Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
L04AA25 Экулизумаб.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Eculizumab.
Активная инфекция Neisseria meningitidis ( см «Меры предосторожности»);Отсутствие вакцинации против инфекции Neisseria meningitidis, если риск отсрочки лечения экулизумабом не перевешивает риск развития менингококковой инфекции ( см «Меры предосторожности»).
С осторожностью (ограничения к применению). Гемолитико-уремический синдром (ГУС), вызванный бактериями Escherichia coli O157:H7.
Использование препарата Eculizumab при кормлении грудью.
Беременность.Краткое описание рисков. Немногочисленные данные об исходах беременностей, наступивших после применения экулизумаба у беременных женщин, не выявили опасений в отношении специфических неблагоприятных последствий для развития ( см Данные). Существует риск для матери и плода, связанный с ПНГ и аГУС, протекающими при беременности ( см Клинические соображения). Исследования на животных с использованием мышиного аналога молекулы экулизумаба (мышиное антитело против с5) показали увеличение частоты аномалий развития и увеличение количества мертвых и агонирующих потомков при дозах, в 2-8 раз превышающих дозы для человека ( см Данные).
Предполагаемый фоновый риск основных врожденных пороков развития и выкидышей для указанных групп населения неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, выкидышей или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США фоновый риск развития врожденных пороков развития и выкидышей при клинически распознанной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Клинические соображения.
Связанные с заболеванием риски. ПНГ при беременности сопровождается рисками для матери, включая ухудшение цитопении, тромботические явления, инфекции, кровотечения, выкидыши и повышенную материнскую смертность, а также рисками для плода, включая его гибель и преждевременные роды.
АГУС при беременности сопровождается рисками для матери, включая преэклампсию и преждевременные роды, и рисками для плода, включая задержку роста плода, гибель плода и низкую массу тела при рождении.
Данные.
Данные о человеке. Объединенный анализ проспективных (50,3%) и ретроспективных (49,7%) данных более чем 300 беременных женщин, родивших живых детей после применения экулизумаба, не выявил опасений в отношении его безопасности. Однако эти данные не могут окончательно исключить риск, связанный с приемом препарата во время беременности, из-за ограниченного размера выборки.
Данные о животных. Исследования репродукции животных проводились на мышах с использованием доз мышиного антитела против с5, которые приблизительно в 2-4 раза (низкая доза) и в 4-8 раз (высокая доза) превышали рекомендуемую дозу экулизумаба для человека, на основе сравнения массы тела. Когда воздействие антитела на животных происходило в период времени от момента спаривания до начала беременности, не наблюдалось снижения фертильности или репродуктивных показателей. Когда воздействие антитела на мать произошло во время органогенеза, среди 230 потомков, рожденных от матерей, подвергшихся воздействию более высокой дозы антитела, наблюдались два случая дисплазии сетчатки и один случай пупочной грыжи; однако воздействие не привело к увеличению потерь плода или смертности новорожденных. Когда воздействие антитела на мать происходило в период от имплантации до отлучения от груди, большее количество потомков мужского пола умирало (1/25 контрольной группы, 2/25 группы с низкой дозой, 5/25 группы с высокой дозой). Выжившее потомство имело нормальные уровень развития и репродуктивную функцию.
Кормление грудью.
Краткое описание рисков. Несмотря на ограниченное количество опубликованных данных, не подтверждающих присутствие экулизумаба в женском молоке, в нем содержится материнский IgG. Имеющейся информации недостаточно для изучения влияния экулизумаба на организм младенца, находящегося на грудном вскармливании. Нет данных о влиянии экулизумаба на выработку молока. Необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в экулизумабе и возможные риски воздействия экулизумаба или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Eculizumab.
Следующие серьезные побочные реакции более подробно рассмотрены в других разделах описания:- серьезные менингококковые инфекции ( см «Меры предосторожности»);
- другие инфекции ( см «Меры предосторожности»);
- мониторинг проявлений заболевания после отмены экулизумаба ( см «Меры предосторожности»);
- профилактика и лечение тромбозов ( см «Меры предосторожности»);
- инфузионные реакции ( см «Меры предосторожности»).
Опыт проведения клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту побочных реакций. Наблюдаемую в клинических исследованиях одного препарата. Нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических исследованиях другого препарата. И они могут не отражать частоту. Наблюдаемую на практике.
Менингококковые инфекции являются наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, принимающих экулизумаб. В клинических исследованиях ПНГ у двух пациентов развился менингококковый сепсис. Оба пациента ранее получили менингококковую вакцину. В клинических исследованиях среди пациентов без ПНГ менингококковый менингит возник у одного невакцинированного пациента. Менингококковый сепсис возник у одного ранее вакцинированного пациента, включенного в ретроспективное исследование аГУС, в период наблюдения после исследования ( см «Меры предосторожности»).
ПНГ. Описанные ниже данные отражают воздействие экулизумаба на 196 взрослых пациентов с ПНГ в возрасте от 18 до 85 лет, из которых 55% составляли женщины. У всех были признаки или симптомы внутрисосудистого гемолиза. Экулизумаб изучался в плацебо-контролируемом клиническом исследовании (исследование PNH Study 1. В котором 43 пациента получали экулизумаб и 44 - плацебо). В несравнительном клиническом исследовании (исследование PNH Study 2) и в долгосрочном продленном исследовании (E05-001). 182 пациента подвергались облучению более одного года. Все пациенты получали экулизумаб по рекомендованному режиму дозирования.
В таблице 14 суммированы побочные реакции, которые встречались с более высокой частотой в группе экулизумаба, чем в группе плацебо, и с частотой 5% или более среди пациентов, получавших экулизумаб.
Таблица 14.
Нежелательные реакции. Отмеченные у 5% и более пациентов с ПНГ. Проходящих лечение экулизумабом. И превышающие по частоте нежелательные реакции у пациентов. Получавших плацебо в контролируемом клиническом исследовании.
| Реакция | Экулизумаб (n=43), n (%) | Плацебо (n=44), n (%) |
| Головная боль | 19 (44) | 12 (27) |
| Назофарингит | 10 (23) | 8 (18) |
| Боль в спине | 8 (19) | 4 (9) |
| Тошнота | 7 (16) | 5 (11) |
| Усталость | 5 (12) | 1 (2) |
| Кашель | 5 (12) | 4 (9) |
| Инфекции простого герпеса | 3 (7) | 0 |
| Синусит | 3 (7) | 0 |
| Инфекция дыхательных путей | 3 (7) | 1 (2) |
| Запоры | 3 (7) | 2 (5) |
| Миалгия | 3 (7) | 1 (2) |
| Боль в конечностях | 3 (7) | 1 (2) |
| Гриппоподобное заболевание | 2 (5) | 1 (2) |
В плацебо-контролируемом клиническом исследовании серьезные побочные реакции возникли у 4 (9%) пациентов, получавших экулизумаб, и у 9 (21%) пациентов, получавших плацебо. К серьезным реакциям относились инфекции и прогрессирование ПНГ. Смертельных исходов в исследовании не было. Ни у одного пациента. Получавшего экулизумаб. Не было случаев тромбоза. Один случай тромбоза отмечен у пациента. Получавшего плацебо.
Среди 193 пациентов с ПНГ. Принимавших экулизумаб в рамках несравнительного. Клинического или проспективного исследования. Побочные реакции были аналогичны тем. О которых сообщалось в плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Серьезные побочные реакции возникли у 16% пациентов в этих исследованиях. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были: вирусная инфекция (2%), головная боль (2%), анемия (2%) и пирексия (2%).
АГУС. Безопасность терапии экулизумабом у пациентов с аГУС оценивалась в четырех проспективных несравнительных исследованиях: в трех у взрослых и подростков (исследования с08-002A/B. с08-003A/B и с10-004) и в одном у детей и подростков (исследование с10-003). А также в одном ретроспективном исследовании (исследование с09-001r).
Описанные ниже данные были получены при лечении 78 взрослых и подростков с аГУС в исследованиях с08-002A/B, с08-003A/B и с10-004. Все пациенты получали рекомендованную дозу экулизумаба. Медиана продолжительности воздействия составила 67 нед (диапазон: 2-145 нед). В таблице 15 суммированы все нежелательные явления, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов в исследованиях с08-002A/B, с08-003A/B и с10-004 (по отдельности и суммарно).
Таблица 15.
Частота возникновения нежелательных реакций у 10% и более взрослых и подростков, включенных в исследования с08-002A/B, с08-003A/B и с10-004 по отдельности и в целом.
| Реакция | Количество (%) пациентов | |||
| с08-002A/B (n=17) | с08-003A/B (n=20) | с10-004 (n=41) | Всего(n=78) | |
| Со стороны сосудов | ||||
| Гипертонияa | 10 (59) | 9 (45) | 7 (17) | 26 (33) |
| Гипотония | 2 (12) | 4 (20) | 7 (17) | 13 (17) |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Бронхит | 3 (18) | 2 (10) | 4 (10) | 9 (12) |
| Назофарингит | 3 (18) | 11 (55) | 7 (17) | 21 (27) |
| Гастроэнтерит | 3 (18) | 4 (20) | 2 (5) | 9 (12) |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 5 (29) | 8 (40) | 2 (5) | 15 (19) |
| Инфекция мочевыводящих путей | 6 (35) | 3 (15) | 8 (20) | 17 (22) |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 8 (47) | 8 (40) | 12 (32) | 29 (37) |
| Рвота | 8 (47) | 9 (45) | 6 (15) | 23 (30) |
| Тошнота | 5 (29) | 8 (40) | 5 (12) | 18 (23) |
| Боль в животе | 3 (18) | 6 (30) | 6 (15) | 15 (19) |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль | 7 (41) | 10 (50) | 15 (37) | 32 (41) |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||||
| Анемия | 6 (35) | 7 (35) | 7 (17) | 20 (26) |
| Лейкопения | 4 (24) | 3 (15) | 5 (12) | 12 (15) |
| Психические расстройства | ||||
| Бессонница | 4 (24) | 2 (10) | 5 (12) | 11 (14) |
| Со стороны почек и мочевыделительной системы | ||||
| Нарушение функции почек | 5 (29) | 3 (15) | 6 (15) | 14 (18) |
| Протеинурия | 2 (12) | 1 (5) | 5 (12) | 8 (10) |
| Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 4 (24) | 6 (30) | 8 (20) | 18 (23) |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||
| Усталость | 3 (18) | 4 (20) | 3 (7) | 10 (13) |
| Периферический отек | 5 (29) | 4 (20) | 9 (22) | 18 (23) |
| Пирексия | 4 (24) | 5 (25) | 7 (17) | 16 (21) |
| Астения | 3 (18) | 4 (20) | 6 (15) | 13 (17) |
| Заболевания глаз | 5 (29) | 2 (10) | 8 (20) | 15 (19) |
| Нарушения метаболизма и питания | ||||
| Гипокалиемия | 3 (18) | 2 (10) | 4 (10) | 9 (12) |
| Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) | 1 (6) | 6 (30) | 1 (20) | 8 (10) |
| Заболевания кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь | 2 (12) | 3 (15) | 6 (15) | 11 (14) |
| Зуд | 1 (6) | 3 (15) | 4 (10) | 8 (10) |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||||
| Артралгия | 1 (6) | 2 (10) | 7 (17) | 10 (13) |
| Боль в спине | 3 (18) | 3 (15) | 2 (5) | 8 (10) |
aВключает предпочтительные термины «гипертония», «прогрессирующая гипертония» и «злокачественная гипертония».
В исследованиях с08-002A/B, с08-003A/B и с10-004 вместе взятых у 60% (47/78) пациентов наблюдались серьезные нежелательные явления (СНЯ). Наиболее частыми СНЯ были инфекции (24%), артериальная гипертензия (5%), хроническая почечная недостаточность (5%) и почечная недостаточность (5%). Пять пациентов прекратили прием экулизумаба из-за побочных эффектов; три - из-за ухудшения функции почек, один - из-за нового диагноза СКВ и один - из-за менингококкового менингита.
В исследовании с10-003 приняли участие 22 пациента детского возраста и подростков, из которых 18 пациентов были в возрасте до 12 лет. Все пациенты получали рекомендованную дозу экулизумаба. Медиана воздействия составила 44 нед (диапазон: 1 доза - 87 нед).
В таблице 16 суммированы все нежелательные явления, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов, включенных в исследование с10-003.
Таблица 16.
Частота возникновения нежелательных реакций у 10% и более пациентов, включенных в исследование с10-003.
| Реакция | От 1 мес до <12 лет (n=18) | Всего (n=22) |
| Заболевания глаз | 3 (17) | 3 (14) |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Боль в животе | 6 (33) | 7 (32) |
| Диарея | 5 (28) | 7 (32) |
| Рвота | 4 (22) | 6 (27) |
| Диспепсия | 0 | 3 (14) |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Пирексия | 9 (50) | 11 (50) |
| Инфекции и инвазии | ||
| Инфекция верхних дыхательных путей | 5 (28) | 7 (32) |
| Назофарингит | 3 (17) | 6 (27) |
| Ринит | 4 (22) | 4 (18) |
| Инфекция мочевыводящих путей | 3 (17) | 4 (18) |
| Инфицирование места установки катетера | 3 (17) | 3 (14) |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||
| Мышечные спазмы | 2 (11) | 3 (14) |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головная боль | 3 (17) | 4 (18) |
| Со стороны почек и мочевыделительной системы | 3 (17) | 4 (18) |
| Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения | ||
| Кашель | 7 (39) | 8 (36) |
| Боль в ротоглотке | 1 (6) | 3 (14) |
| Заболевания кожи и подкожной клетчатки | ||
| Сыпь | 4 (22) | 4 (18) |
| Со стороны сосудов | ||
| Гипертония | 4 (22) | 4 (18) |
В исследовании с10-003 у 59% (13/22) пациентов наблюдались СНЯ. Наиболее частыми СНЯ были гипертензия (9%), вирусный гастроэнтерит (9%), пирексия (9%) и инфекция верхних дыхательных путей (9%). Один пациент прекратил прием экулизумаба из-за сильного возбуждения.
Анализ ретроспективно собранных данных о нежелательных явлениях у детей и взрослых пациентов. Включенных в исследование с09-001r (n=30). Выявил профиль безопасности. Аналогичный тому. Который наблюдался в двух проспективных исследованиях. В исследовании с09-001r приняли участие 19 детей в возрасте до 18 лет. В целом безопасность экулизумаба у детей с аГУС, включенных в исследование с09-001r, оказалась такой же, как и у взрослых пациентов. Наиболее частые (≥15%) нежелательные явления, возникающие у пациентов детского возраста, представлены в таблице 17.
Таблица 17.
Нежелательные реакции, возникшие не менее чем у 15% пациентов в возрасте до 18 лет, включенных в исследование с09-001r.
| Реакция | Количество (%) пациентов | Всего (n=19) | ||
| <2 лет (n=5) | От 2 до <12 лет (n=10) | От 12 до <18 лет (n=4) | ||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||
| Пирексия | 4 (80) | 4 (40) | 1 (25) | 9 (47) |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 1 (20) | 4 (40) | 1 (25) | 6 (32) |
| Рвота | 2 (40) | 1 (10) | 1 (25) | 4 (21) |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Инфекция верхних дыхательных путейa | 2 (40) | 3 (30) | 1 (25) | 6 (32) |
| Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 3 (60) | 2 (20) | 0 (0) | 5 (26) |
| Заложенность носа | 2 (40) | 2 (20) | 0 (0) | 4 (21) |
| Нарушения сердечной деятельности | ||||
| Тахикардия | 2 (40) | 2 (20) | 0 (0) | 4 (21) |
aВключает предпочтительные термины «инфекция верхних дыхательных путей» и «назофарингит».
ГМГ. В 26-нед плацебо-контролируемом исследовании.В котором оценивался эффект экулизумаба для лечения ГМГ (gMG Study 1), 62 пациента получали экулизумаб в рекомендованной дозировке и 63 пациента - плацебо ( см Клинические исследования). Возраст пациентов составлял от 19 до 79 лет, 66% - женщины. В таблице 18 приведены наиболее распространенные побочные реакции из исследования gMG Study 1, которые встречались у ≥5% пациентов, получавших экулизумаб, и с большей частотой, чем при приеме плацебо.
Таблица 18.
Нежелательные реакции. Отмеченные у 5% или более пациентов. Получавших экулизумаб. В исследовании gMG Study 1 с большей частотой. Чем у пациентов. Получавших плацебо.
| Реакция | Экулизумаб (n=62), n (%) | Плацебо (n=63), n (%) |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Боль в животе | 5 (8) | 3 (5) |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Периферический отек | 5 (8) | 3 (5) |
| Пирексия | 4 (7) | 2 (3) |
| Инфекции и инвазии | ||
| Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса | 5 (8) | 1 (2) |
| Травмы, отравления и процедурные осложнения | ||
| Контузия | 5 (8) | 2 (3) |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||
| Скелетно-мышечная боль | 9 (15) | 5 (8) |
Наиболее частыми побочными реакциями (≥10%). Которые возникали у пациентов. Получавших экулизумаб в долгосрочном продолжении исследования gMG Study 1. Study ECU-MG-302. И которые не включены в таблицу 18. Были головная боль (26%). Назофарингит (24%). Диарея (15%). Артралгия (12%). Инфекция верхних дыхательных путей (11%) и тошнота (10%).
NMOSD. В плацебо-контролируемом исследовании по оценке действия экулизумаба для лечения NMOSD (NMOSD Study 1) 96 пациентов получали экулизумаб в рекомендованной дозировке и 47 пациентов - плацебо ( см Клинические исследования). Возраст пациентов составлял от 19 до 75 лет (в среднем 44 года), 91% - женщины. В таблице 19 приведены наиболее распространенные побочные реакции из исследования NMOSD Study 1, которые встречались у ≥5% пациентов, получавших экулизумаб, и с большей частотой, чем при приеме плацебо.
Таблица 19.
Нежелательные реакции. Отмеченные у 5% и более пациентов. Получавших экулизумаб. В NMOSD Study 1 с большей частотой. Чем у пациентов. Получавших плацебо.
| Реакция | Экулизумаб (n=96), n (%) | Плацебо (n=47), n (%) |
| Случаи/пациенты | 1295/88 | 617/45 |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Лейкопения | 5 (5) | 1 (2) |
| Лимфопения | 5 (5) | 0 (0) |
| Заболевания глаз | ||
| Катаракта | 6 (6) | 2 (4) |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Диарея | 15 (16) | 7 (15) |
| Запоры | 9 (9) | 3 (6) |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Астения | 5 (5) | 1 (2) |
| Инфекции и инвазии | ||
| Инфекция верхних дыхательных путей | 28 (29) | 6 (13) |
| Назофарингит | 20 (21) | 9 (19) |
| Грипп | 11 (11) | 2 (4) |
| Фарингит | 10 (10) | 3 (6) |
| Бронхит | 9 (9) | 3 (6) |
| Конъюнктивит | 9 (9) | 4 (9) |
| Цистит | 8 (8) | 1 (2) |
| Гордеолум | 7 (7) | 0 (0) |
| Синусит | 6 (6) | 0 (0) |
| Целлюлит | 5 (5) | 1 (2) |
| Травмы, отравления и процедурные осложнения | ||
| Контузия | 10 (10) | 2 (4) |
| Нарушения метаболизма и питания | ||
| Снижение аппетита | 5 (5) | 1 (2) |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||
| Боль в спине | 14 (15) | 6 (13) |
| Артралгия | 11 (11) | 5 (11) |
| Мышечно-скелетная боль | 6 (6) | 0 (0) |
| Мышечные спазмы | 5 (5) | 2 (4) |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головокружение | 14 (15) | 6 (13) |
| Парастезия | 8 (8) | 3 (6) |
| Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения | ||
| Боль в ротоглотке | 7 (7) | 2 (4) |
| Заболевания кожи и подкожной клетчатки | ||
| Алопеция | 5 (5) | 2 (4) |
Иммуногенность. Как и любой белок, экулизумаб потенциально иммуногенен. Обнаружение образования антител сильно зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того. На наблюдаемую частоту положительных результатов анализа на антитела (включая нейтрализующие антитела) может влиять несколько факторов. Включая методологию анализа. Обработку образцов. Время сбора образцов. Сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты появления антител к экулизумабу в исследованиях, описанных ниже, с частотой появления антител в других исследованиях или к другим препаратам может вводить в заблуждение.
Иммуногенность экулизумаба оценивалась с использованием двух различных иммуноанализов для обнаружения антител к экулизумабу: прямой иммуноферментный анализ (ИФА) с использованием антигенсвязывающего фрагмента экулизумаба в качестве мишени использовался для индикации ПНГ. А электрохемилюминесцентный (ECL) мостиковый анализ с использованием цельной молекулы экулизумаба в качестве мишени использовался при исследовании пациентов с аГУС. ГМГ и NMOSD. А также для дополнительных пациентов с ПНГ. В группе ПНГ антитела к экулизумабу были обнаружены у 3/196 (2%) пациентов с помощью ИФА и у 5/161 (3%) пациентов с помощью анализа ECL. В группе аГУС антитела к экулизумабу с помощью ECL-анализа были обнаружены у 3/100 (3%) пациентов. Ни у одного из 62 пациентов с ГМГ после 26-нед активного лечения не были обнаружены антитела к экулизумабу. У двух из 96 (2%) пациентов с NMOSD, принимавших экулизумаб, были обнаружены антитела к экулизумабу в течение всего периода лечения.
Для выявления нейтрализующих антител у 5 пациентов с ПНГ, 3 пациентов с аГУС и 2 пациентов с NMOSD с положительными образцами антиэкулизумабных антител был проведен ECL-анализ с низкой чувствительностью 2 мкг/мл. Два из 161 пациента с ПНГ (1,2%) и 1 из 100 пациентов с аГУС (1%), а также ни один из 96 пациентов с NMOSD не имели низких положительных значений для нейтрализующих антител.
Никакой явной корреляции возникновения антител с клиническим ответом не наблюдалось.
Пострегистрационный период. Во время пострегистрационного периода экулизумаба были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно в группах неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием экулизумаба.
Смертельные или тяжелые инфекции. Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Neisseria sicca/subflava, Neisseria spp. unspecified.