Active ingredients
Pharmacological Group
Used in the treatment
Description of the dosage form
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг, 100 мг и 150 мг.
По 10 таблеток в Ал/Ал. стрип, по 3 стрипа вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
По 30 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности с завинчивающейся крышкой из того же материала, по 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг, 100 мг и 150 мг.
По 10 таблеток в Ал/Ал. стрип, по 3 стрипа вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
По 30 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности с завинчивающейся крышкой из того же материала, по 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
Composition
Состав на 1 таблетку.
| Компонент | Количество, мг | |||
| 25 мг | 50 мг | 100 мг | 150 мг | |
| Действующее вещество: | ||||
| Эрлотиниба гидрохлорид (в пересчете на эрлотиниб) | 27,32 (25,0) | 54,65 (50,0) | 109,29 (100,0) | 163,93 (150,0) |
| Вспомогательные вещества: | ||||
| Лактозы моногидрат | 54,0 | 67,5 | 135,0 | 200,0 |
| Целлюлоза микрокристаллическая (тип M102) | 15,0 | 21,5 | 43,0 | 66,0 |
| Карбоксиметилкрахмал натрия тип А | 0,7 | 1,4 | 2,8 | 4,2 |
| Натрия лаурилсульфат | 2,0 | 3,5 | 7,0 | 11,0 |
| Магния стеарат | 1,0 | 1,5 | 3,0 | 5,0 |
| Пленочная оболочка: | ||||
| Гипромеллоза | 2,00 | 2,75 | 5,49 | 8,00 |
| Гипролоза | 2,00 | 2,85 | 5,70 | 8,40 |
| Титана диоксид | 0,60 | 1,19 | 2,38 | 4,00 |
| Макрогол-4000 | 0,40 | 0,72 | 1,43 | 2,00 |
Pharmacokinetics
Экспозиция.
После приема внутрь 150 мг эрлотиниба в равновесном состоянии медиана максимальной концентрации эрлотиниба (Сmах) в плазме 1,995 нг/мл. Перед приемом следующей дозы через 24 ч медиана минимальной концентрации (Cmin) эрлотиниба в плазме 1,238 нг/мл. Медиана площади под кривой «концентрация действующего вещества-время» (AUC) в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации составляет 41,3 мкг/ч*мл.
Всасывание.
Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Имеет продолжительную фазу всасывания, а среднее значение времени достижения максимальной концентрации (ТСmax) в плазме крови составляет 4 часа.
Согласно данным исследования с участием здоровых добровольцев биодоступность эрлотиниба - 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.
После всасывания в крови эрлотиниб на 95% находится в связанном состоянии, в первую очередь с белками плазмы крови (альбумин и альфа1-кислый гликопротеин). Свободная фракция составляет приблизительно 5%.
Распределение.
Кажущийся объем распределения 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани человека на 9-й день лечения эрлотинибом в дозе 150 мг в сутки средняя концентрация эрлотиниба равна 1,185 нг/г, что составляет 63% от Сmах.
В плазме крови в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг/г, что соответствует 113% Сmах в плазме крови в равновесном состоянии. Исследования по изучению распределения в тканях меченного 14С эрлотиниба после пероральпого приема у бестимусных мышей с мутацией по гену nude с НТ5 опухолевым ксенотрансплантатом (с использованием общей ауторадиографии) продемонстрировали быстрое и интенсивное распределение в тканях. Сmах.
В ткани составила около 73% концентрации эрлотиниба, ТСmax в ткани - 1 час.
Метаболизм.
Эрлотиниб метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 главным образом при участии изофермента сYP3A4 и в меньшей степени изофермента сYP1A2. Внепеченочный метаболизм посредством изофермента сYP3A4 в кишечнике, изофермента сYP1A1 в легких, изофермента сYP1B1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что 80-95% эрлотиниба метаболизируется при участии изофермента сYP3A4.
Метаболизм происходит тремя путями:
1) О-деметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот;
2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты;
3) ароматическое гидроксилирование фенилацетиленовой части молекулы.
Основные метаболиты образуются в результате О-деметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом в доклинических исследованиях in vitro и на моделях опухолей in vivo. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба.
Фармакокинетика метаболитов аналогична фармакокинетике эрлотиниба.
Выведение.
Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, преимущественно, с желчью (>90%), почками выводится небольшое количество перорально введенной дозы.
Клиренс.
При монотерапии эрлотинибом средний клиренс составляет 4,47 л/ а средний период полувыведения (Т1/2) - 36,2 часа.
Следовательно, ожидается, что равновесная концентрация будет достигнута на 7-8 день. Значительной связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой пациента не выявлено.
Фармакокинетика эрлотиниба зависит от следующих показателей: концентраций общего билирубина, альфа1-кислого гликопротеина и курения в настоящее время. Снижение клиренса эрлотиниба отмечается при повышении концентрации общего билирубина и альфа1-кислого гликопротеина, а его повышение - у курильщиков. Одновременное применение гемцитабина не влияет на клиренс эрлотиниба.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Специальные исследования фармакокинетики у детей и пациентов пожилого и старшего возрастов не проводились.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Эрлотиниб, в основном, выводится с желчью. Экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью нарушения функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, в том числе и у пациентов с первичным очагом опухоли в печени или с метастазами в печень.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах - менее 9%.
Однократной дозы. Клинические исследования у пациентов с нарушениями функции почек не проводились.
Курение.
Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба. AUC0-infinity.
У курящих людей составляет 1/3 от AUC0-infinity.
У некурящих/бывших курильщиков.
Наблюдаемое снижение экспозиции у активных курильщиков возможно связано с индукцией изофермента сYP1A1 в легких и изофермента сYP1A2 в печени.
У курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого (HMЛP) минимальная равновесная концентрация составляет 0,65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/бывших курильщиков (1,28 мкг/мл). При этом кажущийся клиренс эрлотиниба увеличивается на 24%.
При увеличении дозы эрлотиниба от 150 мг до 300 мг (максимально переносимая доза) наблюдается дозозависимое увеличение экспозиции эрлотиниба. Минимальная равновесная концентрация эрлотиниба в дозе 300 мг у курильщиков составляет 1,22 мкг/мл.
После приема внутрь 150 мг эрлотиниба в равновесном состоянии медиана максимальной концентрации эрлотиниба (Сmах) в плазме 1,995 нг/мл. Перед приемом следующей дозы через 24 ч медиана минимальной концентрации (Cmin) эрлотиниба в плазме 1,238 нг/мл. Медиана площади под кривой «концентрация действующего вещества-время» (AUC) в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации составляет 41,3 мкг/ч*мл.
Всасывание.
Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Имеет продолжительную фазу всасывания, а среднее значение времени достижения максимальной концентрации (ТСmax) в плазме крови составляет 4 часа.
Согласно данным исследования с участием здоровых добровольцев биодоступность эрлотиниба - 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.
После всасывания в крови эрлотиниб на 95% находится в связанном состоянии, в первую очередь с белками плазмы крови (альбумин и альфа1-кислый гликопротеин). Свободная фракция составляет приблизительно 5%.
Распределение.
Кажущийся объем распределения 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани человека на 9-й день лечения эрлотинибом в дозе 150 мг в сутки средняя концентрация эрлотиниба равна 1,185 нг/г, что составляет 63% от Сmах.
В плазме крови в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг/г, что соответствует 113% Сmах в плазме крови в равновесном состоянии. Исследования по изучению распределения в тканях меченного 14С эрлотиниба после пероральпого приема у бестимусных мышей с мутацией по гену nude с НТ5 опухолевым ксенотрансплантатом (с использованием общей ауторадиографии) продемонстрировали быстрое и интенсивное распределение в тканях. Сmах.
В ткани составила около 73% концентрации эрлотиниба, ТСmax в ткани - 1 час.
Метаболизм.
Эрлотиниб метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 главным образом при участии изофермента сYP3A4 и в меньшей степени изофермента сYP1A2. Внепеченочный метаболизм посредством изофермента сYP3A4 в кишечнике, изофермента сYP1A1 в легких, изофермента сYP1B1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что 80-95% эрлотиниба метаболизируется при участии изофермента сYP3A4.
Метаболизм происходит тремя путями:
1) О-деметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот;
2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты;
3) ароматическое гидроксилирование фенилацетиленовой части молекулы.
Основные метаболиты образуются в результате О-деметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом в доклинических исследованиях in vitro и на моделях опухолей in vivo. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба.
Фармакокинетика метаболитов аналогична фармакокинетике эрлотиниба.
Выведение.
Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, преимущественно, с желчью (>90%), почками выводится небольшое количество перорально введенной дозы.
Клиренс.
При монотерапии эрлотинибом средний клиренс составляет 4,47 л/ а средний период полувыведения (Т1/2) - 36,2 часа.
Следовательно, ожидается, что равновесная концентрация будет достигнута на 7-8 день. Значительной связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой пациента не выявлено.
Фармакокинетика эрлотиниба зависит от следующих показателей: концентраций общего билирубина, альфа1-кислого гликопротеина и курения в настоящее время. Снижение клиренса эрлотиниба отмечается при повышении концентрации общего билирубина и альфа1-кислого гликопротеина, а его повышение - у курильщиков. Одновременное применение гемцитабина не влияет на клиренс эрлотиниба.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Специальные исследования фармакокинетики у детей и пациентов пожилого и старшего возрастов не проводились.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Эрлотиниб, в основном, выводится с желчью. Экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью нарушения функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, в том числе и у пациентов с первичным очагом опухоли в печени или с метастазами в печень.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах - менее 9%.
Однократной дозы. Клинические исследования у пациентов с нарушениями функции почек не проводились.
Курение.
Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба. AUC0-infinity.
У курящих людей составляет 1/3 от AUC0-infinity.
У некурящих/бывших курильщиков.
Наблюдаемое снижение экспозиции у активных курильщиков возможно связано с индукцией изофермента сYP1A1 в легких и изофермента сYP1A2 в печени.
У курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого (HMЛP) минимальная равновесная концентрация составляет 0,65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/бывших курильщиков (1,28 мкг/мл). При этом кажущийся клиренс эрлотиниба увеличивается на 24%.
При увеличении дозы эрлотиниба от 150 мг до 300 мг (максимально переносимая доза) наблюдается дозозависимое увеличение экспозиции эрлотиниба. Минимальная равновесная концентрация эрлотиниба в дозе 300 мг у курильщиков составляет 1,22 мкг/мл.
Pharmacodynamics
Эрлотиниб мощно ингибирует внутриклеточное фосфорилирование рецептора эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 = рецептор эпидермального фактора роста человека 1-го типа/EGFR = рецептор эпидермального фактора роста).
Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.
Мутации EGFR могут привести к постоянной активации пролиферативных и антиапоптотических сигнальных путей в клетке. Высокая эффективность эрлотиниба в отношении блокирования EGFR‑зависимых сигнальных путей в опухолях, несущих мутацию EGFR, обусловлена прочным связыванием эрлотиниба с АТФ-связывающим участком мутированного киназного домена EGFR. При этом блокируется каскад сигнальных реакций, в результате чего угнетается пролиферация клеток и запускается внутренний путь клеточной гибели.
Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.
Мутации EGFR могут привести к постоянной активации пролиферативных и антиапоптотических сигнальных путей в клетке. Высокая эффективность эрлотиниба в отношении блокирования EGFR‑зависимых сигнальных путей в опухолях, несущих мутацию EGFR, обусловлена прочным связыванием эрлотиниба с АТФ-связывающим участком мутированного киназного домена EGFR. При этом блокируется каскад сигнальных реакций, в результате чего угнетается пролиферация клеток и запускается внутренний путь клеточной гибели.
Indications for use
Немелкоклеточный рак легкого.
Первая линия терапии и поддерживающая терапия местно-распространенного или метастатического (IIIB-IV стадии) немелкоклеточного рака легкого с активирующими мутациями в гене EGFR.
Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.
Рак поджелудочной железы.
Первая линия терапии местно-распространенного или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.
Первая линия терапии и поддерживающая терапия местно-распространенного или метастатического (IIIB-IV стадии) немелкоклеточного рака легкого с активирующими мутациями в гене EGFR.
Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.
Рак поджелудочной железы.
Первая линия терапии местно-распространенного или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.
Contraindications
- Гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту препарата.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Возраст до 18-и лет (безопасность и эффективность не изучались).
- Тяжелая степень печеночной (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) и почечной недостаточности.
С осторожностью.
Нарушение функции печени.
Курение.
Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Одновременный прием с мощными индукторами или ингибиторами изофермента сYP3A4. Пептическая язва или дивертикулярная болезнь в настоящее время или в анамнезе.
Одновременный прием с антиангиогенными лекарственными средствами, глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).
Пациенты, получающие химиотерапию, которая включает таксаны.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Возраст до 18-и лет (безопасность и эффективность не изучались).
- Тяжелая степень печеночной (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) и почечной недостаточности.
С осторожностью.
Нарушение функции печени.
Курение.
Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Одновременный прием с мощными индукторами или ингибиторами изофермента сYP3A4. Пептическая язва или дивертикулярная болезнь в настоящее время или в анамнезе.
Одновременный прием с антиангиогенными лекарственными средствами, глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).
Пациенты, получающие химиотерапию, которая включает таксаны.
Use during pregnancy and lactation
Применение препарата эрлотиниб при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Method of drug use and dosage
Внутрь, один раз в сутки, не менее, чем за 1 час или через 2 часа после приема пищи.
Немелкоклеточный рак легкого.
По 150 мг ежедневно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности терапию эрлотинибом следует прекратить. Перед началом лечения у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, ранее не получавших химиотерапию, необходимо провести анализ на наличие мутации L858R в 21 экзоне или делении в 19 экзоне гена EGFR.
Рак поджелудочной железы.
По 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином ( см инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показание рак поджелудочной железы).
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию эрлотинибом следует прекратить.
Если у пациента в течение 4-8 недель лечения не развивается сыпь, дальнейшую терапию эрлотинибом следует пересмотреть.
Особые указания по дозированию.
При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами изофермента сYP3A4 может потребоваться изменение дозы эрлотиниба. При необходимости доза эрлотиниба снижается на 50 мг постепенно.
Нарушение функции печени.
Несмотря на то, что экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба пациентам с нарушениями функции печени. Применение эрлотиниба не рекомендуется при печеночной недостаточности тяжелой степени.
При развитии тяжелых нежелательных реакций следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии эрлогинибом. Безопасность и эффективность у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (активность аланинаминотрансферазы (AЛT) и аспартатаминотрансферазы (ACT) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) не изучались.
Нарушение функции почек.
Безопасность и эффективность у пациентов с нарушением функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы) не изучались.
Согласно фармакокинетическим данным при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Применение эрлотиниба не рекомендуется при почечной недостаточности тяжелой степени.
Детский возраст.
Безопасность и эффективность эрлотиниба у пациентов в возрасте до 18 лет не изучались.
Курение.
Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимально переносимая доза эрлотиниба у курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляет 300 мг.
Отдаленные результаты эффективности и безопасности применения доз выше рекомендованных в начале лечения у пациентов, продолжающих курение, не установлены.
Немелкоклеточный рак легкого.
По 150 мг ежедневно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности терапию эрлотинибом следует прекратить. Перед началом лечения у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, ранее не получавших химиотерапию, необходимо провести анализ на наличие мутации L858R в 21 экзоне или делении в 19 экзоне гена EGFR.
Рак поджелудочной железы.
По 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином ( см инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показание рак поджелудочной железы).
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию эрлотинибом следует прекратить.
Если у пациента в течение 4-8 недель лечения не развивается сыпь, дальнейшую терапию эрлотинибом следует пересмотреть.
Особые указания по дозированию.
При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами изофермента сYP3A4 может потребоваться изменение дозы эрлотиниба. При необходимости доза эрлотиниба снижается на 50 мг постепенно.
Нарушение функции печени.
Несмотря на то, что экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба пациентам с нарушениями функции печени. Применение эрлотиниба не рекомендуется при печеночной недостаточности тяжелой степени.
При развитии тяжелых нежелательных реакций следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии эрлогинибом. Безопасность и эффективность у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (активность аланинаминотрансферазы (AЛT) и аспартатаминотрансферазы (ACT) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) не изучались.
Нарушение функции почек.
Безопасность и эффективность у пациентов с нарушением функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы) не изучались.
Согласно фармакокинетическим данным при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Применение эрлотиниба не рекомендуется при почечной недостаточности тяжелой степени.
Детский возраст.
Безопасность и эффективность эрлотиниба у пациентов в возрасте до 18 лет не изучались.
Курение.
Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимально переносимая доза эрлотиниба у курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляет 300 мг.
Отдаленные результаты эффективности и безопасности применения доз выше рекомендованных в начале лечения у пациентов, продолжающих курение, не установлены.
Side effects
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» - >10%; «часто» - >1% и <10%; «нечасто» - >0,1% и <1%; «редко» - >0,01% и <0,1%, «очень редко» - <0,01%, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна».
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто. Анорексия.
Нарушения со стороны психики:
Очень часто. Депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто. Головная боль, невропатия.
Нарушения со стороны органа зрения:
Очень часто. Конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит;
Часто - кератит;
Нечасто - нарушение роста ресниц, включая вросшие ресницы, избыточный рост и утолщение ресниц;
Очень редко - изъязвление и перфорация роговицы, увеит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Очень часто - одышка, кашель;
Часто - носовые кровотечения;
Нечасто - симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких, включая случаи с летальным исходом.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе, метеоризм, диспепсия;
Часто - желудочно-кишечные кровотечения (включая отдельные случаи с летальным исходом), некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты);
Нечасто - перфорация желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях с летальным исходом.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто - нарушения функции печени (включая повышение активности ACT и AЛT, повышение концентрации билирубина);
Редко - печеночная недостаточность (в том числе с летальным исходом).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто - сыпь (эритематозные и папуло-пустулезные высыпания, которые появляются или усиливаются под воздействием солнечных лучей), зуд, сухость кожи, алопеция;
Часто - паронихия, трещины кожи, как правило, не носящие серьезного характера, в большинстве случаев ассоциированные с сыпью и сухостью кожи, угри, акнеформный дерматит, фолликулит (в большинстве случаев данные нежелательные явления были несерьезными, легкой и средней степени тяжести);
Нечасто - гиперпигментация, гирсутизм, изменения ресниц и бровей, ломкость и расслоение ногтей, имеются сведения о случаях развития буллезного эксфолиативного и сопровождающегося образованием волдырей поражения кожи, включая очень редкие случаи подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Часто. Почечная недостаточность;
Нечасто. Нефрит, протеинурия.
Прочие:
Очень часто - повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), лихорадка, озноб, снижение массы тела.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто. Анорексия.
Нарушения со стороны психики:
Очень часто. Депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто. Головная боль, невропатия.
Нарушения со стороны органа зрения:
Очень часто. Конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит;
Часто - кератит;
Нечасто - нарушение роста ресниц, включая вросшие ресницы, избыточный рост и утолщение ресниц;
Очень редко - изъязвление и перфорация роговицы, увеит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Очень часто - одышка, кашель;
Часто - носовые кровотечения;
Нечасто - симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких, включая случаи с летальным исходом.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе, метеоризм, диспепсия;
Часто - желудочно-кишечные кровотечения (включая отдельные случаи с летальным исходом), некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты);
Нечасто - перфорация желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях с летальным исходом.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто - нарушения функции печени (включая повышение активности ACT и AЛT, повышение концентрации билирубина);
Редко - печеночная недостаточность (в том числе с летальным исходом).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто - сыпь (эритематозные и папуло-пустулезные высыпания, которые появляются или усиливаются под воздействием солнечных лучей), зуд, сухость кожи, алопеция;
Часто - паронихия, трещины кожи, как правило, не носящие серьезного характера, в большинстве случаев ассоциированные с сыпью и сухостью кожи, угри, акнеформный дерматит, фолликулит (в большинстве случаев данные нежелательные явления были несерьезными, легкой и средней степени тяжести);
Нечасто - гиперпигментация, гирсутизм, изменения ресниц и бровей, ломкость и расслоение ногтей, имеются сведения о случаях развития буллезного эксфолиативного и сопровождающегося образованием волдырей поражения кожи, включая очень редкие случаи подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Часто. Почечная недостаточность;
Нечасто. Нефрит, протеинурия.
Прочие:
Очень часто - повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), лихорадка, озноб, снижение массы тела.
Interaction
Эрлотиниб у человека метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450.
Главным образом при участии изофермента сYP3A4 и в меньшей степени сYP1A2, и легочным изоферментом сYP1A1. Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами изоферментов, а также лекарственными средствами, которые метаболизируются посредством этих изоферментов.
Мощные ингибиторы изофермента сYP3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови.
Ингибирование метаболизма изофермента сYP3A4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и Сmax на 69% по сравнению с теми же показателями при приеме одного эрлотиниба.
Ципрофлоксацин (ингибитор изофермента сYP3A4 и сYP1A2) увеличивает AUC и Сmax эрлотиниба па 39% и 17% соответственно.
Одновременное применение эрлотиниба с мощными ингибиторами изофермента сYP3A4 или сYP3A4/CYP1А2 проводится только при крайней необходимости. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу эрлотиниба.
Мощные индукторы изофермента сYP3A4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме крови. Индукция метаболизма с участием изофермента сYP3A4 при одновременном применении рифампицина (600 мг внутрь ежедневно в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба в дозе 150 мг на 69% по сравнению с применением одного эрлотиниба. После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приеме рифампицина и эрлотиниба медиана AUC эрлотиниба в дозе 450 мг составляет 57,5% от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности изофермента сYP3A4. Одновременное применение эрлотиниба с мощными индукторами изофермента сYP3A4, такими как рифампицин, производится только при крайней необходимости, при этом необходимо увеличить дозу эрлотиниба до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости при применении эрлотиниба в течении более чем 2-х недель можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности ( см раздел «Особые указания»). Более высокие дозы в подобных ситуациях не изучались.
Снижение концентрации эрлотиниба возможно и при одновременном применении с другими индукторами сYP3A4, например, фенитоином, карбамазепином, барбитуратами или препаратами зверобоя продырявленного. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении индукторов сYP3A4 и эрлотиниба.
По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без мощной индукции активности изофермента сYP3A4.
Субстраты изофермента сYP3A4.
Предшествующая терапия или одновременный прием эрлотиниба не нарушает клиренс типичных субстратов изофермента сYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин. Таким образом, значительное влияние эрлотиниба на клиренс других субстратов изофермента сYP3A4 маловероятно.
Оказалось, что биодоступность мидазолама при пероральном приеме снижается на 24%, что не связано с влиянием па активность изофермента сYP3A4.
Эрлотиниб и ингибиторы протеасом.
Согласно механизму действия ингибиторов протеасом (например, бортезомиба) можно ожидать влияние на эффект ингибиторов EGFR, включая эрлотиниб. Данное взаимодействие подтверждено ограниченным количеством клинических и доклинических исследований, показывающих деградацию EGFR посредством протеасом.
Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина.
Эрлотиниб является субстратом активной субстанции переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение эрлотиниба и ингибиторов P-gp (например, циклоспорина и верапамила). может привести к изменению распределения и/или элиминации эрлотиниба. Недостаточно изучен вопрос данного лекарственного взаимодействия и токсического взаимодействия на центральную нервную систему, в связи с чем, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении эрлотиниба и ингибиторов P-gp.
Препараты, изменяющие pH в ЖКТ.
Растворимость эрлотиниба зависит от pH среды. При повышении pH среды более 5 растворимость эрлотиниба снижается. Таким образом, лекарственные средства, изменяющие pH в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут оказывать влияние на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении эрлотиниба и омепразола, ингибитора протонной помпы, AUC и Сmах эрлотиниба снижаются на 46% и 61%.
Соответственно. ТСmax и Т1/2 не изменяются. При одновременном применении эрлотиниба и ранитидина (300 мг), блокатора H2-гистаминовых рецепторов, AUC и Сmax эрлотиниба снижаются на 33% и 54% соответственно.
Таким образом, по возможности следует избегать одновременного применения эрлотиниба и лекарственных средств, понижающих секрецию желез желудка. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном применении с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда эрлотиниб назначают в разные часы, за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Сmax эрлотиниба снижаются только на 15% и 17% соответственно. В случае необходимости терапии данными лекарственными средствами следует отдавать предпочтение применению блокаторов Н2‑гистаминовых рецепторов, таким как ранитидин, в разные часы. Следует принимать эрлотиниб по крайней мере за 2 часа до или через 10 часа после приема блокатора H2-гистаминовых рецепторов.
Варфарин, другие производные кумарина.
Имеются сведения о повышении международного нормализованного отношения (МНО) и развитии кровотечений, в отдельных случаях с летальным исходом, у пациентов, получающих эрлотиниб в комбинации с производными кумарина, включая варфарин. У пациентов, принимающих производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.
Статины.
Эрлотиниб в комбинации со статинами может усиливать миопатию, вызванную статинами, включая рабдомиолиз (наблюдается редко).
Курение.
Следует рекомендовать отказ от курения при применении эрлотиниба, поскольку курение, индуцируя изоферменты сYP1A1 и сYP1А2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%.
Гемцитабин.
Не выявлено значительного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и наоборот.
Препараты платины.
Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный прием эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически значимому, но не значимому клинически повышению AUC обшей платины на 10,6%. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с другими факторами, например, нарушениями функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.
Капецитабин.
Капецитабин увеличивает концентрацию эрлотиниба в плазме крови. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому повышению AUC эрлотиниба и незначительному повышению Сmax эрлотиниба. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.
Субстраты UGT1A1.
Поскольку эрлотиниб является ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы UGT1A1, возможно взаимодействие с препаратами, которые являются субстратами UGT1A1 и для которых реакция конъюгации с пиокуроновой кислотой является основным путем метаболизма.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или с генетическими нарушениями, вызывающими снижение скорости реакции глюкуронизации (например, синдром Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.
Главным образом при участии изофермента сYP3A4 и в меньшей степени сYP1A2, и легочным изоферментом сYP1A1. Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами изоферментов, а также лекарственными средствами, которые метаболизируются посредством этих изоферментов.
Мощные ингибиторы изофермента сYP3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови.
Ингибирование метаболизма изофермента сYP3A4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и Сmax на 69% по сравнению с теми же показателями при приеме одного эрлотиниба.
Ципрофлоксацин (ингибитор изофермента сYP3A4 и сYP1A2) увеличивает AUC и Сmax эрлотиниба па 39% и 17% соответственно.
Одновременное применение эрлотиниба с мощными ингибиторами изофермента сYP3A4 или сYP3A4/CYP1А2 проводится только при крайней необходимости. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу эрлотиниба.
Мощные индукторы изофермента сYP3A4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме крови. Индукция метаболизма с участием изофермента сYP3A4 при одновременном применении рифампицина (600 мг внутрь ежедневно в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба в дозе 150 мг на 69% по сравнению с применением одного эрлотиниба. После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приеме рифампицина и эрлотиниба медиана AUC эрлотиниба в дозе 450 мг составляет 57,5% от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности изофермента сYP3A4. Одновременное применение эрлотиниба с мощными индукторами изофермента сYP3A4, такими как рифампицин, производится только при крайней необходимости, при этом необходимо увеличить дозу эрлотиниба до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости при применении эрлотиниба в течении более чем 2-х недель можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности ( см раздел «Особые указания»). Более высокие дозы в подобных ситуациях не изучались.
Снижение концентрации эрлотиниба возможно и при одновременном применении с другими индукторами сYP3A4, например, фенитоином, карбамазепином, барбитуратами или препаратами зверобоя продырявленного. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении индукторов сYP3A4 и эрлотиниба.
По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без мощной индукции активности изофермента сYP3A4.
Субстраты изофермента сYP3A4.
Предшествующая терапия или одновременный прием эрлотиниба не нарушает клиренс типичных субстратов изофермента сYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин. Таким образом, значительное влияние эрлотиниба на клиренс других субстратов изофермента сYP3A4 маловероятно.
Оказалось, что биодоступность мидазолама при пероральном приеме снижается на 24%, что не связано с влиянием па активность изофермента сYP3A4.
Эрлотиниб и ингибиторы протеасом.
Согласно механизму действия ингибиторов протеасом (например, бортезомиба) можно ожидать влияние на эффект ингибиторов EGFR, включая эрлотиниб. Данное взаимодействие подтверждено ограниченным количеством клинических и доклинических исследований, показывающих деградацию EGFR посредством протеасом.
Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина.
Эрлотиниб является субстратом активной субстанции переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение эрлотиниба и ингибиторов P-gp (например, циклоспорина и верапамила). может привести к изменению распределения и/или элиминации эрлотиниба. Недостаточно изучен вопрос данного лекарственного взаимодействия и токсического взаимодействия на центральную нервную систему, в связи с чем, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении эрлотиниба и ингибиторов P-gp.
Препараты, изменяющие pH в ЖКТ.
Растворимость эрлотиниба зависит от pH среды. При повышении pH среды более 5 растворимость эрлотиниба снижается. Таким образом, лекарственные средства, изменяющие pH в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут оказывать влияние на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении эрлотиниба и омепразола, ингибитора протонной помпы, AUC и Сmах эрлотиниба снижаются на 46% и 61%.
Соответственно. ТСmax и Т1/2 не изменяются. При одновременном применении эрлотиниба и ранитидина (300 мг), блокатора H2-гистаминовых рецепторов, AUC и Сmax эрлотиниба снижаются на 33% и 54% соответственно.
Таким образом, по возможности следует избегать одновременного применения эрлотиниба и лекарственных средств, понижающих секрецию желез желудка. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном применении с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда эрлотиниб назначают в разные часы, за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Сmax эрлотиниба снижаются только на 15% и 17% соответственно. В случае необходимости терапии данными лекарственными средствами следует отдавать предпочтение применению блокаторов Н2‑гистаминовых рецепторов, таким как ранитидин, в разные часы. Следует принимать эрлотиниб по крайней мере за 2 часа до или через 10 часа после приема блокатора H2-гистаминовых рецепторов.
Варфарин, другие производные кумарина.
Имеются сведения о повышении международного нормализованного отношения (МНО) и развитии кровотечений, в отдельных случаях с летальным исходом, у пациентов, получающих эрлотиниб в комбинации с производными кумарина, включая варфарин. У пациентов, принимающих производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.
Статины.
Эрлотиниб в комбинации со статинами может усиливать миопатию, вызванную статинами, включая рабдомиолиз (наблюдается редко).
Курение.
Следует рекомендовать отказ от курения при применении эрлотиниба, поскольку курение, индуцируя изоферменты сYP1A1 и сYP1А2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%.
Гемцитабин.
Не выявлено значительного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и наоборот.
Препараты платины.
Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный прием эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически значимому, но не значимому клинически повышению AUC обшей платины на 10,6%. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с другими факторами, например, нарушениями функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.
Капецитабин.
Капецитабин увеличивает концентрацию эрлотиниба в плазме крови. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому повышению AUC эрлотиниба и незначительному повышению Сmax эрлотиниба. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.
Субстраты UGT1A1.
Поскольку эрлотиниб является ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы UGT1A1, возможно взаимодействие с препаратами, которые являются субстратами UGT1A1 и для которых реакция конъюгации с пиокуроновой кислотой является основным путем метаболизма.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или с генетическими нарушениями, вызывающими снижение скорости реакции глюкуронизации (например, синдром Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.
Overdose
Однократный прием эрлотиниба внутрь в дозе до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносились хорошо.
Однако повторный прием эрлотиниба в дозе 200 мг 2 раза в сутки здоровыми добровольцами уже через несколько дней переносился плохо.
Симптомы.
При приеме эрлотиниба в дозе выше рекомендованной. Могут наблюдаться тяжелые нежелательные реакции. Такие как диарея. Кожные высыпания и. Возможно. Повышение активности «печеночных» трансаминаз.
Лечение.
В случае подозрения на передозировку лечение приостанавливают и проводят симптоматическую терапию.
Антидот к эрлотинибу не известен.
Однако повторный прием эрлотиниба в дозе 200 мг 2 раза в сутки здоровыми добровольцами уже через несколько дней переносился плохо.
Симптомы.
При приеме эрлотиниба в дозе выше рекомендованной. Могут наблюдаться тяжелые нежелательные реакции. Такие как диарея. Кожные высыпания и. Возможно. Повышение активности «печеночных» трансаминаз.
Лечение.
В случае подозрения на передозировку лечение приостанавливают и проводят симптоматическую терапию.
Антидот к эрлотинибу не известен.
Special instructions
Оценка статуса мутаций в гене EGFR. При оценке статуса мутаций в гене EGFR пациентов с местно‑распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, ранее не получавших химиотерапию, необходимо выбирать хорошо проверенные и надежные методы анализа, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных определений.
Курение. Курящим пациентам следует рекомендовать отказ от курения, так как концентрация эрлотиниба в плазме крови у курящих пациентов по сравнению с некурящими значительно снижается.
Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ). У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, получавших эрлотиниб, ИЗЛ-подобные симптомы, в том числе с летальным исходом, диагностированы нечасто. Общая частота случае ИЗЛ-подобных явлений у пациентов, получающих эрлотиниб, составляет 0,6%.
Наиболее частыми диагнозами у пациентов с подозрением на ИЗЛ-подобные симптомы являются: пневмонит, интерстициальная пневмония, лучевой пневмонит, аллергический интерстициальный пневмонит, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких и альвеолит. Перечисленные ИЗЛ‑подобные явления возникают в период от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии эрлотинибом и чаще всего связаны с отягчающими или способствующими факторами, такими как сопутствующая или ранее проводимая химиотерапия, лучевая терапия, паренхиматозное заболевание легких в анамнезе, метастатическое поражение легких или инфекция.
При остром развитии новых и/или прогрессировании необъяснимых легочных симптомов (одышка, кашель, и лихорадка) применение эрлотиниба необходимо временно прекратить до выяснения причины. В случае подтверждения диагноза ИЗЛ необходимо отменить эрлотиниб и провести необходимое лечение.
Диарея, дегидратация, электролитные нарушения и почечная недостаточность. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы эрлотиниба. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием, терапия эрлотинибом должна быть прервана и проведена регидратация. Имеются сведения о редких случаях развития гипокалиемии и почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом. Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие - сопутствующей химиотерапией. В случаях тяжелой или устойчивой диареи, или состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов в группе риска (сопутствующая терапия или заболевания, или при наличии других предрасполагающих факторов, в том числе пожилой возраст), эрлотиниб временно отменяют и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.
Гепатит, печеночная недостаточность. Во время приема эрлотиниба в редких случаях может развиться печеночная недостаточность (имеются сведения о случаях с летальным исходом). Рекомендуется периодически контролировать функцию печени у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или получающими гепатотоксичные лекарственные средства. При развитии тяжелого поражения печени прием эрлотиниба прекращают.
Перфорация желудочно-кишечного тракта. Имеются данные о повышенном риске развития перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимающих эрлотиниб, которая наблюдается нечасто, в некоторых случаях с летальным исходом. В группу повышенного риска входят пациенты, получающие сопутствующую терапию антиангиогенными лекарственными средствами, глюкокортикостероидами, НПВП и/или химиотерапию на основе таксанов, или пациенты, имеющие в анамнезе пептическую язву или дивертикулярную болезнь.
В случае развития перфорации желудочно-кишечного тракта терапию препаратом эрлотинибом следует прекратить.
Буллезные или эксфолиативные нарушения. Имеются сведения о случаях буллезных, сопровождающихся образованием волдырей и эксфолиативных нарушений, в том числе об очень редких случаях подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом. В случае развития тяжелых буллезных, сопровождающихся образованием волдырей или эксфолиативных поражений кожи, лечение эрлотинибом должно быть приостановлено или прекращено.
Офтальмологические нарушения. При применении эрлотиниба зарегистрированы очень редкие случаи перфорации или изъязвления роговицы. При лечении эрлотинибом наблюдаются и другие офтальмологические нарушения, включая неправильный рост ресниц, сухой кератоконъюнктивит или кератит, которые также являются факторами риска развития перфорации/изъязвления роговицы. Лечение эрлотинибом должно быть приостановлено или отменено при появлении острых офтальмологических симптомов, таких как боль в глазу или ухудшении хронических офтальмологических заболеваний.
Контрацепция. Во время лечения эрлотинибом и как минимум в течение 2-х недель после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.
Утилизация препарата. Утилизацию препарата следует проводить в соответствии с локальными требованиями.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Исследований по изучению влияния эрлотиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако, эрлотиниб не влияет на способность к концентрации внимания. В случае развития нежелательных реакций со стороны органов зрения, нервной системы или психики при применении препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Курение. Курящим пациентам следует рекомендовать отказ от курения, так как концентрация эрлотиниба в плазме крови у курящих пациентов по сравнению с некурящими значительно снижается.
Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ). У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, получавших эрлотиниб, ИЗЛ-подобные симптомы, в том числе с летальным исходом, диагностированы нечасто. Общая частота случае ИЗЛ-подобных явлений у пациентов, получающих эрлотиниб, составляет 0,6%.
Наиболее частыми диагнозами у пациентов с подозрением на ИЗЛ-подобные симптомы являются: пневмонит, интерстициальная пневмония, лучевой пневмонит, аллергический интерстициальный пневмонит, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких и альвеолит. Перечисленные ИЗЛ‑подобные явления возникают в период от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии эрлотинибом и чаще всего связаны с отягчающими или способствующими факторами, такими как сопутствующая или ранее проводимая химиотерапия, лучевая терапия, паренхиматозное заболевание легких в анамнезе, метастатическое поражение легких или инфекция.
При остром развитии новых и/или прогрессировании необъяснимых легочных симптомов (одышка, кашель, и лихорадка) применение эрлотиниба необходимо временно прекратить до выяснения причины. В случае подтверждения диагноза ИЗЛ необходимо отменить эрлотиниб и провести необходимое лечение.
Диарея, дегидратация, электролитные нарушения и почечная недостаточность. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы эрлотиниба. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием, терапия эрлотинибом должна быть прервана и проведена регидратация. Имеются сведения о редких случаях развития гипокалиемии и почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом. Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие - сопутствующей химиотерапией. В случаях тяжелой или устойчивой диареи, или состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов в группе риска (сопутствующая терапия или заболевания, или при наличии других предрасполагающих факторов, в том числе пожилой возраст), эрлотиниб временно отменяют и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.
Гепатит, печеночная недостаточность. Во время приема эрлотиниба в редких случаях может развиться печеночная недостаточность (имеются сведения о случаях с летальным исходом). Рекомендуется периодически контролировать функцию печени у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или получающими гепатотоксичные лекарственные средства. При развитии тяжелого поражения печени прием эрлотиниба прекращают.
Перфорация желудочно-кишечного тракта. Имеются данные о повышенном риске развития перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимающих эрлотиниб, которая наблюдается нечасто, в некоторых случаях с летальным исходом. В группу повышенного риска входят пациенты, получающие сопутствующую терапию антиангиогенными лекарственными средствами, глюкокортикостероидами, НПВП и/или химиотерапию на основе таксанов, или пациенты, имеющие в анамнезе пептическую язву или дивертикулярную болезнь.
В случае развития перфорации желудочно-кишечного тракта терапию препаратом эрлотинибом следует прекратить.
Буллезные или эксфолиативные нарушения. Имеются сведения о случаях буллезных, сопровождающихся образованием волдырей и эксфолиативных нарушений, в том числе об очень редких случаях подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом. В случае развития тяжелых буллезных, сопровождающихся образованием волдырей или эксфолиативных поражений кожи, лечение эрлотинибом должно быть приостановлено или прекращено.
Офтальмологические нарушения. При применении эрлотиниба зарегистрированы очень редкие случаи перфорации или изъязвления роговицы. При лечении эрлотинибом наблюдаются и другие офтальмологические нарушения, включая неправильный рост ресниц, сухой кератоконъюнктивит или кератит, которые также являются факторами риска развития перфорации/изъязвления роговицы. Лечение эрлотинибом должно быть приостановлено или отменено при появлении острых офтальмологических симптомов, таких как боль в глазу или ухудшении хронических офтальмологических заболеваний.
Контрацепция. Во время лечения эрлотинибом и как минимум в течение 2-х недель после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.
Утилизация препарата. Утилизацию препарата следует проводить в соответствии с локальными требованиями.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Исследований по изучению влияния эрлотиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако, эрлотиниб не влияет на способность к концентрации внимания. В случае развития нежелательных реакций со стороны органов зрения, нервной системы или психики при применении препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Conditions of vacation from pharmacies
Отпускают по рецепту.
Storage conditions
При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Erlotinib.
Нет.Side effects of the components
Побочные эффекты Erlotinib.
Следующие серьезные побочные эффекте, включая приводящие к летальному исходу, более подробно рассмотрены в разделе «Меры предосторожности»:- интерстициальная болезнь легких;
- почечная недостаточность;
- гепатотоксичность с печеночной недостаточностью или без нее;
- перфорация ЖКТ;
- буллезные и эксфолиативные заболевания кожи;
- нарушение мозгового кровообращения;
- микроангиопатическая гемолитическая анемия с тромбоцитопенией;
- нарушения со стороны органа зрения;
- кровотечения/кровоизлияния у пациентов, получающих терапию варфарином.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Оценка безопасности применения основана на данных более чем 1200 онкологических пациентов. Получавших эрлотиниб в качестве монотерапии. Более 300 пациентов. Получавших терапию эрлотинибом в дозе 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином. И 1228 пациентов. Получавших терапию эрлотинибом в комбинации с другими химиотерапевтическими ЛС. Наиболее частыми побочными эффектами при применении эрлотиниба являются кожная сыпь и диарея, обычно возникающие в течение первого месяца терапии. В ходе клинических исследований по применению эрлотиниба для лечения немелкоклеточного рака легких и рака поджелудочной железы частота возникновения кожной сыпи и диареи составляла 70% и 42% соответственно.
Немелкоклеточный рак легких.
Терапия 1-й линии у пациентов с мутациями гена EGFR. Наиболее частыми побочными эффектами. Возникавшими у ≥30% пациентов. Получавших терапию эрлотинибом. Были диарея. Астения. Кожная сыпь. Кашель. Одышка и снижение аппетита. У пациентов, получавших терапию эрлотинибом, медиана периода времени до возникновения кожной сыпи и диареи составляла 15 и 32 дня соответственно.
Наиболее частыми побочными эффектами 3-4-й степени тяжести у пациентов, получавших терапию эрлотинибом, были кожная сыпь и диарея.
Временное прекращение терапии или снижение дозы по причине возникновения побочных эффектов произошло у 37% пациентов. Получавших терапию эрлотинибом. А окончательное прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов произошло у 14,3% пациентов. Получавших терапию эрлотинибом. Наиболее частыми побочными эффектами, возникновение которых приводило к изменению дозы у пациентов, получавших терапию эрлотинибом, были кожная сыпь (13%), диарея (10%) и астения (3,6%).
В ходе исследования 1 оценку степени тяжести часто возникавших побочных эффектов. Наблюдавшихся по крайней мере у 10% пациентов. Получавших терапию эрлотинибом или химиотерапию. И на ≥5% с более высокой частотой в группе терапии эрлотинибом. Проводили в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии. Версии 3,0 (National сancer Institute сommon Terminology сriteria for Adverse Events. V 3,0. NCI-CTCAE. V 3,0) ( см таблицу 5). Медиана продолжительности терапии эрлотинибом, проводимой в рамках исследования 1, составляла 9,6 мес.
Таблица 5.
Побочные эффекты, возникавшие с частотой ≥10% и с повышением частоты на ≥5% в группе, получавшей терапию эрлотинибом, в ходе исследования 1.
| Побочный эффект | Эрлотиниб, N=84 | Химиотерапия*, N=83 | ||
| Любая степень, % | Степень 3-4, % | Любая степень, % | Степень 3-4, % | |
| Кожная сыпь** | 85 | 14 | 5 | 0 |
| Диарея | 62 | 5 | 21 | 1 |
| Кашель | 48 | 1 | 40 | 0 |
| Одышка | 45 | 8 | 30 | 4 |
| Сухость кожи | 21 | 1 | 2 | 0 |
| Боль в спине | 19 | 2 | 5 | 0 |
| Боль в области грудной клетки | 18 | 1 | 12 | 0 |
| Конъюнктивит | 18 | 0 | 0 | 0 |
| Воспаление слизистой оболочки | 18 | 1 | 6 | 0 |
| Кожный зуд | 16 | 0 | 1 | 0 |
| Паронихия | 14 | 0 | 0 | 0 |
| Артралгия | 13 | 1 | 6 | 1 |
| Костно-мышечная боль | 11 | 1 | 1 | 0 |
*Химиотерапия препаратами платины (цисплатин или карбоплатин в комбинации с гемцитабином или доцетакселом).
**Кожная сыпь является комплексным термином и включает кожную сыпь. Акне. Фолликулит. Эритему. Акнеподобный дерматит. Дерматит. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Эксфолиативную сыпь. Эритематозную сыпь. Зудящую сыпь. Токсические проявления со стороны кожи. Экзему. Везикулезную сыпь. Кожные язвы.
Гепатотоксичность. В ходе исследования 1 у 1 пациента. Получавшего терапию эрлотинибом. Развилась печеночная недостаточность с летальным исходом. А еще у 4 пациентов наблюдались отклонения от нормы биохимических показателей функции печени 3-4-й степени тяжести ( см «Меры предосторожности»).
Поддерживающая терапия. В таблице 6 приведены. В соответствии с NCI-CTCAE. V 3,0. Обобщенные данные по побочным эффектам. Независимо от причинно-следственной связи. Которые возникали по крайней мере у 3% пациентов. Получавших монотерапию эрлотинибом в дозе 150 мг. И по крайней мере на 3% с более высокой частотой по сравнению с группой плацебо в ходе рандомизированного исследования по применению эрлотиниба в качестве поддерживающей терапии (исследование 3).
Наиболее часто возникавшими побочными эффектами у пациентов, получавших монотерапию эрлотинибом в дозе 150 мг, были кожная сыпь и диарея. Кожная сыпь и диарея 3-4-й степени тяжести наблюдались соответственно у 9% и 2% пациентов, получавших терапию эрлотинибом. Кожная сыпь и диарея, возникновение которых привело к прекращению терапии в рамках исследования, наблюдались соответственно у 1% и 0,5% пациентов, получавших терапию эрлотинибом. Снижение дозы или временное прекращение терапии эрлотинибом по причине возникновения кожной сыпи и диареи потребовалось у 5% и 3% пациентов соответственно. У пациентов, получавших терапию эрлотинибом, медиана периода времени до возникновения кожной сыпи и диареи составляла 10 и 15 дней соответственно.
Таблица 6.
Исследование по применению эрлотиниба в качестве поддерживающей терапии при немелкоклеточном раке легких: побочные эффекты. Возникавшие с частотой ≥10% и с повышением частоты на ≥5% в группе монотерапии эрлотинибом по сравнению с группой плацебо в ходе исследования 3.
| Побочный эффект | Эрлотиниб, N=433 | Плацебо, N=445 | ||||
| Любая степень, % | Степень 3, % | Степень 4, % | Любая степень, % | Степень 3, % | Степень 4, % | |
| Кожная сыпь* | 60 | 9 | 0 | 9 | 0 | 0 |
| Диарея | 20 | 2 | 0 | 4 | 0 | 0 |
*Кожная сыпь является комплексным термином и включает кожную сыпь. Акне. Акнеподобный дерматит. Поверхностные трещины. Эритему. Папулезную сыпь. Генерализованную сыпь. Зудящую сыпь. Шелушение кожи. Крапивницу. Дерматит. Экзему. Эксфолиативную сыпь. Эксфолиативный дерматит. Фурункул. Макулярную сыпь. Пустулезную сыпь. Гиперпигментацию кожи. Реакции со стороны кожи. Кожные язвы.
Отклонения от нормы биохимических показателей функции печени 2-й степени или выше. Включая повышение активности АЛТ. Наблюдались у 3% пациентов. Получавших терапию эрлотинибом. И у 1% пациентов. Получавших плацебо. Повышение уровня билирубина 2-й степени и выше наблюдалось у 5% пациентов, получавших терапию эрлотинибом, и у <1% пациентов в группе плацебо ( см «Меры предосторожности»).
Терапия 2-3-й линии. В таблице 7 приведены. В соответствии с общими критериями токсичности (Common Toxicity сriteria. сTC) Национального института онкологии (National сancer Institute) версии 2,0 (NCI-CTC. V 2,0). Обобщенные данные по побочным эффектам. Независимо от причинно-следственной связи. Которые возникали по крайней мере у 10% пациентов. Получавших монотерапию эрлотинибом в дозе 150 мг. И по крайней мере на 5% с более высокой частотой по сравнению с группой плацебо в ходе рандомизированного исследования с участием пациентов с немелкоклеточным раком легких.
Наиболее часто возникавшими в этой популяции пациентов побочными эффектами были кожная сыпь и диарея. Кожная сыпь и диарея 3-4-й степени тяжести наблюдались соответственно у 9% и 6% пациентов, получавших терапию эрлотинибом. Кожная сыпь и диарея, возникновение которых привело к прекращению терапии в рамках исследования, наблюдались у 1% пациентов (для каждого побочного эффекта), получавших терапию эрлотинибом. Снижение дозы эрлотиниба по причине возникновения кожной сыпи и диареи потребовалось у 6% и 1% пациентов соответственно. Медиана периода времени до возникновения кожной сыпи и диареи составляла 8 и 12 дней соответственно.
Таблица 7.
Исследование по применению эрлотиниба в качестве терапии 2-3-й линии при немелкоклеточном раке легких: побочные эффекты. Возникавшие с частотой ≥10% и с повышением частоты на ≥5% в группе монотерапии эрлотинибом по сравнению с группой плацебо в ходе исследования 4.
| Побочный эффект | Эрлотиниб, 150 мг, N=485 | Плацебо, N=242 | ||||
| Любая степень, % | Степень 3, % | Степень 4, % | Любая степень, % | Степень 3, % | Степень 4, % | |
| Кожная сыпь* | 75 | 8 | <1 | 17 | 0 | 0 |
| Диарея | 54 | 6 | <1 | 18 | <1 | 0 |
| Анорексия | 52 | 8 | 1 | 38 | 5 | <1 |
| Повышенная утомляемость | 52 | 14 | 4 | 45 | 16 | 4 |
| Одышка | 41 | 17 | 11 | 35 | 15 | 11 |
| Тошнота | 33 | 3 | 0 | 24 | 2 | 0 |
| Инфекции | 24 | 4 | 0 | 15 | 2 | 0 |
| Стоматит | 17 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
| Кожный зуд | 13 | <1 | 0 | 5 | 0 | 0 |
| Сухость кожи | 12 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 |
| Конъюнктивит | 12 | <1 | 0 | 2 | <1 | 0 |
| Сухой кератоконъюнктивит | 12 | 0 | 0 | 3 | 0 | 0 |
*Кожная сыпь является комплексным термином и включает кожную сыпь. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Акне. Нарушения со стороны кожи. Нарушения пигментации кожи. Эритему. Кожные язвы. Эксфолиативный дерматит. Папулезную сыпь. Десквамацию кожи.
У пациентов, получавших монотерапию эрлотинибом в дозе 150 мг, наблюдались отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, включая повышение активности АЛТ и АСТ, и повышение уровня билирубина. Такие повышения были в основном транзиторными или ассоциировались с метастазами в печени. Повышение активности АЛТ 2-й степени (>2,5-5,0×ВГН) произошло у 4% и <1% пациентов, получавших терапию эрлотинибом и плацебо соответственно. Повышения 3-й степени (>5,0-20,0×ВГН) у пациентов, получавших терапию эрлотинибом, не наблюдалось. При серьезных изменениях биохимических показателей функции печени терапию эрлотинибом следует временно или окончательно прекратить.
Рак поджелудочной железы.
Применение эрлотиниба в комбинации с гемцитабином. Исследование 5 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по применению эрлотиниба (в дозе 150 или 100 мг/сут) или плацебо в комбинации с гемцитабином (в дозе 1000 мг/м2. В виде в/в инфузии) у пациентов с местнораспространенным. Неоперабельным или метастатическим раком поджелудочной железы. Выборка для оценки безопасности применения включала 282 пациентов в группе терапии эрлотинибом (259 пациентов в когорте. Получавшей дозу 100 мг. И 23 пациентов в когорте. Получавшей дозу 150 мг) и 280 пациентов в группе плацебо (256 пациентов в когорте. Получавшей дозу 100 мг. И 24 пациентов в когорте. Получавшей дозу 150 мг).
В таблице 8 приведены. В соответствии с NCI-CTC. V 2,0. Данные по побочным эффектам. Которые возникали по крайней мере у 10% пациентов. Получавших терапию эрлотинибом в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином. В ходе рандомизированного исследования с участием пациентов с раком поджелудочной железы (исследование 5).
Наиболее часто возникавшими побочными эффектами у пациентов с раком поджелудочной железы. Получавших терапию эрлотинибом в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином. Были повышенная утомляемость. Кожная сыпь. Тошнота. Анорексия и диарея. В группе терапии эрлотинибом в комбинации с гемцитабином, кожная сыпь и диарея 3-4-й степени тяжести наблюдались у 5% пациентов (для каждого побочного эффекта). Медиана периода времени до возникновения кожной сыпи и диареи составляла 10 и 15 дней соответственно. Кожная сыпь и диарея привели к снижению дозы у 2% пациентов (для каждого побочного эффекта). А также к прекращению терапии в рамках исследования у 1% пациентов (для каждого побочного эффекта). Получавших терапию эрлотинибом в комбинации с гемцитабином. Серьезные побочные эффекты (≥3-й степени в соответствии с NCI-CTC). Наблюдавшиеся в группе терапии эрлотинибом в комбинации с гемцитабином с частотой <5%. Включали обмороки. Аритмии. Илеус. Панкреатит. Гемолитическую анемию. Включая микроангиопатическую гемолитическую анемию с тромбоцитопенией. Инфаркт миокарда/ишемию. Нарушение мозгового кровообращения. Включая кровоизлияния в мозг. И почечную недостаточность ( см «Меры предосторожности»).
Возникновение побочных эффектов в когорте. Получавшей дозу 150 мг. Ассоциировалось с более высокой частотой некоторых класс-специфических побочных эффектов. Включая кожную сыпь. И с более высокой частотой требовало снижения дозы или временного прекращения терапии.
Таблица 8.
Побочные эффекты, возникавшие с частотой ≥10% и с повышением частоты на ≥5% у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших терапию эрлотинибом (когорта, получавшая дозу 100 мг) в ходе исследования 5.
| Побочный эффект | Эрлотиниб + гемцитабин, 1000 мг/м2, в/в, N=259 | Плацебо + гемцитабин, 1000 мг/м2, в/в, N=256 | ||||
| Любая степень, % | Степень 3, % | Степень 4, % | Любая степень, % | Степень 3, % | Степень 4, % | |
| Кожная сыпь* | 70 | 5 | 0 | 30 | 1 | 0 |
| Диарея | 48 | 5 | <1 | 36 | 2 | 0 |
| Снижение массы тела | 39 | 2 | 0 | 29 | <1 | 0 |
| Инфекция** | 39 | 13 | 3 | 30 | 9 | 2 |
| Пирексия | 36 | 3 | 0 | 30 | 4 | 0 |
| Стоматит | 22 | <1 | 0 | 12 | 0 | 0 |
| Депрессия | 19 | 2 | 0 | 14 | <1 | 0 |
| Кашель | 16 | 0 | 0 | 11 | 0 | 0 |
| Головная боль | 15 | <1 | 0 | 10 | 0 | 0 |
*Кожная сыпь является комплексным термином и включает: кожную сыпь. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Нарушения пигментации кожи. Акнеподобный дерматит. Фолликулит. Реакции фоточувствительности. Синдром Стивенса-Джонсона. Крапивницу. Эритематозную сыпь. Нарушения со стороны кожи. Кожные язвы.
**Инфекция является комплексным термином и включает инфекцию неуточненной этиологии. А также бактериальные (включая хламидийные. Риккетсиозные. Микобактериальные и микоплазменные). Паразитарные (включая глистные. Эктопаразитические и протозойные). Вирусные и грибковые инфекционные заболевания.
У 10 (4%) пациентов в группе терапии эрлотинибом/гемцитабином и у 3 (1%) пациентов в группе терапии плацебо/гемцитабином развился ТГВ. Общая частота возникновения тромботических осложнений 3-й или 4-й степени тяжести, включая ТГВ, составляла 11% в группе терапии эрлотинибом/гемцитабином и 9% в группе терапии плацебо/гемцитабином.
Данные по частоте возникновения отклонений от нормы биохимических показателей функции печени (≥2-й степени), наблюдавшихся в ходе исследования 5, приведены в таблице 9 ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 9.
Отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, наблюдавшиеся у пациентов с раком поджелудочной железы (когорта, получавшая дозу 100 мг) в ходе исследования 5.
| Показатель | Эрлотиниб + гемцитабин, 1000 мг/м2, в/в, N=259 | Плацебо + гемцитабин, 1000 мг/м2, в/в, N=256 | ||||
| Степень 2 | Степень 3 | Степень 4 | Степень 2 | Степень 3 | Степень 4 | |
| Уровень билирубина | 17% | 10% | <1% | 11% | 10% | 3% |
| Активность АЛТ | 31% | 13% | <1% | 22% | 9% | 0% |
| Активность АСТ | 24% | 10% | <1% | 19% | 9% | 0% |
Отдельные редко возникающие побочные эффекты при немелкоклеточном раке легких и раке поджелудочной железы.
Нарушения со стороны ЖКТ. Сообщалось о случаях возникновения желудочно-кишечных кровотечений (в том числе с летальным исходом). Некоторые из которых ассоциировались с одновременным применением варфарина или НПВС ( см «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»). О таких побочных эффектах сообщалось как о кровотечении из язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (гастрит. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки). Гематемезисе. Гематохезии. Мелене и кровотечении. Возможно. Связанном с развитием колита.
Данные пострегистрационного периода.
Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения эрлотиниба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием эрлотиниба.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Миопатия, включая рабдомиолиз, в комбинации с терапией статинами.
Со стороны органа зрения. Воспаление глаз, включая увеит.