Другие названия и синонимы
Cotellic.
Действующие вещества
- Кобиметиниб (20 мг:22.2 мг)
Фармакологическая группа
Аналоги по действию
- 30% 268350₽ Тафинлар [Дабрафениб]
- 30% — Фортека [Пролголимаб]
- 23% 360312₽ Ервой [Ипилимумаб]
- 21% 127472₽ Тайверб [Лапатиниб]
- Показать все
ATX код
L01EE02 Кобиметиниб.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| кобиметиниб | 20 мг |
| (в виде кобиметиниба гемифумарата - 22,2 мг) | |
| вспомогательные вещества: МКЦ - 54,72 мг; лактозы моногидрат - 36,48 мг; кроскармеллоза натрия - 4,8 мг; магния стеарат - 1,8 мг | |
| оболочка пленочная1: поливиниловый спирт - 1,92 мг; титана диоксид (Е171) - 1,2 мг; макрогол (ПЭГ, PEG 3350) - 0,97 мг; тальк - 0,71 мг | |
| 1Допускается использование коммерчески доступной смеси для нанесения пленочной оболочки идентичного состава (например, Opadry II White 85F18422) |
Описание лекарственной формы
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета; на одной стороне таблетки гравировка «COB».
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг. По 21 табл. в блистере из дуплекса (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой. По 3 бл. помещают в картонную пачку. С целью контроля первого вскрытия на упаковку наносится защитная голографическая наклейка.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг. По 21 табл. в блистере из дуплекса (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой. По 3 бл. помещают в картонную пачку. С целью контроля первого вскрытия на упаковку наносится защитная голографическая наклейка.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Путь митоген-активируемой протеинкиназы MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase)/внеклеточной сигнал-регулируемой киназы ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) является основным путем передачи сигнала, который регулирует пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию клеток.
Препарат Котеллик - пероральный высокоселективный аллостерический ингибитор киназ MEK1/2 (MAPK/ERK Kinase). В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолей in vivo >in vivo на моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации вRAF и KRAS.
В биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с MEK, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе MEK в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании MEK. Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования MEK, что часто наблюдается в опухолях с мутациями вRAF.
В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом MAPK-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов MEK1/2.
Передача сигнала по MAPK-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через MAPK-путь, за счет ингибирования MEK1/2.
Комбинация вемурафениба и препарата Котеллик ингибирует реактивацию MAPK-пути через MEK1/2 за счет одновременного воздействия на вRAF и MEK, приводя к более выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с монотерапией вемурафенибом.
Доклинические данные по безопасности.
Канцерогенность. Исследования канцерогенности кобиметиниба не проводились.
Мутагенность. Стандартные исследования генотоксичности дали отрицательные результаты.
Удлинение интервала QT. В условиях in vitro >in vitro кобиметиниб вызывает умеренно выраженное ингибирование ионного hERG-канала (концентрация, необходимая для ингибирования hERG-канала (50IC50) = 0,5 мкМ (266 нг/мл), что приблизительно в 18 раз больше, чем максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) при применении в дозе 60 мг (Сmax несвязанного препарата = 14 нг/мл (0,03 мкM).
При лечении пациентов препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом не отмечалось дополнительного клинического влияния на удлинение интервала QT.
Оценка общей токсичности. В исследованиях токсичности у крыс и собак были выявлены в целом обратимые дегенеративные изменения в костном мозге, ЖКТ, коже, тимусе, надпочечниках, печени, селезенке, лимфатических узлах, почках, сердце, яичниках и влагалище при экспозиции в плазме ниже клинически эффективного уровня.
Доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека (на основании результатов стандартных фармакологических исследований по безопасности и генотоксичности).
Путь митоген-активируемой протеинкиназы MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase)/внеклеточной сигнал-регулируемой киназы ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) является основным путем передачи сигнала, который регулирует пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию клеток.
Препарат Котеллик - пероральный высокоселективный аллостерический ингибитор киназ MEK1/2 (MAPK/ERK Kinase). В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолей in vivo >in vivo на моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации вRAF и KRAS.
В биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с MEK, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе MEK в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании MEK. Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования MEK, что часто наблюдается в опухолях с мутациями вRAF.
В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом MAPK-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов MEK1/2.
Передача сигнала по MAPK-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через MAPK-путь, за счет ингибирования MEK1/2.
Комбинация вемурафениба и препарата Котеллик ингибирует реактивацию MAPK-пути через MEK1/2 за счет одновременного воздействия на вRAF и MEK, приводя к более выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с монотерапией вемурафенибом.
Доклинические данные по безопасности.
Канцерогенность. Исследования канцерогенности кобиметиниба не проводились.
Мутагенность. Стандартные исследования генотоксичности дали отрицательные результаты.
Удлинение интервала QT. В условиях in vitro >in vitro кобиметиниб вызывает умеренно выраженное ингибирование ионного hERG-канала (концентрация, необходимая для ингибирования hERG-канала (50IC50) = 0,5 мкМ (266 нг/мл), что приблизительно в 18 раз больше, чем максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) при применении в дозе 60 мг (Сmax несвязанного препарата = 14 нг/мл (0,03 мкM).
При лечении пациентов препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом не отмечалось дополнительного клинического влияния на удлинение интервала QT.
Оценка общей токсичности. В исследованиях токсичности у крыс и собак были выявлены в целом обратимые дегенеративные изменения в костном мозге, ЖКТ, коже, тимусе, надпочечниках, печени, селезенке, лимфатических узлах, почках, сердце, яичниках и влагалище при экспозиции в плазме ниже клинически эффективного уровня.
Доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека (на основании результатов стандартных фармакологических исследований по безопасности и генотоксичности).
Фармакокинетика
Всасывание. При приеме кобиметиниба в дозе 60 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается умеренная скорость всасывания с медианой maxTmax 2,4 Средние показатели maxCmax в равновесном состоянии и AUC0-24 составляют 273 нг/мл и 4340 нг·ч/мл соответственно. Среднее значение коэффициента накопления в равновесном состоянии составляет приблизительно 2,4.
Кобиметиниб обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне доз от приблизительно 3,5 до 100 мг.
Абсолютная биодоступность кобиметиниба у здоровых лиц составляет 45,9%. У здоровых лиц было показано, что кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник. Степень всасывания составляет приблизительно 88%, что указывает на высокий уровень всасывания и пресистемный метаболизм.
Фармакокинетика кобиметиниба не изменяется при приеме препарата с пищей (в тч и с высоким содержанием жиров) по сравнению с приемом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметиниба, препарат можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Связывание кобиметиниба с белками плазмы in vitro составляет 94,8%. При этом не наблюдается преимущественного связывания с эритроцитами человека (соотношение кровь-плазма 0,93). dVd у здоровых лиц, получивших дозу 2 мг в/в, составляет 1050 л. По данным популяционного фармакокинетического анализа, кажущийся dVd у онкологических больных составляет 806 л.
Метаболизм. Соотношение кобиметиниба и его метаболитов было изучено в ходе исследования массового баланса у здоровых лиц.
В среднем 94% дозы восстанавливается в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник, при этом не отмечается преобладания ни одного из метаболитов.
Основные пути метаболизма кобиметиниба - окисление с помощью изофермента сYP3A и глюкуронирование с помощью изофермента UGT2B7. Кобиметиниб является основным веществом, выявляемым в плазме крови. Доля окисленных метаболитов в плазме крови составляет не более 10% от общего числа циркулирующей радиоактивности, при этом специфических для человека метаболитов не выявлено.
Доля неизмененного препарата в кале и моче составляет 6,6 и 1,6% от введенной дозы соответственно, что указывает на то, что кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму и в незначительном количестве выводится почками. Данные in vitro >in vitro показывают, что кобиметиниб не является ингибитором OAT1, OAT3 или OCT2.
Выведение. После в/в введения кобиметиниба в дозе 2 мг средний клиренс составляет 10,7 л/ Средний кажущийся клиренс у онкологических больных после перорального приема кобиметиниба в дозе 60 мг составляет 13,8 л/.
Средний 1/2T1/2 кобиметиниба составляет 43,6 ч (диапазон от 23,1 до 69,6 ч).
Особые группы пациентов.
По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол, раса, этническая принадлежность, исходная оценка по ECOG, а также легкое и умеренное нарушение функции почек не влияют на фармакокинетику кобиметиниба.
Статистически значимыми ковариантами для клиренса и dVd кобиметиниба являются возраст и масса тела соответственно. Однако согласно результатам анализа чувствительности, ни одна из этих ковариант не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию в равновесном состоянии.
Пол. По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.
Лица пожилого возраста. По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.
Пациенты с нарушением функции почек. По данным доклинических исследований и исследований массового баланса, кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму с минимальным выведением почками. Специальные исследования фармакокинетики кобиметиниба у пациентов с нарушением функции почек не проводились.
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек, а также у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин) сl креатинина не оказывает значимого влияния на экспозицию кобиметиниба.
По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не влияет на экспозицию кобиметиниба.
Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетику кобиметиниба оценивали у пациентов с легким нарушением функции печени (класс A по Чайлд-Пью), у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс в по Чайлд-Пью), у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс с по Чайлд-Пью) и у здоровых лиц. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми лицами системная экспозиция после применения однократной дозы кобиметиниба была сходной. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени отмечались более низкие экспозиции кобиметиниба (среднее геометрическое соотношение AUC0-∞ составляет 0,69 по сравнению со здоровыми лицами).
Данное явление не считается клинически значимым. Таким образом, пациентам с нарушением функции печени при применении препарата Котеллик коррекция дозы не рекомендуется..
Кобиметиниб обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне доз от приблизительно 3,5 до 100 мг.
Абсолютная биодоступность кобиметиниба у здоровых лиц составляет 45,9%. У здоровых лиц было показано, что кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник. Степень всасывания составляет приблизительно 88%, что указывает на высокий уровень всасывания и пресистемный метаболизм.
Фармакокинетика кобиметиниба не изменяется при приеме препарата с пищей (в тч и с высоким содержанием жиров) по сравнению с приемом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметиниба, препарат можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Связывание кобиметиниба с белками плазмы in vitro составляет 94,8%. При этом не наблюдается преимущественного связывания с эритроцитами человека (соотношение кровь-плазма 0,93). dVd у здоровых лиц, получивших дозу 2 мг в/в, составляет 1050 л. По данным популяционного фармакокинетического анализа, кажущийся dVd у онкологических больных составляет 806 л.
Метаболизм. Соотношение кобиметиниба и его метаболитов было изучено в ходе исследования массового баланса у здоровых лиц.
В среднем 94% дозы восстанавливается в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник, при этом не отмечается преобладания ни одного из метаболитов.
Основные пути метаболизма кобиметиниба - окисление с помощью изофермента сYP3A и глюкуронирование с помощью изофермента UGT2B7. Кобиметиниб является основным веществом, выявляемым в плазме крови. Доля окисленных метаболитов в плазме крови составляет не более 10% от общего числа циркулирующей радиоактивности, при этом специфических для человека метаболитов не выявлено.
Доля неизмененного препарата в кале и моче составляет 6,6 и 1,6% от введенной дозы соответственно, что указывает на то, что кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму и в незначительном количестве выводится почками. Данные in vitro >in vitro показывают, что кобиметиниб не является ингибитором OAT1, OAT3 или OCT2.
Выведение. После в/в введения кобиметиниба в дозе 2 мг средний клиренс составляет 10,7 л/ Средний кажущийся клиренс у онкологических больных после перорального приема кобиметиниба в дозе 60 мг составляет 13,8 л/.
Средний 1/2T1/2 кобиметиниба составляет 43,6 ч (диапазон от 23,1 до 69,6 ч).
Особые группы пациентов.
По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол, раса, этническая принадлежность, исходная оценка по ECOG, а также легкое и умеренное нарушение функции почек не влияют на фармакокинетику кобиметиниба.
Статистически значимыми ковариантами для клиренса и dVd кобиметиниба являются возраст и масса тела соответственно. Однако согласно результатам анализа чувствительности, ни одна из этих ковариант не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию в равновесном состоянии.
Пол. По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.
Лица пожилого возраста. По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.
Пациенты с нарушением функции почек. По данным доклинических исследований и исследований массового баланса, кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму с минимальным выведением почками. Специальные исследования фармакокинетики кобиметиниба у пациентов с нарушением функции почек не проводились.
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек, а также у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин) сl креатинина не оказывает значимого влияния на экспозицию кобиметиниба.
По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не влияет на экспозицию кобиметиниба.
Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетику кобиметиниба оценивали у пациентов с легким нарушением функции печени (класс A по Чайлд-Пью), у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс в по Чайлд-Пью), у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс с по Чайлд-Пью) и у здоровых лиц. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми лицами системная экспозиция после применения однократной дозы кобиметиниба была сходной. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени отмечались более низкие экспозиции кобиметиниба (среднее геометрическое соотношение AUC0-∞ составляет 0,69 по сравнению со здоровыми лицами).
Данное явление не считается клинически значимым. Таким образом, пациентам с нарушением функции печени при применении препарата Котеллик коррекция дозы не рекомендуется..
Показания к применению
Неоперабельная или метастатическая меланома с вRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в комбинации с вемурафенибом.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к кобиметинибу и другим компонентам препарата;
Одновременный прием с мощными и умеренными индукторами изофермента сYP3A и мощными ингибиторами изофермента сYP3A;
Тяжелые нарушения функции почек;
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью. Одновременный прием с умеренными ингибиторами изофермента сYP3A; недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Одновременный прием с мощными и умеренными индукторами изофермента сYP3A и мощными ингибиторами изофермента сYP3A;
Тяжелые нарушения функции почек;
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью. Одновременный прием с умеренными ингибиторами изофермента сYP3A; недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Отсутствуют данные по применению препарата Котеллик у беременных женщин. Доклинические исследования показали, что у животных кобиметиниб приводит к гибели эмбрионов и вызывает пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода при клинически значимых экспозициях (приблизительно в 0,9-1,4 раза превышающих клиническую экспозицию AUC в плазме крови человека).
Контрацепция у женщин и мужчин.
Необходимо использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения препаратом Котеллик и в течение как минимум 3 мес после прекращения лечения.
Период грудного вскармливания.
Неизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о рекомендации грудного вскармливания или назначении препарата Котеллик должно приниматься в зависимости от необходимости лечения препаратом для матери.
Фертильность.
Влияние кобиметиниба на фертильность у человека неизвестно. Специальные доклинические исследования по изучению возможного негативного влияния препарата Котелликна фертильность не проводились.
В токсикологических исследованиях у животных наблюдались дегенеративные изменения в репродуктивных тканях, в тч повышение уровня апоптоза/некроза желтых тел и семенных пузырьков, эпителиальных клеток придатка яичка и влагалища, а также эпителиальных клеток придатка яичка.
Отсутствуют данные по применению препарата Котеллик у беременных женщин. Доклинические исследования показали, что у животных кобиметиниб приводит к гибели эмбрионов и вызывает пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода при клинически значимых экспозициях (приблизительно в 0,9-1,4 раза превышающих клиническую экспозицию AUC в плазме крови человека).
Контрацепция у женщин и мужчин.
Необходимо использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения препаратом Котеллик и в течение как минимум 3 мес после прекращения лечения.
Период грудного вскармливания.
Неизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о рекомендации грудного вскармливания или назначении препарата Котеллик должно приниматься в зависимости от необходимости лечения препаратом для матери.
Фертильность.
Влияние кобиметиниба на фертильность у человека неизвестно. Специальные доклинические исследования по изучению возможного негативного влияния препарата Котелликна фертильность не проводились.
В токсикологических исследованиях у животных наблюдались дегенеративные изменения в репродуктивных тканях, в тч повышение уровня апоптоза/некроза желтых тел и семенных пузырьков, эпителиальных клеток придатка яичка и влагалища, а также эпителиальных клеток придатка яичка.
Способ применения и дозы
Внутрь.
Лечение препаратом Котеллик должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.
Перед применением препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом должен быть проведен валидированный тест на наличие вRAF V600 мутации.
При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом - см также инструкцию по медицинскому применению вемурафениба.
Стандартный режим дозирования.
Рекомендуемая доза препарата Котеллик составляет 60 мг (3 табл. по 20 мг), 1 раз в сутки.
Препарат Котеллик необходимо принимать 28-дневными циклами.
Каждая доза препарата Котеллик состоит из 3 табл. по 20 мг (60 мг), и ее следует принимать 1 раз в сутки в течение 21 дня (период лечения с 1-го по 21-й день) с последующим 7-дневным перерывом в лечении препаратом Котеллик (перерыв в лечении с 22-го по 28-й день).
Каждую дозу (3 табл. по 20 мг на один прием) можно принимать независимо от приема пищи.
Таблетки препарата Котеллик следует проглатывать целиком, запивая водой.
Продолжительность лечения. Лечение препаратом Котеллик следует продолжать до тех пор, пока сохраняется польза для пациента или до развития непереносимой токсичности.
Задержка приема или пропущенные дозы. В случае если до приема следующей дозы осталось 12 ч и более, следует принять препарат Котеллик с целью сохранения схемы лечения с приемом 1 раз в сутки. Если до приема следующей дозы осталось менее 12 лечение следует продолжить на следующий день согласно назначенной схеме.
Рвота. В случае возникновения рвоты после приема препарата Котеллик не следует принимать дополнительную дозу препарата в тот же день, а следует продолжить лечение согласно назначенной схеме на следующий день.
Изменение дозы. Изменение дозы препарата Котеллик должно основываться на оценке лечащим врачом безопасности и переносимости препарата у конкретного пациента.
Если пропуск дозы связан с появлением токсичности, пропущенные дозы не следует восполнять.
После снижения дозы препарата в дальнейшем не следует вновь повышать дозу.
Изменение дозы препарата Котеллик не зависит от изменения дозы вемурафениба. Решение об уменьшении дозы одного или обоих препаратов должно быть основано на клинической оценке.
В таблице 1 ниже приведены общие рекомендации по изменению дозы препарата Котеллик.
Таблица 1.
Общие рекомендации по снижению дозы препарата Котеллик.
*Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0.
Изменение дозы при развитии отдельных нежелательных реакций.
Кровотечение.
При возникновении кровотечений 4-й степени тяжести или кровоизлияния в мозг (всех степеней) следует прервать лечение препаратом Котеллик. Если возникновение кровотечения связано с применением препарата Котеллик, терапия данным препаратом должна быть полностью прекращена.
При развитии кровотечений 3-й степени тяжести следует прервать лечение препаратом Котеллик. Решение о возобновлении терапии должно быть принято лечащим врачом на основании оценки клинической картины. Данные касательно эффективности модификации дозы препарата Котеллик в случае возникновения кровотечений отсутствуют.
Лечение вемурафенибом может быть продолжено при прерывании лечения препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний).
Дисфункция левого желудочка.
Следует рассмотреть необходимость полного прекращения лечения препаратом Котеллик, если симптомы со стороны сердца связаны с лечением данным препаратом и не произошло улучшения после временного прерывания лечения.
Таблица 2.
Изменение дозы препарата Котеллик у пациентов со снижением ФВЛЖ по сравнению с исходным показателем.
При изменении дозы препарата Котеллик лечение вемурафенибом может быть продолжено (при наличии клинических показаний).
Рабдомиолиз и повышение активности КФК.
При возникновении рабдомиолиза или симптоматического повышения активности КФК лечение препаратом Котеллик следует прервать. Если тяжесть уменьшилась, по меньшей мере на одну степень в течение 4 нед, применение препарата Котеллик следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, в соответствии с клиническими показаниями. Лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний). Лечение препаратом Котеллик следует полностью прекратить, если тяжесть рабдомиолиза или симптоматического повышения активности КФК не снизилась в течение 4 нед.
Бессимптомное повышение активности КФК:
- ≤3-я степень тяжести. У пациентов с бессимптомным повышением активности КФК нет необходимости изменять дозу препарата Котеллик или прерывать его прием;
- 4-я степень тяжести. Лечение препаратом Котеллик следует прервать. Если тяжесть явления уменьшилась до ≤3-й степени в течение 4 нед, применение препарата Котеллик в соответствии с клиническими показаниями следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг. Лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний). Лечение препаратом Котеллик следует полностью прекратить, если активность КФК не снизилась до ≤3-й степени в течение 4 нед после прерывания терапии.
Отклонения лабораторных показателей функции печени.
В случае отклонений лабораторных показателей функции печени 1-й и 2-й степени тяжести лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует продолжить в назначенной дозе.
- 3-я степень тяжести. Следует продолжить лечение препаратом Котеллик в назначенной дозе. Доза вемурафениба может быть снижена в соответствии с клиническими показаниями ( см инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).
- 4-я степень тяжести. Лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует прервать. Если отклонения лабораторных показателей функции печени уменьшились до ≤1-й степени тяжести в течение 4 нед, применение препарата Котеллик следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, применение вемурафениба следует возобновить в соответствии с клиническими показаниями согласно инструкции по медицинскому применению вемурафениба.
Лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует прекратить, если отклонения лабораторных показателей функции печени не уменьшились до ≤1-й степени тяжести в течение 4 нед или отклонения лабораторных показателей функции печени 4-й степени тяжести возобновляются после первоначального улучшения.
Фоточувствительность.
Ведение пациентов с фоточувствительностью ≤2-й степени тяжести (переносимой) должно включать поддерживающую терапию.
В случае развития фоточувствительности 2-й степени (непереносимой) или ≥3-й степени лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом необходимо прервать до уменьшения тяжести симптомов до ≤1-й степени. Лечение может быть возобновлено без изменения дозы препарата Котеллик.
Дозу вемурафениба необходимо снизить согласно инструкции по применению вемурафениба ( см инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).
Сыпь.
Сыпь может возникать как на фоне лечения препаратом Котеллик, так и вемурафенибом.
При развитии сыпи лечение препаратом Котеллик и/или вемурафенибом может быть временно прервано и/или возможно снижение дозы одного из препаратов или обоих препаратов по клиническим показаниям.
Дополнительно, при развитии сыпи ≤2-й степени (переносимой) - ведение пациентов должно включать поддерживающую терапию, лечение препаратом Котеллик может быть продолжено без изменения дозы;
Дополнительно, при развитии сыпи 2-й степени (непереносимой) или ≥3-й степени:
- акнеиформная сыпь. Необходимо следовать общим рекомендациям по изменению дозы препарата Котеллик согласно таблице 1; лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний);
- неакнеиформная или макуло-папулезная сыпь. Лечение препаратом Котеллик может быть продолжено без изменения дозы (по клиническим показаниям); лечение вемурафенибом может быть временно прервано и/или его доза снижена ( см инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).
Окклюзия вен сетчатки.
В случае возникновения окклюзии вен сетчатки терапия препаратом Котеллик должна быть прекращена.
Дозирование в особых случаях.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы препарата Котеллик у пациентов ≥65 лет не требуется.
Пациенты детского возраста и подростки. Безопасность и эффективность препарата Котеллик у детей и подростков (<18 лет) не установлены.
Пациенты с нарушением функции почек. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность препарата Котеллик у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не установлены.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не рекомендуется. При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени.
Лечение препаратом Котеллик должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.
Перед применением препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом должен быть проведен валидированный тест на наличие вRAF V600 мутации.
При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом - см также инструкцию по медицинскому применению вемурафениба.
Стандартный режим дозирования.
Рекомендуемая доза препарата Котеллик составляет 60 мг (3 табл. по 20 мг), 1 раз в сутки.
Препарат Котеллик необходимо принимать 28-дневными циклами.
Каждая доза препарата Котеллик состоит из 3 табл. по 20 мг (60 мг), и ее следует принимать 1 раз в сутки в течение 21 дня (период лечения с 1-го по 21-й день) с последующим 7-дневным перерывом в лечении препаратом Котеллик (перерыв в лечении с 22-го по 28-й день).
Каждую дозу (3 табл. по 20 мг на один прием) можно принимать независимо от приема пищи.
Таблетки препарата Котеллик следует проглатывать целиком, запивая водой.
Продолжительность лечения. Лечение препаратом Котеллик следует продолжать до тех пор, пока сохраняется польза для пациента или до развития непереносимой токсичности.
Задержка приема или пропущенные дозы. В случае если до приема следующей дозы осталось 12 ч и более, следует принять препарат Котеллик с целью сохранения схемы лечения с приемом 1 раз в сутки. Если до приема следующей дозы осталось менее 12 лечение следует продолжить на следующий день согласно назначенной схеме.
Рвота. В случае возникновения рвоты после приема препарата Котеллик не следует принимать дополнительную дозу препарата в тот же день, а следует продолжить лечение согласно назначенной схеме на следующий день.
Изменение дозы. Изменение дозы препарата Котеллик должно основываться на оценке лечащим врачом безопасности и переносимости препарата у конкретного пациента.
Если пропуск дозы связан с появлением токсичности, пропущенные дозы не следует восполнять.
После снижения дозы препарата в дальнейшем не следует вновь повышать дозу.
Изменение дозы препарата Котеллик не зависит от изменения дозы вемурафениба. Решение об уменьшении дозы одного или обоих препаратов должно быть основано на клинической оценке.
В таблице 1 ниже приведены общие рекомендации по изменению дозы препарата Котеллик.
Таблица 1.
Общие рекомендации по снижению дозы препарата Котеллик.
| Степень тяжести нежелательных явлений* | Рекомендованная доза препарата Котеллик |
| Степень 1 или 2 (переносимая) | Без снижения дозы |
| Степень 2 (непереносимая) или степень 3/4 | |
| 1-е проявление | Прерывание лечения до ≤1-й степени тяжести нежелательных явлений, возобновление терапии в дозе 40 мг 1 раз в сутки |
| 2-е проявление | Прерывание лечения до ≤1-й степени тяжести нежелательных явлений, возобновление терапии в дозе 20 мг 1 раз в сутки |
| 3-е проявление | Рассмотреть прекращение лечения |
*Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0.
Изменение дозы при развитии отдельных нежелательных реакций.
Кровотечение.
При возникновении кровотечений 4-й степени тяжести или кровоизлияния в мозг (всех степеней) следует прервать лечение препаратом Котеллик. Если возникновение кровотечения связано с применением препарата Котеллик, терапия данным препаратом должна быть полностью прекращена.
При развитии кровотечений 3-й степени тяжести следует прервать лечение препаратом Котеллик. Решение о возобновлении терапии должно быть принято лечащим врачом на основании оценки клинической картины. Данные касательно эффективности модификации дозы препарата Котеллик в случае возникновения кровотечений отсутствуют.
Лечение вемурафенибом может быть продолжено при прерывании лечения препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний).
Дисфункция левого желудочка.
Следует рассмотреть необходимость полного прекращения лечения препаратом Котеллик, если симптомы со стороны сердца связаны с лечением данным препаратом и не произошло улучшения после временного прерывания лечения.
Таблица 2.
Изменение дозы препарата Котеллик у пациентов со снижением ФВЛЖ по сравнению с исходным показателем.
| Пациент | Показатель ФВЛЖ | Рекомендованное изменение дозы препарата Котеллик | Показатель ФВЛЖ после перерыва в лечении | Рекомендованная суточная доза препарата Котеллик |
| Без симптомов | ≥50% (или 40-49% и снижение <10% абсолютного показателя от исходного уровня) | Продолжить лечение в текущей дозе | − | − |
| <40% (или 40-49% и снижение ≥10% абсолютного показателя от исходного уровня) | Прерывание лечения на 2 нед | снижение <10% абсолютного показателя от исходного уровня | 1-е появление: 40 мг | |
| 2-е появление: 20 мг | ||||
| 3-е появление: полная отмена | ||||
| <40% (или снижение ≥10% абсолютного показателя от исходного уровня) | Полная отмена | |||
| С симптомами | Не применимо | Прерывание лечения на 4 нед | Без симптомов и снижение <10% абсолютного показателя от исходного уровня | |
| Без симптомов и <40% (или снижение ≥10% абсолютного показателя от исходного уровня) | ||||
| С симптомами, независимо от ФВЛЖ |
При изменении дозы препарата Котеллик лечение вемурафенибом может быть продолжено (при наличии клинических показаний).
Рабдомиолиз и повышение активности КФК.
При возникновении рабдомиолиза или симптоматического повышения активности КФК лечение препаратом Котеллик следует прервать. Если тяжесть уменьшилась, по меньшей мере на одну степень в течение 4 нед, применение препарата Котеллик следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, в соответствии с клиническими показаниями. Лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний). Лечение препаратом Котеллик следует полностью прекратить, если тяжесть рабдомиолиза или симптоматического повышения активности КФК не снизилась в течение 4 нед.
Бессимптомное повышение активности КФК:
- ≤3-я степень тяжести. У пациентов с бессимптомным повышением активности КФК нет необходимости изменять дозу препарата Котеллик или прерывать его прием;
- 4-я степень тяжести. Лечение препаратом Котеллик следует прервать. Если тяжесть явления уменьшилась до ≤3-й степени в течение 4 нед, применение препарата Котеллик в соответствии с клиническими показаниями следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг. Лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний). Лечение препаратом Котеллик следует полностью прекратить, если активность КФК не снизилась до ≤3-й степени в течение 4 нед после прерывания терапии.
Отклонения лабораторных показателей функции печени.
В случае отклонений лабораторных показателей функции печени 1-й и 2-й степени тяжести лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует продолжить в назначенной дозе.
- 3-я степень тяжести. Следует продолжить лечение препаратом Котеллик в назначенной дозе. Доза вемурафениба может быть снижена в соответствии с клиническими показаниями ( см инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).
- 4-я степень тяжести. Лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует прервать. Если отклонения лабораторных показателей функции печени уменьшились до ≤1-й степени тяжести в течение 4 нед, применение препарата Котеллик следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, применение вемурафениба следует возобновить в соответствии с клиническими показаниями согласно инструкции по медицинскому применению вемурафениба.
Лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует прекратить, если отклонения лабораторных показателей функции печени не уменьшились до ≤1-й степени тяжести в течение 4 нед или отклонения лабораторных показателей функции печени 4-й степени тяжести возобновляются после первоначального улучшения.
Фоточувствительность.
Ведение пациентов с фоточувствительностью ≤2-й степени тяжести (переносимой) должно включать поддерживающую терапию.
В случае развития фоточувствительности 2-й степени (непереносимой) или ≥3-й степени лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом необходимо прервать до уменьшения тяжести симптомов до ≤1-й степени. Лечение может быть возобновлено без изменения дозы препарата Котеллик.
Дозу вемурафениба необходимо снизить согласно инструкции по применению вемурафениба ( см инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).
Сыпь.
Сыпь может возникать как на фоне лечения препаратом Котеллик, так и вемурафенибом.
При развитии сыпи лечение препаратом Котеллик и/или вемурафенибом может быть временно прервано и/или возможно снижение дозы одного из препаратов или обоих препаратов по клиническим показаниям.
Дополнительно, при развитии сыпи ≤2-й степени (переносимой) - ведение пациентов должно включать поддерживающую терапию, лечение препаратом Котеллик может быть продолжено без изменения дозы;
Дополнительно, при развитии сыпи 2-й степени (непереносимой) или ≥3-й степени:
- акнеиформная сыпь. Необходимо следовать общим рекомендациям по изменению дозы препарата Котеллик согласно таблице 1; лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний);
- неакнеиформная или макуло-папулезная сыпь. Лечение препаратом Котеллик может быть продолжено без изменения дозы (по клиническим показаниям); лечение вемурафенибом может быть временно прервано и/или его доза снижена ( см инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).
Окклюзия вен сетчатки.
В случае возникновения окклюзии вен сетчатки терапия препаратом Котеллик должна быть прекращена.
Дозирование в особых случаях.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы препарата Котеллик у пациентов ≥65 лет не требуется.
Пациенты детского возраста и подростки. Безопасность и эффективность препарата Котеллик у детей и подростков (<18 лет) не установлены.
Пациенты с нарушением функции почек. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность препарата Котеллик у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не установлены.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не рекомендуется. При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени.
Побочные эффекты
Клинические исследования.
У пациентов с поздними стадиями меланомы с вRAF V600 мутацией при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом медиана времени до появления первых нежелательных явлений ≥3-й степени составила 0,6 мес.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%).
Ниже представлены нежелательные реакции (всех степеней), зарегистрированные при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - анемия.
Со стороны органа зрения. Очень часто - серозная ретинопатия (включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки, как показатель серозной ретинопатии), снижение остроты зрения; часто - расстройство зрения.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - пирексия, озноб.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - базальноклеточный рак, кожная плоскоклеточная карцинома*, кератоакантома*.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - фоточувствительность (включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный дерматит, актинический эластоз), сыпь, макуло-папулезная сыпь, акнеиформный дерматит, гиперкератоз*.
Со стороны сосудов. Очень часто - повышение АД, кровотечение**.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - пневмонит.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - повышение активности КФК, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение активности ГГТП, повышение активности ЩФ, гипокалиемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, повышение концентрации креатинина, лимфопения, тромбоцитопения, повышение концентрации билирубина; часто - снижение фракции выброса.
* Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз.
** Кровотечение.
Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям.
Кровотечение.
Явления кровотечения (всех видов и степеней тяжести) чаще регистрировали при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (13% по сравнению с 7%). При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом наблюдалась более высокая частота кровоизлияний в мозг (1% по сравнению с 0%), кровотечений из ЖКТ (4% по сравнению с 1%), кровотечений из органов репродуктивной системы (2% по сравнению с <1%) и гематурии (3% по сравнению с 1%).
Большинство явлений относились к 1-й или 2-й степени и были несерьезными (12% по сравнению с 7%) и разрешились полностью или частично без изменения дозы препарата Котеллик. Явления 3-4-й степени развились у 1% пациентов в каждой из групп.
Фоточувствительность.
Реакции фоточувствительности наблюдались с более высокой частотой в группе применявших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (47% по сравнению с 35%). Большинство явлений были 1-й или 2-й степени, а явления ≥3-й степени возникали у 4% пациентов при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и не наблюдались в контрольной группе (0%).
Не наблюдалось каких-либо закономерностей по времени до возникновения явлений ≥3-й степени. При возникновении явлений фоточувствительности ≥3-й степени у пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, проводили преимущественно местную терапию в сочетании с прерыванием терапии обоими препаратами.
При проведении монотерапии кобиметинибом не наблюдалось признаков фототоксичности.
Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз.
При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом, реже регистрировали следующие нежелательные явления: кожную плоскоклеточную карциному (всех степеней: 3% по сравнению с 13%), кератоакантому (всех степеней: 2% по сравнению с 9%), гиперкератоз (всех степеней: 11% по сравнению с 30%).
Серозная ретинопатия.
У пациентов, получавших препарат Котеллик, отмечались случаи серозной ретинопатии. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились нарушения зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.
Окклюзия вен сетчатки отмечалась у одного пациента в каждой из групп терапии (в группе применения препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и в контрольной группе, получавшей монотерапию вемурафенибом).
Дисфункция левого желудочка.
У пациентов, получавших препарат Котеллик, отмечалось снижение ФВЛЖ относительно исходного показателя.
ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и как минимум каждые 3 мес или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.
Отклонения лабораторных показателей.
Отклонения лабораторных показателей функции печени.
У пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно АЛТ, АСТ, ЩФ.
Лабораторные показатели функции печени необходимо оценивать перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).
Повышение активности КФК.
Бессимптомное повышение активности КФК крови чаще встречалось при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (всех степеней: 70% по сравнению с 14%; 3-4-й степени: 12% по сравнению с <1%). Было отмечено по одному случаю рабдомиолиза с одновременным повышением активности КФК крови в каждой из групп.
Пострегистрационное применение.
При пострегистрационном применении препарата Котеллик отмечались следующие нежелательные лекарственные реакции.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Рабдомиолиз.
У пациентов с поздними стадиями меланомы с вRAF V600 мутацией при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом медиана времени до появления первых нежелательных явлений ≥3-й степени составила 0,6 мес.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%).
Ниже представлены нежелательные реакции (всех степеней), зарегистрированные при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - анемия.
Со стороны органа зрения. Очень часто - серозная ретинопатия (включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки, как показатель серозной ретинопатии), снижение остроты зрения; часто - расстройство зрения.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - пирексия, озноб.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - базальноклеточный рак, кожная плоскоклеточная карцинома*, кератоакантома*.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - фоточувствительность (включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный дерматит, актинический эластоз), сыпь, макуло-папулезная сыпь, акнеиформный дерматит, гиперкератоз*.
Со стороны сосудов. Очень часто - повышение АД, кровотечение**.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - пневмонит.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - повышение активности КФК, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение активности ГГТП, повышение активности ЩФ, гипокалиемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, повышение концентрации креатинина, лимфопения, тромбоцитопения, повышение концентрации билирубина; часто - снижение фракции выброса.
* Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз.
** Кровотечение.
Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям.
Кровотечение.
Явления кровотечения (всех видов и степеней тяжести) чаще регистрировали при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (13% по сравнению с 7%). При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом наблюдалась более высокая частота кровоизлияний в мозг (1% по сравнению с 0%), кровотечений из ЖКТ (4% по сравнению с 1%), кровотечений из органов репродуктивной системы (2% по сравнению с <1%) и гематурии (3% по сравнению с 1%).
Большинство явлений относились к 1-й или 2-й степени и были несерьезными (12% по сравнению с 7%) и разрешились полностью или частично без изменения дозы препарата Котеллик. Явления 3-4-й степени развились у 1% пациентов в каждой из групп.
Фоточувствительность.
Реакции фоточувствительности наблюдались с более высокой частотой в группе применявших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (47% по сравнению с 35%). Большинство явлений были 1-й или 2-й степени, а явления ≥3-й степени возникали у 4% пациентов при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и не наблюдались в контрольной группе (0%).
Не наблюдалось каких-либо закономерностей по времени до возникновения явлений ≥3-й степени. При возникновении явлений фоточувствительности ≥3-й степени у пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, проводили преимущественно местную терапию в сочетании с прерыванием терапии обоими препаратами.
При проведении монотерапии кобиметинибом не наблюдалось признаков фототоксичности.
Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз.
При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом, реже регистрировали следующие нежелательные явления: кожную плоскоклеточную карциному (всех степеней: 3% по сравнению с 13%), кератоакантому (всех степеней: 2% по сравнению с 9%), гиперкератоз (всех степеней: 11% по сравнению с 30%).
Серозная ретинопатия.
У пациентов, получавших препарат Котеллик, отмечались случаи серозной ретинопатии. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились нарушения зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.
Окклюзия вен сетчатки отмечалась у одного пациента в каждой из групп терапии (в группе применения препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и в контрольной группе, получавшей монотерапию вемурафенибом).
Дисфункция левого желудочка.
У пациентов, получавших препарат Котеллик, отмечалось снижение ФВЛЖ относительно исходного показателя.
ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и как минимум каждые 3 мес или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.
Отклонения лабораторных показателей.
Отклонения лабораторных показателей функции печени.
У пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно АЛТ, АСТ, ЩФ.
Лабораторные показатели функции печени необходимо оценивать перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).
Повышение активности КФК.
Бессимптомное повышение активности КФК крови чаще встречалось при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (всех степеней: 70% по сравнению с 14%; 3-4-й степени: 12% по сравнению с <1%). Было отмечено по одному случаю рабдомиолиза с одновременным повышением активности КФК крови в каждой из групп.
Пострегистрационное применение.
При пострегистрационном применении препарата Котеллик отмечались следующие нежелательные лекарственные реакции.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Рабдомиолиз.
Взаимодействие
Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на кобиметиниб.
Ингибиторы изофермента сYP3A. Кобиметиниб метаболизируется с участием изофермента сYP3A. У здоровых лиц в присутствии мощного ингибитора изофермента сYP3A (итраконазола) AUC кобиметиниба увеличивается приблизительно в 7 раз. Существует вероятность, что магнитуда взаимодействия у пациентов будет ниже.
Мощные ингибиторы изофермента сYP3A. Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента сYP3A при лечении кобиметинибом. Примеры мощных ингибиторов изофермента сYP3A включают, но не ограничиваются ритонавиром, кобицистатом, телапревиром, лопинавиром, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, позаконазолом, нефазодоном и грейпфрутовым соком. Если одновременного применения с мощным ингибитором изофермента сYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов. В случае кратковременного (≤7 дней) применения мощных ингибиторов изофермента сYP3A следует рассмотреть возможность приостановки лечения кобиметинибом во время применения такого ингибитора.
Умеренные ингибиторы изофермента сYP3A. Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента сYP3A. Примеры умеренных ингибиторов изофермента сYP3A включают, но не ограничиваются амиодароном, эритромицином, флуконазолом, миконазолом, дилтиаземом, верапамилом, делавирдином, ампренавиром, фосампренавиром, иматинибом. При одновременном применении кобиметиниба с умеренным ингибитором изофермента сYP3A следует тщательно следить за безопасностью пациентов.
Слабые ингибиторы изофермента сYP3A. Кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами изофермента сYP3A без коррекции дозы.
Индукторы изофермента сYP3A. Одновременное применение кобиметиниба с мощным индуктором изофермента сYP3A не оценивалось в ходе клинического исследования, однако вероятно снижение экспозиции кобиметиниба. Таким образом, одновременного применения умеренных и мощных индукторов изофермента сYP3A (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный) следует избегать. Необходимо рассмотреть возможность применения препаратов с отсутствующей или минимальной индукцией изофермента сYP3A в качестве альтернативы. Эффективность может быть снижена, поскольку существует вероятность значительного уменьшения концентрации кобиметиниба при одновременном применении с умеренными и мощными индукторами изофермента сYP3A.
Ингибиторы Р-gp. Кобиметиниб является субстратом Р-gp. При одновременном применении с ингибиторами Р-gp, такими как циклоспорин и верапамил, существует вероятность повышения концентрации кобиметиниба в плазме крови.
Препараты, понижающие кислотность. Одновременное применение ингибитора протонного насоса не оказывает влияния на фармакокинетику кобиметиниба. Для определения влияния повышения рН желудка кобиметиниб назначали здоровым лицам совместно с рабепразолом (ингибитором протонного насоса). При этом повышение рН желудка не влияло на всасывание кобиметиниба.
Влияние кобиметиниба на сопутствующие лекарственные препараты.
Субстраты изоферментов сYP3А и сYP2D6. Клиническое исследование лекарственных взаимодействий у пациентов с онкологическим заболеванием показало, что в присутствии кобиметиниба концентрации мидазолама (чувствительного субстрата сYP3A) и декстрометорфана (чувствительного субстрата сYP2D6) в плазме крови не менялись.
Субстраты изофермента сYP1А2. Кобиметиниб является потенциальным индуктором изофермента сYP1А2 in vitro, таким образом, вероятно снижение экспозиции субстратов данного фермента, например теофиллина. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки клинической значимости данного явления не проводилось.
Субстраты вCRP. Кобиметиниб является умеренным ингибитором вCRP in vitro. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки данного явления не проводилось. Клиническая значимость ингибирования интестинального вCRP не может быть исключена.
Другие противоопухолевые препараты.
Вемурафениб. У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой не отмечено клинически значимых лекарственных взаимодействий между препаратом Котеллик и вемурафенибом, таким образом, коррекция дозы не рекомендуется.
Влияние кобиметиниба на транспортные системы лекарственных препаратов.
В исследованиях in vitro >in vitro показано, что кобиметиниб не является субстратом транспортных белков OATP1B1, OATP1B3 и OCT1, являясь слабым ингибитором этих транспортных белков. Клиническая значимость этих данных не установлена.
Ингибиторы изофермента сYP3A. Кобиметиниб метаболизируется с участием изофермента сYP3A. У здоровых лиц в присутствии мощного ингибитора изофермента сYP3A (итраконазола) AUC кобиметиниба увеличивается приблизительно в 7 раз. Существует вероятность, что магнитуда взаимодействия у пациентов будет ниже.
Мощные ингибиторы изофермента сYP3A. Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента сYP3A при лечении кобиметинибом. Примеры мощных ингибиторов изофермента сYP3A включают, но не ограничиваются ритонавиром, кобицистатом, телапревиром, лопинавиром, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, позаконазолом, нефазодоном и грейпфрутовым соком. Если одновременного применения с мощным ингибитором изофермента сYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов. В случае кратковременного (≤7 дней) применения мощных ингибиторов изофермента сYP3A следует рассмотреть возможность приостановки лечения кобиметинибом во время применения такого ингибитора.
Умеренные ингибиторы изофермента сYP3A. Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента сYP3A. Примеры умеренных ингибиторов изофермента сYP3A включают, но не ограничиваются амиодароном, эритромицином, флуконазолом, миконазолом, дилтиаземом, верапамилом, делавирдином, ампренавиром, фосампренавиром, иматинибом. При одновременном применении кобиметиниба с умеренным ингибитором изофермента сYP3A следует тщательно следить за безопасностью пациентов.
Слабые ингибиторы изофермента сYP3A. Кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами изофермента сYP3A без коррекции дозы.
Индукторы изофермента сYP3A. Одновременное применение кобиметиниба с мощным индуктором изофермента сYP3A не оценивалось в ходе клинического исследования, однако вероятно снижение экспозиции кобиметиниба. Таким образом, одновременного применения умеренных и мощных индукторов изофермента сYP3A (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный) следует избегать. Необходимо рассмотреть возможность применения препаратов с отсутствующей или минимальной индукцией изофермента сYP3A в качестве альтернативы. Эффективность может быть снижена, поскольку существует вероятность значительного уменьшения концентрации кобиметиниба при одновременном применении с умеренными и мощными индукторами изофермента сYP3A.
Ингибиторы Р-gp. Кобиметиниб является субстратом Р-gp. При одновременном применении с ингибиторами Р-gp, такими как циклоспорин и верапамил, существует вероятность повышения концентрации кобиметиниба в плазме крови.
Препараты, понижающие кислотность. Одновременное применение ингибитора протонного насоса не оказывает влияния на фармакокинетику кобиметиниба. Для определения влияния повышения рН желудка кобиметиниб назначали здоровым лицам совместно с рабепразолом (ингибитором протонного насоса). При этом повышение рН желудка не влияло на всасывание кобиметиниба.
Влияние кобиметиниба на сопутствующие лекарственные препараты.
Субстраты изоферментов сYP3А и сYP2D6. Клиническое исследование лекарственных взаимодействий у пациентов с онкологическим заболеванием показало, что в присутствии кобиметиниба концентрации мидазолама (чувствительного субстрата сYP3A) и декстрометорфана (чувствительного субстрата сYP2D6) в плазме крови не менялись.
Субстраты изофермента сYP1А2. Кобиметиниб является потенциальным индуктором изофермента сYP1А2 in vitro, таким образом, вероятно снижение экспозиции субстратов данного фермента, например теофиллина. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки клинической значимости данного явления не проводилось.
Субстраты вCRP. Кобиметиниб является умеренным ингибитором вCRP in vitro. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки данного явления не проводилось. Клиническая значимость ингибирования интестинального вCRP не может быть исключена.
Другие противоопухолевые препараты.
Вемурафениб. У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой не отмечено клинически значимых лекарственных взаимодействий между препаратом Котеллик и вемурафенибом, таким образом, коррекция дозы не рекомендуется.
Влияние кобиметиниба на транспортные системы лекарственных препаратов.
В исследованиях in vitro >in vitro показано, что кобиметиниб не является субстратом транспортных белков OATP1B1, OATP1B3 и OCT1, являясь слабым ингибитором этих транспортных белков. Клиническая значимость этих данных не установлена.
Передозировка
В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки.
Лечение. В случае предполагаемой передозировки лечение препаратом Котеллик следует приостановить и начать проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препарата Котеллик, не существует.
Лечение. В случае предполагаемой передозировки лечение препаратом Котеллик следует приостановить и начать проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препарата Котеллик, не существует.
Особые указания
При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом необходимо также внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению вемурафениба.
Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания при применении ингибитора вRAF.
Данные по применению препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания, которые ранее применяли ингибитор вRAF, ограничены. Согласно этим данным, эффективность комбинации у таких пациентов будет ниже.
Таким образом, следует рассмотреть альтернативные способы лечения перед применением комбинации в данной группе пациентов, которые ранее применяли ингибитор вRAF. Последовательность лечения после прогрессирования заболевания при применении ингибитора вRAF не установлена.
Препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг.
Оценки безопасности и эффективности лечения препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастатической меланомой (при наличии вRAF V600 мутации) с метастазами в головной мозг не проводилось. Интракраниальная активность кобиметиниба на данный момент неизвестна.
Кровотечение.
При применении препарата Котеллик могут отмечаться кровотечения, включая массивные (сопровождающиеся симптомами в критичной области или органе).
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с дополнительными факторами риска кровотечений, такими как метастазы в головной мозг, и/или пациентов, которые одновременно применяют ЛС, повышающие риск кровотечений (включая антитромботические и антикоагулянтные средства).
Рекомендации по ведению пациентов, у которых возникли кровотечения, представлены в разделе «Способ применения и дозы».
Серозная ретинопатия.
У пациентов, получавших ингибиторы MEK, включая Котеллик, наблюдались случаи серозной ретинопатии (скопление жидкости в пределах слоев сетчатки). Большинство явлений включали хориоретинопатию или отслойку сетчатки.
Медиана времени до первого появления серозной ретинопатии составляет 1 мес (диапазон 0-9 мес). Большинство явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, разрешились, или их тяжесть уменьшилась до бессимптомного течения 1-й степени после прерывания лечения или снижения дозы.
Необходимо проводить оценку новых симптомов или усиления расстройства зрения у пациентов при каждом визите. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились расстройства зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. В случае диагностики серозной ретинопатии следует приостановить лечение препаратом Котеллик до облегчения тяжести зрительных симптомов до ≤1-й степени. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.
Дисфункция левого желудочка.
У пациентов, получающих Котеллик, отмечалось снижение ФВЛЖ относительно исходного показателя. Медиана времени до первого возникновения явлений составляет 4 мес (1-13 мес).
ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и как минимум каждые 3 мес или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.
У всех пациентов, у которых было возобновлено лечение препаратом Котеллик в более низкой дозе, необходимо проводить измерение ФВЛЖ по возможности через 2, 4, 10 и 16 нед, а затем по клиническим показаниям.
Пациенты с исходным значением ФВЛЖ ниже нижней границы нормы учреждения или ниже 50% не изучались.
Отклонения лабораторных показателей функции печени.
При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом, а также при монотерапии вемурафенибом ( см инструкцию по медицинскому применению вемурафениба), могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени.
У пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно АЛТ, АСТ, ЩФ.
Отклонения показателей функции печени необходимо оценивать по результатам лабораторных исследований перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).
Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 3-й степени тяжести включает прерывание лечения или снижение дозы вемурафениба. Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 4-й степени тяжести включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии как препаратом Котеллик, так и вемурафенибом.
Рабдомиолиз и повышение активности КФК.
У пациентов, получавших препарат Котеллик, отмечались случаи рабдомиолиза.
Если диагностирован рабдомиолиз, лечение препаратом Котеллик следует прервать и мониторировать его симптомы и активность КФК до их разрешения. В зависимости от степени тяжести рабдомиолиза может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения.
Повышение активности КФК 3-й и 4-й степени, включая бессимптомное повышение по сравнению с исходным уровнем, отмечалось у пациентов, получающих препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом в клинических исследованиях. Медиана времени до первого повышения активности КФК 3-й или 4-й степени составила 16 дней (11 дней - 10 мес); медиана времени до полного разрешения составила 16 дней (2 дня - 15 мес).
Показатели креатинина и КФК сыворотки необходимо измерять перед началом лечения для определения исходных значений, затем каждый месяц во время лечения или по клиническим показаниям.
Если активность КФК сыворотки повышена по сравнению с исходным уровнем, следует провести оценку наличия признаков и симптомов рабдомиолиза или других причин, вызвавших повышение данного лабораторного показателя.
В зависимости от тяжести симптомов или степени повышения КФК может потребоваться перерыв в лечении, снижение дозы или прекращение терапии.
Диарея.
У пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик, были отмечены случаи тяжелой диареи и диареи ≥3-й степени тяжести. Ведение пациентов с диареей включает в себя применение противодиарейных средств и поддерживающую терапию. При диарее ≥3-й степени тяжести, возникшей несмотря на применение поддерживающей терапии, следует приостановить лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом до тех пор, пока не будет отмечено снижение тяжести явления до ≤1-й степени. При возобновлении диареи ≥3-й степени тяжести необходимо снизить дозу препарата Котеллик и вемурафениба.
Непереносимость лактозы.
Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией следует проконсультироваться с лечащим врачом для индивидуального обсуждения случаев, когда польза превосходит риски.
Взаимодействие с ингибиторами изофермента сYP3A.
Следует избегать одновременного применения препарата Котеллик с мощными ингибиторами изофермента сYP3A. Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента сYP3A. Если одновременного применения с мощным или умеренным ингибитором изофермента сYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов, а также при необходимости снижать дозу согласно рекомендациям, представленным в таблице 1.
Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности. Должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.
Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. Исследования влияния препарата Котеллик на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились. Во время проведения клинических исследований у пациентов, получавших препарат Котеллик, были зарегистрированы расстройства зрения. Пациентам в случае нарушений со стороны зрения не следует управлять транспортными средствами и работать с машинами и механизмами без консультации врача.
Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания при применении ингибитора вRAF.
Данные по применению препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания, которые ранее применяли ингибитор вRAF, ограничены. Согласно этим данным, эффективность комбинации у таких пациентов будет ниже.
Таким образом, следует рассмотреть альтернативные способы лечения перед применением комбинации в данной группе пациентов, которые ранее применяли ингибитор вRAF. Последовательность лечения после прогрессирования заболевания при применении ингибитора вRAF не установлена.
Препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг.
Оценки безопасности и эффективности лечения препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастатической меланомой (при наличии вRAF V600 мутации) с метастазами в головной мозг не проводилось. Интракраниальная активность кобиметиниба на данный момент неизвестна.
Кровотечение.
При применении препарата Котеллик могут отмечаться кровотечения, включая массивные (сопровождающиеся симптомами в критичной области или органе).
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с дополнительными факторами риска кровотечений, такими как метастазы в головной мозг, и/или пациентов, которые одновременно применяют ЛС, повышающие риск кровотечений (включая антитромботические и антикоагулянтные средства).
Рекомендации по ведению пациентов, у которых возникли кровотечения, представлены в разделе «Способ применения и дозы».
Серозная ретинопатия.
У пациентов, получавших ингибиторы MEK, включая Котеллик, наблюдались случаи серозной ретинопатии (скопление жидкости в пределах слоев сетчатки). Большинство явлений включали хориоретинопатию или отслойку сетчатки.
Медиана времени до первого появления серозной ретинопатии составляет 1 мес (диапазон 0-9 мес). Большинство явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, разрешились, или их тяжесть уменьшилась до бессимптомного течения 1-й степени после прерывания лечения или снижения дозы.
Необходимо проводить оценку новых симптомов или усиления расстройства зрения у пациентов при каждом визите. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились расстройства зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. В случае диагностики серозной ретинопатии следует приостановить лечение препаратом Котеллик до облегчения тяжести зрительных симптомов до ≤1-й степени. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.
Дисфункция левого желудочка.
У пациентов, получающих Котеллик, отмечалось снижение ФВЛЖ относительно исходного показателя. Медиана времени до первого возникновения явлений составляет 4 мес (1-13 мес).
ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и как минимум каждые 3 мес или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.
У всех пациентов, у которых было возобновлено лечение препаратом Котеллик в более низкой дозе, необходимо проводить измерение ФВЛЖ по возможности через 2, 4, 10 и 16 нед, а затем по клиническим показаниям.
Пациенты с исходным значением ФВЛЖ ниже нижней границы нормы учреждения или ниже 50% не изучались.
Отклонения лабораторных показателей функции печени.
При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом, а также при монотерапии вемурафенибом ( см инструкцию по медицинскому применению вемурафениба), могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени.
У пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно АЛТ, АСТ, ЩФ.
Отклонения показателей функции печени необходимо оценивать по результатам лабораторных исследований перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).
Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 3-й степени тяжести включает прерывание лечения или снижение дозы вемурафениба. Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 4-й степени тяжести включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии как препаратом Котеллик, так и вемурафенибом.
Рабдомиолиз и повышение активности КФК.
У пациентов, получавших препарат Котеллик, отмечались случаи рабдомиолиза.
Если диагностирован рабдомиолиз, лечение препаратом Котеллик следует прервать и мониторировать его симптомы и активность КФК до их разрешения. В зависимости от степени тяжести рабдомиолиза может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения.
Повышение активности КФК 3-й и 4-й степени, включая бессимптомное повышение по сравнению с исходным уровнем, отмечалось у пациентов, получающих препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом в клинических исследованиях. Медиана времени до первого повышения активности КФК 3-й или 4-й степени составила 16 дней (11 дней - 10 мес); медиана времени до полного разрешения составила 16 дней (2 дня - 15 мес).
Показатели креатинина и КФК сыворотки необходимо измерять перед началом лечения для определения исходных значений, затем каждый месяц во время лечения или по клиническим показаниям.
Если активность КФК сыворотки повышена по сравнению с исходным уровнем, следует провести оценку наличия признаков и симптомов рабдомиолиза или других причин, вызвавших повышение данного лабораторного показателя.
В зависимости от тяжести симптомов или степени повышения КФК может потребоваться перерыв в лечении, снижение дозы или прекращение терапии.
Диарея.
У пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик, были отмечены случаи тяжелой диареи и диареи ≥3-й степени тяжести. Ведение пациентов с диареей включает в себя применение противодиарейных средств и поддерживающую терапию. При диарее ≥3-й степени тяжести, возникшей несмотря на применение поддерживающей терапии, следует приостановить лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом до тех пор, пока не будет отмечено снижение тяжести явления до ≤1-й степени. При возобновлении диареи ≥3-й степени тяжести необходимо снизить дозу препарата Котеллик и вемурафениба.
Непереносимость лактозы.
Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией следует проконсультироваться с лечащим врачом для индивидуального обсуждения случаев, когда польза превосходит риски.
Взаимодействие с ингибиторами изофермента сYP3A.
Следует избегать одновременного применения препарата Котеллик с мощными ингибиторами изофермента сYP3A. Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента сYP3A. Если одновременного применения с мощным или умеренным ингибитором изофермента сYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов, а также при необходимости снижать дозу согласно рекомендациям, представленным в таблице 1.
Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности. Должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.
Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. Исследования влияния препарата Котеллик на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились. Во время проведения клинических исследований у пациентов, получавших препарат Котеллик, были зарегистрированы расстройства зрения. Пациентам в случае нарушений со стороны зрения не следует управлять транспортными средствами и работать с машинами и механизмами без консультации врача.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания сobimetinib.
Повышенная чувствительность к кобиметинибу. беременность и период грудного вскармливания. детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены). одновременный прием с мощными и умеренными индукторами изофермента сYP3A и мощными ингибиторами изофермента сYP3A. тяжелая степень почечной недостаточности. тяжелая и средняя степень печеночной недостаточности.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты сobimetinib.
Клинические исследования.У пациентов с поздними стадиями меланомы с вRAF V600 мутацией при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом медиана времени до появления первых нежелательных явлений >3-й степени тяжести составила 0,5 мес.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%).
Ниже представлены нежелательные реакции (всех степеней тяжести), зарегистрированные при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - анемия.
Со стороны органа зрения. Очень часто - серозная ретинопатия (включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки как показатель серозной ретинопатии); часто - снижение остроты зрения, расстройство зрения.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - пирексия, часто - озноб.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - базальноклеточный рак, кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - фоточувствительность (включает реакции фоточувствительности. солнечные ожоги. солнечный дерматит. актинический эластоз). сыпь. макулопапулезная сыпь. акнеформный дерматит. гиперкератоз.
Со стороны сосудов. Очень часто - повышение АД, кровотечение.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - пневмонит.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - повышение активности КФК. АЛТ. ACT. ГГТ. ЩФ. гипокалиемия. гипоальбуминемия. гиперкалиемия. гипокальциемия. повышение концентрации креатинина. лимфопения. тромбоцитопения. часто - снижение фракции выброса. повышение концентрации билирубина.
Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям.
Кровотечение. Явления кровотечения (всех видов и степеней тяжести) чаще регистрировали при применении препарата кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой. получавшей монотерапию вемурафенибом (10 по сравнению с 6%). При применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом наблюдалась более высокая частота внутримозговых кровоизлияний (1 по сравнению с 0%). кровотечений из ЖКТ (3 по сравнению с 1%). кровотечений из органов репродуктивной системы (2 по сравнению с 1%) и гематурии (2 по сравнению с 1%). Большинство явлений относились к 1-й или 2-й степени тяжести и были несерьезными (9 по сравнению с 5%). Явления 3-5-й степени тяжести развились у 1 и 0,4% пациентов соответственно.
При применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом время до первого появления нежелательного явления составило 2,8 мес (диапазон 0-12,7 мес).
Фоточувствительность. Реакции фоточувствительности наблюдались с более высокой частотой при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой. получавшей монотерапию вемурафенибом (41 по сравнению с 31%). Большинство явлений были 1-й или 2-й степени тяжести, а явления >3-й степени тяжести возникали у 3% пациентов при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом и не наблюдались в контрольной группе (0%).
Не наблюдалось каких-либо закономерностей по времени до возникновения явлений >3-й степени тяжести. При возникновении явлений фоточувствительности >3-й степени тяжести у пациентов. получавших кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом. проводили преимущественно местную терапию в сочетании с прерыванием терапии обоими ЛС.
При проведении монотерапии кобиметинибом не наблюдалось признаков фототоксичности.
Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз. При применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом. по сравнению с контрольной группой. получавшей монотерапию вемурафенибом. реже регистрировали следующие нежелательные явления: кожная плоскоклеточная карцинома (всех степеней тяжести - 3 по сравнению с 11%). кератоакантома (всех степеней тяжести - 1 по сравнению с 8%). гиперкератоз (всех степеней тяжести - 0 по сравнению с 29%).
Серозная ретинопатия. У пациентов, получавших кобиметиниб, отмечались случаи серозной ретинопатии. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились нарушения зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.
Окклюзия вен сетчатки отмечалась у одного пациента в каждой из групп терапии (в группе применения кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом и в контрольной группе, получавшей монотерапию вемурафенибом).
Дисфункция левого желудочка. У пациентов, получавших кобиметиниб, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя.
ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через 1 мес лечения и как минимум каждые 3 мес или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.
Отклонения лабораторных показателей.
Показатели функции печени. У пациентов. получавших кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом. отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени особенно. AЛТ. ACT. ЩФ. Лабораторные показатели функции печени необходимо оценивать перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).
Повышение активности КФК. Бессимптомное повышение активности КФК крови чаще встречалось при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой. получавшей монотерапию вемурафенибом (всех степеней тяжести - 65 по сравнению с 13%. 3-4-й степени тяжести - 11 по сравнению с <1%). Было отмечено по одному случаю рабдомиолиза с одновременным повышением активности КФК крови в каждой из групп.
RxList.com.
Следующие побочные реакции обсуждаются в других разделах данного описания:
- новые кожные злокачественные опухоли ( см «Меры предосторожности»);
- кровотечение ( см «Меры предосторожности»);
- кардиомиопатия ( см «Меры предосторожности»);
- тяжелые дерматологические реакции ( см «Меры предосторожности»);
- тяжелая ретинопатия и окклюзия вен сетчатки ( см «Меры предосторожности»);
- гепатотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
- рабдомиолиз ( см «Меры предосторожности»);
- тяжелая фоточувствительность ( см «Меры предосторожности»);
- токсическое действие на эмбрион и плод ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Безопасность кобиметиниба оценивалась в исследовании 1 - рандомизированном (1:1) двойном слепом исследовании с активным контролем - у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с положительной мутацией вRAF V600. ранее не получавших лечение. Все пациенты получали вемурафениб в дозе 960 мг 2 раза в день в 1-28-й дни и либо кобиметиниб в дозе 60 мг 1 раза в день (N=247). либо плацебо (N=246) в 1-21-й дни каждого 28-дневного цикла лечения. до тех пор пока не возникало прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность. Экспозиция ЛС в группе получавших кобиметиниб + вемурафениб составила >6 мес у 66% пациентов и >1 года у 24% пациентов. Из исследования 1 были исключены пациенты с анормальными печеночными тестами. острым коронарным синдромом в предшествующие 6 мес. случаями застойной сердечной недостаточности II класса или выше (New York Heart Association). активным поражением ЦНС или патологией сетчатки глаза.
В исследовании 1 у 15% пациентов, получавших кобиметиниб, наблюдались побочные реакции, приведшие к полной отмене лечения. Чаще всего полную отмену лечения вызывали отклонения лабораторных показателей, такие как увеличение уровня АСТ (2,4%), ГГТ (1,6%) и АЛТ (1,6%), а также сыпь (1,6%), гипертермия (1,2%) и отслойка сетчатки (2%). У 55% пациентов среди получавших кобиметиниб побочные реакции вызывали приостановку лечения или уменьшение дозы. чаще всего причинами этого являлись сыпь (11%). диарея (9%). хориоретинопатия (7%). гипертермия (6%). рвота (6%). тошнота (5%) и увеличение уровня КФК (4,9%). Наиболее часто у пациентов. получавших кобиметиниб (>20%). наблюдались такие побочные реакции. как диарея. реакция фоточувствительности. тошнота. гипертермия и рвота.
Ниже перечислены побочные реакции. возникавшие с частотой ≥10% (все степени тяжести) у пациентов. получавших кобиметиниб с вемурафенибом. и отмечавшиеся чаще (≥5% для всех степеней тяжести и ≥2% для степени тяжести 3-4). чем у пациентов. получавших вемурафениб в виде монотерапии. Данные по частоте побочных реакций приведены в процентах в следующей последовательности: комбинация кобиметиниб + вемурафениб (N=247). все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3-4) и плацебо + вемурафениб (N=246). все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3-4).
Со стороны ЖКТ: диарея 60% (6%) и 31% (1%), тошнота 41% (1%) и 25% (1%), рвота 24% (1%) и 13% (0%) и стоматит (включая стоматит, афтозный стоматит, изъязвления в полости рта и воспаление слизистой оболочки полости рта) 14% (1%) и 8% (0%).
Со стороны кожи и подкожных тканей: реакция фоточувствительности (включая солнечный дерматит, солнечный ожог, реакцию фоточувствительности) 46% (4%) и 35% (0%), угревидный дерматит 16% (2%) и 11% (1%).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: гипертермия 28% (2%) и 23% (0%), озноб 10% (0%) и 5% (0%).
Со стороны сосудов: гипертензия 15% (4%) и 8% (2%), кровотечение 13% (1%) и 7% (<1%).
Со стороны органа зрения: ухудшение зрения (включая нечеткость зрения. снижение остроты зрения. ухудшение зрения) 15% (<1%) и 4% (0%). хориоретинопатия 13% (<1%) и <1% (0%). отслойка сетчатки (включая отслойку сетчатки. отслойку пигментного эпителия сетчатки. отслойку макулярного пигментного эпителия сетчатки) 12% (2%) и <1% (0%).
Побочные реакции вемурафениба, которые возникали с меньшей частотой при применении комбинации кобиметиниб + вемурафениб, включали алопецию (15%), гиперкератоз (11%) и эритему (10%).
С частотой <10% в исследовании 1 наблюдались указанные ниже побочные реакции кобиметиниба (всех степеней тяжести).
- Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: пневмонит.
Далее перечислены отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались с частотой >10% (все степени тяжести) или >2% (степени тяжести 3-4) по классификации NCI сTCAE, версия 4,0 у пациентов в исследовании 1. Данные приведены в процентах в следующей последовательности: комбинация кобиметиниб + вемурафениб. все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3-4) и плацебо + вемурафениб. все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3-4).
Биохимия крови: увеличение уровня креатинина 99,6% (3,3%) и 99,6% (0,4%). увеличение уровня АСТ 73% (8%) и 44% (2,1%). увеличение уровня АЛТ 68% (11%) и 55% (5%). увеличение уровня ЩФ 71% (7%) и 56% (3,3%). увеличение уровня КФК (N=213 для кобиметиниба и N=217 для вемурафениба) 79% (14%) и 16% (0,5%). гипофосфатемия 68% (12%) и 38% (6%). увеличение уровня ГГТ 65% (21%) и 61% (17%). гипонатриемия 38% (6%) и 33% (2,1%). гипоальбуминемия 42% (0,8%) и 20% (0,4%). гипокалиемия 25% (4,5%) и 17% (3,3%). гиперкалиемия 26% (2,9%) и 15% (0,4%). гипокальциемия 24% (0,4%) и 10% (1,7%).
Гематологические показатели: анемия 69% (2,5%) и 57% (3,3%), лимфопения (N=185 для кобиметиниба и N=181 для вемурафениба) 73% (10%) и 55% (8%), тромбоцитопения 18% (0%) и 10% (0%).