Active ingredients
- Tretinoin (10 мг)
Pharmacological Group
ATX code
L01XF01 Третиноин.
Used in the treatment of
Composition
| Капсулы | 1 капс. |
| третиноин | 10 мг |
| вспомогательные вещества: соевых бобов масло; воск пчелиный желтый; соевых бобов масло гидрированное; соевых бобов масло частично гидрированное | |
| оболочка капсулы: желатин; глицерол 85%; Карион 83 (сорбитол, маннитол, крахмал картофельный гидролизованный); титана диоксид (Е171); краситель железа оксид желтый (Е172); краситель железа оксид красный (Е172) |
Во флаконах темного стекла по 100 шт., в пачке картонной 1 флакон.
Description of the dosage form
Мягкие желатиновые капсулы овальной формы, одна половина капсулы - желто-оранжевого цвета, непрозрачная; другая половина - красновато-коричневого цвета, непрозрачная.
Содержимое капсул. Суспензия от желтого до зеленовато-желтого цвета.
Содержимое капсул. Суспензия от желтого до зеленовато-желтого цвета.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Pharmacodynamics
Полностью транс-ретиноевая кислота - природный метаболит ретинола, принадлежащий к классу ретиноидов, который включает природные и синтетические аналоги. Исследования in vitro >in vitro показали, что транс-ретиноевая кислота индуцирует дифференциацию и подавляет пролиферацию трансформированных клеток гемопоэза, в тч при миелолейкозах у человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ) может заключаться в изменении связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты (РРК), причем α-рецептор ретиноевой кислоты также изменяется вследствие слияния с белком PML.
Pharmacokinetics
Полностью транс-ретиноевая кислота - эндогенный метаболит витамина А, в норме присутствующий в плазме. После перорального приема транс-ретиноевая кислота хорошо всасывается. maxCmax в плазме крови достигается через 3 Всасывание транс-ретиноевой кислоты сильно колеблется как у разных, так и у одного и того же больного. Транс-ретиноевая кислота сильно связывается с белками плазмы. После достижения пика плазменная концентрация снижается, средний 1/2T1/2 составляет 0,7 После однократного приема 40 мг препарата концентрация в плазме возвращается к эндогенному уровню через 7-12 При многократном приеме кумуляции полностью транс-ретиноевой кислоты не происходит, в тканях препарат не задерживается.
Основным путем элиминации (60%) является выведение через почки в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации. Полностью транс-ретиноевая кислота изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксиметаболитов. Они имеют более продолжительный период полувыведения, чем транс-ретиноевая кислота, и могут в небольших количествах кумулироваться.
При длительном приеме концентрация препарата в плазме может значительно снижаться, возможно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р 450, что увеличивает клиренс и уменьшает биодоступность препарата после перорального приема.
Необходимость коррекции дозы у больных с нарушением функции почек или печени не исследовалась.
Основным путем элиминации (60%) является выведение через почки в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации. Полностью транс-ретиноевая кислота изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксиметаболитов. Они имеют более продолжительный период полувыведения, чем транс-ретиноевая кислота, и могут в небольших количествах кумулироваться.
При длительном приеме концентрация препарата в плазме может значительно снижаться, возможно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р 450, что увеличивает клиренс и уменьшает биодоступность препарата после перорального приема.
Необходимость коррекции дозы у больных с нарушением функции почек или печени не исследовалась.
Indications for use
Индукция ремиссии при ОПМЛ (классификация по FAB - AML-M3) как у ранее не леченных больных, так и у больных с рецидивами или рефрактерных к стандартной химиотерапии (дауномицин и цитарабин или их аналоги).
Contraindications
Повышенная чувствительность к препарату;
Беременность;
Кормление грудью;
Одновременный прием витамина А.
С осторожностью. Одновременный прием тетрациклинов, антифибринолитических препаратов, мини-пилей с прогестероном.
Беременность;
Кормление грудью;
Одновременный прием витамина А.
С осторожностью. Одновременный прием тетрациклинов, антифибринолитических препаратов, мини-пилей с прогестероном.
Use during pregnancy and lactation
Все нижеперечисленные меры должны рассматриваться во взаимосвязи с тяжестью заболевания и неотложностью терапии.
Полностью транс-ретиноевая кислота оказывает тератогенный эффект. Она противопоказана женщинам, которые уже беременны. Если беременность возникает в тот период, когда женщина принимает полностью транс-ретиноевую кислоту, независимо от дозы и продолжительности лечения, существует очень высокий риск рождения ребенка с пороками развития. Лечение полностью транс-ретиноевой кислотой назначают пациенткам детородного возраста только в том случае, если удовлетворяются каждое из следующих условий:
- больная информирована врачами об опасности при возникновении беременности в ходе и в течение 3 мес после лечения полностью транс-ретиноевой кислотой;
- больная желает применять обязательные меры контрацепции.
Абсолютно необходимо, чтобы каждая пациентка детородного возраста, получающая третиноин, использовала эффективные противозачаточные меры в процессе лечения и в течение 3 мес после завершения лечения полностью транс-ретиноевой кислотой.
Во время лечения следует проводить обследования на беременность не реже 1 раза в месяц.
Если, несмотря на эти меры предосторожности, в ходе лечения третиноином или в пределах одного месяца после отмены препарата возникла беременность, риск рождения ребенка с пороками развития очень высок, особенно если полностью транс-ретиноевая кислота была назначена в I триместре беременности.
Если начата терапия полностью транс-ретиноевой кислотой, кормление грудью следует прекратить.
Полностью транс-ретиноевая кислота оказывает тератогенный эффект. Она противопоказана женщинам, которые уже беременны. Если беременность возникает в тот период, когда женщина принимает полностью транс-ретиноевую кислоту, независимо от дозы и продолжительности лечения, существует очень высокий риск рождения ребенка с пороками развития. Лечение полностью транс-ретиноевой кислотой назначают пациенткам детородного возраста только в том случае, если удовлетворяются каждое из следующих условий:
- больная информирована врачами об опасности при возникновении беременности в ходе и в течение 3 мес после лечения полностью транс-ретиноевой кислотой;
- больная желает применять обязательные меры контрацепции.
Абсолютно необходимо, чтобы каждая пациентка детородного возраста, получающая третиноин, использовала эффективные противозачаточные меры в процессе лечения и в течение 3 мес после завершения лечения полностью транс-ретиноевой кислотой.
Во время лечения следует проводить обследования на беременность не реже 1 раза в месяц.
Если, несмотря на эти меры предосторожности, в ходе лечения третиноином или в пределах одного месяца после отмены препарата возникла беременность, риск рождения ребенка с пороками развития очень высок, особенно если полностью транс-ретиноевая кислота была назначена в I триместре беременности.
Если начата терапия полностью транс-ретиноевой кислотой, кормление грудью следует прекратить.
Method of drug use and dosage
Внутрь. Суточная доза составляет 45 мг/м2 в два приема. Для взрослых это равняется примерно 8 капс. Для детей рекомендуется та же доза, если только не возникают тяжелые токсические явления; в частности, дозу необходимо снизить, если у ребенка появляются выраженные головные боли.
Лечение нужно продолжать от 30 до 90 дней до достижения полной ремиссии. После этого следует немедленно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии, например три курса даунорубицина и цитарабина с интервалом 5-6 нед.
Если ремиссия наступила при монотерапии Весаноидом, изменять его дозу при подключении химиотерапии не нужно.
Дозирование в особых случаях.
В связи с отсутствием фармакокинетических данных Весаноида у больных с почечной и/или печеночной недостаточностью дозу препарата для данной категории больных необходимо уменьшить на 25 мг/м2.
Лечение нужно продолжать от 30 до 90 дней до достижения полной ремиссии. После этого следует немедленно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии, например три курса даунорубицина и цитарабина с интервалом 5-6 нед.
Если ремиссия наступила при монотерапии Весаноидом, изменять его дозу при подключении химиотерапии не нужно.
Дозирование в особых случаях.
В связи с отсутствием фармакокинетических данных Весаноида у больных с почечной и/или печеночной недостаточностью дозу препарата для данной категории больных необходимо уменьшить на 25 мг/м2.
Side effects
При лечении рекомендованными дозами полностью транс-ретиноевой кислоты самыми частыми побочными действиями были симптомы гипервитаминоза А, которые возникают при использовании всех других ретиноидов.
Кожа и слизистые оболочки. Сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, алопеция, хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта, носа, конъюнктивы и других слизистых, с признаками воспаления или без, в редких случаях - образование язв на слизистой оболочке половых органов, синдром Свита, узловатая эритема.
ЦНС: головная боль, внутричерепная гипертензия (главным образом, у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость.
Органы чувств. Нарушения зрения и слуха.
Костно-мышечная система. Боли в костях, боли в грудной клетке, в редких случаях - миозит.
ЖКТ: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запор, снижение аппетита, панкреатит.
Нарушения со стороны обмена веществ, печени и почек. Повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке крови, повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ); отдельные случаи гиперкальциемии.
Органы дыхания. Плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, бронхоспазм.
Сердечно-сосудистая система. Нарушения ритма, приливы, отеки, отдельные случаи тромбоза.
Система кроветворения. Редкие случаи тромбоцитоза, выраженной базофилии с клинически проявляющейся гипергистаминемией или без нее, главным образом, у пациентов с редким вариантом ОПМЛ с базофильной дифференциацией.
Решение о прерывании или продолжении терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и степени тяжести побочных эффектов.
Синдром ретиноевой кислоты при ОПМЛ. У многих больных ОПМЛ (до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиноевой кислоты (СРК). сРК характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, возникновением легочных инфильтратов, артериальной гипотонии, плеврального и перикардиального выпота, отеков, увеличения массы тела, печеночной, почечной и полиорганной недостаточности. СРК нередко сопровождается гиперлейкоцитозом и может привести к летальному исходу ( см «Меры предосторожности»).
Информация о применении третиноина у детей ограничена. Есть сообщения об учащении токсических явлений у детей, получающих третиноин, в частности, внутричерепной гипертензии.
Кожа и слизистые оболочки. Сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, алопеция, хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта, носа, конъюнктивы и других слизистых, с признаками воспаления или без, в редких случаях - образование язв на слизистой оболочке половых органов, синдром Свита, узловатая эритема.
ЦНС: головная боль, внутричерепная гипертензия (главным образом, у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость.
Органы чувств. Нарушения зрения и слуха.
Костно-мышечная система. Боли в костях, боли в грудной клетке, в редких случаях - миозит.
ЖКТ: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запор, снижение аппетита, панкреатит.
Нарушения со стороны обмена веществ, печени и почек. Повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке крови, повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ); отдельные случаи гиперкальциемии.
Органы дыхания. Плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, бронхоспазм.
Сердечно-сосудистая система. Нарушения ритма, приливы, отеки, отдельные случаи тромбоза.
Система кроветворения. Редкие случаи тромбоцитоза, выраженной базофилии с клинически проявляющейся гипергистаминемией или без нее, главным образом, у пациентов с редким вариантом ОПМЛ с базофильной дифференциацией.
Решение о прерывании или продолжении терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и степени тяжести побочных эффектов.
Синдром ретиноевой кислоты при ОПМЛ. У многих больных ОПМЛ (до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиноевой кислоты (СРК). сРК характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, возникновением легочных инфильтратов, артериальной гипотонии, плеврального и перикардиального выпота, отеков, увеличения массы тела, печеночной, почечной и полиорганной недостаточности. СРК нередко сопровождается гиперлейкоцитозом и может привести к летальному исходу ( см «Меры предосторожности»).
Информация о применении третиноина у детей ограничена. Есть сообщения об учащении токсических явлений у детей, получающих третиноин, в частности, внутричерепной гипертензии.
Interaction
Поскольку полностью транс-ретиноевая кислота метаболизируется печеночной системой цитохрома Р450, существует возможность изменения фармакокинетики одновременно принимаемых препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы. К ЛС, стимулирующим активность печеночных ферментов системы Р450, относятся рифампицин, ГКС, фенобарбитал и пентобарбитал. ЛС, подавляющие активность печеночных ферментов системы Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с полностью транс-ретиноевой кислотой, нет. Сведения о возможных фармакокинетических взаимодействиях между полностью транс-ретиноевой кислотой и дауномицином и цитарабином отсутствуют.
Антифибринолитические средства, такие как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин: у больных, одновременно получающих полностью транс-ретиноевую кислоту и антифибринолитические препараты, описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. При назначении полностью транс-ретиноевой кислоты вместе с этими препаратами необходимо соблюдать осторожность.
Малые дозы прогестагенов («мини-пили»). Полностью транс-ретиноевая кислота уменьшает противозачаточную эффективность этих препаратов.
Тетрациклины. Системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не следует назначать одновременно с полностью транс-ретиноевой кислотой.
Витамин А. Как и другие ретиноиды, полностью транс-ретиноевую кислоту не следует применять в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А.
Антифибринолитические средства, такие как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин: у больных, одновременно получающих полностью транс-ретиноевую кислоту и антифибринолитические препараты, описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. При назначении полностью транс-ретиноевой кислоты вместе с этими препаратами необходимо соблюдать осторожность.
Малые дозы прогестагенов («мини-пили»). Полностью транс-ретиноевая кислота уменьшает противозачаточную эффективность этих препаратов.
Тетрациклины. Системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не следует назначать одновременно с полностью транс-ретиноевой кислотой.
Витамин А. Как и другие ретиноиды, полностью транс-ретиноевую кислоту не следует применять в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А.
Overdose
Передозировка третиноина будет проявляться обратимыми симптомами, характерными для гипервитаминоза А. Доза. Рекомендованная для больных ОПМЛ. Составляет 1/4 дозы. Максимально переносимой пациентами с сóлидными опухолями. И является меньшей. Чем максимально переносимая доза для детей.
Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы больной был помещен в гематологическое отделение.
Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы больной был помещен в гематологическое отделение.
Application precautions
У больных с гиперлейкоцитозом, возникающим на фоне монотерапии третиноином, профилактика СРК заключается в подключении полнодозной химиотерапии антрациклинами при контроле уровня лейкоцитов. В настоящее время рекомендуется следующая схема терапии:
- немедленное начало лечения, если в момент диагноза или в любое время на фоне комбинированной терапии полностью транс-ретиноевой кислотой и химиотерапией число лейкоцитов превышает 5000 в 1 мкл;
- подключение полнодозной химиотерапии к лечению Весаноидом у больных с числом лейкоцитов менее 5000 в 1 мкл к моменту диагноза, если лейкоцитоз возрастает до ≥6000 в 1 мкл - на 1-6 дни лечения, ≥10 000 в 1 мкл - на 7-10 дни лечения и ≥15 000 в 1 мкл - на 11-28 дни лечения;
- при возникновении самых ранних признаков СРК необходимо начать курс лечения дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 ч в течение максимум 3 дней или до купирования СРК);
- при умеренном и тяжелом течении СРК необходимо рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии полностью транс-ретиноевой кислотой.
Необходимо соблюдать осторожность при лечении больных комбинацией Весаноида и антифибринолитических препаратов, таких как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин поскольку в первый месяц терапии существует риск тромбоза ( см «Взаимодействия»).
Полностью транс-ретиноевая кислота должна назначаться только больным ОПМЛ под тщательным наблюдением врача гематолога или врача онколога.
В ходе лечения больных ОПМЛ третиноином должны проводиться поддерживающие мероприятия, например профилактика кровотечения и противоинфекционная терапия. Необходимо часто контролировать картину крови, показатели свертывания, функцию печени и концентрации триглицеридов и холестерина.
Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами.
При лечении полностью транс-ретиноевой кислотой эта способность может быть нарушена, особенно если у больных появляется головокружение или сильные головные боли.
- немедленное начало лечения, если в момент диагноза или в любое время на фоне комбинированной терапии полностью транс-ретиноевой кислотой и химиотерапией число лейкоцитов превышает 5000 в 1 мкл;
- подключение полнодозной химиотерапии к лечению Весаноидом у больных с числом лейкоцитов менее 5000 в 1 мкл к моменту диагноза, если лейкоцитоз возрастает до ≥6000 в 1 мкл - на 1-6 дни лечения, ≥10 000 в 1 мкл - на 7-10 дни лечения и ≥15 000 в 1 мкл - на 11-28 дни лечения;
- при возникновении самых ранних признаков СРК необходимо начать курс лечения дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 ч в течение максимум 3 дней или до купирования СРК);
- при умеренном и тяжелом течении СРК необходимо рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии полностью транс-ретиноевой кислотой.
Необходимо соблюдать осторожность при лечении больных комбинацией Весаноида и антифибринолитических препаратов, таких как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин поскольку в первый месяц терапии существует риск тромбоза ( см «Взаимодействия»).
Полностью транс-ретиноевая кислота должна назначаться только больным ОПМЛ под тщательным наблюдением врача гематолога или врача онколога.
В ходе лечения больных ОПМЛ третиноином должны проводиться поддерживающие мероприятия, например профилактика кровотечения и противоинфекционная терапия. Необходимо часто контролировать картину крови, показатели свертывания, функцию печени и концентрации триглицеридов и холестерина.
Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами.
При лечении полностью транс-ретиноевой кислотой эта способность может быть нарушена, особенно если у больных появляется головокружение или сильные головные боли.
Storage conditions
В защищенном от света месте, в плотно закрытой упаковке, при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Tretinoin.
Гиперчувствительность. для местного применения - острые воспалительные (в тч экзематозные) поражения кожи (дерматит. себорея ). розацеа. раны. ожоги кожи. фотосенсибилизация. заболевания прямой кишки.Side effects of the components
Побочные эффекты Tretinoin.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): аритмия (23%). артериальная гипотензия (14%). гипертензия (11%). флебит (11%). сердечная недостаточность (6%). в 3% случаев - инфаркт миокарда. миокардит. перикардит. легочная гипертензия. кардиомиопатия. нарушение свертываемости крови (флебиты. ДВС-синдром. в/к кровоизлияния). периферические отеки. асцит. базофилия. гипергистаминемия. гиперкальциемия.Со стороны нервной системы и органов чувств. Головокружение (20%). парестезия (17%). тревожность (20%). бессонница (14%). депрессия (14%). внутричерепное кровоизлияние (9%). внутричерепная гипертензия (9%. чаще у детей). возбуждение (9%). галлюцинации (6%). головная боль. слабость. утомляемость. спутанность сознания. возбуждение. сонливость. судорожный синдром. деменция. галлюцинации. 3% - агнозия. афазия. отек головного мозга. кома. дизартрия. энцефалопатия. гемиплегия. гипорефлексия. тремор. поражение спинного мозга и другие неврологические реакции. нарушение зрения и слуха.
Со стороны органов ЖКТ. Желудочно-кишечное кровотечение (34%). боль в животе (31%). диарея (23%). запор (17%). диспепсия (14%). гепатоспленомегалия (9%). гепатит (3%). язвенная болезнь (3%). неспецифические нарушения печени (3%). буллезный стоматит. отсутствие аппетита. тошнота и рвота. изменение массы тела. желтуха. панкреатит.
Со стороны мочеполовой системы. Нарушение функции почек (11%), дизурия (9%), острая почечная недостаточность (3%), увеличение простаты (3%), некроз почечных канальцев (3%).
Со стороны органов респираторной системы. Инфекции верхних дыхательных путей (63%). диспноэ (60%). дыхательная недостаточность (26%). плеврит (20%). пневмония (14%). хрипы (14%). экспираторная одышка (14%). инфекции нижних дыхательных путей (9%). инфильтрация легочной ткани (6%). отек легких (3%). бронхиальная астма (3%). отек гортани (3%). неспецифические заболевания легких (3%). кашель. отек слизистой оболочки носа.
Со стороны кожных покровов. Алопеция. повышенная потливость. целлюлит. сухость кожи и слизистых оболочек. ксерофтальмия. хейлит. дерматит. отек лица. сыпь. эритема. зуд. внутрикожные кровоизлияния. при местном применении - ощущение жжения. гиперемия. отечность. образование волдырей. шелушение. временные очаги гипер- или гипопигментации. фотосенсибилизация. крайне редко - контактный аллергический. эксфолиативный. буллезный дерматит.
Прочие. Гипотермия. повышение уровня триглицеридов. холестерина. трансаминаз. общий болевой синдром (миалгия. боль в костях). ацидоз. «синдром ретиноевой кислоты» (лихорадка. сухость слизистых оболочек. тошнота/рвота. сыпь. мукозиты. острый респираторный дистресс-синдром. одышка. ощущение нехватки воздуха. пневмония. отек гортани. отек легких. бронхиальная астма. инфильтрация легочной ткани. гиперлейкоцитоз. гипотензия. плеврит. почечная. печеночная или полиорганная недостаточность (возможен летальный исход). развитие инфекций (септицемия). летаргия.