Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
L01EC02 Дабрафениб.
Storage conditions
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015 и www.rxlist.com, 2015.
Characteristics of the substance
Ингибитор RAF-киназ.
В виде дабрафениба мезилата - белое или слегка окрашенное твердое вещество. Мало растворим при pH 1 и практически нерастворим при pH выше 4 в водных средах. Молекулярная масса дабрафениба мезилата - 615,68.
В виде дабрафениба мезилата - белое или слегка окрашенное твердое вещество. Мало растворим при pH 1 и практически нерастворим при pH выше 4 в водных средах. Молекулярная масса дабрафениба мезилата - 615,68.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Механизм действия. Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ со значениями концентрации полумаксимального ингибирования 50IC50 для изоферментов вRAF V600E, вRAF V600K и вRAF V600D, составляющими 0,65; 0,5 и 1,84 нмоль/л соответственно.
Онкогенные мутации гена ВRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена вRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (примерно в 50% случаев).
Наиболее часто наблюдающиеся мутации гена вRAF - V600E и V600K составляют 95% мутаций гена вRAF у всех больных раком. В редких случаях могут выявляться другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.
Дабрафениб также ингибирует изоферменты сRAF и вRAF дикого типа, 50IC50 для которых составляет 5 и 3,2 нмоль/л соответственно.
Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена вRAF V600, как in vitro >in vitro, так и in vivo >in vivo.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика дабрафениба изучалась у пациентов с метастазирующей меланомой с мутацией гена вRAF после однократного или многократного применения (150 мг 2 раза в сутки, интервал между приемами препарата - 12 ч).
Всасывание. Дабрафениб абсорбируется при пероральном применении, Сmax в плазме достигается через 2 ч после приема дозы (среднее время). Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при пероральном применении составляет 95% (90% доверительный интервал - 81-110%). После однократного применения Сmax и AUС дабрафениба увеличиваются дозозависимо (при дозах от 12 до 300 мг), однако после многократного применения (2 раза в сутки) увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 /день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое Сmax, AUC(0-τ) и концентрация перед приемом дозы (Сτ) составили 1478 нг/мл, 4341 нг·ч/мл и 26 нг/мл соответственно.
Прием дабрафениба во время еды снижает его биодоступность (Сmax и AUC уменьшаются на 51 и 31% соответственно) и замедляет всасывание по сравнению с приемом дабрафениба натощак.
Распределение. Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7%). Кажущийся Vd - 70,3 л.
Метаболизм. Первый этап метаболизма дабрафениба - образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами сYP2C8 и сYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента сYP3A4. Карбоксидабрафениб может подвергнуться неферментативному декарбоксилированию с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб может также образовываться и реабсорбироваться в кишечнике. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом сYP3A4. Конечный 1/2T1/2 гидроксидабрафениба соответствует 1/2T1/2 исходного соединения (10 ч), тогда как карбокcи- и дезметилметаболиты дабрафениба характеризуются более длительным 1/2T1/2 (21-22 ч). После повторного приема дабрафениба соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения, дабрафениба, составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокcи- и дезметилдабрафениба соответственно. Судя по экспозиции, относительной активности и фармакокинетическим свойствам, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.
Выведение. Конечный 1/2T1/2 дабрафениба после перорального применения - 8 ч (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс дабрафениба составляет 17 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 нед при приеме 2 раза в день. Основной путь элиминицации после перорального применения - выведение через кишечник (71% дозы, меченой радиоактивной меткой). Почками выделяется 23% дозы, меченой радиоактивной меткой.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени. По данным популяционного анализа, у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени клиренс дабрафениба при приеме внутрь значительно не отличался от клиренса дабрафениба у пациентов с нормальной функцией печени. Кроме того, легкая степень нарушения функции печени не оказывала значимого влияния на концентрацию метаболитов дабрафениба в плазме.
Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.
Пациенты с нарушением функции почек. По данным популяционного анализа, влияние легкой (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60-89 мл/мин/1,73 м2) и средней (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) степени нарушения функции почек на клиренс дабрафениба при приеме внутрь было слабым и клинически незначимым. Легкая и средняя степень нарушения функции почек также не оказывали значительного влияния на плазменные концентрации гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба. Данные о применении дабрафениба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют.
Возраст, масса тела, пол (по данным популяционного фармакокинетического анализа). Возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст 75 лет и старше является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40%) по сравнению е аналогичными показателями у лиц моложе 75 лет.
Масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при пероральном применении; масса тела также влияет на dVd после приема внутрь и распределительный клиренс. Однако эти фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.
Расовая принадлежность. Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.
Взаимодействие с другими ЛС ( см «Взаимодействие»). Исследования микросом печени человека показывают, что основные ферменты сYP, участвующие в окислительном метаболизме дабрафениба in vitro, - сYP2C8 и сYP3A4, тогда как гидрокси- и дезметилдабрафениб являются субстратами сYP3A4. При многократном применении дабрафениба совместно с кетоконазолом наблюдается умеренное увеличение Сmax (33%) и AUC (71%), а также увеличение AUC гидрокси- и дезметилдабрафениба (82 и 68% соответственно); AUC карбоксидабрафениба при этом снижалась на 16%.
При совместном применении дабрафениба и гемфиброзила (ингибитор сYP2C8) наблюдалось увеличение AUC применяемого многократно дабрафениба (47%), при этом отсутствовали соответствующие изменения концентраций метаболитов.
In vitro дабрафениб является субстратом человеческого Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP1). Однако данные переносчики оказывают незначительное влияние на биодоступностъ и выведение дабрафениба при пероральном применении, поэтому риск лекарственных взаимодействий минимален.
Дабрафениб и его метаболиты не оказывают ингибирующего действия на Р-гликопротеин in vitro >in vitro. Дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами ВСRP in vitro >in vitro, однако риск лекарственных взаимодействий минимален.
Дабрафениб является индуктором изоферментов сYP3A4 и сYP2C9 и может индуцировать другие изоферменты, такие как сYP2B6, сYP2C8, сYP2C19 и УДФ-ГТ, а также может повышать активность переносчиков. В гепатоцитах человека дабрафениб вызывает дозозависимое повышение уровней мРНК изоферментов сYP2B6 и сYP3A4 до 32 раз по сравнению с контрольными уровнями.
Дабрафениб является активатором изоферментов сYP3A4 и сYP2C9 in vivo >in vivo.
В клиническом исследовании у 12 пациентов после комбинированного многократного применения дабрафениба и однократного применения мидазолама (субстрат изофермента сYP3A4) Сmax и AUC0-∞ мидазолама снижались на 61 и 74% соответственно.
В отдельном клиническом исследовании у 14 пациентов при многократном применении дабрафениба наблюдалось уменьшение AUC применяемого однократно S-варфарина (субстрат сYP2C9) и R-варфарина (субстрат сYP3A4/CYP1A2) на 37 и 33% соответственно, а также небольшое повышение Сmax (18 и 19% соответственно).
Несмотря на то что in vitro >in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов человеческих полипептидных переносчиков органических анионов ОАТР1В1, ОАТР1В3, а также переносчиков органических анионов OAT1 и ОАТ3, основываясь на данных, полученных в ходе клинических испытаний, риск лекарственных взаимодействий минимален.
Механизм действия. Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ со значениями концентрации полумаксимального ингибирования 50IC50 для изоферментов вRAF V600E, вRAF V600K и вRAF V600D, составляющими 0,65; 0,5 и 1,84 нмоль/л соответственно.
Онкогенные мутации гена ВRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена вRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (примерно в 50% случаев).
Наиболее часто наблюдающиеся мутации гена вRAF - V600E и V600K составляют 95% мутаций гена вRAF у всех больных раком. В редких случаях могут выявляться другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.
Дабрафениб также ингибирует изоферменты сRAF и вRAF дикого типа, 50IC50 для которых составляет 5 и 3,2 нмоль/л соответственно.
Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена вRAF V600, как in vitro >in vitro, так и in vivo >in vivo.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика дабрафениба изучалась у пациентов с метастазирующей меланомой с мутацией гена вRAF после однократного или многократного применения (150 мг 2 раза в сутки, интервал между приемами препарата - 12 ч).
Всасывание. Дабрафениб абсорбируется при пероральном применении, Сmax в плазме достигается через 2 ч после приема дозы (среднее время). Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при пероральном применении составляет 95% (90% доверительный интервал - 81-110%). После однократного применения Сmax и AUС дабрафениба увеличиваются дозозависимо (при дозах от 12 до 300 мг), однако после многократного применения (2 раза в сутки) увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 /день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое Сmax, AUC(0-τ) и концентрация перед приемом дозы (Сτ) составили 1478 нг/мл, 4341 нг·ч/мл и 26 нг/мл соответственно.
Прием дабрафениба во время еды снижает его биодоступность (Сmax и AUC уменьшаются на 51 и 31% соответственно) и замедляет всасывание по сравнению с приемом дабрафениба натощак.
Распределение. Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7%). Кажущийся Vd - 70,3 л.
Метаболизм. Первый этап метаболизма дабрафениба - образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами сYP2C8 и сYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента сYP3A4. Карбоксидабрафениб может подвергнуться неферментативному декарбоксилированию с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб может также образовываться и реабсорбироваться в кишечнике. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом сYP3A4. Конечный 1/2T1/2 гидроксидабрафениба соответствует 1/2T1/2 исходного соединения (10 ч), тогда как карбокcи- и дезметилметаболиты дабрафениба характеризуются более длительным 1/2T1/2 (21-22 ч). После повторного приема дабрафениба соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения, дабрафениба, составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокcи- и дезметилдабрафениба соответственно. Судя по экспозиции, относительной активности и фармакокинетическим свойствам, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.
Выведение. Конечный 1/2T1/2 дабрафениба после перорального применения - 8 ч (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс дабрафениба составляет 17 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 нед при приеме 2 раза в день. Основной путь элиминицации после перорального применения - выведение через кишечник (71% дозы, меченой радиоактивной меткой). Почками выделяется 23% дозы, меченой радиоактивной меткой.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени. По данным популяционного анализа, у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени клиренс дабрафениба при приеме внутрь значительно не отличался от клиренса дабрафениба у пациентов с нормальной функцией печени. Кроме того, легкая степень нарушения функции печени не оказывала значимого влияния на концентрацию метаболитов дабрафениба в плазме.
Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.
Пациенты с нарушением функции почек. По данным популяционного анализа, влияние легкой (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60-89 мл/мин/1,73 м2) и средней (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) степени нарушения функции почек на клиренс дабрафениба при приеме внутрь было слабым и клинически незначимым. Легкая и средняя степень нарушения функции почек также не оказывали значительного влияния на плазменные концентрации гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба. Данные о применении дабрафениба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют.
Возраст, масса тела, пол (по данным популяционного фармакокинетического анализа). Возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст 75 лет и старше является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40%) по сравнению е аналогичными показателями у лиц моложе 75 лет.
Масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при пероральном применении; масса тела также влияет на dVd после приема внутрь и распределительный клиренс. Однако эти фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.
Расовая принадлежность. Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.
Взаимодействие с другими ЛС ( см «Взаимодействие»). Исследования микросом печени человека показывают, что основные ферменты сYP, участвующие в окислительном метаболизме дабрафениба in vitro, - сYP2C8 и сYP3A4, тогда как гидрокси- и дезметилдабрафениб являются субстратами сYP3A4. При многократном применении дабрафениба совместно с кетоконазолом наблюдается умеренное увеличение Сmax (33%) и AUC (71%), а также увеличение AUC гидрокси- и дезметилдабрафениба (82 и 68% соответственно); AUC карбоксидабрафениба при этом снижалась на 16%.
При совместном применении дабрафениба и гемфиброзила (ингибитор сYP2C8) наблюдалось увеличение AUC применяемого многократно дабрафениба (47%), при этом отсутствовали соответствующие изменения концентраций метаболитов.
In vitro дабрафениб является субстратом человеческого Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP1). Однако данные переносчики оказывают незначительное влияние на биодоступностъ и выведение дабрафениба при пероральном применении, поэтому риск лекарственных взаимодействий минимален.
Дабрафениб и его метаболиты не оказывают ингибирующего действия на Р-гликопротеин in vitro >in vitro. Дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами ВСRP in vitro >in vitro, однако риск лекарственных взаимодействий минимален.
Дабрафениб является индуктором изоферментов сYP3A4 и сYP2C9 и может индуцировать другие изоферменты, такие как сYP2B6, сYP2C8, сYP2C19 и УДФ-ГТ, а также может повышать активность переносчиков. В гепатоцитах человека дабрафениб вызывает дозозависимое повышение уровней мРНК изоферментов сYP2B6 и сYP3A4 до 32 раз по сравнению с контрольными уровнями.
Дабрафениб является активатором изоферментов сYP3A4 и сYP2C9 in vivo >in vivo.
В клиническом исследовании у 12 пациентов после комбинированного многократного применения дабрафениба и однократного применения мидазолама (субстрат изофермента сYP3A4) Сmax и AUC0-∞ мидазолама снижались на 61 и 74% соответственно.
В отдельном клиническом исследовании у 14 пациентов при многократном применении дабрафениба наблюдалось уменьшение AUC применяемого однократно S-варфарина (субстрат сYP2C9) и R-варфарина (субстрат сYP3A4/CYP1A2) на 37 и 33% соответственно, а также небольшое повышение Сmax (18 и 19% соответственно).
Несмотря на то что in vitro >in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов человеческих полипептидных переносчиков органических анионов ОАТР1В1, ОАТР1В3, а также переносчиков органических анионов OAT1 и ОАТ3, основываясь на данных, полученных в ходе клинических испытаний, риск лекарственных взаимодействий минимален.
Indications for use
Неоперабельная или метастатическая меланома у пациентов с мутацией гена вRAF V600.
Contraindications
Беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.
Restrictions on use
Средняя и тяжелая степень нарушения функции печени, тяжелая степень нарушения функции почек. Дабрафениб не следует применять при лечении меланомы с диким типом вRAF.
Use during pregnancy and lactation
Категория действия на плод по FDA. D.
Контролируемых клинических исследований надлежащего качества по применению дабрафениба у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность дабрафениба. Дабрафениб не следует применять беременным женщинам и женщинам в период грудного вскармливания. Если беременность наступила в период приема дабрафениба, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Нет данных об экскреции дабрафениба с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие ЛС выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии дабрафенибом, с учетом важности его приема для матери.
Контролируемых клинических исследований надлежащего качества по применению дабрафениба у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность дабрафениба. Дабрафениб не следует применять беременным женщинам и женщинам в период грудного вскармливания. Если беременность наступила в период приема дабрафениба, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Нет данных об экскреции дабрафениба с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие ЛС выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии дабрафенибом, с учетом важности его приема для матери.
Side effects
Объединенные данные по безопасности дабрафениба, получены на основании 5 клинических исследований (монотерапия дабрафенибом), которые включали 578 пациентов с меланомой. Приблизительно 30% пациентов получали дабрафениб более 6 мес.
В общей популяции при оценке безопасности дабрафениба наиболее частыми (>15%) нежелательными реакциями являлись гиперкератоз, головная боль, повышение температуры тела, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота.
Нежелательные реакции, представленные ниже, сгруппированы по органам и системам органов и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований дабрафениба.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - папиллома; часто - акрохордон (мягкая фиброма), плоскоклеточный рак, включая плоскоклеточный рак кожи, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз; нечасто - новый случай первичной меланомы.
Со стороны иммунной системы. Часто - буллезная сыпь; нечасто - гиперчувствительность, панникулит.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита; часто - гипофосфатемия, гипергликемия.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
Со стороны органа зрения. Часто - ирит; нечасто - увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - кашель; часто - назофарингит.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - запор; нечасто - панкреатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - нарушения со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто - нарушения со стороны кожи (актинический кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема, зуд).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, боль в суставах.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность; часто - интерстициальный нефрит; редко - тубулоинтерстициальный нефрит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - астения, озноб, утомляемость, гипертермия; часто - гриппоподобный синдром.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - повышение активности ЩФ, гипергликемия; часто - гипонатриемия.
Отдельные нежелательные реакции.
Удлинение интервала QT. В объединенной популяции при оценке безопасности у одного пациента была зарегистрирована длина интервала QTcB >500 мс, и только у 3% пациентов максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc превышало 60 мс.
Снижение ФВЛЖ. Уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) было зарегистрировано у 1% пациентов, при этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Пациентов с ФВЛЖ менее нижней границы нормы, принятой в учреждении, не включали в клинические исследования с применением дабрафениба.
RxList.com.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, отмеченных в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Данные, приведенные ниже, получены при использовании дабрафениба в виде монотерапии и в комбинации с траметинибом.
Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией V600E в гене вRAF.
Безопасность дабрафениба в качестве средства монотерапии была оценена у 586 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600E в гене вRAF, ранее проходивших или не проходивших лечение, которые получали дабрафениб перорально в дозе 150 мг 2 раза в день до тех пор пока лечение не прерывалось из-за усиления симптомов заболевания или неприемлемости токсических реакций, включая 181 пациента, проходившего лечение не менее 6 мес, и еще 86 пациентов, проходивших лечение более 12 мес.
Дабрафениб изучали в открытых несравнительных исследованиях и в открытом рандомизированном активно-контролируемом исследовании. Медиана суточной дозы составляла 300 мг (в пределах от 118 до 300 мг).
Ниже приведены данные о побочных реакциях и отклонениях лабораторных показателей, полученные в исследовании 1. Исследование 1 - мультицентровое международное открытое рандомизированное (3:1) контролируемое клиническое испытание, в которое были вовлечены 250 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600E в гене вRAF, получавших дабрафениб перорально по 150 мг 2 раза в день (n=187), либо дакарбазин в/в 1000 мг/м2 каждые 3 нед (n=63). К испытаниям не допускались пациенты с нарушениями ФВЛЖ или морфологии клапана сердца (степень тяжести ≥2), с корректированным интервалом QT ≥480 мс на ЭКГ или с неизвестной историей недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Средняя продолжительность лечения составила 4,9 мес для пациентов, леченных дабрафенибом, и 2,8 мес - дакарбазином. Популяция, подвергшаяся действию дабрафениба, на 60% состояла из мужчин, на 99% из представителей белой расы и имела средний возраст 53 года.
Наиболее распространенными побочными реакциями, возникавшими в ≥10% случаев (все степени тяжести по классификации сTCAE, версия 4.0) или в ≥2% случаев (степени тяжести 3 или 4, приведены в скобках) при лечении дабрафенибом (n=187) в сравнении с монотерапией дакарбазином (n=59), были следующие (в %).
Со стороны кожи и подкожной ткани: гиперкератоз - 37 (1) и 0 (0); алопеция - 22 (нет данных) и 2 (нет данных); синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (palmar-plantar erythrodysesthesia syndrom, PPES) - 20 (2) и 2 (0); сыпь - 17 (0) и 0 (0).
Со стороны нервной системы: головная боль - 32 (0) и 8 (0).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка - 28 (3) и 10 (0).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия - 27 (1) и 2 (0); боль в спине - 12 (3) и 7 (0); миалгия - 11 (0) и 0 (0).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): папиллома (включая папиллому кожи) - 27 (0) и 2 (0); плоскоклеточный рак кожи и кератоакантома (плоскоклеточный рак кожи классифицировался со степенью тяжести 3) - 7 (4) и 0 (0).
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кашель - 12 (0) и 5 (0).
Со стороны ЖКТ: запор - 11 (2) и 14 (0).
Инфекции и инвазии: назофарингиты - 10 (0) и 3 (0).
Наиболее часто (≥20%) у пациентов, леченных дабрафенибом, отмечались (в порядке убывания частоты случаев) гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, папиллома, алопеция и PPES.
Доля пациентов, вынужденных прекратить лечение из-за побочных реакций в исследовании 1, составила 3% в группе, получавшей дабрафениб, и 3% в группе, получавшей дакарбазин. Основными (≥2%) побочными действиями, вызвавшими необходимость уменьшения дозы дабрафениба, были лихорадка (9%), PPES (3%), озноб (3%), утомляемость (2%) и головная боль (2%).
Отклонения лабораторных показателей от нормы, возникавшие с наибольшей частотой (≥5%, все степени тяжести или (в скобках) - ≥2%, степени тяжести 3 и 4) в исследовании 1, составили (%, первая цифра для принимавших дабрафениб, вторая - дакарбазин): гипергликемия - 50 (6) и 43 (0), гипофосфатемия - 37 (6) и 14 (2), повышение уровня ЩФ - 19 (0) и 14 (2) и гипонатриемия - 8 (2) и 3 (0).
Другими клинически значимыми побочными реакциями, наблюдавшимися у <10% пациентов (n=586), проходивших лечение дабрафенибом, были панкреатит, реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся в виде буллезной сыпи, и интерстициальный нефрит.
Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией V600E или V600K в гене вRAF.
Безопасность дабрафениба в комбинации с траметинибом оценивалась в исследовании 2 и других испытаниях с участием 202 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600 в гене вRAF, получавших 150 мг дабрафениба перорально 2 раза в день в комбинации с 2 мг траметиниба перорально 1 раз в день до тех пор пока лечение не прерывалось из-за усиления симптомов заболевания или неприемлемости токсических реакций. Из этого числа 66 пациентов (33%) подвергались воздействию дабрафениба и 68 пациентов (34%) воздействию траметиниба в течение от 6 до 12 мес, в то время как 40 пациентов (20%) и 36 пациентов (18%) подвергались соответствующим воздействиям на протяжении более 1 года. Средний возраст пациентов составлял 54 года, из них 57% были мужского пола и >99% - представители белой расы.
Ниже приведены данные о побочных реакциях и отклонениях лабораторных показателей, полученные в исследовании 2 - открытых мультицентровых рандомизированных испытаниях, в которых приняли участие 162 пациента с меланомой с мутацией V600E или V600K в гене вRAF. Первая группа пациентов (n=55) получала дабрафениб по 150 мг 2 раза в день в комбинации с траметинибом по 2 мг перорально 1 раз в день, вторая (n=54) - дабрафениб по 150 мг 2 раза в день в комбинации с траметинибом по 1 мг 1 раз в день и третья (n=53) - дабрафениб в виде монотерапии по 150 мг перорально 2 раза в день. К испытаниям не допускались пациенты с нарушениями ФВЛЖ, случаями острого коронарного синдрома в последние 6 мес, текущими прецедентами хронической сердечной недостаточности (класс II или выше по классификации New York Heart Association), окклюзией вен сетчатки (RVO) или отслоением пигментного эпителия сетчатки (RPED) в анамнезе, с интервалом QTc ≥480 мс, гипертензией, рефрактерной к лечению, неконтролируемой аритмией, пневмонитом или интерстициальным заболеванием легких в анамнезе или с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы неизвестного происхождения. Средняя продолжительность лечения составила 10,9 мес для первой группы, 10,6 мес - для второй и 6,1 мес - для третьей.
Наиболее распространенными побочными реакциями, возникавшими в ≥10% случаев (все степени тяжести по классификации сTCAE, версия 4.0) или в ≥5% случаев (степени тяжести 3 и 4, приведены в скобках) для указанных выше трех групп пациентов в исследовании 2, были следующие (в %).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка - 71 (5), 69 (9) и 26 (0); озноб - 58 (2), 50 (2) и 17 (0); утомляемость - 53 (4), 57 (2) и 40 (6); периферический отек - 31 (0), 28 (0) и 17 (0).
Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь - 45 (0), 43 (2) и 53 (0); ночная потливость - 24 (0), 15 (0) и 6 (0); сухость кожи - 18 (0), 9 (0) и 6 (0); дерматит угревой - 16 (0), 11 (0) и 4 (0); старческий кератоз - 15 (0), 7 (0) и 9 (0); эритема - 15 (0), 6 (0) и 2 (0) и зуд - 11 (0), 11 (0) и 13 (0).
Со стороны ЖКТ: тошнота - 44 (2), 46 (6) и 21 (0); рвота - 40 (2), 43 (4) и 15 (0); диарея - 36 (2), 26 (0) и 28 (0); абдоминальная боль - 33 (2), 24 (2) и 21 (2); запор - 22 (0), 17 (2) и 11 (0) и сухость во рту - 11 (0), 11 (0) и 6 (0).
Со стороны нервной системы: головная боль - 29 (0), 37 (2) и 28 (0); головокружение - 16 (0), 13 (0) и 9 (0).
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кашель - 29 (0), 11 (0) и 21 (0); боль в ротоглотке - 13 (0), 7 (0) и 0 (0).
Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: артралгия - 27 (0), 44 (0) и 34 (0); миалгия - 22 (2), 24 (0) и 23 (2); боль в спине - 18 (5), 11 (0) и 11 (2); мышечный спазм - 16 (0), 2 (0) и 4 (0) и боль в конечностях - 16 (0), 11 (2) и 19 (0).
Нарушения обмена веществ и питания: повышение аппетита - 22 (0), 30 (0) и 19 (0), дегидратация - 11 (0), 6 (2) и 2 (0).
Психические расстройства: бессонница - 18 (0), 11 (0) и 8 (2).
Сосудистые нарушения: кровотечения - 16 (5), 11 (0) и 2 (0).
Инфекции и инвазии: инфекции мочевого тракта - 13 (2), 6 (0) и 9 (2).
Со стороны почек и мочевой системы: почечная недостаточность, включая острую почечную недостаточность - 7 (7), 2 (0) и 0 (0).
В этом исследовании 13% пациентов, получая дабрафениб в комбинации с траметинибом, вынуждены были отказаться от приема медикамента(ов) из-за побочных реакций. Чаще всего причиной этого являлась лихорадка (4%). Побочные реакции являлись причиной для уменьшения дозы у 49% и приостановки лечения у 67% пациентов, проходивших лечение дабрафенибом в комбинации с траметинибом. Чаще всего причинами для уменьшения дозы являлись лихорадка, озноб и тошнота, а для приостановки лечения - лихорадка, озноб и уменьшение фракции выброса.
Другими клинически значимыми побочными реакциями, которые наблюдались у <10% пациентов, леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом (n=202), были затуманенное зрение, преходящая слепота, стоматит панкреатит, астения, целлюлит, фолликулит, паронихия, гнойничковая сыпь, папиллома кожи, PPES, гиперкератоз, гипергидроз и гипертензия.
Отклонения лабораторных показателей от базового уровня, возникавшие с частотой ≥10% (все степени тяжести) или ≥2% (степени тяжести 3 или 4) у пациентов, леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом в исследовании 2, включали (соответственно для первой, второй и третьей групп, в скобках - для 3 и 4 степени тяжести): лейкопения - 62 (5), 46 (4) и 21 (0); лимфопения - 55 (22), 59 (19) и 40 (6); нейтропения - 55 (13), 37 (2) и 9 (2); анемия - 55 (4), 46 (7) и 28 (0); тромбоцитопения - 31 (4), 31 (2) и 8 (0); повышение уровня АСТ - 60 (5), 54 (0) и 15 (0); повышение уровня ЩФ - 60 (2), 67 (6) и 26 (2); повышение уровня АЛТ - 42 (4), 35 (4) и 11 (0); гипербилирубинемия - 15 (0), 7 (4) и 0 (0); гипергликемия - 58 (5), 67 (6) и 49 (2); повышение уровня ГГТ - 56 (11), 54 (17) и 38 (2); гипонатриемия - 55 (11), 48 (15) и 36 (2); гипоальбуминемия - 53 (0), 43 (2) и 23 (0); гипофасфатемия - 47 (5), 41 (11) и 40 (0); гипокалиемия - 29 (2), 15 (2) и 23 (6); повышение уровня креатинина - 24 (5), 20 (2) и 9 (0); гипомагниемия - 18 (2), 2 (0) и 6 (0); гиперкалиемия - 18 (0), 22 (0) и 15 (4); гиперкальциемия - 15 (0), 19 (2) и 4 (0) и гипокальциемия - 13 (0), 20 (0) и 9 (0).
Удлинение интервала QT. В исследовании 2 удлинение интервала QTcF до >500 мс возникало у 4% (2/55) пациентов, леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом, и у 2% (1/53) пациентов, леченных дабрафенибом в виде монотерапии. Интервал QTcF увеличивался более чем на 60 мс от базового уровня у 13% (7/55) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, и у 2% (1/53) пациентов, леченных дабрафенибом в виде монотерапии.
В общей популяции при оценке безопасности дабрафениба наиболее частыми (>15%) нежелательными реакциями являлись гиперкератоз, головная боль, повышение температуры тела, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота.
Нежелательные реакции, представленные ниже, сгруппированы по органам и системам органов и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований дабрафениба.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - папиллома; часто - акрохордон (мягкая фиброма), плоскоклеточный рак, включая плоскоклеточный рак кожи, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз; нечасто - новый случай первичной меланомы.
Со стороны иммунной системы. Часто - буллезная сыпь; нечасто - гиперчувствительность, панникулит.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита; часто - гипофосфатемия, гипергликемия.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
Со стороны органа зрения. Часто - ирит; нечасто - увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - кашель; часто - назофарингит.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - запор; нечасто - панкреатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - нарушения со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто - нарушения со стороны кожи (актинический кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема, зуд).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, боль в суставах.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность; часто - интерстициальный нефрит; редко - тубулоинтерстициальный нефрит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - астения, озноб, утомляемость, гипертермия; часто - гриппоподобный синдром.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - повышение активности ЩФ, гипергликемия; часто - гипонатриемия.
Отдельные нежелательные реакции.
Удлинение интервала QT. В объединенной популяции при оценке безопасности у одного пациента была зарегистрирована длина интервала QTcB >500 мс, и только у 3% пациентов максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc превышало 60 мс.
Снижение ФВЛЖ. Уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) было зарегистрировано у 1% пациентов, при этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Пациентов с ФВЛЖ менее нижней границы нормы, принятой в учреждении, не включали в клинические исследования с применением дабрафениба.
RxList.com.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, отмеченных в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Данные, приведенные ниже, получены при использовании дабрафениба в виде монотерапии и в комбинации с траметинибом.
Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией V600E в гене вRAF.
Безопасность дабрафениба в качестве средства монотерапии была оценена у 586 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600E в гене вRAF, ранее проходивших или не проходивших лечение, которые получали дабрафениб перорально в дозе 150 мг 2 раза в день до тех пор пока лечение не прерывалось из-за усиления симптомов заболевания или неприемлемости токсических реакций, включая 181 пациента, проходившего лечение не менее 6 мес, и еще 86 пациентов, проходивших лечение более 12 мес.
Дабрафениб изучали в открытых несравнительных исследованиях и в открытом рандомизированном активно-контролируемом исследовании. Медиана суточной дозы составляла 300 мг (в пределах от 118 до 300 мг).
Ниже приведены данные о побочных реакциях и отклонениях лабораторных показателей, полученные в исследовании 1. Исследование 1 - мультицентровое международное открытое рандомизированное (3:1) контролируемое клиническое испытание, в которое были вовлечены 250 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600E в гене вRAF, получавших дабрафениб перорально по 150 мг 2 раза в день (n=187), либо дакарбазин в/в 1000 мг/м2 каждые 3 нед (n=63). К испытаниям не допускались пациенты с нарушениями ФВЛЖ или морфологии клапана сердца (степень тяжести ≥2), с корректированным интервалом QT ≥480 мс на ЭКГ или с неизвестной историей недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Средняя продолжительность лечения составила 4,9 мес для пациентов, леченных дабрафенибом, и 2,8 мес - дакарбазином. Популяция, подвергшаяся действию дабрафениба, на 60% состояла из мужчин, на 99% из представителей белой расы и имела средний возраст 53 года.
Наиболее распространенными побочными реакциями, возникавшими в ≥10% случаев (все степени тяжести по классификации сTCAE, версия 4.0) или в ≥2% случаев (степени тяжести 3 или 4, приведены в скобках) при лечении дабрафенибом (n=187) в сравнении с монотерапией дакарбазином (n=59), были следующие (в %).
Со стороны кожи и подкожной ткани: гиперкератоз - 37 (1) и 0 (0); алопеция - 22 (нет данных) и 2 (нет данных); синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (palmar-plantar erythrodysesthesia syndrom, PPES) - 20 (2) и 2 (0); сыпь - 17 (0) и 0 (0).
Со стороны нервной системы: головная боль - 32 (0) и 8 (0).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка - 28 (3) и 10 (0).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия - 27 (1) и 2 (0); боль в спине - 12 (3) и 7 (0); миалгия - 11 (0) и 0 (0).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): папиллома (включая папиллому кожи) - 27 (0) и 2 (0); плоскоклеточный рак кожи и кератоакантома (плоскоклеточный рак кожи классифицировался со степенью тяжести 3) - 7 (4) и 0 (0).
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кашель - 12 (0) и 5 (0).
Со стороны ЖКТ: запор - 11 (2) и 14 (0).
Инфекции и инвазии: назофарингиты - 10 (0) и 3 (0).
Наиболее часто (≥20%) у пациентов, леченных дабрафенибом, отмечались (в порядке убывания частоты случаев) гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, папиллома, алопеция и PPES.
Доля пациентов, вынужденных прекратить лечение из-за побочных реакций в исследовании 1, составила 3% в группе, получавшей дабрафениб, и 3% в группе, получавшей дакарбазин. Основными (≥2%) побочными действиями, вызвавшими необходимость уменьшения дозы дабрафениба, были лихорадка (9%), PPES (3%), озноб (3%), утомляемость (2%) и головная боль (2%).
Отклонения лабораторных показателей от нормы, возникавшие с наибольшей частотой (≥5%, все степени тяжести или (в скобках) - ≥2%, степени тяжести 3 и 4) в исследовании 1, составили (%, первая цифра для принимавших дабрафениб, вторая - дакарбазин): гипергликемия - 50 (6) и 43 (0), гипофосфатемия - 37 (6) и 14 (2), повышение уровня ЩФ - 19 (0) и 14 (2) и гипонатриемия - 8 (2) и 3 (0).
Другими клинически значимыми побочными реакциями, наблюдавшимися у <10% пациентов (n=586), проходивших лечение дабрафенибом, были панкреатит, реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся в виде буллезной сыпи, и интерстициальный нефрит.
Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией V600E или V600K в гене вRAF.
Безопасность дабрафениба в комбинации с траметинибом оценивалась в исследовании 2 и других испытаниях с участием 202 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600 в гене вRAF, получавших 150 мг дабрафениба перорально 2 раза в день в комбинации с 2 мг траметиниба перорально 1 раз в день до тех пор пока лечение не прерывалось из-за усиления симптомов заболевания или неприемлемости токсических реакций. Из этого числа 66 пациентов (33%) подвергались воздействию дабрафениба и 68 пациентов (34%) воздействию траметиниба в течение от 6 до 12 мес, в то время как 40 пациентов (20%) и 36 пациентов (18%) подвергались соответствующим воздействиям на протяжении более 1 года. Средний возраст пациентов составлял 54 года, из них 57% были мужского пола и >99% - представители белой расы.
Ниже приведены данные о побочных реакциях и отклонениях лабораторных показателей, полученные в исследовании 2 - открытых мультицентровых рандомизированных испытаниях, в которых приняли участие 162 пациента с меланомой с мутацией V600E или V600K в гене вRAF. Первая группа пациентов (n=55) получала дабрафениб по 150 мг 2 раза в день в комбинации с траметинибом по 2 мг перорально 1 раз в день, вторая (n=54) - дабрафениб по 150 мг 2 раза в день в комбинации с траметинибом по 1 мг 1 раз в день и третья (n=53) - дабрафениб в виде монотерапии по 150 мг перорально 2 раза в день. К испытаниям не допускались пациенты с нарушениями ФВЛЖ, случаями острого коронарного синдрома в последние 6 мес, текущими прецедентами хронической сердечной недостаточности (класс II или выше по классификации New York Heart Association), окклюзией вен сетчатки (RVO) или отслоением пигментного эпителия сетчатки (RPED) в анамнезе, с интервалом QTc ≥480 мс, гипертензией, рефрактерной к лечению, неконтролируемой аритмией, пневмонитом или интерстициальным заболеванием легких в анамнезе или с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы неизвестного происхождения. Средняя продолжительность лечения составила 10,9 мес для первой группы, 10,6 мес - для второй и 6,1 мес - для третьей.
Наиболее распространенными побочными реакциями, возникавшими в ≥10% случаев (все степени тяжести по классификации сTCAE, версия 4.0) или в ≥5% случаев (степени тяжести 3 и 4, приведены в скобках) для указанных выше трех групп пациентов в исследовании 2, были следующие (в %).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка - 71 (5), 69 (9) и 26 (0); озноб - 58 (2), 50 (2) и 17 (0); утомляемость - 53 (4), 57 (2) и 40 (6); периферический отек - 31 (0), 28 (0) и 17 (0).
Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь - 45 (0), 43 (2) и 53 (0); ночная потливость - 24 (0), 15 (0) и 6 (0); сухость кожи - 18 (0), 9 (0) и 6 (0); дерматит угревой - 16 (0), 11 (0) и 4 (0); старческий кератоз - 15 (0), 7 (0) и 9 (0); эритема - 15 (0), 6 (0) и 2 (0) и зуд - 11 (0), 11 (0) и 13 (0).
Со стороны ЖКТ: тошнота - 44 (2), 46 (6) и 21 (0); рвота - 40 (2), 43 (4) и 15 (0); диарея - 36 (2), 26 (0) и 28 (0); абдоминальная боль - 33 (2), 24 (2) и 21 (2); запор - 22 (0), 17 (2) и 11 (0) и сухость во рту - 11 (0), 11 (0) и 6 (0).
Со стороны нервной системы: головная боль - 29 (0), 37 (2) и 28 (0); головокружение - 16 (0), 13 (0) и 9 (0).
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кашель - 29 (0), 11 (0) и 21 (0); боль в ротоглотке - 13 (0), 7 (0) и 0 (0).
Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: артралгия - 27 (0), 44 (0) и 34 (0); миалгия - 22 (2), 24 (0) и 23 (2); боль в спине - 18 (5), 11 (0) и 11 (2); мышечный спазм - 16 (0), 2 (0) и 4 (0) и боль в конечностях - 16 (0), 11 (2) и 19 (0).
Нарушения обмена веществ и питания: повышение аппетита - 22 (0), 30 (0) и 19 (0), дегидратация - 11 (0), 6 (2) и 2 (0).
Психические расстройства: бессонница - 18 (0), 11 (0) и 8 (2).
Сосудистые нарушения: кровотечения - 16 (5), 11 (0) и 2 (0).
Инфекции и инвазии: инфекции мочевого тракта - 13 (2), 6 (0) и 9 (2).
Со стороны почек и мочевой системы: почечная недостаточность, включая острую почечную недостаточность - 7 (7), 2 (0) и 0 (0).
В этом исследовании 13% пациентов, получая дабрафениб в комбинации с траметинибом, вынуждены были отказаться от приема медикамента(ов) из-за побочных реакций. Чаще всего причиной этого являлась лихорадка (4%). Побочные реакции являлись причиной для уменьшения дозы у 49% и приостановки лечения у 67% пациентов, проходивших лечение дабрафенибом в комбинации с траметинибом. Чаще всего причинами для уменьшения дозы являлись лихорадка, озноб и тошнота, а для приостановки лечения - лихорадка, озноб и уменьшение фракции выброса.
Другими клинически значимыми побочными реакциями, которые наблюдались у <10% пациентов, леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом (n=202), были затуманенное зрение, преходящая слепота, стоматит панкреатит, астения, целлюлит, фолликулит, паронихия, гнойничковая сыпь, папиллома кожи, PPES, гиперкератоз, гипергидроз и гипертензия.
Отклонения лабораторных показателей от базового уровня, возникавшие с частотой ≥10% (все степени тяжести) или ≥2% (степени тяжести 3 или 4) у пациентов, леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом в исследовании 2, включали (соответственно для первой, второй и третьей групп, в скобках - для 3 и 4 степени тяжести): лейкопения - 62 (5), 46 (4) и 21 (0); лимфопения - 55 (22), 59 (19) и 40 (6); нейтропения - 55 (13), 37 (2) и 9 (2); анемия - 55 (4), 46 (7) и 28 (0); тромбоцитопения - 31 (4), 31 (2) и 8 (0); повышение уровня АСТ - 60 (5), 54 (0) и 15 (0); повышение уровня ЩФ - 60 (2), 67 (6) и 26 (2); повышение уровня АЛТ - 42 (4), 35 (4) и 11 (0); гипербилирубинемия - 15 (0), 7 (4) и 0 (0); гипергликемия - 58 (5), 67 (6) и 49 (2); повышение уровня ГГТ - 56 (11), 54 (17) и 38 (2); гипонатриемия - 55 (11), 48 (15) и 36 (2); гипоальбуминемия - 53 (0), 43 (2) и 23 (0); гипофасфатемия - 47 (5), 41 (11) и 40 (0); гипокалиемия - 29 (2), 15 (2) и 23 (6); повышение уровня креатинина - 24 (5), 20 (2) и 9 (0); гипомагниемия - 18 (2), 2 (0) и 6 (0); гиперкалиемия - 18 (0), 22 (0) и 15 (4); гиперкальциемия - 15 (0), 19 (2) и 4 (0) и гипокальциемия - 13 (0), 20 (0) и 9 (0).
Удлинение интервала QT. В исследовании 2 удлинение интервала QTcF до >500 мс возникало у 4% (2/55) пациентов, леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом, и у 2% (1/53) пациентов, леченных дабрафенибом в виде монотерапии. Интервал QTcF увеличивался более чем на 60 мс от базового уровня у 13% (7/55) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, и у 2% (1/53) пациентов, леченных дабрафенибом в виде монотерапии.
Interaction
Влияние других ЛС на дабрафениб.
В доклинических исследованиях in vitro >in vitro было продемонстрировано, что дабрафениб метаболизируется преимущественно изоферментами сYP2C8 и сYP3A4.
ЛС, являющиеся мощными ингибиторами (например кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, саквинавир, итраконазол, вориконазол, атазанавир, телитромицин) или индукторами (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) сYP2C8 или сYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Поэтому во время терапии дабрафенибом следует соблюдать осторожность и, по возможности, использовать альтернативные ЛС.
Совместный прием кетоконазола (ингибитор сYP3A4) и гемфиброзила (ингибитор сYP2C8) увеличивает AUC дабрафениба на 71 и 47% соответственно.
ЛС, влияющие на pH желудочного сока. При одновременном применении дабрафениба и ЛС, изменяющих pH верхнего отдела ЖКТ (например ингибиторы протонного насоса, антагонисты H2-рецепторов гистамина или антациды), системная экспозиция дабрафениба может снижаться (за счет изменения растворимости дабрафениба и снижения его биодоступности), но влияние этого изменения на эффективность дабрафениба не установлено.
Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем. In vitro дабрафениб является ингибитором человеческих полипептидпых переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3 и клиническую значимость данного явления нельзя исключить. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов ОАТP1В1 или ОАТР1В3, таких как статины.
Несмотря на что in vitro >in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов человеческих переносчиков органических анионов OAT1 и OAT3, основываясь на данных, полученных в ходе клинических исследований, риск лекарственного взаимодействия минимален. Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами человеческого белка резистентности рака молочной железы, однако с учетом клинической экспозиции риск лекарственного взаимодействия минимален.
Влияние дабрафениба на другие ЛС.
Дабрафениб усиливает сYP3A4- и сYP2C9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты сYP2B6, сYP2C8 и сYP2C19 и УДФ-ГТ, а также может увеличить активность переносчиков (например Р-гликопротеина). При совместном приеме с дабрафенибом AUC мидазолама (субстрат сYP3A4) и S-варфарина (субстрат сYP2C9) уменьшаются. Комбинированное применение дабрафениба и ЛС, чувствительных к индукции данных ферментов (например гормональные контрацептивы, варфарин или дексаметазон), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. Если применение таких ЛС необходимо, следует контролировать их эффективность или рассмотреть вариант использования альтернативных ЛС.
Группы ЛС, с которыми возможно взаимодействие дабрафениба, могут включать, но не ограничиваться следующими: анальгетики (например фентанил); антибиотики (например кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые ЛС (например кабазитаксел); антикоагулянты (например аценокумарол, варфарин); противоэпилептические ЛС (например карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); нейролептики (например галоперидол); БКК (например дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил); сердечные гликозиды (например дигоксин); ГКС (например дексаметазон, метилпреднизолон); противовирусные ЛС для лечения ВИЧ-инфекции (например ампренавир, атазанавир, дарунавир, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир); гормональные контрацептивы; снотворные ЛС (например диазепам, мидазолам, золпидем); иммунодепрессанты (например циклоспорин, такролимус, сиролимус); статины, метаболизируемые сYP3A4 (например аторвастатин, симвастатин).
В доклинических исследованиях in vitro >in vitro было продемонстрировано, что дабрафениб метаболизируется преимущественно изоферментами сYP2C8 и сYP3A4.
ЛС, являющиеся мощными ингибиторами (например кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, саквинавир, итраконазол, вориконазол, атазанавир, телитромицин) или индукторами (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) сYP2C8 или сYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Поэтому во время терапии дабрафенибом следует соблюдать осторожность и, по возможности, использовать альтернативные ЛС.
Совместный прием кетоконазола (ингибитор сYP3A4) и гемфиброзила (ингибитор сYP2C8) увеличивает AUC дабрафениба на 71 и 47% соответственно.
ЛС, влияющие на pH желудочного сока. При одновременном применении дабрафениба и ЛС, изменяющих pH верхнего отдела ЖКТ (например ингибиторы протонного насоса, антагонисты H2-рецепторов гистамина или антациды), системная экспозиция дабрафениба может снижаться (за счет изменения растворимости дабрафениба и снижения его биодоступности), но влияние этого изменения на эффективность дабрафениба не установлено.
Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем. In vitro дабрафениб является ингибитором человеческих полипептидпых переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3 и клиническую значимость данного явления нельзя исключить. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов ОАТP1В1 или ОАТР1В3, таких как статины.
Несмотря на что in vitro >in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов человеческих переносчиков органических анионов OAT1 и OAT3, основываясь на данных, полученных в ходе клинических исследований, риск лекарственного взаимодействия минимален. Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами человеческого белка резистентности рака молочной железы, однако с учетом клинической экспозиции риск лекарственного взаимодействия минимален.
Влияние дабрафениба на другие ЛС.
Дабрафениб усиливает сYP3A4- и сYP2C9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты сYP2B6, сYP2C8 и сYP2C19 и УДФ-ГТ, а также может увеличить активность переносчиков (например Р-гликопротеина). При совместном приеме с дабрафенибом AUC мидазолама (субстрат сYP3A4) и S-варфарина (субстрат сYP2C9) уменьшаются. Комбинированное применение дабрафениба и ЛС, чувствительных к индукции данных ферментов (например гормональные контрацептивы, варфарин или дексаметазон), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. Если применение таких ЛС необходимо, следует контролировать их эффективность или рассмотреть вариант использования альтернативных ЛС.
Группы ЛС, с которыми возможно взаимодействие дабрафениба, могут включать, но не ограничиваться следующими: анальгетики (например фентанил); антибиотики (например кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые ЛС (например кабазитаксел); антикоагулянты (например аценокумарол, варфарин); противоэпилептические ЛС (например карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); нейролептики (например галоперидол); БКК (например дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил); сердечные гликозиды (например дигоксин); ГКС (например дексаметазон, метилпреднизолон); противовирусные ЛС для лечения ВИЧ-инфекции (например ампренавир, атазанавир, дарунавир, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир); гормональные контрацептивы; снотворные ЛС (например диазепам, мидазолам, золпидем); иммунодепрессанты (например циклоспорин, такролимус, сиролимус); статины, метаболизируемые сYP3A4 (например аторвастатин, симвастатин).
Overdose
Симптомы. В настоящее время данные о передозировке дабрафениба крайне немногочисленны. Максимальная доза дабрафениба, которую получали пациенты в рамках клинических исследований, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).
Лечение. Специфическое лечение (антидот) при передозировке дабрафениба отсутствует. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить дабрафениб и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра (по возможности).
Лечение. Специфическое лечение (антидот) при передозировке дабрафениба отсутствует. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить дабрафениб и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра (по возможности).
Method of drug use and dosage
Внутрь, взрослым по 150 мг 2 раза в сутки (соответствует суммарной суточной дозе 300 мг), не позднее, чем за 1 ч до приема пищи или не раньше, чем через 2 ч после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между дозами; принимать следует каждый день в одно и то же время. Если прием дабрафениба был пропущен и до приема следующей дозы остается менее 6 пропущенную дозу принимать не следует.
При развитии нежелательных реакций может потребоваться модификация режима дозирования.
При развитии нежелательных реакций может потребоваться модификация режима дозирования.
Application precautions
Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные негормональные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 нед после отмены терапии, дабрафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Пациентам необходимо сообщать лечащему врачу о случае наступления беременности или о подозрении на беременность, возникших во время лечения дабрафенибом.
Данные о влиянии дабрафениба на фертильность человека отсутствуют. У животных наблюдались нежелательные явления со стороны мужской репродуктивной системы. Пациентов мужского пола следует проинформировать о риске нарушений сперматогенеза, которые могут быть необратимыми.
Гипертермия.
Эпизоды лихорадки отмечались в клинических исследованиях при применении дабрафениба. Гипертермия может сопровождаться сильным ознобом, обезвоживанием и гипотензией, которая в ряде случаев может привести к острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов гипертермии следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек.
Наблюдались тяжелые случаи лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями, которые обычно развивались в течение первого месяца лечения. В клинических исследованиях эффективными мерами при данной нежелательной реакции являлись прерывание лечения и/или уменьшение дозы дабрафениба, а также поддерживающая терапия.
Плоскоклеточный рак кожи (ПРК).
Имеются сообщения о случаях ПРК (включая кератоакантому и смешанную кератоакантому) у пациентов, принимавших дабрафениб. При применении дабрафениба около 70% этих случаев развивались на протяжении первых 12 нед лечения, при этом медиана времени до возникновения явления составляла 8 нед. Более 90% пациентов, получавших дабрафениб, у которых развился ПРК, продолжили лечение без модификации дозы. Перед началом лечения и во время терапии дабрафенибом следует контролировать состояние кожи каждые 2 мес на протяжении всего курса лечения. Контрольные осмотры следует проводить каждые 2-3 мес на протяжении 6 мес после прекращения лечения дабрафенибом или до начала иной противоопухолевой терапии.
При развитии ПРК необходимо произвести резекцию пораженного участка кожи, терапию дабрафенибом следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении на коже новых патологических очагов, следует немедленно информировать об этом своего лечащего врача.
Новые случаи первичной меланомы.
Имеются сообщения о новых случаях первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб. Данные случаи выявлялись в течение первых 5 мес терапии и не требовали модификации лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожи (по схеме, описанной для ПРК).
Вторичные/рецидивирующие злокачественные образования иной локализации.
В экспериментах in vitro >in vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках с диким типом ВRAF, с RAS мутацией и подвергавшихся воздействию ингибиторов ВRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениб. При применении ингибиторов вRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS. Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами в соответствии с клиническими показаниями.
После прекращения лечения дабрафенибом необходимо продолжать наблюдение за признаками развития вторичных/рецидивирующих злокачественных новообразований иной локализации до 6 мес или до начала иной противоопухолевой терапии.
Панкреатит.
Имеются сообщения о развитии панкреатита менее чем у 1% пациентов, получавших дабрафениб. Описан один случай развития панкреатита в первый день лечения дабрафенибом и повторения эпизода панкреатита после возобновления приема дабрафениба в сниженной дозе.
Необходимо срочно обследовать пациентов с необъяснимой болью в животе; обследование должно включать определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать за пациентами при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита.
Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока).
При лечении дабрафенибом наблюдались случаи развития увеита, включая ирит (воспаление радужной оболочки глаза). Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в области глаза.
Удлинение интервала QT.
Максимальное зарегистрированное удлинение интервала QT, превышающее 60 мс, наблюдалось у 3% пациентов, получавших лечение дабрафенибом (в обобщенной популяции, по оценке безопасности, у одного пациента длина QTc составляла >500 мс). Лечение дабрафенибом не рекомендуется пациентам с некорректируемыми нарушениями баланса электролитов (в тч магния), синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, принимающим ЛС, способные удлинять интервал QT.
Мониторинг параметров ЭКГ и электролитов (в тч магния) необходимо проводить у всех пациентов до лечения дабрафенибом, через 1 мес после начала лечения и после изменения дозы. В дальнейшем мониторинг рекомендуется, в частности, пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени ежемесячно на протяжении первых 3 мес лечения, а затем каждые 3 мес или чаще в соответствии с клиническими показаниями. Пациентам с длиной интервала QTc >500 мс не рекомендуется начинать лечение дабрафенибом. Если во время лечения зарегистрирована длина интервала QTc, превышающая 500 мс, следует временно прекратить лечение дабрафенибом, скорректировать нарушения баланса электролитов (в тч магния) и контролировать факторы риска удлинения интервала QT со стороны сердца (например застойная сердечная недостаточность, брадиаритмия). Лечение следует возобновить при укорочении интервала QTc до значения <500 мс, при этом дабрафениб следует применять в более низкой дозе. Полное прекращение лечения дабрафенибом рекомендовано в случае удлинения интервала QTc до значений >500 мс или удлинения интервала QTc более чем на 60 мс, по сравнению со значениями, полученными до начала лечения.
Гипергликемия.
При применении дабрафениба может развиваться гипергликемия. При лечении дабрафенибом пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить мониторинг концентрации глюкозы в сыворотке крови, обычно применяемый в клинической практике. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объема и частоты мочеиспусканий.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу, повышает потенциальный риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы. Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за пациентами с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы на наличие признаков гемолитической анемии.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Исследований, посвященных влиянию дабрафениба на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось. Фармакологические свойства дабрафениба свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных реакций дабрафениба.
Данные о влиянии дабрафениба на фертильность человека отсутствуют. У животных наблюдались нежелательные явления со стороны мужской репродуктивной системы. Пациентов мужского пола следует проинформировать о риске нарушений сперматогенеза, которые могут быть необратимыми.
Гипертермия.
Эпизоды лихорадки отмечались в клинических исследованиях при применении дабрафениба. Гипертермия может сопровождаться сильным ознобом, обезвоживанием и гипотензией, которая в ряде случаев может привести к острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов гипертермии следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек.
Наблюдались тяжелые случаи лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями, которые обычно развивались в течение первого месяца лечения. В клинических исследованиях эффективными мерами при данной нежелательной реакции являлись прерывание лечения и/или уменьшение дозы дабрафениба, а также поддерживающая терапия.
Плоскоклеточный рак кожи (ПРК).
Имеются сообщения о случаях ПРК (включая кератоакантому и смешанную кератоакантому) у пациентов, принимавших дабрафениб. При применении дабрафениба около 70% этих случаев развивались на протяжении первых 12 нед лечения, при этом медиана времени до возникновения явления составляла 8 нед. Более 90% пациентов, получавших дабрафениб, у которых развился ПРК, продолжили лечение без модификации дозы. Перед началом лечения и во время терапии дабрафенибом следует контролировать состояние кожи каждые 2 мес на протяжении всего курса лечения. Контрольные осмотры следует проводить каждые 2-3 мес на протяжении 6 мес после прекращения лечения дабрафенибом или до начала иной противоопухолевой терапии.
При развитии ПРК необходимо произвести резекцию пораженного участка кожи, терапию дабрафенибом следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении на коже новых патологических очагов, следует немедленно информировать об этом своего лечащего врача.
Новые случаи первичной меланомы.
Имеются сообщения о новых случаях первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб. Данные случаи выявлялись в течение первых 5 мес терапии и не требовали модификации лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожи (по схеме, описанной для ПРК).
Вторичные/рецидивирующие злокачественные образования иной локализации.
В экспериментах in vitro >in vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках с диким типом ВRAF, с RAS мутацией и подвергавшихся воздействию ингибиторов ВRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениб. При применении ингибиторов вRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS. Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами в соответствии с клиническими показаниями.
После прекращения лечения дабрафенибом необходимо продолжать наблюдение за признаками развития вторичных/рецидивирующих злокачественных новообразований иной локализации до 6 мес или до начала иной противоопухолевой терапии.
Панкреатит.
Имеются сообщения о развитии панкреатита менее чем у 1% пациентов, получавших дабрафениб. Описан один случай развития панкреатита в первый день лечения дабрафенибом и повторения эпизода панкреатита после возобновления приема дабрафениба в сниженной дозе.
Необходимо срочно обследовать пациентов с необъяснимой болью в животе; обследование должно включать определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать за пациентами при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита.
Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока).
При лечении дабрафенибом наблюдались случаи развития увеита, включая ирит (воспаление радужной оболочки глаза). Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в области глаза.
Удлинение интервала QT.
Максимальное зарегистрированное удлинение интервала QT, превышающее 60 мс, наблюдалось у 3% пациентов, получавших лечение дабрафенибом (в обобщенной популяции, по оценке безопасности, у одного пациента длина QTc составляла >500 мс). Лечение дабрафенибом не рекомендуется пациентам с некорректируемыми нарушениями баланса электролитов (в тч магния), синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, принимающим ЛС, способные удлинять интервал QT.
Мониторинг параметров ЭКГ и электролитов (в тч магния) необходимо проводить у всех пациентов до лечения дабрафенибом, через 1 мес после начала лечения и после изменения дозы. В дальнейшем мониторинг рекомендуется, в частности, пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени ежемесячно на протяжении первых 3 мес лечения, а затем каждые 3 мес или чаще в соответствии с клиническими показаниями. Пациентам с длиной интервала QTc >500 мс не рекомендуется начинать лечение дабрафенибом. Если во время лечения зарегистрирована длина интервала QTc, превышающая 500 мс, следует временно прекратить лечение дабрафенибом, скорректировать нарушения баланса электролитов (в тч магния) и контролировать факторы риска удлинения интервала QT со стороны сердца (например застойная сердечная недостаточность, брадиаритмия). Лечение следует возобновить при укорочении интервала QTc до значения <500 мс, при этом дабрафениб следует применять в более низкой дозе. Полное прекращение лечения дабрафенибом рекомендовано в случае удлинения интервала QTc до значений >500 мс или удлинения интервала QTc более чем на 60 мс, по сравнению со значениями, полученными до начала лечения.
Гипергликемия.
При применении дабрафениба может развиваться гипергликемия. При лечении дабрафенибом пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить мониторинг концентрации глюкозы в сыворотке крови, обычно применяемый в клинической практике. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объема и частоты мочеиспусканий.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу, повышает потенциальный риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы. Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за пациентами с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы на наличие признаков гемолитической анемии.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Исследований, посвященных влиянию дабрафениба на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось. Фармакологические свойства дабрафениба свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных реакций дабрафениба.
Used in the treatment
Contraindications of the components
Противопоказания Dabrafenib.
Беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.Противопоказания Trametinib.
Повышенная чувствительность к траметинибу, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет, окклюзия вен сетчатки.RxList.com (обновление 2021 г.
Нет.
Side effects of the components
Побочные эффекты Dabrafenib.
Объединенные данные по безопасности дабрафениба, получены на основании 5 клинических исследований (монотерапия дабрафенибом), которые включали 578 пациентов с меланомой. Приблизительно 30% пациентов получали дабрафениб более 6 мес.В общей популяции при оценке безопасности дабрафениба наиболее частыми (>15%) нежелательными реакциями являлись гиперкератоз. головная боль. повышение температуры тела. артралгия. утомляемость. тошнота. кожные папилломы. алопеция. сыпь и рвота.
Нежелательные реакции, представленные ниже, сгруппированы по органам и системам органов и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований дабрафениба.
Доброкачественные. злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - папиллома. часто - акрохордон (мягкая фиброма). плоскоклеточный рак. включая плоскоклеточный рак кожи. рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома. себорейный кератоз. нечасто - новый случай первичной меланомы.
Со стороны иммунной системы. Часто - буллезная сыпь; нечасто - гиперчувствительность, панникулит.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита; часто - гипофосфатемия, гипергликемия.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
Со стороны органа зрения. Часто - ирит; нечасто - увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - кашель; часто - назофарингит.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - запор; нечасто - панкреатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - нарушения со стороны кожи (сыпь. гиперкератоз). алопеция. синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. часто - нарушения со стороны кожи (актинический кератоз. повреждения кожи. сухость кожи. эритема. зуд).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, боль в суставах.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность; часто - интерстициальный нефрит; редко - тубулоинтерстициальный нефрит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - астения, озноб, утомляемость, гипертермия; часто - гриппоподобный синдром.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - повышение активности ЩФ, гипергликемия; часто - гипонатриемия.
Отдельные нежелательные реакции.
Удлинение интервала QT. В объединенной популяции при оценке безопасности у одного пациента была зарегистрирована длина интервала QTcB >500 мс, и только у 3% пациентов максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc превышало 60 мс.
Снижение ФВЛЖ. Уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) было зарегистрировано у 1% пациентов, при этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Пациентов с ФВЛЖ менее нижней границы нормы, принятой в учреждении, не включали в клинические исследования с применением дабрафениба.
RxList.com.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. отмеченных в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Данные, приведенные ниже, получены при использовании дабрафениба в виде монотерапии и в комбинации с траметинибом.
Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией V600E в гене вRAF.
Безопасность дабрафениба в качестве средства монотерапии была оценена у 586 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600E в гене вRAF. ранее проходивших или не проходивших лечение. которые получали дабрафениб перорально в дозе 150 мг 2 раза в день до тех пор пока лечение не прерывалось из-за усиления симптомов заболевания или неприемлемости токсических реакций. включая 181 пациента. проходившего лечение не менее 6 мес. и еще 86 пациентов. проходивших лечение более 12 мес.
Дабрафениб изучали в открытых несравнительных исследованиях и в открытом рандомизированном активно-контролируемом исследовании. Медиана суточной дозы составляла 300 мг (в пределах от 118 до 300 мг).
Ниже приведены данные о побочных реакциях и отклонениях лабораторных показателей, полученные в исследовании 1. Исследование 1 - мультицентровое международное открытое рандомизированное (3:1) контролируемое клиническое испытание. в которое были вовлечены 250 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600E в гене вRAF. получавших дабрафениб перорально по 150 мг 2 раза в день (n=187). либо дакарбазин в/в 1000 мг/м2 каждые 3 нед (n=63). К испытаниям не допускались пациенты с нарушениями ФВЛЖ или морфологии клапана сердца (степень тяжести ≥2). с корректированным интервалом QT ≥480 мс на ЭКГ или с неизвестной историей недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Средняя продолжительность лечения составила 4,9 мес для пациентов, леченных дабрафенибом, и 2,8 мес - дакарбазином. Популяция, подвергшаяся действию дабрафениба, на 60% состояла из мужчин, на 99% из представителей белой расы и имела средний возраст 53 года.
Наиболее распространенными побочными реакциями. возникавшими в ≥10% случаев (все степени тяжести по классификации сTCAE. версия 4,0) или в ≥2% случаев (степени тяжести 3 или 4. приведены в скобках) при лечении дабрафенибом (n=187) в сравнении с монотерапией дакарбазином (n=59). были следующие (в %).
Со стороны кожи и подкожной ткани: гиперкератоз - 37 (1) и 0 (0); алопеция - 22 (нет данных) и 2 (нет данных); синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (palmar-plantar erythrodysesthesia syndrom, PPES) - 20 (2) и 2 (0); сыпь - 17 (0) и 0 (0).
Со стороны нервной системы: головная боль - 32 (0) и 8 (0).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка - 28 (3) и 10 (0).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия - 27 (1) и 2 (0); боль в спине - 12 (3) и 7 (0); миалгия - 11 (0) и 0 (0).
Доброкачественные. злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): папиллома (включая папиллому кожи) - 27 (0) и 2 (0). плоскоклеточный рак кожи и кератоакантома (плоскоклеточный рак кожи классифицировался со степенью тяжести 3) - 7 (4) и 0 (0).
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кашель - 12 (0) и 5 (0).
Со стороны ЖКТ: запор - 11 (2) и 14 (0).
Инфекции и инвазии: назофарингиты - 10 (0) и 3 (0).
Наиболее часто (≥20%) у пациентов. леченных дабрафенибом. отмечались (в порядке убывания частоты случаев) гиперкератоз. головная боль. лихорадка. артралгия. папиллома. алопеция и PPES.
Доля пациентов. вынужденных прекратить лечение из-за побочных реакций в исследовании 1. составила 3% в группе. получавшей дабрафениб. и 3% в группе. получавшей дакарбазин. Основными (≥2%) побочными действиями. вызвавшими необходимость уменьшения дозы дабрафениба. были лихорадка (9%). PPES (3%). озноб (3%). утомляемость (2%) и головная боль (2%).
Отклонения лабораторных показателей от нормы. возникавшие с наибольшей частотой (≥5%. все степени тяжести или (в скобках) - ≥2%. степени тяжести 3 и 4) в исследовании 1. составили (%. первая цифра для принимавших дабрафениб. вторая - дакарбазин): гипергликемия - 50 (6) и 43 (0). гипофосфатемия - 37 (6) и 14 (2). повышение уровня ЩФ - 19 (0) и 14 (2) и гипонатриемия - 8 (2) и 3 (0).
Другими клинически значимыми побочными реакциями. наблюдавшимися у <10% пациентов (n=586). проходивших лечение дабрафенибом. были панкреатит. реакции гиперчувствительности. проявлявшиеся в виде буллезной сыпи. и интерстициальный нефрит.
Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией V600E или V600K в гене вRAF.
Безопасность дабрафениба в комбинации с траметинибом оценивалась в исследовании 2 и других испытаниях с участием 202 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600 в гене вRAF. получавших 150 мг дабрафениба перорально 2 раза в день в комбинации с 2 мг траметиниба перорально 1 раз в день до тех пор пока лечение не прерывалось из-за усиления симптомов заболевания или неприемлемости токсических реакций. Из этого числа 66 пациентов (33%) подвергались воздействию дабрафениба и 68 пациентов (34%) воздействию траметиниба в течение от 6 до 12 мес. в то время как 40 пациентов (20%) и 36 пациентов (18%) подвергались соответствующим воздействиям на протяжении более 1 года. Средний возраст пациентов составлял 54 года, из них 57% были мужского пола и >99% - представители белой расы.
Ниже приведены данные о побочных реакциях и отклонениях лабораторных показателей. полученные в исследовании 2 - открытых мультицентровых рандомизированных испытаниях. в которых приняли участие 162 пациента с меланомой с мутацией V600E или V600K в гене вRAF. Первая группа пациентов (n=55) получала дабрафениб по 150 мг 2 раза в день в комбинации с траметинибом по 2 мг перорально 1 раз в день. вторая (n=54) - дабрафениб по 150 мг 2 раза в день в комбинации с траметинибом по 1 мг 1 раз в день и третья (n=53) - дабрафениб в виде монотерапии по 150 мг перорально 2 раза в день. К испытаниям не допускались пациенты с нарушениями ФВЛЖ. случаями острого коронарного синдрома в последние 6 мес. текущими прецедентами хронической сердечной недостаточности (класс II или выше по классификации New York Heart Association). окклюзией вен сетчатки (RVO) или отслоением пигментного эпителия сетчатки (RPED) в анамнезе. с интервалом QTc ≥480 мс. гипертензией. рефрактерной к лечению. неконтролируемой аритмией. пневмонитом или интерстициальным заболеванием легких в анамнезе или с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы неизвестного происхождения. Средняя продолжительность лечения составила 10,9 мес для первой группы, 10,6 мес - для второй и 6,1 мес - для третьей.
Наиболее распространенными побочными реакциями. возникавшими в ≥10% случаев (все степени тяжести по классификации сTCAE. версия 4,0) или в ≥5% случаев (степени тяжести 3 и 4. приведены в скобках) для указанных выше трех групп пациентов в исследовании 2. были следующие (в %).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка - 71 (5). 69 (9) и 26 (0). озноб - 58 (2). 50 (2) и 17 (0). утомляемость - 53 (4). 57 (2) и 40 (6). периферический отек - 31 (0). 28 (0) и 17 (0).
Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь - 45 (0). 43 (2) и 53 (0). ночная потливость - 24 (0). 15 (0) и 6 (0). сухость кожи - 18 (0). 9 (0) и 6 (0). дерматит угревой - 16 (0). 11 (0) и 4 (0). старческий кератоз - 15 (0). 7 (0) и 9 (0). эритема - 15 (0). 6 (0) и 2 (0) и зуд - 11 (0). 11 (0) и 13 (0).
Со стороны ЖКТ: тошнота - 44 (2). 46 (6) и 21 (0). рвота - 40 (2). 43 (4) и 15 (0). диарея - 36 (2). 26 (0) и 28 (0). абдоминальная боль - 33 (2). 24 (2) и 21 (2). запор - 22 (0). 17 (2) и 11 (0) и сухость во рту - 11 (0). 11 (0) и 6 (0).
Со стороны нервной системы: головная боль - 29 (0), 37 (2) и 28 (0); головокружение - 16 (0), 13 (0) и 9 (0).
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кашель - 29 (0), 11 (0) и 21 (0); боль в ротоглотке - 13 (0), 7 (0) и 0 (0).
Со стороны скелетно-мышечной системы. соединительной ткани и костей: артралгия - 27 (0). 44 (0) и 34 (0). миалгия - 22 (2). 24 (0) и 23 (2). боль в спине - 18 (5). 11 (0) и 11 (2). мышечный спазм - 16 (0). 2 (0) и 4 (0) и боль в конечностях - 16 (0). 11 (2) и 19 (0).
Нарушения обмена веществ и питания: повышение аппетита - 22 (0), 30 (0) и 19 (0), дегидратация - 11 (0), 6 (2) и 2 (0).
Психические расстройства: бессонница - 18 (0), 11 (0) и 8 (2).
Сосудистые нарушения: кровотечения - 16 (5), 11 (0) и 2 (0).
Инфекции и инвазии: инфекции мочевого тракта - 13 (2), 6 (0) и 9 (2).
Со стороны почек и мочевой системы: почечная недостаточность, включая острую почечную недостаточность - 7 (7), 2 (0) и 0 (0).
В этом исследовании 13% пациентов, получая дабрафениб в комбинации с траметинибом, вынуждены были отказаться от приема медикамента(ов) из-за побочных реакций. Чаще всего причиной этого являлась лихорадка (4%). Побочные реакции являлись причиной для уменьшения дозы у 49% и приостановки лечения у 67% пациентов, проходивших лечение дабрафенибом в комбинации с траметинибом. Чаще всего причинами для уменьшения дозы являлись лихорадка, озноб и тошнота, а для приостановки лечения - лихорадка, озноб и уменьшение фракции выброса.
Другими клинически значимыми побочными реакциями. которые наблюдались у <10% пациентов. леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом (n=202). были затуманенное зрение. преходящая слепота. стоматит панкреатит. астения. целлюлит. фолликулит. паронихия. гнойничковая сыпь. папиллома кожи. PPES. гиперкератоз. гипергидроз и гипертензия.
Отклонения лабораторных показателей от базового уровня. возникавшие с частотой ≥10% (все степени тяжести) или ≥2% (степени тяжести 3 или 4) у пациентов. леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом в исследовании 2. включали (соответственно для первой. второй и третьей групп. в скобках - для 3 и 4 степени тяжести): лейкопения - 62 (5). 46 (4) и 21 (0). лимфопения - 55 (22). 59 (19) и 40 (6). нейтропения - 55 (13). 37 (2) и 9 (2). анемия - 55 (4). 46 (7) и 28 (0). тромбоцитопения - 31 (4). 31 (2) и 8 (0). повышение уровня АСТ - 60 (5). 54 (0) и 15 (0). повышение уровня ЩФ - 60 (2). 67 (6) и 26 (2). повышение уровня АЛТ - 42 (4). 35 (4) и 11 (0). гипербилирубинемия - 15 (0). 7 (4) и 0 (0). гипергликемия - 58 (5). 67 (6) и 49 (2). повышение уровня ГГТ - 56 (11). 54 (17) и 38 (2). гипонатриемия - 55 (11). 48 (15) и 36 (2). гипоальбуминемия - 53 (0). 43 (2) и 23 (0). гипофасфатемия - 47 (5). 41 (11) и 40 (0). гипокалиемия - 29 (2). 15 (2) и 23 (6). повышение уровня креатинина - 24 (5). 20 (2) и 9 (0). гипомагниемия - 18 (2). 2 (0) и 6 (0). гиперкалиемия - 18 (0). 22 (0) и 15 (4). гиперкальциемия - 15 (0). 19 (2) и 4 (0) и гипокальциемия - 13 (0). 20 (0) и 9 (0).
Удлинение интервала QT. В исследовании 2 удлинение интервала QTcF до >500 мс возникало у 4% (2/55) пациентов, леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом, и у 2% (1/53) пациентов, леченных дабрафенибом в виде монотерапии. Интервал QTcF увеличивался более чем на 60 мс от базового уровня у 13% (7/55) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, и у 2% (1/53) пациентов, леченных дабрафенибом в виде монотерапии.
Побочные эффекты Trametinib.
Данные клинических исследований.Монотерапия траметинибом.
Безопасность при монотерапии траметинибом оценивали в смешанной популяции из 329 пациентов с метастатической меланомой, принимавших траметиниб внутрь в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Из этих пациентов 211 человек получал траметиниб для лечения меланомы с мутацией гена вRAF в рамках рандомизированного открытого исследования. Наиболее частые нежелательные реакции (≥20%) при применении траметиниба: сыпь, диарея, утомляемость, периферический отек, тошнота и акнеформный дерматит. В клинических исследованиях траметиниба проводилось симптоматическое лечение таких нежелательных реакций, как диарея и сыпь.
Нежелательные реакции указаны ниже в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA >MedDRA). Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований траметиниба.
Частота встречаемости нежелательных реакций.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - фолликулит, паронихия, инфекционное поражение глубоких слоев кожи и подкожной ткани (целлюлит), пустулезная сыпь.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - анемия.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - повышенная чувствительность.
Могут присутствовать такие симптомы, как лихорадка, сыпь, повышенные показатели печеночных проб и нарушения зрения.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - обезвоживание.
Со стороны органа зрения. Часто - нечеткость зрения. периорбитальный отек. нарушение зрения. нечасто - хориоретинопатия. окклюзия вен сетчатки. отек диска зрительного нерва. отслойка сетчатки.
Со стороны сердца. Часто - дисфункция левого желудочка, снижение фракции выброса; нечасто - сердечная недостаточность.
Со стороны сосудов. Очень часто - повышение АД, кровотечение.
Большинство кровотечений носили слабовыраженный характер. Зарегистрированы тяжелые кровотечения, определенные как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, а также внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом.
Часто - лимфатический отек.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель. одышка. часто - носовое кровотечение. пневмонит. нечасто - интерстициальная болезнь легких.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея. тошнота. рвота. запор. боль в животе. сухость во рту. часто - стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение активности ЩФ.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - сыпь. акнеформный дерматит. сухость кожи. зуд. алопеция. часто - шелушение кожи. эритема. синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. трещины на коже.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - повышение активности КФК в крови; нечасто - рабдомиолиз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - утомляемость. периферический отек. лихорадка. часто - отек лица. воспаление слизистых оболочек. астения.
Траметиниб в комбинации с дабрафенибом.
Безопасность терапии траметинибом в комбинации с дабрафенибом была оценена в 2 рандомизированных исследованиях III фазы у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена вRAF. которые получали траметиниб в дозе 2 мг внутрь 1 раз в сутки и дабрафениб в дозе 150 мг внутрь 2 раза в сутки. Наиболее часто встречающиеся нежелательные реакции (≥20%). возникшие при комбинированной терапии траметинибом и дабрафенибом. включают лихорадку. утомляемость. тошноту. головную боль. озноб. диарею. сыпь. артралгию. артериальную гипертензию. рвоту и кашель.
Ниже указаны нежелательные реакции. зарегистрированные при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом в рамках рандомизированного двойного слепого исследования III фазы МЕК115306 (n=209). а также (через /) объединенные данные по безопасности (n=559). полученные в исследовании МЕК115306 (n=209) и в рамках рандомизированного открытого исследования III фазы МЕК116513 (n=350).
Частота встречаемости была определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Инфекции мочевыводящих путей - очень часто/часто. назофарингит - очень часто/очень часто. панникулит - часто/часто. фолликулит - часто/часто. паронихия. пустулезная сыпь - часто/часто.
Доброкачественные. злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): плоскоклеточный рак кожи (ПРК). включая собственно ПРК. рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома - часто/часто. папиллома. в тч папиллома кожи - часто/часто. себорейный кератоз - часто/часто. акрохордон (мягкая бородавка) - часто/нечасто. новый случай первичной меланомы - нечасто/нечасто.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нейтропения - очень часто/часто; анемия - часто/часто; тромбоцитопения - часто/часто; лейкопения - часто/часто.
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность - нечасто/нечасто.
Со стороны обмена веществ и питания. Снижение аппетита - очень часто/очень часто; обезвоживание - часто/часто; гипергликемия - часто/часто; гипонатриемия - часто/часто; гипофосфатемия - часто/часто.
Со стороны нервной системы. Головная боль - очень часто/очень часто; головокружение - очень часто/очень часто.
Со стороны органа зрения. Нечеткость зрения - часто/часто. нарушение зрения - часто/часто. хориоретинопатия - нечасто/нечасто. увеит - нечасто/нечасто. отслойка сетчатки - нечасто/нечасто. периорбитальный отек - нечасто/нечасто.
Со стороны сердца. Снижение фракции выброса - часто/часто; дисфункция левого желудочка - не зарегистрировано/нечасто; сердечная недостаточность - не зарегистрировано/нечасто.
Со стороны сосудов. Гипертензия - очень часто/очень часто; кровотечение - очень часто/очень часто.
Большинство кровотечений носили слабовыраженный характер. Зарегистрированы тяжелые кровотечения, определенные как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, а также внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом.
Гипотензия - часто/часто; лимфатический отек - нечасто/нечасто.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: кашель - очень часто/очень часто. одышка - часто/часто. пневмонит - нечасто/нечасто. интерстициальная легочная болезнь - не зарегистрировано/нечасто.
Со стороны ЖКТ. Боль в животе - очень часто/очень часто. запор - очень часто/очень часто. диарея - очень часто/очень часто. тошнота - очень часто/очень часто. рвота - очень часто/очень часто. сухость во рту - часто/часто. стоматит - часто/часто. панкреатит - нечасто/нечасто.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Повышение активности АЛТ - очень часто/очень часто. повышение активности АСТ - очень часто/очень часто. повышение активности ЩФ в крови - часто/часто. повышение активности ГГТ - часто/часто.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Сухость кожи - очень часто/очень часто. зуд - очень часто/очень часто. сыпь - очень часто/очень часто. акнеформный дерматит - очень часто/часто. эритема - часто/часто. актинический кератоз - часто/часто. ночная потливость - часто/часто. гиперкератоз - часто/часто. алопеция - часто/часто. синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии - часто/часто. гипергидроз - часто/часто. повреждения кожи - часто/часто. панникулит - часто/часто. поверхностные трещины на коже - часто/часто.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия - очень часто/очень часто. миалгия - очень часто/очень часто. боль в конечностях - очень часто/очень часто. мышечные спазмы - часто/часто. повышение активности КФК в крови - часто/часто. рабдомиолиз - не зарегистрировано/нечасто.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Почечная недостаточность - нечасто/часто; нефрит - нечасто/нечасто; острая почечная недостаточность - не зарегистрировано/нечасто.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Утомляемость - очень часто/очень часто. периферический отек - очень часто/очень часто. лихорадка - очень часто/очень часто. озноб - очень часто/очень часто. астения - очень часто/очень часто. воспаление слизистых оболочек - часто/часто. гриппоподобный синдром часто/часто. отек лица - часто/часто.
Пострегистрационные данные.
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы во время пострегистрационного применения траметиниба. Они представляют собой реакции. описанные в спонтанных сообщениях. а также серьезные нежелательные явления из реестров исследований. спонсированных исследователем. клинико-фармакологических исследований и исследований при применении по незарегистрированным показаниям.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Редко - рабдомиолиз.
RxList.com (2015 г.
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. частота побочных эффектов. наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС. не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов. полученных в других клинических испытаниях. и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Данные, описанные в разделе «Меры предосторожности» и ниже, отражают экспозицию траметиниба как при монотерапии, так и в сочетании с дабрафенибом. Траметиниб при монотерапии оценивали у 329 пациентов, включая 107 (33%) пациентов, принимавших траметиниб в течение ≥6 мес, и 30 (9%) пациентов - до ≥1 года. Траметиниб в качестве монотерапии изучали в открытом испытании без контрольной группы (n=118) и открытом рандомизированном актив-контролируемом испытании (n=211). Медиана возраста составила 54 года, 60% пациентов были мужского пола, >99% - представителями белой расы, и у всех больных была диагностирована метастатическая меланома. Все пациенты получали траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки ежедневно. На протяжении всех клинических испытаний, в которых 1749 пациентов принимали траметиниб, наблюдались случаи отслойки пигментного эпителия сетчатки и окклюзии вен сетчатки ( см «Меры предосторожности»).
Безопасность траметиниба в сочетании с дабрафенибом была оценена в Испытании 2 и других испытаниях. включавших 202 пациента с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией вRAF V600. которые получали траметиниб перорально в дозе 2 мг 1 раз в день в сочетании с дабрафенибом в дозе 150 мг перорально дважды в день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Среди этих 202 пациентов 68 (34%) получали траметиниб и 66 (33%) получали дабрафениб в течение более чем 6-12 мес, а 36 (18%) получали траметиниб и 40 (20%) - дабрафениб в течение более чем 1 года. Медиана возраста составила 54 года, 57% пациентов были мужского пола и >99% - представителями белой расы.
Ниже представлены побочные реакции. выявленные в результате анализа Испытания 1 - рандомизированного открытого испытания у пациентов с меланомой. имеющих мутацию вRAF V600Е или V600К. которые получали траметиниб (n=211) 2 мг перорально 1 раз в день или химиотерапию (n=99) (либо дакарбазин 1000 мг/м2 каждые 3 нед или паклитаксел 175 мг/м2 каждые 3 нед). Пациенты с нарушением ФВЛЖ, острым коронарным синдромом в анамнезе в пределах 6 мес или имеющейся ХСН II класса или более (по классификации NYHA) были исключены из Исследования 1. Медиана продолжительности лечения траметинибом составила 4,3 мес. В Исследовании 1 у 9% пациентов, получавших траметиниб, были отмечены неблагоприятные реакции, которые привели к прекращению лечения. Наиболее распространенными побочными реакциями. которые привели к отмене траметиниба. были снижение ФВЛЖ. пневмонит. почечная недостаточность. диарея и сыпь. Побочные реакции привели к снижению дозы у 27% пациентов, получавших траметиниб. Наиболее распространенными причинами, приведшими к уменьшению дозы траметиниба, были сыпь и снижение ФВЛЖ.
Наиболее распространенными побочными реакциями. отмеченными в ≥10% случаев (все степени тяжести по классификации NCI-CTCAE1) или ≥2% (степень 3 и 42. приведены в скобках) у пациентов. получавших траметиниб (n=211) и наблюдавшиеся с наибольшей частотой (≥5%). чем при химиотерапии (n=99). были следующие (в процентах).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь - 57 (8) и 10 (0); акнеформный дерматит - 19 (<1) и 1 (0); сухость кожи - 11 (0) и 0 (0); зуд - 10 (2) и 1 (0); паронихия - 10 (0) и 1 (0).
Со стороны ЖКТ: диарея - 43 (0) и 16 (2); стоматит3 - 15 (2) и 2 (0); боль в животе4 - 13 (1) и 5 (1).
Со стороны сосудов: лимфедема5 - 32 (1) и 4 (0); гипертензия - 15 (12) и 7 (3); кровотечение6 - 13 (<1) и 0 (0).
1 Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE), версия 4,0,15.
2 Побочные реакции 4-й степени ограничивались сыпью (n=1) в группе пациентов, принимавших траметиниб, и диареей (n=1) в группе пациентов, получавших химиотерапию.
3 Включает следующие термины: стоматит, афтозный стоматит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек.
4 Включает следующие термины: боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в брюшной полости.
5 Включает следующие термины: лимфедема, отек и периферический отек.
6 Включает следующие термины: носовое кровотечение. кровоточивость десен. кровянистый стул. ректальное кровотечение. мелена. вагинальное кровотечение. геморроидальное кровотечение. гематурия и конъюнктивальное кровоизлияние.
Другие клинически важные побочные реакции, наблюдавшиеся у ≤10% пациентов (n=329), получавших траметиниб.
Со стороны сердца: брадикардия.
Со стороны ЖКТ: ксеростомия.
Инфекции и инвазии: фолликулит, пустулезная сыпь, целлюлит.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.
Со стороны нервной системы: головокружение, извращение вкуса.
Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, синдром сухого глаза.
Далее представлены отклонения лабораторных показателей (в процентах). наблюдавшиеся с наибольшей частотой ≥5 (все степени тяжести) или ≥2% (степени 3 и 4. приведены в скобках)1 в Исследовании 1 у пациентов. получавших траметиниб (n=211). по сравнению с пациентами. получавшими химиотерапию (n=99).
Повышение АСТ - 60 (2) и 16 (1); повышение АЛТ - 39 (3) и 20 (3); гипоальбуминемия - 42 (2) и 23 (1); анемия - 38 (2) и 26 (3); повышение ЩФ - 24 (2) и 18 (3).
1 Относительно 4-й степени токсичности не сообщалось.
Исследование 2 - многоцентровое открытое рандомизированное исследование у 162 пациентов с меланомой с мутацией вRAF V600E или V600K. получавших траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в день в сочетании с дабрафенибом в дозе 150 мг 2 раза в день (n=55). траметиниб в дозе 1 мг 1 раз в день в сочетании с дабрафенибом 150 мг 2 раза в день (n=54) и монотерапию дабрафенибом в дозе 150 мг 2 раза в день (n=53). Из исследования были исключены пациенты с нарушением ФВЛЖ. острым коронарным синдромом в анамнезе в пределах 6 мес. имеющейся ХСН II класса или более (по классификации NYHA). окклюзией вен сетчатки или отслойкой пигментного эпителия сетчатки в анамнезе. интервалом QTc ≥480 мс. лечением рефрактерной гипертензии. неконтролируемой аритмией. пневмонитом или интерстициальным заболеванием легких в анамнезе. известным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в анамнезе. Медиана продолжительности лечения составила 10,9 мес как для траметиниба (в группе. получавшей 2 мг 1 раз в день). так и для дабрафениба при использовании в комбинации. 10,6 мес и для траметиниба (в группе. принимавшей 1 мг 1 раз в день). и для дабрафениба при использовании в комбинации. и 6,1 мес для дабрафениба в качестве монотерапии.
В Исследовании 2 у 13% пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом в рекомендованной дозе, были отмечены неблагоприятные реакции, которые привели к прекращению лечения. Наиболее распространенной побочной реакцией, которая привела к отмене ЛС, была лихорадка (4%). Побочные реакции привели к снижению дозы у 49% и перерыву в лечении у 67% пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом. Лихорадка, озноб и тошнота были наиболее распространенными причинами, приведшими к снижению дозы. Лихорадка, озноб и снижение фракции выброса были наиболее распространенными причинами, приведшими к перерыву приема траметиниба и дабрафениба при использовании в комбинации.
Распространенные неблагоприятные побочные реакции. наблюдавшиеся с частотой >10% (все степени токсичности1) или ≥5% (степень 3 и 4) у пациентов. получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом в Исследовании 2 (в процентах).
Траметиниб 2 мг плюс дабрафениб (n=55) все степени токсичности, степень 3 и 4 (в скобках), траметиниб 1 мг плюс дабрафениб (n=54) все степени, степень 3 и 4 (в скобках) и дабрафениб (n=53) все степени, степень 3 и 41 (в скобках).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка - 71 (5). 69 (9) и 26 (0). озноб - 58 (2). 50 (2) и 17 (0). усталость - 53 (4). 57 (2) и 40 (6). периферический отек2 - 31 (0). 28 (0) и 17 (0).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь3 - 45 (0). 43 (2) и 53 (0). ночная потливость - 24 (0). 15 (0) и 6 (0). сухость кожи - 18 (0). 9 (0) и 6 (0). акнеформный дерматит - 16 (0). 11 (0) и 4 (0). актинический кератоз - 15 (0). 7 (0) и 9 (0). эритема - 15 (0). 6 (0) и 2 (0). зуд - 11 (0). 11 (0) и 13 (0).
Со стороны ЖКТ: тошнота - 44 (2). 46 (6) и 21 (0). рвота - 40 (2). 43 (4) и 15 (0). диарея - 36 (2). 26 (0) и 28 (0). боль в животе4 - 33 (2). 24 (2) и 21 (2). запор - 22 (0). 17 (2) и 11 (0). сухость во рту - 11 (0). 11 (0) и 6 (0).
Со стороны нервной системы: головная боль - 29 (0), 37 (2) и 28 (0); головокружение - 16 (0), 13 (0) и 9 (0).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель - 29 (0), 11 (0) и 21 (0); боль в ротоглотке - 13 (0), 7 (0) и 0 (0).
Со стороны скелетно-мышечной системы. соединительной ткани и костей: артралгия - 27 (0). 44 (0) и 34 (0). миалгия - 22 (2). 24 (0) и 23 (2). боль в спине - 18 (5). 11 (0) и 11 (2). мышечные спазмы - 16 (0). 2 (0) и 4 (0). боль в конечностях - 16 (0). 11 (2) и 19 (0).
Метаболизм и нарушения питания: снижение аппетита - 22 (0), 30 (0) и 19 (0); обезвоживание - 11 (0), 6 (2) и 2 (0).
Со стороны психики: инсомния - 18 (0), 11 (0) и 8 (2).
Со стороны сосудов: кровотечение5 - 16 (5), 11 (0) и 2 (0).
Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей - 13 (2), 6 (0) и 9 (2).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность6 - 7 (7), 2 (0) и 0 (0).
1 Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE), версия 4.
2 Включает следующие термины: периферический отек, отек и лимфедема.
3 Включает следующие термины: сыпь. генерализованная сыпь. зудящая сыпь. эритематозные высыпания. папулезная сыпь. везикулярная сыпь. макулярная сыпь и макулопапулезная сыпь.
4 Включает следующие термины: боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, дискомфорт в животе.
5 Включает следующие термины: кровоизлияние в ствол мозга. кровоизлияние в мозг. желудочное кровотечение. носовое кровотечение. кровоточивость десен. гематурия. вагинальное кровотечение. внутричерепное кровоизлияние. кровоизлияние в глаз и кровоизлияние в стекловидное тело.
6 Включает следующие термины: почечная недостаточность и острая почечная недостаточность.
Другие клинически важные побочные реакции (n=201), наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом.
Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, транзиторная слепота.
Со стороны ЖКТ: стоматит, панкреатит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения.
Инфекции и инвазии: целлюлит, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в тч кисты и полипы): папилломы кожи.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гиперкератоз, гипергидроз.
Со стороны сосудов: гипертензия.
Отклонения лабораторных показателей, связанные с лечением и отмечавшиеся с частотой ≥10% (все степени) или ≥2% (степени 3 или 4) у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом в Исследовании 2.
Траметиниб 2 мг плюс дабрафениб (n=55) все степени, степень 3 и 4 (в скобках), траметиниб 1 мг плюс дабрафениб (n=54) все степени, степень 3 и 4 (в скобках) и дабрафениб (n=53) все степени, степень 3 и 41 (в скобках).
Гематология: лейкопения - 62 (5). 46 (4) и 21 (0). лимфопения - 55 (22). 59 (19) и 40 (6). нейтропения - 55 (13). 37 (2) и 9 (2). анемия - 55 (4). 46 (7) и 28 (0). тромбоцитопения - 31 (4). 31 (2) и 8 (0).
Печеночные пробы: увеличение АСТ - 60 (5). 54 (0) и 15 (0). увеличение ЩФ - 60 (2). 67 (6) и 26 (2). увеличение AЛT - 42 (4). 35 (4) и 11 (0). гипербилирубинемия - 15 (0). 7 (4) и 0 (0).
Биохимия: гипергликемия - 58 (5) 67 (6) 49 (2). увеличение ГГТ - 56 (11). 54 (17) и 38 (2). гипонатриемия - 55 (11). 48 (15) и 36 (2). гипоальбуминемия - 53 (0). 43 (2) и 23 (0). гипофосфатемия - 47 (5). 41 (11) и 40 (0). гипокалиемия - 29 (2). 15 (2) и 23 (6). увеличение креатинина - 24 (5). 20 (2) и 9 (0). гипомагниемия - 18 (2). 2 (0) и 6 (0). гиперкалиемия - 18 (0). 22 (0) и 15 (4). гиперкальциемия - 15 (0). 19 (2) и 4 (0). гипокальциемия - 13 (0). 20 (0) и 9 (0).
1 Токсичность 4-й степени не была зарегистрирована при монотерапии дабрафенибом.
RxList.com (обновление 2021 г.
Следующие клинически значимые побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:
- новые первичные злокачественные новообразования ( см «Меры предосторожности»);
- кровотечение ( см «Меры предосторожности»);
- колит и перфорация ЖКТ ( см «Меры предосторожности»);
- венозная тромбоэмболия ( см «Меры предосторожности»);
- кардиомиопатия ( см «Меры предосторожности»);
- токсические поражения органа зрения ( см «Меры предосторожности»);
- интерстициальная болезнь легких ( см «Меры предосторожности»);
- тяжелые фебрильные реакции ( см «Меры предосторожности»);
- серьезная кожная токсичность ( см «Меры предосторожности»);
- гипергликемия ( см «Меры предосторожности»).
Есть дополнительные побочные реакции, ассоциированные с дабрафенибом. Необходимо обратиться к информации о назначении дабрафениба для получения дополнительной информации.
Опыт клинических испытаний.
Объединенные данные по безопасности. описанные в разделе «Меры предосторожности». отражают экспозицию траметиниба при монотерапии у 329 пациентов с различными сóлидными опухолями. включенных в исследования METRIC. MEK113583 и MEK111054. а также в исследование MEKINIST при применении вместе с дабрафенибом. у 1087 пациентов. включенных в исследования сOMBI-d. сOMBI-v. сOMBI-AD и вRF113928 с неоперабельной или метастатической меланомой. адъювантном лечении меланомы или немелкоклеточным раком легкого. Среди 1087 пациентов, применявших траметиниб вместе с дабрафенибом, 70% подвергались экспозиции в течение 6 мес или дольше, а 21% подвергались экспозиции более 1 года.
Нерезектабельная или метастатическая меланома с мутациями вRAF V600E или V600K.
Траметиниб в монотерапии.
Безопасность траметиниба оценивали в исследовании METRIC ( см выше - Исследование 1).
Траметиниб с дабрафенибом.
Безопасность траметиниба при применении с дабрафенибом оценивали у 559 пациентов с ранее нелеченной. нерезектабельной или метастатической меланомой с положительной мутацией вRAF V600. которые получали траметиниб в двух испытаниях. исследовании сOMBI-d (n=209). многоцентровом. двойном слепом рандомизированном (1:1) исследовании с активным контролем и исследовании сOMBI-v (n=350). многоцентровом открытом рандомизированном (1:1) исследовании с активным контролем. В обоих исследованиях пациенты получали траметиниб в дозе 2 мг перорально 1 раз в сутки и дабрафениб 150 мг перорально 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В исследования не включались пациенты с нарушением ФВЛЖ. острым коронарным синдромом в анамнезе в течение 6 мес. застойной сердечной недостаточностью II класса или выше (по классификации NYHA). окклюзией вен сетчатки или отслойкой пигментного эпителия сетчатки в анамнезе. интервалом QTcB ≥480 мс. неконтролируемой артериальной гипертензией. неконтролируемой аритмией. активными метастазами в головном мозге. известным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в анамнезе.
Среди этих 559 пациентов 197 (35%) получали траметиниб в течение >6 до 12 мес, а 185 (33%) - в течение >1 года. Медиана возраста составила 55 лет (диапазон от 18 до 91). 57% пациентов были мужского пола. 98% - представители белой расы. 72% имели исходный показатель общего состояния по шкале ECOG 0 и 28% - 1. у 64% болезнь была в стадии M1c. 35 % имели повышенный уровень ЛДГ на исходном уровне. а 0,5% имели в анамнезе метастазы в головной мозг.
Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) траметиниба у пациентов. получавших траметиниб плюс дабрафениб. были лихорадка. тошнота. сыпь. озноб. диарея. рвота. артериальная гипертензия и периферические отеки.
У пациентов, включенных в исследование сOMBI-d и получавших траметиниб плюс дабрафениб, медиана продолжительности экспозиции траметиниба составляла 11 мес (диапазон от 3 дней до 30 мес). Среди 209 пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб, 26% получали траметиниб в течение от >6 мес до 12 мес, а 46% - в течение >1 года.
В исследовании сOMBI-d побочные реакции, приведшие к отмене траметиниба, наблюдались у 11% пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб; наиболее частыми были лихорадка (1,4%) и снижение фракции выброса (1,4%). Побочные реакции. приведшие к снижению дозы траметиниба. наблюдались у 18% пациентов. получавших траметиниб плюс дабрафениб. наиболее частыми были лихорадка (2,9%). нейтропения (1,9%). снижение фракции выброса (1,9%) и сыпь (1,9%). Побочные реакции. приведшие к прерыванию приема траметиниба. наблюдались у 46% пациентов. получавших траметиниб плюс дабрафениб. наиболее частыми были лихорадка (18%). озноб (7%). рвота (6%) и снижение фракции выброса (4,8%).
В Таблице 1 и Таблице 2 представлены отобранные побочные реакции и лабораторные отклонения, наблюдавшиеся в исследовании сOMBI-d при приеме траметиниба.
Таблица 1.
Побочные реакции. возникавшие у ≥10% (все степени) пациентов. получавших траметиниб с дабрафенибом. и с большей частотой 1. чем у пациентов. получавших монотерапию дабрафенибом в исследовании сOMBI-d2.
| Побочные реакции | Объединенные траметиниб плюс дабрафениб (n=559) | сOMBI-d исследование | ||||
| Траметиниб плюс дабрафениб (n=209) | Дабрафениб (n=211) | |||||
| Все степени, % | Степень 3 и 4, % | Все степени, % | Степень 3 и 4, % | Все степени, % | Степень 3 и 4, % | |
| Общие | ||||||
| Лихорадка | 54 | 5 | 57 | 7 | 33 | 1,9 |
| Озноб | 31 | 0,5 | 31 | 0 | 17 | 0,5 |
| Периферический отек3 | 21 | 0,7 | 25 | 1,4 | 11 | 0,5 |
| Со стороны ЖКТ | ||||||
| Тошнота | 35 | 0,4 | 34 | 0,5 | 27 | 1,4 |
| Диарея | 31 | 1,3 | 30 | 1,4 | 16 | 0,9 |
| Рвота | 27 | 1,1 | 25 | 1 | 14 | 0,5 |
| Боль в животе4 | 18 | 0,9 | 26 | 1 | 14 | 2,4 |
| Со стороны кожи | ||||||
| Сыпь5 | 32 | 1,1 | 42 | 0 | 27 | 1,4 |
| Со стороны сосудов | ||||||
| Гипертензия | 26 | 11 | 25 | 6 | 16 | 6 |
| Кровотечение6 | 18 | 2 | 19 | 1,9 | 15 | 1,9 |
| Со стороны нервной системы | ||||||
| Головокружение | 11 | 0,2 | 14 | 0 | 7 | 0 |
1 ≥5% для всех степеней или ≥2% для 3-4-й степени у пациентов, получавших траметиниб с дабрафенибом, по сравнению с пациентами, которые получали дабрафениб в виде монотерапии.
2 Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4,0.
3 Включает периферический отек, отек, лимфедему, локализованный отек и генерализованный отек.
4 Включает боль в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота и дискомфорт в животе.
5 Включает сыпь. генерализованную сыпь. зудящую сыпь. эритематозную сыпь. папулезную сыпь. везикулярную сыпь. макулярную сыпь. макулопапулезную сыпь и фолликулярную сыпь.
6 Наиболее частые явления (≥1%) включают носовое кровотечение, гематохезию, снижение Hb, пурпуру и ректальное кровотечение. Эпизоды 4-й степени были ограничены гематомой печени и дуоденальным кровотечением (каждый n=1 в объединенной комбинированной группе).
Другие клинически важные побочные реакции траметиниба, наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом (n=559):
Со стороны сердца: брадикардия.
Со стороны скелетно-мышечной системы: рабдомиолиз.
Таблица 2.
Лабораторные отклонения. ухудшающиеся по сравнению с исходным уровнем. наблюдавшиеся у ≥10% (все степени) пациентов. получавших траметиниб с дабрафенибом. и с более высокой частотой1. чем у пациентов. получавших монотерапию дабрафенибом в исследовании сOMBI-d.
| Лабораторное изменение | Объединенные траметиниб плюс дабрафениб (n=559)2 | сOMBI-d исследование | ||||
| Траметиниб плюс дабрафениб (n=209)3 | Дабрафениб (n=211)3 | |||||
| Все степени, % | Степень 3 и 4, % | Все степени, % | Степень 3 и 43, % | Все степени, % | Степень 3 и 43, % | |
| Биохимия | ||||||
| Гипергликемия | 60 | 4,7 | 65 | 6 | 57 | 4,3 |
| Гипоальбуминемия | 48 | 1,1 | 53 | 1,4 | 27 | 0 |
| Гипонатриемия | 25 | 8 | 24 | 6 | 14 | 2,9 |
| Печеночные пробы | ||||||
| Повышение АСТ | 59 | 4,1 | 60 | 4,3 | 21 | 1 |
| Повышение ЩФ крови | 49 | 2,7 | 50 | 1 | 25 | 0,5 |
| Повышение АЛТ | 48 | 4,5 | 44 | 3,8 | 28 | 1 |
| Гематология | ||||||
| Нейтропения | 46 | 7 | 50 | 6 | 16 | 1,9 |
| Анемия | 43 | 2,3 | 43 | 2,4 | 38 | 4,3 |
| Лимфопения | 32 | 8 | 38 | 9 | 28 | 7 |
| Тромбоцитопения | 21 | 0,7 | 19 | 0,5 | 10 | 0,5 |
1 ≥5% для всех степеней или ≥2% для 3-4-й степени у пациентов, получавших траметиниб с дабрафенибом, по сравнению с пациентами, которые получали дабрафениб в виде монотерапии.
2 Для этих лабораторных тестов знаменатель равен 556.
3 Для этих лабораторных тестов знаменатель составляет 208 для группы, принимавшей комбинацию, 207-209 для группы дабрафениба.
4 Побочные реакции 4-й степени были ограничены лмфопенией и гипергликемией (каждая n=4). повышением уровня АЛТ и повышением AСT (каждый n=3). нейтропенией (n=2) и гипонатриемией (n=1) в объединенной комбинированной группе. нейтропенией. лимфопенией. повышением АЛТ. повышением АСТ. гипергликемией (каждый n=1) в комбинированной группе исследования сOMBI-d. нейтропений. тромбоцитопенией. повышением АЛТ и повышением АСТ (каждый n=1) в группе дабрафениба.
Адъювантное лечение меланомы с положительной мутацией вRAF V600E или V600K.
Безопасность траметиниба при применении с дабрафенибом оценивали у 435 пациентов с меланомой III стадии с мутациями вRAF V600E или V600K после полной резекции, которые получили хотя бы одну дозу при терапии в исследовании сOMBI-AD. Пациенты получали траметиниб в дозе 2 мг перорально 1 раз в сутки и дабрафениб в дозе 150 мг перорально 2 раза в сутки в течение 12 мес. Из исследования были исключены пациенты с нарушением ФВЛЖ. острым коронарным синдромом в анамнезе. коронарной ангиопластикой или стентированием в пределах 6 мес. ХСН II класса или более (по классификации NYHA). интервалом QTc ≥480 мс. лечением рефрактерной гипертензии. неконтролируемой аритмией или окклюзией вен сетчатки в анамнезе.
У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, медиана продолжительности экспозиции траметиниба составила 11 мес (диапазон от 0 до 12). Среди 435 пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, 72% получали траметиниб в течение >6 мес. Медиана возраста пациентов. получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом. составляла 50 лет (диапазон от 18 до 89). 56% пациентов были мужского пола. 99% - представителями белой расы. 92% имели исходный показатель общего состояния по шкале ECOG 0 и 8% - 1.
Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) у пациентов. получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом. были лихорадка. утомляемость. тошнота. головная боль. сыпь. озноб. диарея. рвота. артралгия и миалгия.
Побочные реакции, приведшие к отмене и прерыванию приема траметиниба, наблюдались у 24 и 54% пациентов соответственно; наиболее частыми в этих случаях были лихорадка и озноб. Побочные реакции, приведшие к снижению дозы траметиниба, наблюдались у 23% пациентов; наиболее частыми были лихорадка и снижение фракции выброса.
В таблице 3 приведены побочные реакции, которые наблюдались по крайней мере у 20% пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом.
Таблица 3.
Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов в исследовании сOMBI-AD1.
| Побочные реакции | Траметиниб плюс дабрафениб (n=435) | Плацебо (n=432) | ||
| Все степени, % | Степень 3 и 4, % | Все степени, % | Степень 3 и 4, % | |
| Общие | ||||
| Лихорадка2 | 63 | 5 | 11 | <1 |
| Усталость3 | 59 | 5 | 37 | <1 |
| Озноб | 37 | 1 | 4 | 0 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Тошнота | 40 | <1 | 20 | 0 |
| Диарея | 33 | <1 | 15 | <1 |
| Рвота | 28 | <1 | 10 | 0 |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль4 | 39 | 1 | 24 | 0 |
| Со стороны кожи | ||||
| Сыпь5 | 37 | <1 | 16 | <1 |
| Со стороны костно-мышечной системы | ||||
| Артралгия | 28 | <1 | 14 | 0 |
| Миалгия6 | 20 | <1 | 14 | 0 |
1 NCI сTCAE, версия 4,0.
2 Включает лихорадку и гиперпирексию.
3 Включает усталость, астению и недомогание.
4 Включает головную боль и головную боль напряжения.
5 Включает сыпь. макулопапулезную сыпь. макулезную сыпь. генерализованную сыпь. эритематозную сыпь. папулезную сыпь. зудящую сыпь. узловую сыпь. везикулярную сыпь и пустулезную сыпь.
6 Включает миалгию, скелетно-мышечную боль и скелетно-мышечную боль в груди.
Другими клинически важными побочными реакциями. наблюдаемыми менее чем у 20% пациентов в исследовании сOMBI-AD. получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом. были нечеткость зрения (6%). снижение фракции выброса (5%) и рабдомиолиз (<1%).
Лабораторные отклонения представлены в таблице 4.
Таблица 4.
Лабораторные отклонения, ухудшающиеся по сравнению с исходным уровнем, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов в исследовании сOMBI-AD.
| Лабораторное изменение | Траметиниб плюс дабрафениб1 (n=435) | Плацебо2 (n=432) | ||
| Все степени, % | Степень 3 и 4, % | Все степени, % | Степень 3 и 4, % | |
| Биохимия | ||||
| Гипергликемия | 63 | 3 | 47 | 2 |
| Гипофосфатемия | 42 | 7 | 10 | <1 |
| Гипоальбуминемия | 25 | <1 | <1 | 0 |
| Печеночные пробы | ||||
| Повышение АСТ | 57 | 6 | 11 | <1 |
| Повышение АЛТ | 48 | 5 | 18 | <1 |
| Повышение ЩФ крови | 38 | 1 | 6 | <1 |
| Гематология | ||||
| Нейтропения | 47 | 6 | 12 | <1 |
| Лимфопения | 26 | 5 | 6 | <1 |
| Анемия | 25 | <1 | 6 | <1 |
1 Частота основана на количестве пациентов, у которых было как исходное, так и хотя бы одно лабораторное измерение в ходе исследования: траметиниб плюс дабрафениб (диапазон 429-431) и группа плацебо (диапазон 426-428).
Метастатический немелкоклеточный рак легкого с положительной мутацией вRAF V600E.
Безопасность траметиниба при приеме с дабрафенибом оценивалась у 93 пациентов с ранее нелеченным (n=36) и ранее леченным (n=57) метастатическим немелкоклеточным раком легкого с положительной мутацией вRAF V600E в многоцентровом многокогортном нерандомизированном открытом исследовании (исследование вRF113928). Пациенты получали траметиниб в дозе 2 мг перорально 1 раз в сутки и дабрафениб в дозе 150 мг перорально 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Из исследования были исключены пациенты с нарушением ФВЛЖ. острым коронарным синдромом в анамнезе в течение 6 мес. ХСН класса II или выше (по классификации NYHA). интервалом QTc ≥480 мс. рефрактерной гипертензией. неконтролируемой аритмией. активными метастазами в мозг. интерстициальными заболеваниями легких или пневмонитом в анамнезе. текущей или в анамнезе окклюзией вен сетчатки.
Среди этих 93 пациентов 53 (57%) получали траметиниб и дабрафениб в течение >6 мес и 27 (29%) - в течение ≥1 года. Медиана возраста составляла 65 лет (от 41 до 91). 46% пациентов были мужского пола. 85% - представителями белой расы. 32% имели исходный показатель общего состояния по шкале ECOG 0 и 61% - 1. у 98% имелась неплоскоклеточная гистология. 12% были курильщиками. 60% - курильщиками в прошлом и 28% никогда не курили.
Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) у этих 93 пациентов были лихорадка. утомляемость. тошнота. рвота. диарея. сухость кожи. снижение аппетита. отек. сыпь. озноб. кровотечение. кашель и одышка.
Побочные реакции, приведшие к отмене траметиниба, возникли у 19% пациентов; наиболее частыми были лихорадка (2,2%), снижение фракции выброса (2,2%) и респираторный дистресс (2,2%). Побочные реакции. приведшие к снижению дозы траметиниба. наблюдались у 30% пациентов. получавших траметиниб плюс дабрафениб. наиболее частыми были лихорадка (5%). тошнота (4,3%). рвота (4,3%). диарея (3,2%) и нейтропения (3,2%). Побочные реакции. приведшие к прерыванию приема траметиниба. наблюдались у 57% пациентов. получавших траметиниб плюс дабрафениб. наиболее частыми были лихорадка (16%). рвота (10%). нейтропения (8%). тошнота (5%) и снижение фракции выброса (5%).
В таблице 5 и таблице 6 представлены соответственно побочные реакции и лабораторные отклонения при приеме траметиниба в комбинации с дабрафенибом в исследовании вRF113928.
Таблица 5.
Побочные реакции, возникавшие у ≥20% (все степени) пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб в исследовании вRF1139281.
| Побочные реакции | Траметиниб плюс дабрафениб n=93 | |
| Все степени, % | Степень 3 и 4, % | |
| Общие | ||
| Лихорадка | 55 | 5 |
| Усталость2 | 51 | 5 |
| Отек3 | 28 | 0 |
| Озноб | 23 | 1,1 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 45 | 0 |
| Рвота | 33 | 3,2 |
| Диарея | 32 | 2,2 |
| Снижение аппетита | 29 | 0 |
| Со стороны кожи | ||
| Сухость кожи | 31 | 1,1 |
| Сыпь4 | 28 | 3,2 |
| Сосудистые | ||
| Кровотечение5 | 23 | 3,2 |
| Со стороны респираторной системы | ||
| Кашель | 22 | 0 |
| Одышка | 20 | 5 |
1 NCI сTCAE, версия 4,0.
2 Включает усталость, недомогание и астению.
3 Включает периферический отек, отек, генерализованный отек.
4 Включает сыпь, генерализованную сыпь, папулезную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь и пустулезную сыпь.
5 Включает кровохарканье. гематому. носовое кровотечение. пурпуру. гематурию. субарахноидальное кровоизлияние. желудочное кровотечение. кровоизлияние в мочевой пузырь. ушиб. гематохезию. кровотечение в месте инъекции. легочное кровотечение и забрюшинное кровоизлияние.
Таблица 6.
Лабораторные отклонения, возникшие в связи с лечением, наблюдавшиеся у ≥20% (все степени) пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб в исследовании вRF113928.
| Лабораторное изменение | Траметиниб плюс дабрафениб n=93 | |
| Все степени, % | Степень 3 и 4, % | |
| Биохимия1 | ||
| Гипергликемия | 71 | 9 |
| Гипонатриемия | 57 | 17 |
| Гипофосфатемия | 36 | 7 |
| Повышение креатинина | 21 | 1,1 |
| Печеночные пробы1 | ||
| Повышение ЩФ крови | 64 | 0 |
| Повышение АСТ | 61 | 4,4 |
| Повышение АЛТ | 32 | 6 |
| Гематология2 | ||
| Лейкопения | 48 | 8 |
| Анемия | 46 | 10 |
| Нейтропения | 44 | 8 |
| Лммфопения | 42 | 14 |
1 Для этих лабораторных тестов знаменатель равен 90.
2 Для этих лабораторных тестов знаменатель равен 91.
Местнораспространенный или метастатический анапластический рак щитовидной железы с положительной мутацией вRAF V600E.
Безопасность траметиниба при назначении с дабрафенибом оценивалась в многоцентровом нерандомизированном открытом исследовании с девятью когортами у пациентов с редкими формами рака с мутацией вRAF V600E. включая местнораспространенный или метастатический анапластический рак щитовидной железы (исследование вRF117019). На момент анализа безопасности в исследование было включено 100 пациентов, 16 из которых были включены в когорту с анапластическим раком щитовидной железы. Популяция для оценки первичной безопасности включала всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу траметиниба или дабрафениба. Пациенты получали траметиниб в дозе 2 мг перорально 1 раз в сутки и дабрафениб в дозе 150 мг перорально 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Среди этих 100 пациентов 46 (46%) получали траметиниб и дабрафениб в течение >6 мес и 23 (23%) - в течение ≥1 года. Медиана возраста составляла 59,5 года (диапазон от 18 до 85); 62% пациентов были мужского пола; 85% - представителями белой расы; и 31% имели исходный показатель общего состояния по шкале ECOG 0, и 59% - 1.
Профиль побочных реакций среди всех пациентов и в когорте пациентов с анапластическим раком щитовидной железы был аналогичен профилю, наблюдаемому при других утвержденных показаниях.
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены во время применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом в постмаркетинговый период. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.
Дерматологические: серьезные кожные побочные реакции (включая DRESS-синдром и синдром Стивенса-Джонсона).