Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
C07BB03 Атенолол и тиазиды.
Storage conditions
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
References
Rxlist.com, 2024.
Characteristics of the substance
Комбинация атенолол + хлорталидон предназначена для лечения гипертензии. Она сочетает в себе антигипертензивную активность двух ДВ: бета1-селективного (кардиоселективного) гидрофильного блокатора (атенолол) и моносульфонамидного диуретика (хлорталидон).
Атенолол (свободное основание) представляет собой относительно полярное гидрофильное соединение с растворимостью в воде 26,5 мг/мл при 37°С. Он легко растворим в 1N HCl (300 мг/мл при 25°С) и менее растворим в хлороформе (3 мг/мл при 25°С).
Растворимость хлорталидона в воде составляет 12 мг/100 мл при 20°C.
Атенолол (свободное основание) представляет собой относительно полярное гидрофильное соединение с растворимостью в воде 26,5 мг/мл при 37°С. Он легко растворим в 1N HCl (300 мг/мл при 25°С) и менее растворим в хлороформе (3 мг/мл при 25°С).
Растворимость хлорталидона в воде составляет 12 мг/100 мл при 20°C.
Pharmacodynamics
Комбинация атенолол + хлорталидон.
Атенолол и хлорталидон использовались по отдельности и совместно для лечения гипертензии. Антигипертензивное действие этих ДВ является аддитивным, и исследования показали, что при совместном применении в форме одной комбинированной таблетки не происходит нарушения биодоступности. Таким образом, эта комбинация представляет собой удобную форму для одновременного приема атенолола и хлорталидона. У пациентов с более тяжелой гипертензией комбинация атенолол + хлорталидон может применяться с другими антигипертензивными средствами, например вазодилататорами.
Атенолол.
Атенолол - это бета1-селективное (кардиоселективное) ДВ, блокирующее бета-адренергические рецепторы, не обладающее мембраностабилизирующей или внутренней симпатомиметической (частичный агонист) активностью. Однако этот преобладающий эффект не является абсолютным, и в более высоких дозах атенолол ингибирует бета2-адренорецепторы, расположенные главным образом в бронхах и сосудистой мускулатуре.
Фармакодинамика.
В стандартных фармакологических тестах на животных и у людей активность атенолола, блокирующая бета-адренорецепторы, была продемонстрирована в виде (1) снижения ЧСС и сердечного выброса в покое и при физической нагрузке, (2) снижения сАД и дАД в покое и при физической нагрузке, (3) ингибирования тахикардии, вызванной изопротеренолом, и (4) снижения рефлекторной ортостатической тахикардии.
Значительный бета-блокирующий эффект атенолола, измеряемый по снижению тахикардии при физической нагрузке, проявляется в течение часа после перорального приема одной дозы. Этот эффект достигает максимума примерно через 2-4 ч и сохраняется по крайней мере в течение 24 Эффект через 24 ч зависит от дозы, а также имеет линейную зависимость от логарифма концентрации атенолола в плазме крови. Однако, как было выявлено для всех бета-блокаторов, антигипертензивный эффект, по-видимому, не связан с уровнем в плазме крови.
У здоровых людей бета1-селективность атенолола проявляется в его меньшей способности устранять бета2-опосредованный сосудорасширяющий эффект изопротеренола по сравнению с эквивалентными бета-блокирующими дозами пропранолола. У пациентов с астмой доза атенолола, оказывающая большее влияние на ЧСС в покое, чем пропранолол, приводила к гораздо меньшему увеличению сопротивления дыхательных путей. В плацебо-контролируемом сравнении примерно эквипотентных пероральных доз нескольких бета-блокаторов атенолол вызывал значительно меньшее снижение объема форсированного выдоха за 1 с, чем неселективные бета-блокаторы, такие как пропранолол, и в отличие от этих средств не подавлял бронходилатацию в ответ на изопротеренол.
Обладая отрицательным хронотропным эффектом, обусловленным бета-блокадой SA-узла, атенолол увеличивает продолжительность синусного цикла и время восстановления синусного узла. Проводимость в AV-узле также удлиняется. Атенолол не проявляет мембраностабилизирующую активность, и увеличение дозы до уровня намного выше вызывающей бета-блокаду, не приводит к дальнейшему угнетению сократимости миокарда. В нескольких исследованиях было выявлено умеренное (приблизительно 10%) увеличение ударного объема в состоянии покоя и при физической нагрузке.
В контролируемых клинических испытаниях атенолол в разовой суточной дозе был эффективным антигипертензивным средством, обеспечивающим снижение АД на 24 Атенолол изучался в комбинации с диуретиками тиазидного типа, и эффект комбинации на АД практически аддитивен. Атенолол также совместим с метилдопой, гидралазином и празозином, причем применение комбинации приводит к большему снижению АД, чем применение отдельных ДВ. Диапазон доз атенолола узкий, и дозы выше 100 мг 1 раз/сут не способствовали усилению антигипертензивного эффекта. Механизмы антигипертензивного действия бета-блокаторов не установлены. Было предложено несколько механизмов, которые включают (1) конкурентный антагонизм катехоламинов в периферических (особенно сердечных) адренергических нейронах, что приводит к снижению сердечного выброса, (2) центральное воздействие, приводящее к снижению симпатического оттока на периферию, и (3) подавление активности ренина. По результатам долгосрочных исследований, не было выявлено снижение антигипертензивной эффективности атенолола при длительном применении.
Фармакокинетика и метаболизм.
У человека всасывание пероральной дозы происходит быстро и последовательно, но неполно. Примерно 50% пероральной дозы всасывается из ЖКТ, остальная часть выводится в неизмененном виде с калом. сmax в крови достигается через 2-4 ч после приема. В отличие от пропранолола или метопролола, но подобно надололу, гидрофильный атенолол практически не подвергается метаболизму в печени, а абсорбированная часть выводится в основном почками. Атенолол также отличается от пропранолола тем, что лишь небольшое количество (от 6 до 16%) связывается с белками в плазме крови. Такой кинетический профиль приводит к относительно постоянному уровню ДВ в плазме крови примерно с четырехкратной вариабельностью между пациентами. Нет данных о фармакокинетическом влиянии атенолола на хлорталидон.
T1/2 атенолола составляет приблизительно 6-7 и кинетический профиль ДВ не изменяется при длительном приеме. После доз 50 или 100 мг как бета-блокирующий, так и антигипертензивный эффекты сохраняются в течение как минимум 24 При нарушении функции почек выведение атенолола тесно связано с СКФ; но значительной кумуляции не происходит, пока сl креатинина не опустится ниже 35 мл/мин/1,73 м2.
Фармакология атенолола у пожилых пациентов.
В целом у пожилых пациентов наблюдаются более высокие уровни атенолола в плазме с общими значениями клиренса примерно на 50% ниже, чем у молодых пациентов. T1/2 у пожилых пациентов заметно длиннее, чем у молодых. Снижение клиренса атенолола соответствует общей тенденции, согласно которой количество ДВ, выводимого почками, уменьшается с возрастом.
Хлорталидон.
Хлорталидон - это моносульфонамидный диуретик, который по химическому строению отличается от тиазидных диуретиков тем, что в его структуру включена двойная кольцевая система. Это пероральный диуретик с пролонгированным действием и низкой токсичностью. Мочегонный эффект ДВ наступает в течение 2 ч после приема внутрь. Он вызывает диурез со значительным увеличением экскреции натрия и хлоридов. В максимальной терапевтической дозе хлорталидон по своему диуретическому эффекту примерно равен бензотиадиазиновым диуретикам в сопоставимых максимальных терапевтических дозах. Местом действия, по-видимому, является кортикальный разводящий сегмент восходящего колена петли Генле нефрона.
Токсикология у животных.
Шестимесячные исследования проводились на крысах и собаках с использованием комбинации атенолол + хлорталидон перорально в дозах до 12,5 мг/кг/сут (атенолол + хлорталидон 10+2,5 мг/кг/сут - примерно в 5 раз больше МРДЧ антигипертензивного средства). Не было выявлено функциональных или морфологических отклонений, вызванных введением обоих ДВ по отдельности или вместе, кроме незначительных изменений ЧСС, АД и химического состава мочи, которые были отнесены к известным фармакологическим свойствам атенолола и/или хлорталидона.
Долговременные исследования атенолола на животных выявили образование вакуолей эпителиальных клеток желез Бруннера в двенадцатиперстной кишке как у самцов, так и у самок собак при всех дозах (начиная с дозы 15 мг/кг/сут, в 7,5 раза превышающей МРДЧ) и увеличение частоты дегенерации предсердий в сердцах самцов крыс при 300 мг/кг/сут атенолола, чего не наблюдалось при дозе 150 мг/кг/сут (в 150 и 75 раз больше МРДЧ соответственно).
Атенолол и хлорталидон использовались по отдельности и совместно для лечения гипертензии. Антигипертензивное действие этих ДВ является аддитивным, и исследования показали, что при совместном применении в форме одной комбинированной таблетки не происходит нарушения биодоступности. Таким образом, эта комбинация представляет собой удобную форму для одновременного приема атенолола и хлорталидона. У пациентов с более тяжелой гипертензией комбинация атенолол + хлорталидон может применяться с другими антигипертензивными средствами, например вазодилататорами.
Атенолол.
Атенолол - это бета1-селективное (кардиоселективное) ДВ, блокирующее бета-адренергические рецепторы, не обладающее мембраностабилизирующей или внутренней симпатомиметической (частичный агонист) активностью. Однако этот преобладающий эффект не является абсолютным, и в более высоких дозах атенолол ингибирует бета2-адренорецепторы, расположенные главным образом в бронхах и сосудистой мускулатуре.
Фармакодинамика.
В стандартных фармакологических тестах на животных и у людей активность атенолола, блокирующая бета-адренорецепторы, была продемонстрирована в виде (1) снижения ЧСС и сердечного выброса в покое и при физической нагрузке, (2) снижения сАД и дАД в покое и при физической нагрузке, (3) ингибирования тахикардии, вызванной изопротеренолом, и (4) снижения рефлекторной ортостатической тахикардии.
Значительный бета-блокирующий эффект атенолола, измеряемый по снижению тахикардии при физической нагрузке, проявляется в течение часа после перорального приема одной дозы. Этот эффект достигает максимума примерно через 2-4 ч и сохраняется по крайней мере в течение 24 Эффект через 24 ч зависит от дозы, а также имеет линейную зависимость от логарифма концентрации атенолола в плазме крови. Однако, как было выявлено для всех бета-блокаторов, антигипертензивный эффект, по-видимому, не связан с уровнем в плазме крови.
У здоровых людей бета1-селективность атенолола проявляется в его меньшей способности устранять бета2-опосредованный сосудорасширяющий эффект изопротеренола по сравнению с эквивалентными бета-блокирующими дозами пропранолола. У пациентов с астмой доза атенолола, оказывающая большее влияние на ЧСС в покое, чем пропранолол, приводила к гораздо меньшему увеличению сопротивления дыхательных путей. В плацебо-контролируемом сравнении примерно эквипотентных пероральных доз нескольких бета-блокаторов атенолол вызывал значительно меньшее снижение объема форсированного выдоха за 1 с, чем неселективные бета-блокаторы, такие как пропранолол, и в отличие от этих средств не подавлял бронходилатацию в ответ на изопротеренол.
Обладая отрицательным хронотропным эффектом, обусловленным бета-блокадой SA-узла, атенолол увеличивает продолжительность синусного цикла и время восстановления синусного узла. Проводимость в AV-узле также удлиняется. Атенолол не проявляет мембраностабилизирующую активность, и увеличение дозы до уровня намного выше вызывающей бета-блокаду, не приводит к дальнейшему угнетению сократимости миокарда. В нескольких исследованиях было выявлено умеренное (приблизительно 10%) увеличение ударного объема в состоянии покоя и при физической нагрузке.
В контролируемых клинических испытаниях атенолол в разовой суточной дозе был эффективным антигипертензивным средством, обеспечивающим снижение АД на 24 Атенолол изучался в комбинации с диуретиками тиазидного типа, и эффект комбинации на АД практически аддитивен. Атенолол также совместим с метилдопой, гидралазином и празозином, причем применение комбинации приводит к большему снижению АД, чем применение отдельных ДВ. Диапазон доз атенолола узкий, и дозы выше 100 мг 1 раз/сут не способствовали усилению антигипертензивного эффекта. Механизмы антигипертензивного действия бета-блокаторов не установлены. Было предложено несколько механизмов, которые включают (1) конкурентный антагонизм катехоламинов в периферических (особенно сердечных) адренергических нейронах, что приводит к снижению сердечного выброса, (2) центральное воздействие, приводящее к снижению симпатического оттока на периферию, и (3) подавление активности ренина. По результатам долгосрочных исследований, не было выявлено снижение антигипертензивной эффективности атенолола при длительном применении.
Фармакокинетика и метаболизм.
У человека всасывание пероральной дозы происходит быстро и последовательно, но неполно. Примерно 50% пероральной дозы всасывается из ЖКТ, остальная часть выводится в неизмененном виде с калом. сmax в крови достигается через 2-4 ч после приема. В отличие от пропранолола или метопролола, но подобно надололу, гидрофильный атенолол практически не подвергается метаболизму в печени, а абсорбированная часть выводится в основном почками. Атенолол также отличается от пропранолола тем, что лишь небольшое количество (от 6 до 16%) связывается с белками в плазме крови. Такой кинетический профиль приводит к относительно постоянному уровню ДВ в плазме крови примерно с четырехкратной вариабельностью между пациентами. Нет данных о фармакокинетическом влиянии атенолола на хлорталидон.
T1/2 атенолола составляет приблизительно 6-7 и кинетический профиль ДВ не изменяется при длительном приеме. После доз 50 или 100 мг как бета-блокирующий, так и антигипертензивный эффекты сохраняются в течение как минимум 24 При нарушении функции почек выведение атенолола тесно связано с СКФ; но значительной кумуляции не происходит, пока сl креатинина не опустится ниже 35 мл/мин/1,73 м2.
Фармакология атенолола у пожилых пациентов.
В целом у пожилых пациентов наблюдаются более высокие уровни атенолола в плазме с общими значениями клиренса примерно на 50% ниже, чем у молодых пациентов. T1/2 у пожилых пациентов заметно длиннее, чем у молодых. Снижение клиренса атенолола соответствует общей тенденции, согласно которой количество ДВ, выводимого почками, уменьшается с возрастом.
Хлорталидон.
Хлорталидон - это моносульфонамидный диуретик, который по химическому строению отличается от тиазидных диуретиков тем, что в его структуру включена двойная кольцевая система. Это пероральный диуретик с пролонгированным действием и низкой токсичностью. Мочегонный эффект ДВ наступает в течение 2 ч после приема внутрь. Он вызывает диурез со значительным увеличением экскреции натрия и хлоридов. В максимальной терапевтической дозе хлорталидон по своему диуретическому эффекту примерно равен бензотиадиазиновым диуретикам в сопоставимых максимальных терапевтических дозах. Местом действия, по-видимому, является кортикальный разводящий сегмент восходящего колена петли Генле нефрона.
Токсикология у животных.
Шестимесячные исследования проводились на крысах и собаках с использованием комбинации атенолол + хлорталидон перорально в дозах до 12,5 мг/кг/сут (атенолол + хлорталидон 10+2,5 мг/кг/сут - примерно в 5 раз больше МРДЧ антигипертензивного средства). Не было выявлено функциональных или морфологических отклонений, вызванных введением обоих ДВ по отдельности или вместе, кроме незначительных изменений ЧСС, АД и химического состава мочи, которые были отнесены к известным фармакологическим свойствам атенолола и/или хлорталидона.
Долговременные исследования атенолола на животных выявили образование вакуолей эпителиальных клеток желез Бруннера в двенадцатиперстной кишке как у самцов, так и у самок собак при всех дозах (начиная с дозы 15 мг/кг/сут, в 7,5 раза превышающей МРДЧ) и увеличение частоты дегенерации предсердий в сердцах самцов крыс при 300 мг/кг/сут атенолола, чего не наблюдалось при дозе 150 мг/кг/сут (в 150 и 75 раз больше МРДЧ соответственно).
Indications for use
Комбинация атенолол + хлорталидон показана при лечении гипертензии для снижения АД. Снижение АД уменьшает риск летальных и нелетальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в контролируемых исследованиях антигипертензивных препаратов из широкого спектра фармакологических классов, включая препараты атенолола и хлорталидона.
Контроль повышенного АД должен быть частью комплексного управления сердечно-сосудистыми рисками. Включающего при необходимости контроль липидов. Лечение диабета. Антитромботическую терапию. Отказ от курения. Физические упражнения и ограничение потребления натрия. Многим пациентам необходимо более одного ДВ для достижения целевых показателей АД.
Многочисленные антигипертензивные препараты. Относящиеся к разным фармакологическим классам и обладающие различными механизмами действия. В рандомизированных контролируемых исследованиях способствовали снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. И можно сделать вывод. Что именно снижение АД. А не какое-то другое фармакологическое свойство препаратов. В значительной степени ответственно за эти преимущества. Самым значительным и постоянным положительным эффектом в отношении сердечно-сосудистых исходов было снижение риска инсульта. Но также регулярно отмечалось снижение частоты инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности.
Повышенное сАД или дАД приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска, причем абсолютное увеличение риска на 1 мм больше при более высоком АД, поэтому даже небольшое снижение выраженности гипертензии может принести существенную пользу. Относительное снижение риска при снижении АД одинаково в популяциях с разным абсолютным риском. Поэтому абсолютная польза больше у пациентов. У которых риск выше независимо от гипертензии (например. У пациентов с диабетом или гиперлипидемией). И ожидается. Что такие пациенты получат бóльшую пользу от более агрессивного лечения. Направленного на снижение АД.
Некоторые антигипертензивные препараты (при монотерапии) оказывают меньшее влияние на АД у пациентов негроидной расы. А многие антигипертензивные препараты имеют дополнительные утвержденные показания и эффекты (например. При стенокардии. Сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Этими соображениями можно руководствоваться при выборе терапии.
Комбинация атенолол + хлорталидон не показана для начальной терапии гипертензии. Если комбинация с фиксированной дозой представляет собой дозу, соответствующую индивидуальным потребностям пациента, ее применение может быть более удобным, чем применение компонентов отдельно.
Контроль повышенного АД должен быть частью комплексного управления сердечно-сосудистыми рисками. Включающего при необходимости контроль липидов. Лечение диабета. Антитромботическую терапию. Отказ от курения. Физические упражнения и ограничение потребления натрия. Многим пациентам необходимо более одного ДВ для достижения целевых показателей АД.
Многочисленные антигипертензивные препараты. Относящиеся к разным фармакологическим классам и обладающие различными механизмами действия. В рандомизированных контролируемых исследованиях способствовали снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. И можно сделать вывод. Что именно снижение АД. А не какое-то другое фармакологическое свойство препаратов. В значительной степени ответственно за эти преимущества. Самым значительным и постоянным положительным эффектом в отношении сердечно-сосудистых исходов было снижение риска инсульта. Но также регулярно отмечалось снижение частоты инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности.
Повышенное сАД или дАД приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска, причем абсолютное увеличение риска на 1 мм больше при более высоком АД, поэтому даже небольшое снижение выраженности гипертензии может принести существенную пользу. Относительное снижение риска при снижении АД одинаково в популяциях с разным абсолютным риском. Поэтому абсолютная польза больше у пациентов. У которых риск выше независимо от гипертензии (например. У пациентов с диабетом или гиперлипидемией). И ожидается. Что такие пациенты получат бóльшую пользу от более агрессивного лечения. Направленного на снижение АД.
Некоторые антигипертензивные препараты (при монотерапии) оказывают меньшее влияние на АД у пациентов негроидной расы. А многие антигипертензивные препараты имеют дополнительные утвержденные показания и эффекты (например. При стенокардии. Сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Этими соображениями можно руководствоваться при выборе терапии.
Комбинация атенолол + хлорталидон не показана для начальной терапии гипертензии. Если комбинация с фиксированной дозой представляет собой дозу, соответствующую индивидуальным потребностям пациента, ее применение может быть более удобным, чем применение компонентов отдельно.
Used in the treatment
Contraindications
Комбинация атенолол + хлорталидон противопоказана пациентам с синусовой брадикардией. Блокадой сердца более первой степени. Кардиогенным шоком. Выраженной сердечной недостаточностью ( см «Меры предосторожности»). Анурией. Повышенной чувствительностью к данному ДВ или препаратам на основе сульфаниламидов.
Use during pregnancy and lactation
Беременность и повреждение плода.
Атенолол может нанести вред плоду при применении у беременной женщины. Атенолол преодолевает плацентарный барьер и обнаруживается в пуповинной крови. Применение атенолола, начиная со второго триместра беременности, способствовало рождению детей с пренатальной гипотрофией. Исследования по применению атенолола в первом триместре беременности не проводились, поэтому нельзя исключить возможность повреждения плода. Если это ДВ используется во время беременности или если пациентка забеременела во время терапии, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.
Тератогенный потенциал комбинации атенолол + хлорталидон изучался на крысах и кроликах. Дозы комбинации атенолол + хлорталидон 8+2, 80+20 и 240+60 мг/кг/сут перорально вводились беременным крысам, и никаких признаков эмбриофетальной токсичности не наблюдалось. На кроликах было проведено 2 исследования. В первом исследовании беременным самкам кроликов вводили комбинацию атенолол + хлорталидон в дозах 8+2, 80+20 и 160+40 мг/кг/сут. Тератогенных эффектов отмечено не было, но эмбриональные резорбции наблюдались при всех дозах (в диапазоне от примерно 5-кратной до 100-кратной МРДЧ). Во втором исследовании на кроликах дозы комбинации атенолол + хлорталидон составляли 4+1, 8+2 и 20+5 мг/кг/сут. Тератогенных и эмбриотоксических эффектов не наблюдалось.
Атенолол. Атенолол вызывает дозозависимое увеличение числа случаев резорбции эмбрионов/плодов у крыс в дозах, равных или превышающих 50 мг/кг/сут или в 25 и более раз превышающих МРДЧ антигипертензивного средства. Хотя подобные эффекты не наблюдались у кроликов, атенолол не оценивался у кроликов в дозах, превышающих 25 мг/кг/сут или в 12,5 раз превышающих МРДЧ антигипертензивного средства.
Хлорталидон. Тиазиды преодолевают плацентарный барьер и обнаруживается в пуповинной крови. Применение хлорталидона и сопутствующих препаратов у беременных женщин требует сопоставления ожидаемой пользы от их применения с возможными рисками для плода. К таким рискам относятся фетальная или неонатальная желтуха, тромбоцитопения и, возможно, другие побочные реакции, возникающие у взрослых.
Кормление грудью.
Атенолол выделяется в грудное молоко в соотношении от 1,5 до 6,8 относительно концентрации в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при назначении атенолола кормящим женщинам. Сообщалось о клинически значимой брадикардии у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. У недоношенных детей или детей с нарушенной функцией почек вероятность развития побочных эффектов может быть выше.
Новорожденные у матерей, получающих атенолол во время родов или грудного вскармливания, могут подвергаться риску гипогликемии и брадикардии. Следует соблюдать осторожность при назначении комбинации атенолол + хлорталидон женщинам во время беременности или кормления грудью.
Атенолол может нанести вред плоду при применении у беременной женщины. Атенолол преодолевает плацентарный барьер и обнаруживается в пуповинной крови. Применение атенолола, начиная со второго триместра беременности, способствовало рождению детей с пренатальной гипотрофией. Исследования по применению атенолола в первом триместре беременности не проводились, поэтому нельзя исключить возможность повреждения плода. Если это ДВ используется во время беременности или если пациентка забеременела во время терапии, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.
Тератогенный потенциал комбинации атенолол + хлорталидон изучался на крысах и кроликах. Дозы комбинации атенолол + хлорталидон 8+2, 80+20 и 240+60 мг/кг/сут перорально вводились беременным крысам, и никаких признаков эмбриофетальной токсичности не наблюдалось. На кроликах было проведено 2 исследования. В первом исследовании беременным самкам кроликов вводили комбинацию атенолол + хлорталидон в дозах 8+2, 80+20 и 160+40 мг/кг/сут. Тератогенных эффектов отмечено не было, но эмбриональные резорбции наблюдались при всех дозах (в диапазоне от примерно 5-кратной до 100-кратной МРДЧ). Во втором исследовании на кроликах дозы комбинации атенолол + хлорталидон составляли 4+1, 8+2 и 20+5 мг/кг/сут. Тератогенных и эмбриотоксических эффектов не наблюдалось.
Атенолол. Атенолол вызывает дозозависимое увеличение числа случаев резорбции эмбрионов/плодов у крыс в дозах, равных или превышающих 50 мг/кг/сут или в 25 и более раз превышающих МРДЧ антигипертензивного средства. Хотя подобные эффекты не наблюдались у кроликов, атенолол не оценивался у кроликов в дозах, превышающих 25 мг/кг/сут или в 12,5 раз превышающих МРДЧ антигипертензивного средства.
Хлорталидон. Тиазиды преодолевают плацентарный барьер и обнаруживается в пуповинной крови. Применение хлорталидона и сопутствующих препаратов у беременных женщин требует сопоставления ожидаемой пользы от их применения с возможными рисками для плода. К таким рискам относятся фетальная или неонатальная желтуха, тромбоцитопения и, возможно, другие побочные реакции, возникающие у взрослых.
Кормление грудью.
Атенолол выделяется в грудное молоко в соотношении от 1,5 до 6,8 относительно концентрации в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при назначении атенолола кормящим женщинам. Сообщалось о клинически значимой брадикардии у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. У недоношенных детей или детей с нарушенной функцией почек вероятность развития побочных эффектов может быть выше.
Новорожденные у матерей, получающих атенолол во время родов или грудного вскармливания, могут подвергаться риску гипогликемии и брадикардии. Следует соблюдать осторожность при назначении комбинации атенолол + хлорталидон женщинам во время беременности или кормления грудью.
Method of drug use and dosage
Перорально.
Доза должна быть подобрана индивидуально ( см «Показания»).
Хлорталидон обычно назначается в дозе 25 мг/сут; обычная начальная доза атенолола составляет 50 мг/сут.
Доза должна быть подобрана индивидуально ( см «Показания»).
Хлорталидон обычно назначается в дозе 25 мг/сут; обычная начальная доза атенолола составляет 50 мг/сут.
Side effects
Комбинация атенолол + хлорталидон обычно хорошо переносится. Большинство побочных реакций были легкими и временными. Побочные реакции, наблюдаемые при приеме комбинации атенолол + хлорталидон, в основном такие же, как и при приеме каждого ДВ отдельно.
Атенолол.
Оценка частоты возникновения побочных реакций, приведенная таблице, была получена в ходе контролируемых исследований, и о побочных реакциях либо добровольно заявлял пациент (исследования, проведенные в США), либо были выявлены, например, с помощью контрольного списка (исследования, проведенные в других странах). Зарегистрированная частота выявленных побочных реакций была выше как для пациентов, получавших атенолол, так и для пациентов, получавших плацебо, по сравнению с теми случаями, когда об этих реакциях сообщалось добровольно. Если частота побочных эффектов у атенолола и плацебо одинакова, причинная связь с атенололом неясна.
В ходе пострегистрационнного применения во временнóй связи с применением ДВ были зарегистрированы следующие реакции: повышение уровня печеночных ферментов и/или билирубина, галлюцинации, головная боль, импотенция, болезнь Пейрони, постуральная гипотензия, которая может вызывать обморок, псориазоформная сыпь или обострение псориаза, психозы, пурпура, обратимая алопеция, тромбоцитопения, нарушение зрения, синдром слабости синусного узла и сухость во рту. Применение комбинации атенолол + хлорталидон, как и других бета-блокаторов, сопровождалось развитием антинуклеарных антител, волчанки и феномена Рейно.
Хлорталидон.
ССС: ортостатическая гипотензия.
ЖКТ: анорексия, раздражение желудка, рвота, судороги, запор, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), панкреатит.
ЦНС: головокружение, парестезия, ксантопсия.
Со стороны кроветворной системы. Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия.
Реакции гиперчувствительности. Пурпура, фоточувствительность, сыпь, крапивница, некротизирующий ангиит (васкулит) (кожный васкулит), синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз).
Прочие. Гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, мышечные спазмы, слабость, беспокойство.
В ходе клинических исследований комбинации атенолол + хлорталидон, проведенных в США (89 пациентов, получавших комбинацию), не было выявлено новых или неожиданных побочных реакций.
Потенциальные побочные эффекты.
Кроме того, потенциальными побочными эффектами атенолола следует считать различные нежелательные явления, не наблюдавшиеся в клинических исследованиях атенолола, но отмеченные при применении других бета-адренергических блокаторов.
ЦНС: обратимая психическая депрессия, прогрессирующая до кататонии; острый обратимый синдром, характеризующийся дезориентацией во времени и пространстве, потерей кратковременной памяти, эмоциональной лабильностью, легким нарушением концентрации внимания, снижением показателей нейропсихометрии.
ССС: усиление AV-блокады ( см «Противопоказания»).
ЖКТ: тромбоз брыжеечных артерий, ишемический колит.
Со стороны кроветворной системы. Агранулоцитоз.
Реакции гиперчувствительности. Эритематозная сыпь, лихорадка в сочетании с болью и першением в горле, ларингоспазм и нарушение дыхания.
Прочие. Имеются сообщения о кожной сыпи и/или сухости глаз, связанных с применением бета-адренергических блокаторов. Количество сообщений невелико, и в большинстве случаев симптомы проходили после отмены ДВ. Отмену ДВ следует рассматривать, если какая-либо из подобных реакций не поддается иному объяснению. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением после прекращения терапии.
Окуло-слизисто-кожный синдром, вызванный бета-блокатором практололом, не был зарегистрирован при применении атенолола. Более того, ряд пациентов, у которых ранее наблюдались установленные реакции на практолол, были переведены на терапию атенололом с последующим разрешением или ремиссией реакции.
Результаты клинических лабораторных исследований.
Клинически важные изменения стандартных лабораторных показателей редко были связаны с приемом комбинации атенолол + хлорталидон. Изменения лабораторных параметров не прогрессировали и обычно не вызывали клинических проявлений. Наиболее распространенными изменениями были повышение уровня мочевой кислоты и снижение уровня калия в сыворотке крови.
Атенолол.
Оценка частоты возникновения побочных реакций, приведенная таблице, была получена в ходе контролируемых исследований, и о побочных реакциях либо добровольно заявлял пациент (исследования, проведенные в США), либо были выявлены, например, с помощью контрольного списка (исследования, проведенные в других странах). Зарегистрированная частота выявленных побочных реакций была выше как для пациентов, получавших атенолол, так и для пациентов, получавших плацебо, по сравнению с теми случаями, когда об этих реакциях сообщалось добровольно. Если частота побочных эффектов у атенолола и плацебо одинакова, причинная связь с атенололом неясна.
| Побочная реакция | Добровольные сообщения о побочных реакциях (исследования, проведенные в США) | Общее количество выявленных побочных реакций и добровольных сообщений о побочных реакциях (исследования, проведенные в США и других странах) | ||
| Атенолол | Плацебо | |||
| (n = 164) | (n = 206) | (n = 399) | (n = 407) | |
| % | % | % | % | |
| ССС | ||||
| Брадикардия | 3 | 0 | 3 | 0 |
| Похолодание конечностей | 0 | 0,5 | 12 | 5 |
| Постуральная гипотензия | 2 | 1 | 4 | 5 |
| Боль в ноге | 0 | 0,5 | 3 | 1 |
| ЦНС/нервно-мышечная система | ||||
| Головокружение | 4 | 1 | 13 | 6 |
| Вертиго | 2 | 0,5 | 2 | 0,2 |
| Предобморочное состояние | 1 | 0 | 3 | 0,7 |
| Повышенная утомляемость | 0,6 | 0,5 | 26 | 13 |
| Упадок сил | 3 | 1 | 6 | 5 |
| Заторможенность | 1 | 0 | 3 | 0,7 |
| Сонливость | 0,6 | 0 | 2 | 0,5 |
| Депрессия | 0,6 | 0,5 | 12 | 9 |
| Сновидения | 0 | 0 | 3 | 1 |
| ЖКТ | ||||
| Диарея | 2 | 0 | 3 | 2 |
| Тошнота | 4 | 1 | 3 | 1 |
| Дыхательная система ( см «Меры предосторожности») | ||||
| Охриплость | 0 | 0 | 3 | 3 |
| Одышка | 0,6 | 1 | 6 | 4 |
В ходе пострегистрационнного применения во временнóй связи с применением ДВ были зарегистрированы следующие реакции: повышение уровня печеночных ферментов и/или билирубина, галлюцинации, головная боль, импотенция, болезнь Пейрони, постуральная гипотензия, которая может вызывать обморок, псориазоформная сыпь или обострение псориаза, психозы, пурпура, обратимая алопеция, тромбоцитопения, нарушение зрения, синдром слабости синусного узла и сухость во рту. Применение комбинации атенолол + хлорталидон, как и других бета-блокаторов, сопровождалось развитием антинуклеарных антител, волчанки и феномена Рейно.
Хлорталидон.
ССС: ортостатическая гипотензия.
ЖКТ: анорексия, раздражение желудка, рвота, судороги, запор, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), панкреатит.
ЦНС: головокружение, парестезия, ксантопсия.
Со стороны кроветворной системы. Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия.
Реакции гиперчувствительности. Пурпура, фоточувствительность, сыпь, крапивница, некротизирующий ангиит (васкулит) (кожный васкулит), синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз).
Прочие. Гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, мышечные спазмы, слабость, беспокойство.
В ходе клинических исследований комбинации атенолол + хлорталидон, проведенных в США (89 пациентов, получавших комбинацию), не было выявлено новых или неожиданных побочных реакций.
Потенциальные побочные эффекты.
Кроме того, потенциальными побочными эффектами атенолола следует считать различные нежелательные явления, не наблюдавшиеся в клинических исследованиях атенолола, но отмеченные при применении других бета-адренергических блокаторов.
ЦНС: обратимая психическая депрессия, прогрессирующая до кататонии; острый обратимый синдром, характеризующийся дезориентацией во времени и пространстве, потерей кратковременной памяти, эмоциональной лабильностью, легким нарушением концентрации внимания, снижением показателей нейропсихометрии.
ССС: усиление AV-блокады ( см «Противопоказания»).
ЖКТ: тромбоз брыжеечных артерий, ишемический колит.
Со стороны кроветворной системы. Агранулоцитоз.
Реакции гиперчувствительности. Эритематозная сыпь, лихорадка в сочетании с болью и першением в горле, ларингоспазм и нарушение дыхания.
Прочие. Имеются сообщения о кожной сыпи и/или сухости глаз, связанных с применением бета-адренергических блокаторов. Количество сообщений невелико, и в большинстве случаев симптомы проходили после отмены ДВ. Отмену ДВ следует рассматривать, если какая-либо из подобных реакций не поддается иному объяснению. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением после прекращения терапии.
Окуло-слизисто-кожный синдром, вызванный бета-блокатором практололом, не был зарегистрирован при применении атенолола. Более того, ряд пациентов, у которых ранее наблюдались установленные реакции на практолол, были переведены на терапию атенололом с последующим разрешением или ремиссией реакции.
Результаты клинических лабораторных исследований.
Клинически важные изменения стандартных лабораторных показателей редко были связаны с приемом комбинации атенолол + хлорталидон. Изменения лабораторных параметров не прогрессировали и обычно не вызывали клинических проявлений. Наиболее распространенными изменениями были повышение уровня мочевой кислоты и снижение уровня калия в сыворотке крови.
Interaction
Комбинация атенолол + хлорталидон может усиливать действие других антигипертензивных средств, применяемых одновременно. Пациентов, получающих комбинацию атенолол + хлорталидон и симпатолитик (например, резерпин), необходимо внимательно наблюдать на предмет развития гипотензии и/или выраженной брадикардии, которая может вызвать головокружение, обморок или постуральную гипотензию.
БКК также могут оказывать дополнительное действие, если их принимать совместно с комбинацией атенолол + хлорталидон ( см «Меры предосторожности»).
Дизопирамид - антиаритмическое ДВ I типа с мощным отрицательным инотропным и хронотропным действием. При приеме с бета-блокаторами дизопирамид вызывал тяжелую брадикардию, асистолию и сердечную недостаточность.
Амиодарон - антиаритмическое ДВ с отрицательными хронотропными свойствами, дополнительными к тем, которые наблюдаются при приеме бета-блокаторов.
Тиазиды могут снижать чувствительность артерий к норэпинефрину. Этого снижения недостаточно, чтобы исключить терапевтическую эффективность норэпинефрина. Тиазиды могут повышать чувствительность к тубокурарину.
Одновременное применение ДВ, ингибирующих циклооксигеназу, например индометацина, может снизить гипотензивный эффект бета-блокаторов.
Литий обычно не следует принимать вместе с диуретиками, поскольку они снижают его почечный клиренс и повышают риск токсического действия лития. Перед применением препаратов лития с комбинацией атенолол + хлорталидон необходимо ознакомиться с инструкцией по их назначению.
Бета-блокаторы могут усугубить возвратную гипертензию, которая может возникнуть после отмены клонидина. Если эти два ДВ назначаются совместно, бета-блокатор следует отменить за несколько дней до постепенной отмены клонидина. При замене клонидина терапией бета-блокаторами введение бета-блокаторов следует отложить на несколько дней после отмены клонидина.
Во время приема бета-блокаторов у пациентов с анафилактической реакцией на различные аллергены в анамнезе может возникнуть более тяжелая реакция при повторном введении - случайном, диагностическом или терапевтическом. Такие пациенты могут не реагировать на обычные дозы эпинефрина, применяемые при лечении аллергической реакции.
Гликозиды дигиталиса и бета-блокаторы замедляют атриовентрикулярную проводимость и снижают ЧСС. Их одновременное применение может увеличить риск развития брадикардии.
Другие меры предосторожности.
У пациентов, принимающих тиазиды, могут возникать реакции гиперчувствительности как с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе, так и без них. Сообщалось о возможном обострении или развитии СКВ. Антигипертензивный эффект тиазидов может быть усилен у пациентов после симпатэктомии.
БКК также могут оказывать дополнительное действие, если их принимать совместно с комбинацией атенолол + хлорталидон ( см «Меры предосторожности»).
Дизопирамид - антиаритмическое ДВ I типа с мощным отрицательным инотропным и хронотропным действием. При приеме с бета-блокаторами дизопирамид вызывал тяжелую брадикардию, асистолию и сердечную недостаточность.
Амиодарон - антиаритмическое ДВ с отрицательными хронотропными свойствами, дополнительными к тем, которые наблюдаются при приеме бета-блокаторов.
Тиазиды могут снижать чувствительность артерий к норэпинефрину. Этого снижения недостаточно, чтобы исключить терапевтическую эффективность норэпинефрина. Тиазиды могут повышать чувствительность к тубокурарину.
Одновременное применение ДВ, ингибирующих циклооксигеназу, например индометацина, может снизить гипотензивный эффект бета-блокаторов.
Литий обычно не следует принимать вместе с диуретиками, поскольку они снижают его почечный клиренс и повышают риск токсического действия лития. Перед применением препаратов лития с комбинацией атенолол + хлорталидон необходимо ознакомиться с инструкцией по их назначению.
Бета-блокаторы могут усугубить возвратную гипертензию, которая может возникнуть после отмены клонидина. Если эти два ДВ назначаются совместно, бета-блокатор следует отменить за несколько дней до постепенной отмены клонидина. При замене клонидина терапией бета-блокаторами введение бета-блокаторов следует отложить на несколько дней после отмены клонидина.
Во время приема бета-блокаторов у пациентов с анафилактической реакцией на различные аллергены в анамнезе может возникнуть более тяжелая реакция при повторном введении - случайном, диагностическом или терапевтическом. Такие пациенты могут не реагировать на обычные дозы эпинефрина, применяемые при лечении аллергической реакции.
Гликозиды дигиталиса и бета-блокаторы замедляют атриовентрикулярную проводимость и снижают ЧСС. Их одновременное применение может увеличить риск развития брадикардии.
Другие меры предосторожности.
У пациентов, принимающих тиазиды, могут возникать реакции гиперчувствительности как с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе, так и без них. Сообщалось о возможном обострении или развитии СКВ. Антигипертензивный эффект тиазидов может быть усилен у пациентов после симпатэктомии.
Overdose
Нет точных данных о передозировке при применении комбинации атенолол + хлорталидон у людей. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим, направленным на удаление неабсорбированного ДВ путем индукции рвоты или приема активированного угля. Атенолол может быть выведен из общего кровотока с помощью гемодиализа. Следует уделить внимание коррекции обезвоживания, нарушений электролитного баланса и гипотензии, согласно установленным процедурам.
Атенолол.
Сообщалось о случаях передозировки атенолола, когда пациенты выживали при высоких дозах до 5 г. Был зарегистрирован случай смерти мужчины, который, возможно, принял до 10 г однократно.
Основными симптомами передозировки атенолола являются заторможенность, нарушение дыхания, хрипы, остановка синусного узла и брадикардия. Кроме того. Общими эффектами. Связанными с передозировкой любого бета-адренергического блокатора. Являются застойная сердечная недостаточность. Гипотензия. Бронхоспазм и/или гипогликемия. Другие методы лечения должны применяться по усмотрению врача и могут включать следующее.
Брадикардия. Атропин 1-2 мг в/в. Если нет ответа на вагусную блокаду, следует с осторожностью ввести изопротеренол. В рефрактерных случаях может быть показана установка трансвенозного кардиостимулятора. Сообщалось об эффективности в/в введения глюкагона в дозе 10 мг. При необходимости его можно повторить или после него провести в/в инфузию глюкагона в дозе от 1 до 10 мг/ в зависимости от реакции.
Блокада сердца (второй или третьей степени). Изопротеренол или трансвенозный кардиостимулятор.
Застойная сердечная недостаточность. Следует провести дигитализацию и применить мочегонное средство. Сообщалось о пользе глюкагона.
Гипотензия. Сосудосуживающие препараты, такие как допамин или норэпинефрин. Необходим постоянный контролль АД.
Бронхоспазм. Бета2-стимулятор, например изопротеренол или тербуталин, и/или аминофиллин.
Гипогликемия. В/в введение глюкозы.
Электролитный дисбаланс. Необходим контроль уровня электролитов и функции почек. Рекомендуется принять меры по поддержанию уровня гидратации и электролитов.
В зависимости от тяжести симптомов, может потребоваться интенсивная терапия и средства для проведения кардио- и респираторной поддержки.
Хлорталидон.
Симптомы передозировки хлорталидона включают тошноту, слабость, головокружение и электролитный дисбаланс.
Атенолол.
Сообщалось о случаях передозировки атенолола, когда пациенты выживали при высоких дозах до 5 г. Был зарегистрирован случай смерти мужчины, который, возможно, принял до 10 г однократно.
Основными симптомами передозировки атенолола являются заторможенность, нарушение дыхания, хрипы, остановка синусного узла и брадикардия. Кроме того. Общими эффектами. Связанными с передозировкой любого бета-адренергического блокатора. Являются застойная сердечная недостаточность. Гипотензия. Бронхоспазм и/или гипогликемия. Другие методы лечения должны применяться по усмотрению врача и могут включать следующее.
Брадикардия. Атропин 1-2 мг в/в. Если нет ответа на вагусную блокаду, следует с осторожностью ввести изопротеренол. В рефрактерных случаях может быть показана установка трансвенозного кардиостимулятора. Сообщалось об эффективности в/в введения глюкагона в дозе 10 мг. При необходимости его можно повторить или после него провести в/в инфузию глюкагона в дозе от 1 до 10 мг/ в зависимости от реакции.
Блокада сердца (второй или третьей степени). Изопротеренол или трансвенозный кардиостимулятор.
Застойная сердечная недостаточность. Следует провести дигитализацию и применить мочегонное средство. Сообщалось о пользе глюкагона.
Гипотензия. Сосудосуживающие препараты, такие как допамин или норэпинефрин. Необходим постоянный контролль АД.
Бронхоспазм. Бета2-стимулятор, например изопротеренол или тербуталин, и/или аминофиллин.
Гипогликемия. В/в введение глюкозы.
Электролитный дисбаланс. Необходим контроль уровня электролитов и функции почек. Рекомендуется принять меры по поддержанию уровня гидратации и электролитов.
В зависимости от тяжести симптомов, может потребоваться интенсивная терапия и средства для проведения кардио- и респираторной поддержки.
Хлорталидон.
Симптомы передозировки хлорталидона включают тошноту, слабость, головокружение и электролитный дисбаланс.
Application precautions
Применение комбинации атенолол + хлорталидон может усугублять нарушения периферического артериального кровообращения.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности.
В 2 долгосрочных (максимальная продолжительность 18 или 24 мес) исследованиях на крысах и 1 долгосрочном (максимальная продолжительность 18 мес) исследовании на мышах, в каждом из которых применялись дозы 300 мг/кг/сут, в 150 раз превышающие МРДЧ антигипертензивного средства, не было выявлено канцерогенного потенциала атенолола. В третьем (24 мес) исследовании на крысах с применением доз 500 и 1500 мг/кг/сут (в 250 и 750 раз превышающих МРДЧ) было выявлено увеличение частоты образования доброкачественных опухолей мозгового вещества надпочечников у самцов и самок, фиброаденом молочной железы у самок, а также аденом передней доли гипофиза и парафолликулярных клеточных карцином щитовидной железы у самцов. В тесте на доминантные летальные мутации (мышь), цитогенетическом тесте in vivo (китайский хомячок) и тесте Эймса (S. typhimurium) не было обнаружено признаков мутагенного потенциала атенолола.
Введение атенолола не повлияло на фертильность самцов и самок крыс (оценивалась доза 200 мг/кг/сут, что в 100 раз превышает МРДЧ).
Применение у детей.
Безопасность и эффективность для пациентов детского возраста не установлены.
Применение у пожилых пациентов.
Клинические исследования комбинации атенолол + хлорталидон не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых пациентов. По другим данным клинических исследований не было выявлено различий в реакции между пожилыми и молодыми пациентами. В целом подбор дозы для пожилых пациентов должен проводиться с осторожностью и начинаться с нижней границы диапазона дозирования, принимая во внимание бóльшую частоту снижения печеночной, почечной или сердечной функции, а также сопутствующих заболеваний или терапии другими препаратами.
Предупреждения.
Сердечная недостаточность.
Симпатическая стимуляция необходима для поддержания функции кровообращения при застойной сердечной недостаточности, а бета-блокада несет в себе потенциальную опасность дальнейшего угнетения сократительной способности миокарда и ускорения развития более тяжелой недостаточности.
У пациентов без сердечной недостаточности в анамнезе, продолжающееся в течение длительного времени угнетение миокарда бета-блокаторами может в некоторых случаях приводить к сердечной недостаточности. При первых признаках или симптомах сердечной недостаточности пациенты должны получать соответствующее лечение и внимательно наблюдать за реакцией. Если сердечная недостаточность сохраняется, несмотря на адекватное лечение, комбинацию атенолол + хлорталидон следует отменить.
Почечные и печеночные заболевания и электролитные нарушения.
Поскольку атенолол выводится через почки, комбинацию атенолол + хлорталидон следует применять с осторожностью у пациентов с нарушенной функцией почек.
У пациентов с заболеваниями почек тиазиды могут ускорить развитие азотемии. Поскольку при нарушении функции почек могут развиваться кумулятивные эффекты, при прогрессирующем нарушении функции почек прием комбинации атенолол + хлорталидон следует прекратить.
У пациентов с нарушенной функцией или прогрессирующим заболеванием печени незначительные изменения водно-электролитного баланса могут ускорить развитие печеночной комы. Комбинацию атенолол + хлорталидон у таких пациентов следует применять с осторожностью.
Ишемическая болезнь сердца.
После резкой отмены некоторых бета-блокаторов у пациентов с ишемической болезнью сердца отмечалось обострение стенокардии и в некоторых случаях - инфаркт миокарда. Поэтому таких пациентов следует предостеречь от прерывания терапии без консультации врача. Даже при отсутствии явной стенокардии, когда планируется отмена комбинации атенолол + хлорталидон, за пациентом следует тщательно наблюдать и рекомендовать ему ограничить физическую активность до минимума. При появлении симптомов отмены прием комбинации атенолол + хлорталидон следует возобновить. Поскольку заболевание коронарных артерий встречается часто и может быть нераспознанным, целесообразно не прекращать терапию комбинацией атенолол + хлорталидон резко даже у пациентов, получающих лечение только от гипертензии.
Совместное применение БКК.
При совместном применении бета-блокаторов с верапамилом или дилтиаземом могут возникать брадикардия и блокада сердца, а также повышаться конечное дАД в левом желудочке. Особенно восприимчивы пациенты с нарушениями проводимости или дисфункцией левого желудочка.
Бронхоспазм.
Пациенты с бронхоспазмом, как правило, не должны получать бета-блокаторы. Однако из-за относительной бета1-селективности комбинацию атенолол + хлорталидон можно с осторожностью применять у пациентов с бронхоспазмом, которые не отвечают на другие антигипертензивные средства или не переносят их. Поскольку бета1-селективность не абсолютна, следует использовать минимально возможную дозу комбинации атенолол + хлорталидон и иметь в наличии бета2-стимулирующий препарат (бронхолитик). Если необходимо увеличить дозу, следует рассмотреть возможность разделения дозы для достижения более низкого сmax в крови.
Крупные хирургические вмешательства.
Длительно принимаемые бета-блокаторы не следует отменять перед крупными хирургическими операциями, однако ухудшение способности сердца реагировать на рефлекторные адренергические стимулы может увеличить риски при общей анестезии и хирургических процедурах.
Метаболические и эндокринные эффекты.
Бета-блокаторы могут предотвратить появление ранних признаков гипогликемии, таких как тахикардия, и повысить риск развития тяжелой или длительной гипогликемии в любой момент лечения, особенно у пациентов с сахарным диабетом или детей, а также у пациентов, которые находятся на голодании (например, после операции, нерегулярном приеме пищи или рвоте). При возникновении тяжелой гипогликемии пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обращения за неотложной помощью.
Потребность в инсулине у пациентов с сахарным диабетом может повышаться, снижаться или оставаться неизменной; скрытый сахарный диабет может проявиться во время приема хлорталидона.
Бета-адренергическая блокада может маскировать некоторые клинические признаки гипертиреоза (например, тахикардию). Резкая отмена бета-блокады может ускорить развитие тиреотоксического криза, поэтому пациенты с подозрением на развитие тиреотоксикоза, у которых планируется отмена терапии комбинацией атенолол + хлорталидон, должны находиться под тщательным наблюдением.
Поскольку выведение кальция из организма снижается под действием тиазидов, перед проведением исследования функции паращитовидных желез прием комбинации атенолол + хлорталидон следует прекратить. Патологические изменения в паращитовидных железах с гиперкальциемией и гипофосфатемией наблюдались у нескольких пациентов, получавших длительную терапию тиазидами; однако таких распространенных осложнений гиперпаратиреоза, как почечный литиаз, резорбция костной ткани и пептическая язва, не наблюдалось.
У некоторых пациентов, принимающих тиазиды, может возникнуть гиперурикемия или ускориться развитие острой подагры.
Нелеченая феохромоцитома.
Комбинацию атенолол + хлорталидон не следует назначать пациентам с нелеченной феохромоцитомой.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности.
В 2 долгосрочных (максимальная продолжительность 18 или 24 мес) исследованиях на крысах и 1 долгосрочном (максимальная продолжительность 18 мес) исследовании на мышах, в каждом из которых применялись дозы 300 мг/кг/сут, в 150 раз превышающие МРДЧ антигипертензивного средства, не было выявлено канцерогенного потенциала атенолола. В третьем (24 мес) исследовании на крысах с применением доз 500 и 1500 мг/кг/сут (в 250 и 750 раз превышающих МРДЧ) было выявлено увеличение частоты образования доброкачественных опухолей мозгового вещества надпочечников у самцов и самок, фиброаденом молочной железы у самок, а также аденом передней доли гипофиза и парафолликулярных клеточных карцином щитовидной железы у самцов. В тесте на доминантные летальные мутации (мышь), цитогенетическом тесте in vivo (китайский хомячок) и тесте Эймса (S. typhimurium) не было обнаружено признаков мутагенного потенциала атенолола.
Введение атенолола не повлияло на фертильность самцов и самок крыс (оценивалась доза 200 мг/кг/сут, что в 100 раз превышает МРДЧ).
Применение у детей.
Безопасность и эффективность для пациентов детского возраста не установлены.
Применение у пожилых пациентов.
Клинические исследования комбинации атенолол + хлорталидон не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых пациентов. По другим данным клинических исследований не было выявлено различий в реакции между пожилыми и молодыми пациентами. В целом подбор дозы для пожилых пациентов должен проводиться с осторожностью и начинаться с нижней границы диапазона дозирования, принимая во внимание бóльшую частоту снижения печеночной, почечной или сердечной функции, а также сопутствующих заболеваний или терапии другими препаратами.
Предупреждения.
Сердечная недостаточность.
Симпатическая стимуляция необходима для поддержания функции кровообращения при застойной сердечной недостаточности, а бета-блокада несет в себе потенциальную опасность дальнейшего угнетения сократительной способности миокарда и ускорения развития более тяжелой недостаточности.
У пациентов без сердечной недостаточности в анамнезе, продолжающееся в течение длительного времени угнетение миокарда бета-блокаторами может в некоторых случаях приводить к сердечной недостаточности. При первых признаках или симптомах сердечной недостаточности пациенты должны получать соответствующее лечение и внимательно наблюдать за реакцией. Если сердечная недостаточность сохраняется, несмотря на адекватное лечение, комбинацию атенолол + хлорталидон следует отменить.
Почечные и печеночные заболевания и электролитные нарушения.
Поскольку атенолол выводится через почки, комбинацию атенолол + хлорталидон следует применять с осторожностью у пациентов с нарушенной функцией почек.
У пациентов с заболеваниями почек тиазиды могут ускорить развитие азотемии. Поскольку при нарушении функции почек могут развиваться кумулятивные эффекты, при прогрессирующем нарушении функции почек прием комбинации атенолол + хлорталидон следует прекратить.
У пациентов с нарушенной функцией или прогрессирующим заболеванием печени незначительные изменения водно-электролитного баланса могут ускорить развитие печеночной комы. Комбинацию атенолол + хлорталидон у таких пациентов следует применять с осторожностью.
Ишемическая болезнь сердца.
После резкой отмены некоторых бета-блокаторов у пациентов с ишемической болезнью сердца отмечалось обострение стенокардии и в некоторых случаях - инфаркт миокарда. Поэтому таких пациентов следует предостеречь от прерывания терапии без консультации врача. Даже при отсутствии явной стенокардии, когда планируется отмена комбинации атенолол + хлорталидон, за пациентом следует тщательно наблюдать и рекомендовать ему ограничить физическую активность до минимума. При появлении симптомов отмены прием комбинации атенолол + хлорталидон следует возобновить. Поскольку заболевание коронарных артерий встречается часто и может быть нераспознанным, целесообразно не прекращать терапию комбинацией атенолол + хлорталидон резко даже у пациентов, получающих лечение только от гипертензии.
Совместное применение БКК.
При совместном применении бета-блокаторов с верапамилом или дилтиаземом могут возникать брадикардия и блокада сердца, а также повышаться конечное дАД в левом желудочке. Особенно восприимчивы пациенты с нарушениями проводимости или дисфункцией левого желудочка.
Бронхоспазм.
Пациенты с бронхоспазмом, как правило, не должны получать бета-блокаторы. Однако из-за относительной бета1-селективности комбинацию атенолол + хлорталидон можно с осторожностью применять у пациентов с бронхоспазмом, которые не отвечают на другие антигипертензивные средства или не переносят их. Поскольку бета1-селективность не абсолютна, следует использовать минимально возможную дозу комбинации атенолол + хлорталидон и иметь в наличии бета2-стимулирующий препарат (бронхолитик). Если необходимо увеличить дозу, следует рассмотреть возможность разделения дозы для достижения более низкого сmax в крови.
Крупные хирургические вмешательства.
Длительно принимаемые бета-блокаторы не следует отменять перед крупными хирургическими операциями, однако ухудшение способности сердца реагировать на рефлекторные адренергические стимулы может увеличить риски при общей анестезии и хирургических процедурах.
Метаболические и эндокринные эффекты.
Бета-блокаторы могут предотвратить появление ранних признаков гипогликемии, таких как тахикардия, и повысить риск развития тяжелой или длительной гипогликемии в любой момент лечения, особенно у пациентов с сахарным диабетом или детей, а также у пациентов, которые находятся на голодании (например, после операции, нерегулярном приеме пищи или рвоте). При возникновении тяжелой гипогликемии пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обращения за неотложной помощью.
Потребность в инсулине у пациентов с сахарным диабетом может повышаться, снижаться или оставаться неизменной; скрытый сахарный диабет может проявиться во время приема хлорталидона.
Бета-адренергическая блокада может маскировать некоторые клинические признаки гипертиреоза (например, тахикардию). Резкая отмена бета-блокады может ускорить развитие тиреотоксического криза, поэтому пациенты с подозрением на развитие тиреотоксикоза, у которых планируется отмена терапии комбинацией атенолол + хлорталидон, должны находиться под тщательным наблюдением.
Поскольку выведение кальция из организма снижается под действием тиазидов, перед проведением исследования функции паращитовидных желез прием комбинации атенолол + хлорталидон следует прекратить. Патологические изменения в паращитовидных железах с гиперкальциемией и гипофосфатемией наблюдались у нескольких пациентов, получавших длительную терапию тиазидами; однако таких распространенных осложнений гиперпаратиреоза, как почечный литиаз, резорбция костной ткани и пептическая язва, не наблюдалось.
У некоторых пациентов, принимающих тиазиды, может возникнуть гиперурикемия или ускориться развитие острой подагры.
Нелеченая феохромоцитома.
Комбинацию атенолол + хлорталидон не следует назначать пациентам с нелеченной феохромоцитомой.
Contraindications of the components
Противопоказания Atenolol+Chlortalidone.
Комбинация атенолол + хлорталидон противопоказана пациентам с синусовой брадикардией. Блокадой сердца более первой степени. Кардиогенным шоком. Выраженной сердечной недостаточностью ( см «Меры предосторожности»). Анурией. Повышенной чувствительностью к данному ДВ или препаратам на основе сульфаниламидов.Противопоказания Atenolol.
Атенолол противопоказан при синусовой брадикардии, блокаде сердца более I степени, кардиогенном шоке и выраженной сердечной недостаточности ( см «Меры предосторожности»).Атенолол противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к атенололу в анамнезе.
Противопоказания сhlortalidone.
Гиперчувствительность. Гипокалиемия. Острая почечная недостаточность (анурия). Печеночная кома. Острый гепатит. Сахарный диабет (тяжелые формы). Подагра.Side effects of the components
Побочные эффекты Atenolol+Chlortalidone.
Комбинация атенолол + хлорталидон обычно хорошо переносится. Большинство побочных реакций были легкими и временными. Побочные реакции, наблюдаемые при приеме комбинации атенолол + хлорталидон, в основном такие же, как и при приеме каждого ДВ отдельно.Атенолол.
Оценка частоты возникновения побочных реакций. Приведенная таблице. Была получена в ходе контролируемых исследований. И о побочных реакциях либо добровольно заявлял пациент (исследования. Проведенные в США). Либо были выявлены. Например. С помощью контрольного списка (исследования. Проведенные в других странах). Зарегистрированная частота выявленных побочных реакций была выше как для пациентов. Получавших атенолол. Так и для пациентов. Получавших плацебо. По сравнению с теми случаями. Когда об этих реакциях сообщалось добровольно. Если частота побочных эффектов у атенолола и плацебо одинакова, причинная связь с атенололом неясна.
| Побочная реакция | Добровольные сообщения о побочных реакциях (исследования, проведенные в США) | Общее количество выявленных побочных реакций и добровольных сообщений о побочных реакциях (исследования, проведенные в США и других странах) | ||
| Атенолол | Плацебо | Атенолол | Плацебо | |
| (n = 164) | (n = 206) | (n = 399) | (n = 407) | |
| % | % | % | % | |
| ССС | ||||
| Брадикардия | 3 | 0 | 3 | 0 |
| Похолодание конечностей | 0 | 0,5 | 12 | 5 |
| Постуральная гипотензия | 2 | 1 | 4 | 5 |
| Боль в ноге | 0 | 0,5 | 3 | 1 |
| ЦНС/нервно-мышечная система | ||||
| Головокружение | 4 | 1 | 13 | 6 |
| Вертиго | 2 | 0,5 | 2 | 0,2 |
| Предобморочное состояние | 1 | 0 | 3 | 0,7 |
| Повышенная утомляемость | 0,6 | 0,5 | 26 | 13 |
| Упадок сил | 3 | 1 | 6 | 5 |
| Заторможенность | 1 | 0 | 3 | 0,7 |
| Сонливость | 0,6 | 0 | 2 | 0,5 |
| Депрессия | 0,6 | 0,5 | 12 | 9 |
| Сновидения | 0 | 0 | 3 | 1 |
| ЖКТ | ||||
| Диарея | 2 | 0 | 3 | 2 |
| Тошнота | 4 | 1 | 3 | 1 |
| Дыхательная система ( см «Меры предосторожности») | ||||
| Охриплость | 0 | 0 | 3 | 3 |
| Одышка | 0,6 | 1 | 6 | 4 |
В ходе пострегистрационнного применения во временнóй связи с применением ДВ были зарегистрированы следующие реакции: повышение уровня печеночных ферментов и/или билирубина. Галлюцинации. Головная боль. Импотенция. Болезнь Пейрони. Постуральная гипотензия. Которая может вызывать обморок. Псориазоформная сыпь или обострение псориаза. Психозы. Пурпура. Обратимая алопеция. Тромбоцитопения. Нарушение зрения. Синдром слабости синусного узла и сухость во рту. Применение комбинации атенолол + хлорталидон, как и других бета-блокаторов, сопровождалось развитием антинуклеарных антител, волчанки и феномена Рейно.
Хлорталидон.
ССС: ортостатическая гипотензия.
ЖКТ: анорексия. Раздражение желудка. Рвота. Судороги. Запор. Желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха). Панкреатит.
ЦНС: головокружение, парестезия, ксантопсия.
Со стороны кроветворной системы. Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия.
Реакции гиперчувствительности. Пурпура. Фоточувствительность. Сыпь. Крапивница. Некротизирующий ангиит (васкулит) (кожный васкулит). Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз).
Прочие. Гипергликемия. Глюкозурия. Гиперурикемия. Мышечные спазмы. Слабость. Беспокойство.
В ходе клинических исследований комбинации атенолол + хлорталидон, проведенных в США (89 пациентов, получавших комбинацию), не было выявлено новых или неожиданных побочных реакций.
Потенциальные побочные эффекты.
Кроме того. Потенциальными побочными эффектами атенолола следует считать различные нежелательные явления. Не наблюдавшиеся в клинических исследованиях атенолола. Но отмеченные при применении других бета-адренергических блокаторов.
ЦНС: обратимая психическая депрессия. Прогрессирующая до кататонии. Острый обратимый синдром. Характеризующийся дезориентацией во времени и пространстве. Потерей кратковременной памяти. Эмоциональной лабильностью. Легким нарушением концентрации внимания. Снижением показателей нейропсихометрии.
ССС: усиление AV-блокады ( см «Противопоказания»).
ЖКТ: тромбоз брыжеечных артерий, ишемический колит.
Со стороны кроветворной системы. Агранулоцитоз.
Реакции гиперчувствительности. Эритематозная сыпь, лихорадка в сочетании с болью и першением в горле, ларингоспазм и нарушение дыхания.
Прочие. Имеются сообщения о кожной сыпи и/или сухости глаз, связанных с применением бета-адренергических блокаторов. Количество сообщений невелико, и в большинстве случаев симптомы проходили после отмены ДВ. Отмену ДВ следует рассматривать, если какая-либо из подобных реакций не поддается иному объяснению. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением после прекращения терапии.
Окуло-слизисто-кожный синдром, вызванный бета-блокатором практололом, не был зарегистрирован при применении атенолола. Более того, ряд пациентов, у которых ранее наблюдались установленные реакции на практолол, были переведены на терапию атенололом с последующим разрешением или ремиссией реакции.
Результаты клинических лабораторных исследований.
Клинически важные изменения стандартных лабораторных показателей редко были связаны с приемом комбинации атенолол + хлорталидон. Изменения лабораторных параметров не прогрессировали и обычно не вызывали клинических проявлений. Наиболее распространенными изменениями были повышение уровня мочевой кислоты и снижение уровня калия в сыворотке крови.
Побочные эффекты Atenolol.
Большинство побочных эффектов были преходящими и легкой степени тяжести.Данные по оценке частоты. Приведенные в таблице 1. Были получены в ходе контролируемых исследований у пациентов с АГ. В которых сведения о побочных эффектах либо получали через систему добровольного оповещения от пациентов (исследования на территории США). Либо их выявляли. Например. С помощью контрольного списка (исследования на территории других стран). Полученный показатель частоты выявленных побочных эффектов был выше как у пациентов. Принимавших атенолол. Так и у пациентов. Получавших плацебо. По сравнению с таковым. Когда об этих побочных эффектах сообщалось добровольно. Хотя частота возникновения побочных эффектов при применении атенолола и плацебо сходна, причинно-следственная связь с применением атенолола точно неизвестна.
Таблица 1.
| Побочные эффекты | Побочные эффекты, о которых сообщалось добровольно (исследования на территории США) | Всего. Побочные эффекты, о которых сообщалось добровольно и которые были выявлены (исследования на территории других стран + США) | ||
| Атенолол, n=164, % | Плацебо, n=206, % | Атенолол, n=399, % | Плацебо, n=407, % | |
| Со стороны ССС | ||||
| Брадикардия | 3 | 0 | 3 | 0 |
| Похолодание конечностей | 0 | 0,5 | 12 | 5 |
| Постуральная гипертензия | 2 | 1 | 4 | 5 |
| Боль в ногах | 0 | 0,5 | 3 | 1 |
| Со стороны ЦНС/нервно-мышечного аппарата | ||||
| Головокружение | 4 | 1 | 13 | 6 |
| Вертиго | 2 | 0,5 | 2 | 0,2 |
| Предобморочное состояние | 1 | 0 | 3 | 0,7 |
| Чрезмерная усталость | 0,6 | 0,5 | 26 | 13 |
| Повышенная утомляемость | 3 | 1 | 6 | 5 |
| Выраженная вялость | 1 | 0 | 3 | 0,7 |
| Сонливость | 0,6 | 0 | 2 | 0,5 |
| Депрессия | 0,6 | 0,5 | 12 | 9 |
| Сновидения | 0 | 0 | 3 | 1 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 2 | 0 | 3 | 2 |
| Тошнота | 4 | 1 | 3 | 1 |
| Со стороны дыхательной системы | ||||
| Свистящее дыхание | 0 | 0 | 3 | 3 |
| Одышка | 0,6 | 1 | 6 | 4 |
Острый инфаркт миокарда.
В серии исследований по лечению острого инфаркта миокарда брадикардия и артериальная гипотензия. Как и ожидалось для любого бета-блокатора. Возникали значительно чаще у пациентов. Принимавших атенолол. По сравнению с пациентами в контрольной группе. Однако они обычно купировались применением атропина и/или прекращением дальнейшей терапии атенололом. Применение атенолола не увеличивало частоту развития сердечной недостаточности. Инотропные ЛС применялись редко. Полученные показатели частоты этих и других побочных эффектов, наблюдавшихся в ходе исследований, приведены в таблице 2.
В ходе исследования с участием 477 пациентов сообщалось о следующих побочных эффектах при в/в введении и/или пероральном приеме атенолола.
Таблица 2.
| Побочные эффекты | Стандартная терапия с добавлением атенолола, n=244 | Только стандартная терапия, n=233 | ||
| Брадикардия | 43 | (18%) | 24 | (10%) |
| Артериальная гипотензия | 60 | (25%) | 34 | (15%) |
| Бронхоспазм | 3 | (1,2%) | 2 | (0,9%) |
| Сердечная недостаточность | 46 | (19%) | 56 | (24%) |
| Блокада сердца | 11 | (4,5%) | 10 | (4,3%) |
| Блокада ножек пучка Гиса + отклонение электрической оси сердца | 16 | (6,6%) | 28 | (12%) |
| Наджелудочковая тахикардия | 28 | (11,5%) | 45 | (19%) |
| Фибрилляция предсердий | 12 | (5%) | 29 | (11%) |
| Трепетание предсердий | 4 | (1,6%) | 7 | (3%) |
| Желудочковая тахикардия | 39 | (16%) | 52 | (22%) |
| Повторный инфаркт миокарда | 0 | (0%) | 6 | (2,6%) |
| Полная остановка сердца | 4 | (1,6%) | 16 | (6,9%) |
| Нефатальная остановка сердца | 4 | (1,6%) | 12 | (5,1%) |
| Наступление смерти | 7 | (2,9%) | 16 | (6,9%) |
| Кардиогенный шок | 1 | (0,4%) | 4 | (1,7%) |
| Развитие дефекта межжелудочковой перегородки сердца | 0 | (0%) | 2 | (0,9%) |
| Развитие митральной недостаточности (регургитации митрального клапана) | 0 | (0%) | 2 | (0,9%) |
| Почечная недостаточность | 1 | (0,4%) | 0 | (0%) |
| Легочная эмболия | 3 | (1,2%) | 0 | (0%) |
В последующем международном исследовании выживаемости после инфаркта (ISIS-1). Включавшем более 16000 пациентов. Из которых 8037 были рандомизированы в отношении приема атенолола. Доза атенолола для в/в введения и последующего перорального приема была либо отменена. Либо снижена по следующим причинам ( см таблицу 3).
Таблица 3.
| Побочные эффекты | Причины снижения дозы | |||
| Сниженная дозы атенолола для в/в введения (<5 мг)* | Парциальная доза для перорального приема | |||
| Артериальная гипотензия/брадикардия | 105 | (1,3%) | 1168 | (14,5%) |
| Кардиогенный шок | 4 | (0,04%) | 35 | (0,44%) |
| Повторный инфаркт миокарда | 0 | (0%) | 5 | (0,06%) |
| Остановка сердца | 5 | (0,06%) | 28 | (0,34%) |
| Блокада сердца (>I степени) | 5 | (0,06%) | 143 | (1,7%) |
| Сердечная недостаточность | 1 | (0,01%) | 233 | (2,9%) |
| Аритмии | 3 | (0,04%) | 22 | (0,27%) |
| Бронхоспазм | 1 | (0,01%) | 50 | (0,62%) |
* Полная доза составляла 10 мг, некоторые пациенты получали менее 10 мг, но более 5 мг.
В ходе пострегистрационного периода применения атенолола сообщалось о следующих побочных эффектах. По времени совпадавших с приемом атенолола: повышение уровня печеночных ферментов и/или билирубина. Галлюцинации. Головная боль. Импотенция. Болезнь Пейрони. Постуральная гипотензия. Которая может быть связана с обмороками. Псориазоподобная сыпь или обострение псориаза. Психозы. Пурпура. Обратимая алопеция. Тромбоцитопения. Нарушение зрения. Синдром угнетения синусного узла и сухость во рту. Применение атенолола, как и других бета-блокаторов, было связан с развитием антинуклеарных антител, волчаночного синдрома и синдрома Рейно.
Потенциально возможные побочные эффекты.
Кроме того, при применении других бета-адреноблокаторов сообщалось о возникновении различных побочных эффектов, которые можно рассматривать как потенциально возможные побочные эффекты при применении атенолола.
Со стороны крови и лимфатической системы. Агранулоцитоз.
Аллергические реакции. Повышение температуры тела в сочетании с болью в теле и болью в горле, ларингоспазмом и респираторным дистресс-синдромом.
Со стороны ЦНС. Обратимая психическая депрессия. Прогрессирующая до кататонии. Острый обратимый синдром. Характеризующийся дезориентацией во времени и пространстве. Кратковременная потеря памяти. Эмоциональная лабильность с легким изменением уровня сознания и нарушением концентрации внимания. Снижение показателей нейропсихометрических тестов.
Со стороны ЖКТ. Тромбоз брыжеечных артерий, ишемический колит.
Прочие. Эритематозная сыпь.
Неклассифицированные. Имеются сообщения о случаях возникновения кожной сыпи и/или сухости глаз, связанных с применением бета-адреноблокаторов. Наблюдаема частота таких событий невелика, и в большинстве случаев симптомы исчезали после прекращения терапии. Следует рассмотреть вопрос о прекращении приема ЛС, если возникновение подобного эффекта не имеет другого объяснения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением после прекращения терапии ( см «Способ применения и дозы»).
Развития глазо-слизисто-кожного синдрома, связанного с применением бета-блокатора практолола, при применении атенолола не наблюдалось. Более того, ряд пациентов, у которых ранее наблюдались устойчивые реакции на практолол, были переведены на терапию атенололом с последующим разрешением или стабилизацией этой реакции.
Побочные эффекты сhlortalidone.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Головокружение, вертиго, головная боль, парестезия, ксантопсия.Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. Гемостаз): ортостатическая гипотензия (может усилиться под влиянием этанола. Барбитуратов и анестетиков). Аритмия (вследствие гипокалиемии). Тромбоцитопения. Лейкопения. Агранулоцитоз. Эозинофилия. Апластическая анемия.
Со стороны органов ЖКТ. Анорексия. Тошнота. Рвота. Гастроспазм. Запор/диарея. Внутрипеченочный холестаз. Желтуха. Панкреатит.
Аллергические реакции. Пурпура, фотосенсибилизация, сыпь, крапивница, кожный васкулит/синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз).
Прочие. Нарушения солевого баланса. Такие как гипонатриемия (в тч сопровождающаяся неврологическими симптомами - спутанность сознания. Спазмы и судороги. Ослабление процессов мышления. Утомляемость. Раздражительность). Гипохлоремический алкалоз и гипокалиемия (в тч сухость во рту. Повышенное чувство жажды. Неритмичное сердцебиение. Изменения настроения или психические изменения. Спазмы или боль в мышцах. Тошнота или рвота. Необычная усталость или слабость. Слабый пульс). Гипомагниемия. Гиперкальциемия. Гиперурикемия (подагра). Гипергликемия. Глюкозурия. Гиперлипидемия. Снижение потенции.