Active ingredients
- Eculizumab (10 мг)
Pharmacological Group
ATX code
L04AA25 Экулизумаб.
Used in the treatment of
Composition
| Концентрат для приготовления раствора для инфузий | 1 мл |
| активное вещество: | |
| экулизумаб | 10 мг |
| вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат - 0,46 мг; натрия гидрофосфата гептагидрат - 1,78 мг; натрия хлорид - 8,77 мг; полисорбат 80 - 0,22 мг; вода для инъекций - до 1 мл |
Description of the dosage form
Прозрачный бесцветный раствор.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл. 30 мл препарата во флаконе из прозрачного бесцветного стекла (тип 1) вместимостью 30 мл, укупоренном резиновой пробкой, уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышкой. По 1 фл. помещают в картонную пачку.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл. 30 мл препарата во флаконе из прозрачного бесцветного стекла (тип 1) вместимостью 30 мл, укупоренном резиновой пробкой, уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышкой. По 1 фл. помещают в картонную пачку.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Иммунодепрессивное.
Иммунодепрессивное.
Characteristics of the substance
Экулизумаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом - κ-иммуноглобулином (IgG2/4k), который связывается с белком С5 комплемента человека и подавляет активацию комплементопосредованного лизиса клеток. Антитело состоит из константных участков Ig человека и комплементарно-детерминированных участков иммуноглобулина мыши, встроенных в вариабельные области легкой и тяжелой цепей человеческого антитела. В состав экулизумаба входят две тяжелые цепи, по 448 аминокислот в каждой, и две легкие цепи, по 214 аминокислот в каждой. Молекулярная масса составляет 147870 Да.
Экулизумаб продуцируется в культуре клеток линии NS0 миеломы мыши и очищается с помощью аффинной и ионообменной хроматографии. В процесс производства субстанции включены также процессы специфической инактивации и удаления вирусов.
Экулизумаб продуцируется в культуре клеток линии NS0 миеломы мыши и очищается с помощью аффинной и ионообменной хроматографии. В процесс производства субстанции включены также процессы специфической инактивации и удаления вирусов.
Pharmacodynamics
Экулизумаб подавляет активность терминального комплекса комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на с5a и с5b и образование терминального комплекса комплемента с5b-9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ), а также предотвращает избыточную активацию терминального комплекса комплемента у пациентов c атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), где причиной заболевания является генетически обусловленная дисрегуляция системы комплемента. С другой стороны, дефицит терминального комплекса комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.
Назначение больным препарата Солирис сопровождается быстрым и стабильным снижением активности терминального комплекса комплемента. У большинства больных ПНГ концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 35 мкг/мл достаточна для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного активацией терминального комплекса комплемента.
У больных аГУС хроническая неконтролируемая активация комплемента, которая, в свою очередь, индуцирует развитие тромботической микроангиопатии (ТМА), также блокируется на фоне лечения препаратом Солирис. У всех больных, получавших препарат Солирис в рекомендуемых дозах, отмечалось быстрое и стабильное снижение активности терминального комплекса комплемента. У всех больных аГУС концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 50-100 мкг/мл достаточна для практически полного ингибирования активности терминального комплекса комплемента.
Результаты экспериментальных исследований не показали наличие перекрестной реактивности, а также признаков репродуктивной токсичности. Генотоксичность экулизумаба, его канцерогенный потенциал и влияние на фертильность у животных не изучались.
Клиническая эффективность и безопасность.
ПНГ. Эффективность и безопасность препарата Солирис у больных ПНГ и с признаками гемолиза оценивали в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого 26-недельного исследования (Triumph, 87 пациентов), 52-недельного открытого нерандомизированного исследования (Sheperd, 97 пациентов), а также открытого расширенного исследования, в которое были включены пациенты из первых двух исследований и 11 пациентов из исследования 2-й фазы.
У пациентов, получавших препарат Солирис, отмечено существенное стабильное снижение (на 86%, p<0,001) внутрисосудистого гемолиза, оцениваемого по активности ЛДГ. Как следствие, уменьшалась выраженность анемии, что подтверждалось стабилизацией содержания гемоглобина и снижением потребности в гемотрансфузиях. Пациенты отмечали уменьшение слабости и повышение качества жизни. Наблюдалось уменьшение частоты тромбоэмболических осложнений.
В международном наблюдательном исследовании «Регистр пациентов с ПНГ» (М07-001) оценивалась эффективность препарата у пациентов без гемотрансфузий в анамнезе, но с активно протекающим гемолизом, что подтверждалось повышением уровня ЛДГ в 1,5 раза выше ВГН и наличием сопутствующих клинических симптомов: утомляемость, гемоглобинурия, боль в животе, одышка (диспноэ), анемия (гемоглобин <100 г/л), тяжелые сосудистые осложнения (в тч тромбоз), дисфагия или эректильная дисфункция.
В ходе исследования установлено, что назначение лекарственного препарата Солирис таким пациентам сопровождалось значительным (р <0,001) снижением гемолиза (оценка проводилась по снижению уровня ЛДГ) и сопутствующих клинических симптомов, включая утомляемость.
Эффективность и безопасность препарата Солирис была оценена в педиатрической популяции больных ПНГ (исследование М07-005). Семь пациентов в возрасте от 11 до 17 лет получали Солирис в течение 12 нед. Лечение препаратом Солирис в соответствии с рекомендованным режимом дозирования сопровождалось уменьшением внутрисосудистого гемолиза, измеряемого по уровню ЛДГ. Также отмечалось значительное уменьшение числа или полная отмена гемотрансфузий, улучшение общего состояния пациентов. Эффективность экулизумаба в данном исследовании была сопоставима с результатами, полученными при изучении экулизумаба у взрослых пациентов (Triumph С04-001 и Shepherd С04-002).
АГУС.
Эффективность и безопасность препарата Солирис изучалась в ходе проспективных клинических исследований во взрослой и детской популяциях с общим числом 100 пациентов. В исследованиях принимали участие группы: пациенты с недавно диагностированным аГУС и признаками ТМА (тромбоцитопения ниже 150000/мкл, ЛДГ и креатинин выше ВГН), а также пациенты с длительно текущим аГУС без явных гематологических проявлений ТМА.
После начала терапии препаратом Солирис у всех пациентов было достигнуто снижение активности терминального комплекса комплемента. Также наблюдалась нормализация количества тромбоцитов (по данным двух исследований - у 82 и 90% пациентов соответственно), которая сохранялась в течение двух лет (у 88 и 90% пациентов соответственно). Проводимая терапия приводила к ингибированию комплементопосредованной ТМА и отсутствию симптомов ТМА (у 80 и 88% пациентов соответственно), сохраняющихся на протяжении 2 лет: у 88 и 95% пациентов соответственно.
В ходе терапии препаратом Солирис было отмечено значительное улучшение функции почек, оцениваемое по уровню расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ): улучшение рСКФ >15 мл/мин/1,73 м2 наблюдалось в обоих исследованиях у 4 и 53% пациентов соответственно, и сохранялась в течение 2 лет у 59 и 40% пациентов соответственно. Нормализации гематологических показателей достигали 76 и 90% пациентов соответственно, в обоих исследованиях с положительной динамикой в течение 2 лет у 88 и 90% пациентов соответственно.
Назначение больным препарата Солирис сопровождается быстрым и стабильным снижением активности терминального комплекса комплемента. У большинства больных ПНГ концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 35 мкг/мл достаточна для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного активацией терминального комплекса комплемента.
У больных аГУС хроническая неконтролируемая активация комплемента, которая, в свою очередь, индуцирует развитие тромботической микроангиопатии (ТМА), также блокируется на фоне лечения препаратом Солирис. У всех больных, получавших препарат Солирис в рекомендуемых дозах, отмечалось быстрое и стабильное снижение активности терминального комплекса комплемента. У всех больных аГУС концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 50-100 мкг/мл достаточна для практически полного ингибирования активности терминального комплекса комплемента.
Результаты экспериментальных исследований не показали наличие перекрестной реактивности, а также признаков репродуктивной токсичности. Генотоксичность экулизумаба, его канцерогенный потенциал и влияние на фертильность у животных не изучались.
Клиническая эффективность и безопасность.
ПНГ. Эффективность и безопасность препарата Солирис у больных ПНГ и с признаками гемолиза оценивали в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого 26-недельного исследования (Triumph, 87 пациентов), 52-недельного открытого нерандомизированного исследования (Sheperd, 97 пациентов), а также открытого расширенного исследования, в которое были включены пациенты из первых двух исследований и 11 пациентов из исследования 2-й фазы.
У пациентов, получавших препарат Солирис, отмечено существенное стабильное снижение (на 86%, p<0,001) внутрисосудистого гемолиза, оцениваемого по активности ЛДГ. Как следствие, уменьшалась выраженность анемии, что подтверждалось стабилизацией содержания гемоглобина и снижением потребности в гемотрансфузиях. Пациенты отмечали уменьшение слабости и повышение качества жизни. Наблюдалось уменьшение частоты тромбоэмболических осложнений.
В международном наблюдательном исследовании «Регистр пациентов с ПНГ» (М07-001) оценивалась эффективность препарата у пациентов без гемотрансфузий в анамнезе, но с активно протекающим гемолизом, что подтверждалось повышением уровня ЛДГ в 1,5 раза выше ВГН и наличием сопутствующих клинических симптомов: утомляемость, гемоглобинурия, боль в животе, одышка (диспноэ), анемия (гемоглобин <100 г/л), тяжелые сосудистые осложнения (в тч тромбоз), дисфагия или эректильная дисфункция.
В ходе исследования установлено, что назначение лекарственного препарата Солирис таким пациентам сопровождалось значительным (р <0,001) снижением гемолиза (оценка проводилась по снижению уровня ЛДГ) и сопутствующих клинических симптомов, включая утомляемость.
Эффективность и безопасность препарата Солирис была оценена в педиатрической популяции больных ПНГ (исследование М07-005). Семь пациентов в возрасте от 11 до 17 лет получали Солирис в течение 12 нед. Лечение препаратом Солирис в соответствии с рекомендованным режимом дозирования сопровождалось уменьшением внутрисосудистого гемолиза, измеряемого по уровню ЛДГ. Также отмечалось значительное уменьшение числа или полная отмена гемотрансфузий, улучшение общего состояния пациентов. Эффективность экулизумаба в данном исследовании была сопоставима с результатами, полученными при изучении экулизумаба у взрослых пациентов (Triumph С04-001 и Shepherd С04-002).
АГУС.
Эффективность и безопасность препарата Солирис изучалась в ходе проспективных клинических исследований во взрослой и детской популяциях с общим числом 100 пациентов. В исследованиях принимали участие группы: пациенты с недавно диагностированным аГУС и признаками ТМА (тромбоцитопения ниже 150000/мкл, ЛДГ и креатинин выше ВГН), а также пациенты с длительно текущим аГУС без явных гематологических проявлений ТМА.
После начала терапии препаратом Солирис у всех пациентов было достигнуто снижение активности терминального комплекса комплемента. Также наблюдалась нормализация количества тромбоцитов (по данным двух исследований - у 82 и 90% пациентов соответственно), которая сохранялась в течение двух лет (у 88 и 90% пациентов соответственно). Проводимая терапия приводила к ингибированию комплементопосредованной ТМА и отсутствию симптомов ТМА (у 80 и 88% пациентов соответственно), сохраняющихся на протяжении 2 лет: у 88 и 95% пациентов соответственно.
В ходе терапии препаратом Солирис было отмечено значительное улучшение функции почек, оцениваемое по уровню расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ): улучшение рСКФ >15 мл/мин/1,73 м2 наблюдалось в обоих исследованиях у 4 и 53% пациентов соответственно, и сохранялась в течение 2 лет у 59 и 40% пациентов соответственно. Нормализации гематологических показателей достигали 76 и 90% пациентов соответственно, в обоих исследованиях с положительной динамикой в течение 2 лет у 88 и 90% пациентов соответственно.
Pharmacokinetics
Метаболизм. Человеческие антитела под действием лизосомальных ферментов в клетках ретикулоэндотелиальной системы расщепляются до небольших пептидов и аминокислот.
Выведение. Не проводилось специальных исследований для оценки путей выведения экулизумаба. Из-за большой молекулярной массы (148 кДа) экулизумаб не экскретируется в неизмененном виде с мочой. Средний клиренс составляет (0,31±0,12) мл/ч/кг, средний Vd - (110,3±17,9) мл/кг, а средний T1/2 - (11,3±3,4) дня. Исходя из этих данных, равновесное состояние достигается через 49-56 дней.
Фармакодинамическая активность экулизумаба прямо пропорционально зависела от его концентрации в плазме. При поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови ≥35 мкг/мл у большинства больных отмечалась практически полная блокада гемолитической активности.
В исследовании М07-005 были оценены параметры фармакокинетики экулизумаба в педиатрической популяции пациентов с ПНГ. У семи пациентов в возрасте от 11 до 17 лет, при соблюдении рекомендованного режима дозирования в зависимости от веса, наименьший клиренс экулизумаба составил 0,0105 л/.
Зависимость фармакокинетики препарата Солирис от пола, расы, функциональной активности печени или почек не изучалась.
Выведение. Не проводилось специальных исследований для оценки путей выведения экулизумаба. Из-за большой молекулярной массы (148 кДа) экулизумаб не экскретируется в неизмененном виде с мочой. Средний клиренс составляет (0,31±0,12) мл/ч/кг, средний Vd - (110,3±17,9) мл/кг, а средний T1/2 - (11,3±3,4) дня. Исходя из этих данных, равновесное состояние достигается через 49-56 дней.
Фармакодинамическая активность экулизумаба прямо пропорционально зависела от его концентрации в плазме. При поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови ≥35 мкг/мл у большинства больных отмечалась практически полная блокада гемолитической активности.
В исследовании М07-005 были оценены параметры фармакокинетики экулизумаба в педиатрической популяции пациентов с ПНГ. У семи пациентов в возрасте от 11 до 17 лет, при соблюдении рекомендованного режима дозирования в зависимости от веса, наименьший клиренс экулизумаба составил 0,0105 л/.
Зависимость фармакокинетики препарата Солирис от пола, расы, функциональной активности печени или почек не изучалась.
Indications for use
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (эффективность лекарственного препарата Солирис подтверждена у пациентов с гемолизом и сопутствующими клиническими симптомами. Свидетельствующими о высокой активности заболевания. Вне зависимости от потребности в гемотрансфузиях в анамнезе);
Атипичный гемолитико-уремический синдром.
Атипичный гемолитико-уремический синдром.
Contraindications
Повышенная чувствительность к экулизумабу, белкам мышиного происхождения или другим компонентам препарата;
Период грудного вскармливания.
Для больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией.
Активная инфекция Neisseria meningitidis;
Отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis.
Для больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом.
Отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis или неполучение соответствующего профилактического курса антибиотикотерапии в течение 2 нед после вакцинации.
С осторожностью. Учитывая механизм действия препарата Солирис. Он должен с осторожностью назначаться больным с активными системными инфекциями. А также больным с нарушениями функции печени и почек (в связи с отсутствием клинического опыта).
Период грудного вскармливания.
Для больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией.
Активная инфекция Neisseria meningitidis;
Отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis.
Для больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом.
Отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis или неполучение соответствующего профилактического курса антибиотикотерапии в течение 2 нед после вакцинации.
С осторожностью. Учитывая механизм действия препарата Солирис. Он должен с осторожностью назначаться больным с активными системными инфекциями. А также больным с нарушениями функции печени и почек (в связи с отсутствием клинического опыта).
Use during pregnancy and lactation
Не проводилось контролируемых исследований препарата при беременности.
Известно, что человеческий IgG проходит через плацентарный барьер, в связи с чем экулизумаб потенциально способен ингибировать терминальную активность комплемента в крови плода. Солирис не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для плода.
Не установлено, проникает ли экулизумаб в грудное молоко, но учитывая потенциальные нежелательные эффекты препарата, рекомендуется отменить грудное вскармливание во время лечения препаратом и в течение 5 мес после его завершения ( см «Противопоказания»).
Известно, что человеческий IgG проходит через плацентарный барьер, в связи с чем экулизумаб потенциально способен ингибировать терминальную активность комплемента в крови плода. Солирис не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для плода.
Не установлено, проникает ли экулизумаб в грудное молоко, но учитывая потенциальные нежелательные эффекты препарата, рекомендуется отменить грудное вскармливание во время лечения препаратом и в течение 5 мес после его завершения ( см «Противопоказания»).
Method of drug use and dosage
В/в, капельно, в течение 25-45 мин. Для взрослых и 1-4 ч - для детей.
ПНГ. Курс лечения для взрослых больных (старше ?18 лет) включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии. Начальный цикл - 600 мг препарата Солирис 1 раз в неделю в течение 4 нед. Поддерживающая терапия - 900 мг препарата Солирис на 5-й нед, с последующим введением 900 мг препарата Солирис каждые 14 (±2) дней.
Для больных ПНГ младше 18 лет доза препарата Солирис определяется в зависимости от массы тела ребенка (табл. 1):
Таблица 1.
АГУС. Курс лечения для взрослых больных (?18 лет) включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии.
Начальный цикл - 900 мг препарата Солирис 1 раз в неделю в течение 4 нед. Поддерживающая терапия - 1200 мг препарата Солирис на 5-й нед, с последующим введением 1200 мг препарата Солирис каждые 14 (±2) дней.
Для больных аГУС младше 18 лет доза препарата Солирис определяется в зависимости от массы тела ребенка ( см табл. 2).
Таблица 2.
Введение дополнительной дозы препарата Солирис требуется в случае проведения плазмафереза, обменного переливания плазмы или вливания свежезамороженной плазмы ( см табл. 3).
Таблица 3.
Контроль в процессе лечения.
В ходе лечения больных аГУС нужно контролировать симптомы ТМА. Рекомендуется пожизненное лечение препаратом Солирис за исключением тех случаев, когда есть медицинские показания для прекращения лечения.
Для в/в введения разведенного раствора препарата Солирис необходимо использовать специальные инфузионные системы с контролируемой доставкой. Нет необходимости защищать разведенный раствор препарата от света во время введения.
После окончания введения препарата наблюдение за пациентом должно продолжаться в течение 1 Если нежелательные явления развиваются во время введения препарата, скорость инфузии может быть уменьшена вплоть до полной остановки введения по усмотрению врача. При уменьшении скорости введения препарата Солирис, общее время инфузии не должно превышать 2 ч для взрослых и детей в возрасте от 12 до 18 лет и 4 ч - для детей младше 12 лет.
Особенности применения у отдельных групп пациентов.
Пожилые пациенты. Препарат можно назначать пациентам старше 65 лет. Пожилым больным не требуются специальный режим дозирования и соблюдение специальных предосторожностей, хотя клинический опыт лечения этой возрастной группы больных ограничен.
Пациенты с нарушениями функций почек. Коррекция дозы препарата Солирис у больных с нарушением функции почек не требуется.
Пациенты с нарушениями функций печени. Специальных исследований эффективности и безопасности препарата Солирис у больных с нарушениями функций печени не проводилось ( см «С осторожностью).
Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инфузии.
Не смешивать препарат Солирис для в/в введения вместе с другим препаратом в одном шприце или флаконе.
Используя стерильный шприц с иглой набрать все содержимое флакона/флаконов с препаратом Солирис и перенести рекомендуемую дозу во флакон с раствором для инфузий.
Развести препарат Солирис до конечной концентрации 5 мг/мл с помощью 0,9% раствора натрия хлорида, 0,45% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) для инъекций.
Конечный объем разведенного препарата Солирис до конечной концентрации 5 мг/мл составляет 60 мл (для дозы 300 мг), 120 мл (для дозы 600 мг), 180 мл (для дозы 900 мг) и 240 мл (для дозы 1200 мг).
Готовый раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Если раствор окрашен или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается. Готовый раствор хранить не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C. Непосредственно перед введением необходимо осторожно покачать содержимое флакона для инфузии для того, чтобы препарат и растворитель смешались. Температура раствора во время инъекции должна составлять 20-25 °C.
ПНГ. Курс лечения для взрослых больных (старше ?18 лет) включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии. Начальный цикл - 600 мг препарата Солирис 1 раз в неделю в течение 4 нед. Поддерживающая терапия - 900 мг препарата Солирис на 5-й нед, с последующим введением 900 мг препарата Солирис каждые 14 (±2) дней.
Для больных ПНГ младше 18 лет доза препарата Солирис определяется в зависимости от массы тела ребенка (табл. 1):
Таблица 1.
| Масса тела пациента, кг | Начальный цикл | Поддерживающая терапия |
| ?40 | 600 мг 1 раз в неделю ? 4 | 900 мг на 5-й нед; затем 900 мг каждые 2 нед |
| 30 - <40 | 600 мг 1 раз в неделю ? 2 | 900 мг на 3-й нед; затем 900 мг каждые 2 нед |
| 20 - <30 | 600 мг на 3-й нед; затем 600 мг каждые 2 нед | |
| 10 - <20 | 600 мг 1 раз в неделю ? 1 | 300 мг на 2-й нед; затем 300 мг каждые 2 нед |
| 5 - <10 | 300 мг 1 раз в неделю ? 1 | 300 мг на 2-й нед; затем 300 мг каждые 3 нед |
АГУС. Курс лечения для взрослых больных (?18 лет) включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии.
Начальный цикл - 900 мг препарата Солирис 1 раз в неделю в течение 4 нед. Поддерживающая терапия - 1200 мг препарата Солирис на 5-й нед, с последующим введением 1200 мг препарата Солирис каждые 14 (±2) дней.
Для больных аГУС младше 18 лет доза препарата Солирис определяется в зависимости от массы тела ребенка ( см табл. 2).
Таблица 2.
| ?40 | 900 мг 1 раз в неделю ? 4 | 1200 мг на 5-й нед; затем 1200 мг каждые 2 нед |
| 30 - <40 | ||
| 20 - <30 | ||
| 10 - <20 | ||
| 5 - <10 |
Введение дополнительной дозы препарата Солирис требуется в случае проведения плазмафереза, обменного переливания плазмы или вливания свежезамороженной плазмы ( см табл. 3).
Таблица 3.
| Вид плазменной процедуры | Предыдущая доза препарата Солирис | Дополнительная доза препарата Солирис после каждой плазменной процедуры | Время введения дополнительной дозы препарата Солирис |
| Плазмаферез или обменное переливание плазмы | 300 мг | 300 мг на каждый плазмаферез или обменное переливание плазмы | В течение 60 мин после каждого плазмафереза или обменного переливания плазмы |
| ?600 мг | 600 мг на каждый плазмаферез или обменное переливание плазмы | ||
| Вливание свежезамороженной плазмы | ?300 мг | 300 мг на каждую единицу свежезамороженной плазмы | За 60 мин до вливания каждой единицы свежезамороженной плазмы |
Контроль в процессе лечения.
В ходе лечения больных аГУС нужно контролировать симптомы ТМА. Рекомендуется пожизненное лечение препаратом Солирис за исключением тех случаев, когда есть медицинские показания для прекращения лечения.
Для в/в введения разведенного раствора препарата Солирис необходимо использовать специальные инфузионные системы с контролируемой доставкой. Нет необходимости защищать разведенный раствор препарата от света во время введения.
После окончания введения препарата наблюдение за пациентом должно продолжаться в течение 1 Если нежелательные явления развиваются во время введения препарата, скорость инфузии может быть уменьшена вплоть до полной остановки введения по усмотрению врача. При уменьшении скорости введения препарата Солирис, общее время инфузии не должно превышать 2 ч для взрослых и детей в возрасте от 12 до 18 лет и 4 ч - для детей младше 12 лет.
Особенности применения у отдельных групп пациентов.
Пожилые пациенты. Препарат можно назначать пациентам старше 65 лет. Пожилым больным не требуются специальный режим дозирования и соблюдение специальных предосторожностей, хотя клинический опыт лечения этой возрастной группы больных ограничен.
Пациенты с нарушениями функций почек. Коррекция дозы препарата Солирис у больных с нарушением функции почек не требуется.
Пациенты с нарушениями функций печени. Специальных исследований эффективности и безопасности препарата Солирис у больных с нарушениями функций печени не проводилось ( см «С осторожностью).
Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инфузии.
Не смешивать препарат Солирис для в/в введения вместе с другим препаратом в одном шприце или флаконе.
Используя стерильный шприц с иглой набрать все содержимое флакона/флаконов с препаратом Солирис и перенести рекомендуемую дозу во флакон с раствором для инфузий.
Развести препарат Солирис до конечной концентрации 5 мг/мл с помощью 0,9% раствора натрия хлорида, 0,45% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) для инъекций.
Конечный объем разведенного препарата Солирис до конечной концентрации 5 мг/мл составляет 60 мл (для дозы 300 мг), 120 мл (для дозы 600 мг), 180 мл (для дозы 900 мг) и 240 мл (для дозы 1200 мг).
Готовый раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Если раствор окрашен или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается. Готовый раствор хранить не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C. Непосредственно перед введением необходимо осторожно покачать содержимое флакона для инфузии для того, чтобы препарат и растворитель смешались. Температура раствора во время инъекции должна составлять 20-25 °C.
Side effects
Наиболее частым нежелательным явлением при лечении экулизумабом являлась головная боль (отмечалась главным образом в начальном цикле терапии). Наиболее тяжелым нежелательным явлением являлся менингококковый сепсис.
Ниже представлены сводные данные о нежелательных реакциях, отмеченных в ходе клинических исследований, а также в постмаркетинговом периоде у пациентов с ПНГ или аГУС, получавших экулизумаб, в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000).
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - лейкопения, тромбоцитопения, гемолиз*; нечасто - коагулопатия, агглютинация эритроцитов, нарушения свертывания крови, анемия, лимфопения.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования. Нечасто - миелодиспластический синдром, меланома.
Со стороны сердца. Нечасто - ощущение сердцебиения.
Со стороны сосудов. Часто - снижение АД; нечасто - гематома, повышение АД, злокачественная гипертензия, приливы крови, заболевания вен.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - звон в ушах; вертиго (вестибулярное головокружение).
Со стороны эндокринной системы. Нечасто - гипертиреоз.
Со стороны органа зрения. Нечасто - раздражение конъюнктивы, неясное зрение.
Со стороны ЖКТ. Часто - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в деснах, перитонит.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - снижение аппетита; нечасто - анорексия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - желтуха.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - периферическое головокружение, дисгевзия; нечасто - обморок, тремор, парестезии.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель, отек слизистой оболочки носа, боль в гортани и глотке, диспноэ, ринорея; нечасто - кровохарканье, першение в горле.
Нарушения психики. Нечасто - необычные сновидения, тревога, депрессия, бессонница, перепады настроения, нарушения сна.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - гематурия, нарушение функции почек, дизурия.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - алопеция, зуд, сыпь; нечасто - крапивница, дерматит, эритема, петехии, нарушение пигментации кожи, гипергидроз, сухость кожи.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто - артралгия, боль в спине, миалгия, боль в шее, боль в конечностях, боль в костях, мышечные спазмы; нечасто - припухлость суставов, тризм.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - инфекции верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, в тч вирусные, назофарингит, бронхит, герпес слизистой оболочки полости рта, менингококковый сепсис, бактериальный артрит, аспергиллез; нечасто - инфекции нижних дыхательных путей, ЖКТ, цистит, синусит, инфекции тканей зубов и десен, абсцессы и воспаления подкожной клетчатки, грибковые инфекции, грипп, инфекции Neisseria и Haemophilus, импетиго, менингококковый менингит, сепсис, септический шок, пневмония.
Со стороны иммунной системы. Часто - анафилактические реакции; нечасто - реакции повышенной чувствительности.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - нарушения менструального цикла, спонтанная эрекция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, слабость, отеки, повышение температуры тела, астения, гриппоподобный синдром; нечасто - боль в области грудной клетки, парестезии, кровоподтек и боль в месте введения, ощущение жара.
Лабораторные и инструментальные данные. Часто - положительная проба Кумбса*; нечасто - повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение активности ГГТ, снижение концентрация гемоглобина и гематокрита.
Травмы, отравления и процедурные осложнения. Нечасто - неспецифические реакции в месте введения.
* Подробная информация представлена в разделе Дополнительная информация.
Дополнительная информация.
Среди побочных эффектов, зарегистрированных в ходе всех клинических исследований у больных ПНГ или аГУС, самым тяжелым была менингококковая септицемия. Антитела к препарату Солирис определяли у 2% больных ПНГ и 3% больных аГУС, получавших лечение препаратом. Повышение иммуногенности организма характерно для всех белковых препаратов.
Случаи гемолиза отмечены при пропуске или задержке введения очередной дозы препарата Солирис у больных ПНГ.
Клинические проявления тромботической микроангиопатии отмечены при пропуске или задержке введения очередной дозы препарата Солирис у больных аГУС.
Дети. Обобщенный анализ данных по безопасности не выявил различий профиля безопасности у детей в возрасте от 11 до 18 лет и взрослых больных ПНГ. У детей наиболее часто отмечалась головная боль. По данным исследований, у детей в возрасте от 2 мес до 18 лет профиль безопасности не отличается от такового у взрослых больных аГУС.
Пациенты с другими заболеваниями.
Данные по безопасности, полученные из других клинических исследований. Обобщенный анализ данных всех клинических исследований, проведенных с препаратом Солирис (11 исследований, 716 пациентов) при 6 иных нозологических формах, чем ПНГ и аГУС, выявил 1 случай менингококкового менингита у невакцинированного больного идиопатической мембранозной гломерулонефропатией.
В отношении других нежелательных явлений, анализ данных всех двойных слепых плацебо-контролируемых исследований у больных, не страдающих ПНГ (526 пациентов получали Солирис, 221 пациент получил плацебо), с частотой 2% или более, чем в группе плацебо, выявил следующие нежелательные явления: инфекции верхних дыхательных путей, высыпания и повреждения.
Ниже представлены сводные данные о нежелательных реакциях, отмеченных в ходе клинических исследований, а также в постмаркетинговом периоде у пациентов с ПНГ или аГУС, получавших экулизумаб, в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000).
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - лейкопения, тромбоцитопения, гемолиз*; нечасто - коагулопатия, агглютинация эритроцитов, нарушения свертывания крови, анемия, лимфопения.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования. Нечасто - миелодиспластический синдром, меланома.
Со стороны сердца. Нечасто - ощущение сердцебиения.
Со стороны сосудов. Часто - снижение АД; нечасто - гематома, повышение АД, злокачественная гипертензия, приливы крови, заболевания вен.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - звон в ушах; вертиго (вестибулярное головокружение).
Со стороны эндокринной системы. Нечасто - гипертиреоз.
Со стороны органа зрения. Нечасто - раздражение конъюнктивы, неясное зрение.
Со стороны ЖКТ. Часто - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в деснах, перитонит.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - снижение аппетита; нечасто - анорексия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - желтуха.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - периферическое головокружение, дисгевзия; нечасто - обморок, тремор, парестезии.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель, отек слизистой оболочки носа, боль в гортани и глотке, диспноэ, ринорея; нечасто - кровохарканье, першение в горле.
Нарушения психики. Нечасто - необычные сновидения, тревога, депрессия, бессонница, перепады настроения, нарушения сна.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - гематурия, нарушение функции почек, дизурия.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - алопеция, зуд, сыпь; нечасто - крапивница, дерматит, эритема, петехии, нарушение пигментации кожи, гипергидроз, сухость кожи.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто - артралгия, боль в спине, миалгия, боль в шее, боль в конечностях, боль в костях, мышечные спазмы; нечасто - припухлость суставов, тризм.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - инфекции верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, в тч вирусные, назофарингит, бронхит, герпес слизистой оболочки полости рта, менингококковый сепсис, бактериальный артрит, аспергиллез; нечасто - инфекции нижних дыхательных путей, ЖКТ, цистит, синусит, инфекции тканей зубов и десен, абсцессы и воспаления подкожной клетчатки, грибковые инфекции, грипп, инфекции Neisseria и Haemophilus, импетиго, менингококковый менингит, сепсис, септический шок, пневмония.
Со стороны иммунной системы. Часто - анафилактические реакции; нечасто - реакции повышенной чувствительности.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - нарушения менструального цикла, спонтанная эрекция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, слабость, отеки, повышение температуры тела, астения, гриппоподобный синдром; нечасто - боль в области грудной клетки, парестезии, кровоподтек и боль в месте введения, ощущение жара.
Лабораторные и инструментальные данные. Часто - положительная проба Кумбса*; нечасто - повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение активности ГГТ, снижение концентрация гемоглобина и гематокрита.
Травмы, отравления и процедурные осложнения. Нечасто - неспецифические реакции в месте введения.
* Подробная информация представлена в разделе Дополнительная информация.
Дополнительная информация.
Среди побочных эффектов, зарегистрированных в ходе всех клинических исследований у больных ПНГ или аГУС, самым тяжелым была менингококковая септицемия. Антитела к препарату Солирис определяли у 2% больных ПНГ и 3% больных аГУС, получавших лечение препаратом. Повышение иммуногенности организма характерно для всех белковых препаратов.
Случаи гемолиза отмечены при пропуске или задержке введения очередной дозы препарата Солирис у больных ПНГ.
Клинические проявления тромботической микроангиопатии отмечены при пропуске или задержке введения очередной дозы препарата Солирис у больных аГУС.
Дети. Обобщенный анализ данных по безопасности не выявил различий профиля безопасности у детей в возрасте от 11 до 18 лет и взрослых больных ПНГ. У детей наиболее часто отмечалась головная боль. По данным исследований, у детей в возрасте от 2 мес до 18 лет профиль безопасности не отличается от такового у взрослых больных аГУС.
Пациенты с другими заболеваниями.
Данные по безопасности, полученные из других клинических исследований. Обобщенный анализ данных всех клинических исследований, проведенных с препаратом Солирис (11 исследований, 716 пациентов) при 6 иных нозологических формах, чем ПНГ и аГУС, выявил 1 случай менингококкового менингита у невакцинированного больного идиопатической мембранозной гломерулонефропатией.
В отношении других нежелательных явлений, анализ данных всех двойных слепых плацебо-контролируемых исследований у больных, не страдающих ПНГ (526 пациентов получали Солирис, 221 пациент получил плацебо), с частотой 2% или более, чем в группе плацебо, выявил следующие нежелательные явления: инфекции верхних дыхательных путей, высыпания и повреждения.
Interaction
Фармацевтическое. Препарат Солирис допускается смешивать только с 0,9% раствором натрия хлорида, 0,45% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы (глюкозы) для инъекций.
Overdose
Случаи передозировки экулизумаба неизвестны.
Special instructions
Применение препарата Солирис должно проводиться под наблюдением врача.
Не вводить препарат в/в струйно.
Солирис не оказывает влияние на апластический компонент анемии у больных ПНГ.
Женщины детородного возраста. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Солирис и в течение 5 мес после его завершения.
Менингококковая инфекция. Механизм действия препарата Солирис предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) на фоне его применения. В качестве патогенных могут рассматриваться любые серотипы, включая и нетипичные, например Y, W135 и X. Для того чтобы уменьшить вероятность инфицирования, всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 нед до применения препарата Солирис.
Больные аГУС, которым лечение препаратом Солирис было начато ранее чем через 2 нед после вакцинации против менингококковой инфекции, должны получать соответствующую профилактическую антибиотикотерапию в течение 2 нед после вакцинации. Все больные также должны быть ревакцинированы согласно существующим в РФ стандартам. Наиболее предпочтительна конъюгированная тетравалентная вакцина против серотипов А, С, Y и W135. В ряде случаев вакцинация не оказывает достаточного защитного действия.
При выборе антибактериального препарата для лечения этого осложнения необходимо строго следовать официальным рекомендациям.
Все больные должны быть проинформированы о ранних симптомах менингококковой инфекции и о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью.
Другие системные инфекции. Механизм действия препарата Солирис также предполагает возможность активизации латентной инфекции, хотя данные клинических исследований не выявили различий в частоте, тяжести или локализации инфекций у больных, получавших Солирис и плацебо.
Тем не менее, больные должны быть предупреждены о возможности активизации инфекции на фоне лечения препаратом Солирис и ее возможных симптомах.
Инфузионные реакции. В/в введение препарата Солирис, как и введение других белковых препаратов, может сопровождаться реакциями гиперчувствительности, включая анафилаксию. Несмотря на отсутствие клинических данных о развитии подобных реакций при лечении препаратом Солирис, в случае развития тяжелой инфузионной реакции введение препарата должно быть прекращено, и назначена симптоматическая терапия.
Иммуногенность. Низкий титр антител определялся у больных как на фоне лечения препаратом Солирис (3,4%), так и при приеме плацебо (4,8%). У больных аГУС, получавших Солирис, зарегистрировано появление антител к препарату Солирис в 3 случаях из 100 (3%). В 1 случае из 100 (1%) у пациентов с аГУС зарегистрировано появление нейтрализующих антител. Не обнаружено корреляции титра антител и клинической эффективности препарата или его побочного действия.
Иммунизация. До начала терапии препаратом Солирис всем больным ПНГ и аГУС рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с Национальным календарем проведения профилактических прививок. Кроме того, по крайней мере за 2 нед до начала лечения препаратом Солирис, всем больным в обязательном порядке должна быть введена менингококковая вакцина, предпочтительно тетравалентная конъюгированная.
Больные, которым лечение препаратом Солирис было начато ранее чем через 2 нед после вакцинации против менингококковой инфекции, должны получать соответствующую профилактическую антибиотикотерапию в течение 2 нед после вакцинации.
Пациенты, младше 18 лет, должны быть вакцинированы также против гемофильной палочки и пневмококка в строгом соответствии с национальным календарем прививок.
Антикоагулянтная терапия. Рекомендации по проведению антикоагулянтной терапии не должны изменяться в связи с назначением препарата Солирис.
Лабораторный контроль при лечении ПНГ. У больных ПНГ на фоне лечения препаратом Солирис для контроля выраженности внутрисосудистого гемолиза необходимо определение активности ЛДГ в сыворотке крови. При необходимости коррекции дозы в период поддерживающей терапии частота введения препарата, определяемая рамками (14±2) дня, может быть увеличена до 1 раза каждые 12 дней.
Лабораторный контроль при лечении аГУС. У больных аГУС на фоне лечения препаратом Солирис контроль за ТМА должен осуществляться с помощью регулярного мониторинга количества тромбоцитов, активности лактатдегидрогеназы и креатинина сыворотки крови. При необходимости коррекции дозы в период поддерживающей терапии частота введения препарата, определяемая рамками (14±2) дня, может быть увеличена до 1 раза каждые 12 дней.
Прекращение лечения больных ПНГ. Больные, для которых терапия препаратом Солирис была прекращена, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за интенсивностью внутрисосудистого гемолиза. Признаками тяжелого гемолиза являются: активность ЛДГ в сыворотке выше, чем до начала терапии препаратом Солирис, в совокупности с одним из следующих показателей: снижение более чем на 25% популяции клеток ПНГ (при отсутствии эффекта разведения в случае гемотрансфузии) в течение 1 нед или раньше; концентрация гемоглобина менее 50 г/л или ее снижение более чем на 40 г/л за 1 нед или раньше; появление стенокардии или нарастание ее тяжести; нарушения психики; повышение концентрации креатинина в крови на 50% или тромбоз. Длительность наблюдения за больными после прекращения приема препарата Солирис должна составлять не менее 8 нед.
В случае появления признаков тяжелого гемолиза после прекращения лечения препаратом Солирис, рекомендуется назначить переливание крови (эритроцитарной массы) или провести обменную гемотрансфузию в том случае, если по данным проточной цитометрии популяция клеток ПНГ >50% от всего количества эритроцитов; а также назначить антикоагулянты, кортикостероиды или возобновить терапию препаратом Солирис. Данные наблюдения за 16 пациентами с ПНГ, у которых терапия препаратом Солирис была прекращена, не выявили у них усиления интенсивности внутрисосудистого гемолиза.
Прекращение лечения больных аГУС. После отмены лечения препаратом Солирис у некоторых больных аГУС было отмечено возобновление симптомов ТМА , в период от 4 до 127 нед после прекращения терапии. В клинических исследованиях аГУС в общей сложности 61 пациент (из них 21 ребенок) прекратили прием препарата Солирис, период наблюдения за ними в среднем составил 24 нед. После прекращения лечения у 12 пациентов было зафиксировано пятнадцать серьезных осложнений, связанных с возобновлением TMA. Еще два случая тяжелых проявлений ТМА возникли у 2 пациентов, которые получали препарат Солирис в более низкой дозе - вне утвержденного режима дозирования. Серьезные проявления ТМА наблюдались у пациентов, независимо от того, были ли у них выявлены генетические мутации, высокий риск полиморфизма или аутоантитела. У этих пациентов возникли дополнительные серьезные медицинские осложнения, в тч резкое ухудшение функции почек; заболевания, требующие госпитализации; и прогрессирование ХБП до терминальной стадии почечной недостаточности, требующей заместительной почечной терапии. Несмотря на возобновление приема препарата Солирис после прекращения терапии, у одного пациента развилось прогрессирование состояния до терминальной стадии почечной недостаточности. Больные аГУС, которым прекратили лечение препаратом Солирис, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за признаками и симптомами тяжелых осложнений ТМА. Мониторинга может быть недостаточно для предсказания или предотвращения тяжелых проявлений ТМА у больных с аГУС после отмены препарата Солирис.
Признаками проявлений ТМА после отмены препарата Солирис являются: (1) любые два или повторно выявляющееся изменение одного из следующих показателей: снижение числа тромбоцитов на 25% и ниже по сравнению с исходным значением или максимальным числом тромбоцитов во время лечения препаратом Солирис; увеличение концентрации креатинина сыворотки на 25% и выше по сравнению с исходным значением или минимальным уровнем во время терапии препаратом Солирис; или увеличение сывороточной активности ЛДГ на 25% и выше по сравнению с исходным значением или минимальным значением во время терапии препаратом Солирис; или (2) любой из следующих симптомов: изменение психики, судороги, стенокардия, одышка, тромбоз.
В случае развития тяжелых осложнений ТМА после прекращения лечения препаратом Солирис рекомендуется возобновить терапию препаратом Солирис, назначить поддерживающее лечение с помощью плазмафереза или обменных переливаний плазмы или соответствующую специфическую поддерживающую терапию, включая гемодиализ, искусственную вентиляцию легких или антикоагулянтную терапию.
Обучающие материалы. Все врачи, которые планируют назначать Солирис, должны ознакомиться с «Руководством для врача по применению лекарственного препарата Солирис». Необходимо проинструктировать пациентов, что при повышении температуры тела выше 39 °C, развитии головной боли в сочетании с лихорадкой и/или чувством скованности шеи или светобоязни, они должны немедленно обратиться за медицинской помощью, это могут быть признаки менингококковой инфекции.
Вспомогательные вещества. Пациентам, находящимся на строгой бессолевой диете, нужно иметь в виду, что каждый флакон препарата содержит 5 ммоль натрия.
Оставшийся в шприце неиспользованный препарат должен быть немедленно утилизирован, в его состав не входят консерванты.
Не допускается повторное использование шприца или игл.
Любой неиспользованный или расходный материал должен быть утилизирован согласно местным требованиям.
Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами. Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не выявили негативное влияние препарата Солирис, тем не менее, учитывая возможность развития нежелательных реакций на фоне лечения препаратом (например головная боль, головокружение, слабость), нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.
Не вводить препарат в/в струйно.
Солирис не оказывает влияние на апластический компонент анемии у больных ПНГ.
Женщины детородного возраста. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Солирис и в течение 5 мес после его завершения.
Менингококковая инфекция. Механизм действия препарата Солирис предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) на фоне его применения. В качестве патогенных могут рассматриваться любые серотипы, включая и нетипичные, например Y, W135 и X. Для того чтобы уменьшить вероятность инфицирования, всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 нед до применения препарата Солирис.
Больные аГУС, которым лечение препаратом Солирис было начато ранее чем через 2 нед после вакцинации против менингококковой инфекции, должны получать соответствующую профилактическую антибиотикотерапию в течение 2 нед после вакцинации. Все больные также должны быть ревакцинированы согласно существующим в РФ стандартам. Наиболее предпочтительна конъюгированная тетравалентная вакцина против серотипов А, С, Y и W135. В ряде случаев вакцинация не оказывает достаточного защитного действия.
При выборе антибактериального препарата для лечения этого осложнения необходимо строго следовать официальным рекомендациям.
Все больные должны быть проинформированы о ранних симптомах менингококковой инфекции и о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью.
Другие системные инфекции. Механизм действия препарата Солирис также предполагает возможность активизации латентной инфекции, хотя данные клинических исследований не выявили различий в частоте, тяжести или локализации инфекций у больных, получавших Солирис и плацебо.
Тем не менее, больные должны быть предупреждены о возможности активизации инфекции на фоне лечения препаратом Солирис и ее возможных симптомах.
Инфузионные реакции. В/в введение препарата Солирис, как и введение других белковых препаратов, может сопровождаться реакциями гиперчувствительности, включая анафилаксию. Несмотря на отсутствие клинических данных о развитии подобных реакций при лечении препаратом Солирис, в случае развития тяжелой инфузионной реакции введение препарата должно быть прекращено, и назначена симптоматическая терапия.
Иммуногенность. Низкий титр антител определялся у больных как на фоне лечения препаратом Солирис (3,4%), так и при приеме плацебо (4,8%). У больных аГУС, получавших Солирис, зарегистрировано появление антител к препарату Солирис в 3 случаях из 100 (3%). В 1 случае из 100 (1%) у пациентов с аГУС зарегистрировано появление нейтрализующих антител. Не обнаружено корреляции титра антител и клинической эффективности препарата или его побочного действия.
Иммунизация. До начала терапии препаратом Солирис всем больным ПНГ и аГУС рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с Национальным календарем проведения профилактических прививок. Кроме того, по крайней мере за 2 нед до начала лечения препаратом Солирис, всем больным в обязательном порядке должна быть введена менингококковая вакцина, предпочтительно тетравалентная конъюгированная.
Больные, которым лечение препаратом Солирис было начато ранее чем через 2 нед после вакцинации против менингококковой инфекции, должны получать соответствующую профилактическую антибиотикотерапию в течение 2 нед после вакцинации.
Пациенты, младше 18 лет, должны быть вакцинированы также против гемофильной палочки и пневмококка в строгом соответствии с национальным календарем прививок.
Антикоагулянтная терапия. Рекомендации по проведению антикоагулянтной терапии не должны изменяться в связи с назначением препарата Солирис.
Лабораторный контроль при лечении ПНГ. У больных ПНГ на фоне лечения препаратом Солирис для контроля выраженности внутрисосудистого гемолиза необходимо определение активности ЛДГ в сыворотке крови. При необходимости коррекции дозы в период поддерживающей терапии частота введения препарата, определяемая рамками (14±2) дня, может быть увеличена до 1 раза каждые 12 дней.
Лабораторный контроль при лечении аГУС. У больных аГУС на фоне лечения препаратом Солирис контроль за ТМА должен осуществляться с помощью регулярного мониторинга количества тромбоцитов, активности лактатдегидрогеназы и креатинина сыворотки крови. При необходимости коррекции дозы в период поддерживающей терапии частота введения препарата, определяемая рамками (14±2) дня, может быть увеличена до 1 раза каждые 12 дней.
Прекращение лечения больных ПНГ. Больные, для которых терапия препаратом Солирис была прекращена, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за интенсивностью внутрисосудистого гемолиза. Признаками тяжелого гемолиза являются: активность ЛДГ в сыворотке выше, чем до начала терапии препаратом Солирис, в совокупности с одним из следующих показателей: снижение более чем на 25% популяции клеток ПНГ (при отсутствии эффекта разведения в случае гемотрансфузии) в течение 1 нед или раньше; концентрация гемоглобина менее 50 г/л или ее снижение более чем на 40 г/л за 1 нед или раньше; появление стенокардии или нарастание ее тяжести; нарушения психики; повышение концентрации креатинина в крови на 50% или тромбоз. Длительность наблюдения за больными после прекращения приема препарата Солирис должна составлять не менее 8 нед.
В случае появления признаков тяжелого гемолиза после прекращения лечения препаратом Солирис, рекомендуется назначить переливание крови (эритроцитарной массы) или провести обменную гемотрансфузию в том случае, если по данным проточной цитометрии популяция клеток ПНГ >50% от всего количества эритроцитов; а также назначить антикоагулянты, кортикостероиды или возобновить терапию препаратом Солирис. Данные наблюдения за 16 пациентами с ПНГ, у которых терапия препаратом Солирис была прекращена, не выявили у них усиления интенсивности внутрисосудистого гемолиза.
Прекращение лечения больных аГУС. После отмены лечения препаратом Солирис у некоторых больных аГУС было отмечено возобновление симптомов ТМА , в период от 4 до 127 нед после прекращения терапии. В клинических исследованиях аГУС в общей сложности 61 пациент (из них 21 ребенок) прекратили прием препарата Солирис, период наблюдения за ними в среднем составил 24 нед. После прекращения лечения у 12 пациентов было зафиксировано пятнадцать серьезных осложнений, связанных с возобновлением TMA. Еще два случая тяжелых проявлений ТМА возникли у 2 пациентов, которые получали препарат Солирис в более низкой дозе - вне утвержденного режима дозирования. Серьезные проявления ТМА наблюдались у пациентов, независимо от того, были ли у них выявлены генетические мутации, высокий риск полиморфизма или аутоантитела. У этих пациентов возникли дополнительные серьезные медицинские осложнения, в тч резкое ухудшение функции почек; заболевания, требующие госпитализации; и прогрессирование ХБП до терминальной стадии почечной недостаточности, требующей заместительной почечной терапии. Несмотря на возобновление приема препарата Солирис после прекращения терапии, у одного пациента развилось прогрессирование состояния до терминальной стадии почечной недостаточности. Больные аГУС, которым прекратили лечение препаратом Солирис, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за признаками и симптомами тяжелых осложнений ТМА. Мониторинга может быть недостаточно для предсказания или предотвращения тяжелых проявлений ТМА у больных с аГУС после отмены препарата Солирис.
Признаками проявлений ТМА после отмены препарата Солирис являются: (1) любые два или повторно выявляющееся изменение одного из следующих показателей: снижение числа тромбоцитов на 25% и ниже по сравнению с исходным значением или максимальным числом тромбоцитов во время лечения препаратом Солирис; увеличение концентрации креатинина сыворотки на 25% и выше по сравнению с исходным значением или минимальным уровнем во время терапии препаратом Солирис; или увеличение сывороточной активности ЛДГ на 25% и выше по сравнению с исходным значением или минимальным значением во время терапии препаратом Солирис; или (2) любой из следующих симптомов: изменение психики, судороги, стенокардия, одышка, тромбоз.
В случае развития тяжелых осложнений ТМА после прекращения лечения препаратом Солирис рекомендуется возобновить терапию препаратом Солирис, назначить поддерживающее лечение с помощью плазмафереза или обменных переливаний плазмы или соответствующую специфическую поддерживающую терапию, включая гемодиализ, искусственную вентиляцию легких или антикоагулянтную терапию.
Обучающие материалы. Все врачи, которые планируют назначать Солирис, должны ознакомиться с «Руководством для врача по применению лекарственного препарата Солирис». Необходимо проинструктировать пациентов, что при повышении температуры тела выше 39 °C, развитии головной боли в сочетании с лихорадкой и/или чувством скованности шеи или светобоязни, они должны немедленно обратиться за медицинской помощью, это могут быть признаки менингококковой инфекции.
Вспомогательные вещества. Пациентам, находящимся на строгой бессолевой диете, нужно иметь в виду, что каждый флакон препарата содержит 5 ммоль натрия.
Оставшийся в шприце неиспользованный препарат должен быть немедленно утилизирован, в его состав не входят консерванты.
Не допускается повторное использование шприца или игл.
Любой неиспользованный или расходный материал должен быть утилизирован согласно местным требованиям.
Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами. Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не выявили негативное влияние препарата Солирис, тем не менее, учитывая возможность развития нежелательных реакций на фоне лечения препаратом (например головная боль, головокружение, слабость), нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2,5 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Eculizumab.
Повышенная чувствительность к экулизумабу, белкам мышиного происхождения или другим компонентам препарата;Период грудного вскармливания.
Для больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией.
Активная инфекция Neisseria meningitidis;
Отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis.
Для больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом.
Активная инфекция Neisseria meningitidis;
Отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis или неполучение соответствующего профилактического курса антибиотикотерапии в течение 2 нед после вакцинации.
С осторожностью. Учитывая механизм действия препарата Солирис. он должен с осторожностью назначаться больным с активными системными инфекциями. а также больным с нарушениями функции печени и почек (в связи с отсутствием клинического опыта).[[w.
Побочные эффекты Eculizumab.
Наиболее частым нежелательным явлением при лечении экулизумабом являлась головная боль (отмечалась главным образом в начальном цикле терапии). Наиболее тяжелым нежелательным явлением являлся менингококковый сепсис.Ниже представлены сводные данные о нежелательных реакциях, отмеченных в ходе клинических исследований, а также в постмаркетинговом периоде у пациентов с ПНГ или аГУС, получавших экулизумаб, в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000,.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - лейкопения, тромбоцитопения, гемолиз*; нечасто - коагулопатия, агглютинация эритроцитов, нарушения свертывания крови, анемия, лимфопения.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования. Нечасто - миелодиспластический синдром, меланома.
Со стороны сердца. Нечасто - ощущение сердцебиения.
Со стороны сосудов. Часто - снижение АД; нечасто - гематома, повышение АД, злокачественная гипертензия, приливы крови, заболевания вен.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - звон в ушах; вертиго (вестибулярное головокружение).
Со стороны эндокринной системы. Нечасто - гипертиреоз.
Со стороны органа зрения. Нечасто - раздражение конъюнктивы, неясное зрение.
Со стороны ЖКТ. Часто - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в деснах, перитонит.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - снижение аппетита; нечасто - анорексия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - желтуха.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - периферическое головокружение, дисгевзия; нечасто - обморок, тремор, парестезии.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель, отек слизистой оболочки носа, боль в гортани и глотке, диспноэ, ринорея; нечасто - кровохарканье, першение в горле.
Нарушения психики. Нечасто - необычные сновидения, тревога, депрессия, бессонница, перепады настроения, нарушения сна.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - гематурия, нарушение функции почек, дизурия.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - алопеция, зуд, сыпь; нечасто - крапивница, дерматит, эритема, петехии, нарушение пигментации кожи, гипергидроз, сухость кожи.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто - артралгия, боль в спине, миалгия, боль в шее, боль в конечностях, боль в костях, мышечные спазмы; нечасто - припухлость суставов, тризм.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - инфекции верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, в тч вирусные, назофарингит, бронхит, герпес слизистой оболочки полости рта, менингококковый сепсис, бактериальный артрит, аспергиллез; нечасто - инфекции нижних дыхательных путей, ЖКТ, цистит, синусит, инфекции тканей зубов и десен, абсцессы и воспаления подкожной клетчатки, грибковые инфекции, грипп, инфекции Neisseria и Haemophilus, импетиго, менингококковый менингит, сепсис, септический шок, пневмония.
Со стороны иммунной системы. Часто - анафилактические реакции; нечасто - реакции повышенной чувствительности.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - нарушения менструального цикла, спонтанная эрекция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, слабость, отеки, повышение температуры тела, астения, гриппоподобный синдром; нечасто - боль в области грудной клетки, парестезии, кровоподтек и боль в месте введения, ощущение жара.
Лабораторные и инструментальные данные. Часто - положительная проба Кумбса*; нечасто - повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение активности ГГТ, снижение концентрация гемоглобина и гематокрита.
Травмы, отравления и процедурные осложнения. Нечасто - неспецифические реакции в месте введения.
* Подробная информация представлена в разделе Дополнительная информация.
Дополнительная информация.
Среди побочных эффектов, зарегистрированных в ходе всех клинических исследований у больных ПНГ или аГУС, самым тяжелым была менингококковая септицемия. Антитела к препарату Солирис определяли у 2% больных ПНГ и 3% больных аГУС, получавших лечение препаратом. Повышение иммуногенности организма характерно для всех белковых препаратов.
Случаи гемолиза отмечены при пропуске или задержке введения очередной дозы препарата Солирис у больных ПНГ.
Клинические проявления тромботической микроангиопатии отмечены при пропуске или задержке введения очередной дозы препарата Солирис у больных аГУС.
Дети. Обобщенный анализ данных по безопасности не выявил различий профиля безопасности у детей в возрасте от 11 до 18 лет и взрослых больных ПНГ. У детей наиболее часто отмечалась головная боль. По данным исследований, у детей в возрасте от 2 мес до 18 лет профиль безопасности не отличается от такового у взрослых больных аГУС.
Пациенты с другими заболеваниями.
Данные по безопасности, полученные из других клинических исследований. Обобщенный анализ данных всех клинических исследований, проведенных с препаратом Солирис (11 исследований, 716 пациентов) при 6 иных нозологических формах, чем ПНГ и аГУС, выявил 1 случай менингококкового менингита у невакцинированного больного идиопатической мембранозной гломерулонефропатией.
В отношении других нежелательных явлений, анализ данных всех двойных слепых плацебо-контролируемых исследований у больных, не страдающих ПНГ (526 пациентов получали Солирис, 221 пациент получил плацебо), с частотой 2% или более, чем в группе плацебо, выявил следующие нежелательные явления: инфекции верхних дыхательных путей, высыпания и повреждения.