Active ingredients
- Zonisamide (100 мг)
Pharmacological Group
ATX code
N03AX15 Зонисамид.
Used in the treatment of
- G40.2 Localization-related (focal)(partial) symptomatic epilepsy and epileptic syndromes with complex partial seizures
- G40.1 Localization-related (focal)(partial) symptomatic epilepsy and epileptic syndromes with simple partial seizures
- G40.0 Localization-related (focal)(partial) idiopathic epilepsy and epileptic syndromes with seizures of localized onset
Composition
| Капсулы | 1 капс. |
| активное вещество: | |
| зонисамид | 25/50/100 мг |
| вспомогательные вещества: масло растительное гидрогенизированное; МКЦ; натрия лаурилсульфат | |
| оболочка капсулы: желатин; титана диоксид (Е171); краситель железа оксид черный (Е172) (для дозировки 50 мг); краситель красный очаровательный (Е129) - 0,147 мг (для дозировки 100 мг); краситель солнечный закат желтый (Е110) - 0,002 мг (для дозировки 100 мг); чернила 1014 Текпринт SW-9008 (шеллак, пропиленгликоль, калия гидрохлорид, краситель железа оксид черный (Е172) |
Description of the dosage form
Капсулы, 25 мг. Капсулы размером №4 с крышечкой и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 25», содержащие белый или почти белый порошок, свободный от видимых включений.
Капсулы, 50 мг. Капсулы размером №3 с крышечкой серого цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 50», содержащие белый или почти белый порошок, свободный от видимых включений.
Капсулы, 100 мг. Капсулы размером №1 с крышечкой красного цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 100», содержащие белый или почти белый порошок, свободный от видимых включений.
Капсулы, 25 мг, 50 мг, 100 мг.
По 14 капс. в блистере из ПВХ/ПВДХ/фольги алюминиевой.
По 1 бл. (для дозировки 25 мг), 2 бл. (для дозировки 50 мг) или 4 или 7 бл. (для дозировки 100 мг) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя защитными прозрачными стикерами.
Капсулы, 50 мг. Капсулы размером №3 с крышечкой серого цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 50», содержащие белый или почти белый порошок, свободный от видимых включений.
Капсулы, 100 мг. Капсулы размером №1 с крышечкой красного цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 100», содержащие белый или почти белый порошок, свободный от видимых включений.
Капсулы, 25 мг, 50 мг, 100 мг.
По 14 капс. в блистере из ПВХ/ПВДХ/фольги алюминиевой.
По 1 бл. (для дозировки 25 мг), 2 бл. (для дозировки 50 мг) или 4 или 7 бл. (для дозировки 100 мг) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя защитными прозрачными стикерами.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Противоэпилептическое.
Противоэпилептическое.
Pharmacodynamics
Зонисамид является противоэпилептическим средством, производным бензизоксазола, in vitro >in vitro слабо угнетает карбоангидразу. Химически его структура отличается от других противоэпилептических средств.
Механизм действия.
Механизм действия зонисамида полностью не изучен, вероятно, он блокирует потенциалчувствительные натриевые и кальциевые каналы, снижает выраженность синхронизированного нейронного возбуждения, тормозит развитие приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также снижает судорожную активность нейронов посредством усиления тормозного влияния ГАМК.
Фармакодинамические эффекты.
Противосудорожная активность зонисамида была изучена на различных моделях эпилепсии, в группах с индуцированными или врожденными приступами, при этом зонисамид проявил себя как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию максимальных электросудорожных приступов, ограничивает развитие судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательным действием на приступы, возникающие в коре головного мозга.
Клиническая эффективность и безопасность.
Монотерапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без. Эффективность зонисамида в режиме монотерапии была показана в двойном слепом сравнительном исследовании не меньшей эффективности с карбамазепином пролонгированного действия у 583 взрослых пациентов с впервые диагностированными парциальными эпилептическими приступами с либо без вторично генерализованных тонико-клонических приступов. В ходе исследования пациенты получали зонисамид в дозе 300-500 мг или карбамазепин в дозе 600-1200 мг до 24 мес в зависимости от ответа на лечение.
Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у взрослых. Эффективность дополнительной терапии зонисамидом была показана в 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, продолжавшихся до 24 нед. Эти исследования показали снижение медианы частоты возникновения парциальных эпилептических приступов при приеме зонисамида в суточных дозах 300-500 мг.
Применение в педиатрии.
Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у подростков и детей с 6 лет. У детей (от 6 лет и старше) эффективность зонисамида была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 нед при участии 207 пациентов. При 12-недельном применении целевой дозы наблюдалось снижение частоты приступов на 50% и более у 50% пациентов, получавших зонисамид, и у 31% пациентов, получавших плацебо. Особые проблемы безопасности, которые возникли при проведении исследований у детей, включали ухудшение аппетита и снижение массы тела, снижение уровня бикарбонатов, увеличение риска развития мочекаменной болезни и дегидратацию. Все эти явления, и особенно снижение массы тела, могут неблагоприятно сказываться на росте и развитии ребенка, а также могут приводить к ухудшению общего состояния здоровья. В целом получен ограниченный объем данных о долговременном влиянии препарата на рост и развитие ребенка.
Механизм действия.
Механизм действия зонисамида полностью не изучен, вероятно, он блокирует потенциалчувствительные натриевые и кальциевые каналы, снижает выраженность синхронизированного нейронного возбуждения, тормозит развитие приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также снижает судорожную активность нейронов посредством усиления тормозного влияния ГАМК.
Фармакодинамические эффекты.
Противосудорожная активность зонисамида была изучена на различных моделях эпилепсии, в группах с индуцированными или врожденными приступами, при этом зонисамид проявил себя как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию максимальных электросудорожных приступов, ограничивает развитие судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательным действием на приступы, возникающие в коре головного мозга.
Клиническая эффективность и безопасность.
Монотерапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без. Эффективность зонисамида в режиме монотерапии была показана в двойном слепом сравнительном исследовании не меньшей эффективности с карбамазепином пролонгированного действия у 583 взрослых пациентов с впервые диагностированными парциальными эпилептическими приступами с либо без вторично генерализованных тонико-клонических приступов. В ходе исследования пациенты получали зонисамид в дозе 300-500 мг или карбамазепин в дозе 600-1200 мг до 24 мес в зависимости от ответа на лечение.
Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у взрослых. Эффективность дополнительной терапии зонисамидом была показана в 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, продолжавшихся до 24 нед. Эти исследования показали снижение медианы частоты возникновения парциальных эпилептических приступов при приеме зонисамида в суточных дозах 300-500 мг.
Применение в педиатрии.
Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у подростков и детей с 6 лет. У детей (от 6 лет и старше) эффективность зонисамида была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 нед при участии 207 пациентов. При 12-недельном применении целевой дозы наблюдалось снижение частоты приступов на 50% и более у 50% пациентов, получавших зонисамид, и у 31% пациентов, получавших плацебо. Особые проблемы безопасности, которые возникли при проведении исследований у детей, включали ухудшение аппетита и снижение массы тела, снижение уровня бикарбонатов, увеличение риска развития мочекаменной болезни и дегидратацию. Все эти явления, и особенно снижение массы тела, могут неблагоприятно сказываться на росте и развитии ребенка, а также могут приводить к ухудшению общего состояния здоровья. В целом получен ограниченный объем данных о долговременном влиянии препарата на рост и развитие ребенка.
Pharmacokinetics
Всасывание.
Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, maxCmax в плазме или сыворотке крови достигается в течение 2-5 ч после приема. Выраженность первичного метаболизма незначительна - абсолютная биодоступность оценивается на уровне 100%. Биодоступность зонисамида при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя при этом может замедляться время достижения maxCmax в плазме или сыворотке крови.
Величины AUC и maxCmax зонисамида практически линейно увеличиваются после приема однократной дозы (в диапазоне доз 100-800 мг) и после многократного приема (в диапазоне доз 100-400 мг 1 раз в день). Увеличение этих значений при достижении равновесного состояния несколько превышало предполагавшееся, исходя из принятой дозы, возможно, в связи с насыщаемостью связывания зонисамида с эритроцитами. Равновесное состояние достигается в течение 13 дней. Происходит несколько бóльшая кумуляция, чем это ожидалось, по сравнению с однократным приемом препарата.
Распределение.
Зонисамид связывается с белками плазмы на 40-50%, согласно результатам исследований in vitro >in vitro, различные противосудорожные препараты (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывают существенное влияние на степень его связывания с белками плазмы. Кажущийся dVd у взрослых составляет 1,1-1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение концентраций зонисамида в эритроцитах и плазме крови составляет около 15 при низких его концентрациях и около 3 - при высоких.
Метаболизм.
Зонисамид метаболизируется с участием изофермента сYP3A4, основной путь метаболизма - расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2-сульфамоилацетилфенола (SMAP), а также N-ацетилирование.
Исходное вещество и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид способен индуцировать собственный метаболизм, отсутствуют.
Выведение.
Клиренс зонисамида после достижения равновесного состояния достигает 0,7 л/ конечный T1/2 - около 60 ч (при условии отсутствия одновременного приема индукторов активности изофермента сYP3A4). 1/2T1/2 не зависит ни от величины принимаемой дозы, ни от длительности лечения. Колебания концентрации зонисамида в плазме незначительны (<30%). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводятся главным образом через почки. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низок (около 3,5 мл/мин); около 15-30% принятой дозы выводится в неизмененном виде.
Линейность/нелинейность.
Концентрация зонисамида увеличивается до достижения равновесного состояния, что обычно происходит примерно через 8 нед. При сравнении одинакового уровня доз, у пациентов с большей массой тела, как правило, достигаются более низкие ssCss в сыворотке, но эти различия незначительны. Возраст (≥12 лет) и пол, скорректированные по массе тела, не оказывают влияния на концентрации зонисамида у пациентов с эпилепсией при достижении ssCss препарата. Необходимость снижения дозы при применении каких-либо противоэпилептических препаратов (ПЭП), в тч индукторов изофермента сYP3A4, отсутствует.
Соотношение фармакодинамики и фармакокинетики.
Зонисамид снижает среднюю частоту приступов за 28-дневный период, и это снижение пропорционально (лог-линейная зависимость) средней концентрации зонисамида.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален сl креатинина. AUC зонисамида повышена на 35% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин) ( см «Способ применения и дозы»).
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика зонисамида у пациентов с печеночной недостаточностью изучена недостаточно.
Пожилой возраст. Нет клинически значимых различий в фармакокинетике зонисамида у молодых (21-40 лет) и пожилых (65-75 лет) пациентов.
Дети (5-18 лет). Ограниченные данные показывают, что фармакокинетические параметры зонисамида в суточной дозе 1; 7 или 12 мг/кг у детей и подростков аналогичны таковым у взрослых пациентов (с учетом поправки на массу тела).
Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, maxCmax в плазме или сыворотке крови достигается в течение 2-5 ч после приема. Выраженность первичного метаболизма незначительна - абсолютная биодоступность оценивается на уровне 100%. Биодоступность зонисамида при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя при этом может замедляться время достижения maxCmax в плазме или сыворотке крови.
Величины AUC и maxCmax зонисамида практически линейно увеличиваются после приема однократной дозы (в диапазоне доз 100-800 мг) и после многократного приема (в диапазоне доз 100-400 мг 1 раз в день). Увеличение этих значений при достижении равновесного состояния несколько превышало предполагавшееся, исходя из принятой дозы, возможно, в связи с насыщаемостью связывания зонисамида с эритроцитами. Равновесное состояние достигается в течение 13 дней. Происходит несколько бóльшая кумуляция, чем это ожидалось, по сравнению с однократным приемом препарата.
Распределение.
Зонисамид связывается с белками плазмы на 40-50%, согласно результатам исследований in vitro >in vitro, различные противосудорожные препараты (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывают существенное влияние на степень его связывания с белками плазмы. Кажущийся dVd у взрослых составляет 1,1-1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение концентраций зонисамида в эритроцитах и плазме крови составляет около 15 при низких его концентрациях и около 3 - при высоких.
Метаболизм.
Зонисамид метаболизируется с участием изофермента сYP3A4, основной путь метаболизма - расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2-сульфамоилацетилфенола (SMAP), а также N-ацетилирование.
Исходное вещество и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид способен индуцировать собственный метаболизм, отсутствуют.
Выведение.
Клиренс зонисамида после достижения равновесного состояния достигает 0,7 л/ конечный T1/2 - около 60 ч (при условии отсутствия одновременного приема индукторов активности изофермента сYP3A4). 1/2T1/2 не зависит ни от величины принимаемой дозы, ни от длительности лечения. Колебания концентрации зонисамида в плазме незначительны (<30%). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводятся главным образом через почки. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низок (около 3,5 мл/мин); около 15-30% принятой дозы выводится в неизмененном виде.
Линейность/нелинейность.
Концентрация зонисамида увеличивается до достижения равновесного состояния, что обычно происходит примерно через 8 нед. При сравнении одинакового уровня доз, у пациентов с большей массой тела, как правило, достигаются более низкие ssCss в сыворотке, но эти различия незначительны. Возраст (≥12 лет) и пол, скорректированные по массе тела, не оказывают влияния на концентрации зонисамида у пациентов с эпилепсией при достижении ssCss препарата. Необходимость снижения дозы при применении каких-либо противоэпилептических препаратов (ПЭП), в тч индукторов изофермента сYP3A4, отсутствует.
Соотношение фармакодинамики и фармакокинетики.
Зонисамид снижает среднюю частоту приступов за 28-дневный период, и это снижение пропорционально (лог-линейная зависимость) средней концентрации зонисамида.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален сl креатинина. AUC зонисамида повышена на 35% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин) ( см «Способ применения и дозы»).
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика зонисамида у пациентов с печеночной недостаточностью изучена недостаточно.
Пожилой возраст. Нет клинически значимых различий в фармакокинетике зонисамида у молодых (21-40 лет) и пожилых (65-75 лет) пациентов.
Дети (5-18 лет). Ограниченные данные показывают, что фармакокинетические параметры зонисамида в суточной дозе 1; 7 или 12 мг/кг у детей и подростков аналогичны таковым у взрослых пациентов (с учетом поправки на массу тела).
Indications for use
Монотерапия у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией;
В составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.
В составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.
Contraindications
Гиперчувствительность к активному веществу, какому-либо из вспомогательных веществ или сульфонамидам;
Пациенты с аллергией на арахис или соевый белок (препарат содержит масло растительное гидрогенизированное из соевых бобов);
Тяжелая печеночная недостаточность (применение у данной категории пациентов не изучалось);
Одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид;
Беременность (данных по безопасности препарата для данной категории пациентов недостаточно ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 6 лет (безопасность и эффективность препарата для данной категории пациентов не установлены).
Пациенты с аллергией на арахис или соевый белок (препарат содержит масло растительное гидрогенизированное из соевых бобов);
Тяжелая печеночная недостаточность (применение у данной категории пациентов не изучалось);
Одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид;
Беременность (данных по безопасности препарата для данной категории пациентов недостаточно ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 6 лет (безопасность и эффективность препарата для данной категории пациентов не установлены).
Use during pregnancy and lactation
Женщины с сохраненным детородным потенциалом.
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зонегран и на протяжении 1 мес после его отмены.
Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием препарата Зонегран рекомендуется только в случае крайней необходимости и только в случае, если потенциальная выгода превышает возможный риск для плода. Перед началом лечения пациентке необходимо проконсультироваться со специалистом в отношении возможного влияния препарата Зонегран на плод. Женщины, планирующие беременность, должны проконсультироваться с врачом для переоценки лечения препаратом Зонегран и рассмотреть другие варианты терапии.
Как и с другими ПЭП, следует избегать внезапной отмены зонисамида, это может привести к усилению приступов, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и ребенка. Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимают ПЭП, возрастает в 2-3 раза. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия ПЭП сопровождается повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией.
Беременность.
Нет достаточных данных о применении препарата Зонегран у беременных женщин. Исследования на животных показали, что зонисамид потенциально обладает репродуктивной токсичностью, риск возникновения которой у людей неизвестен.
Данные регистрового исследования предполагают увеличение доли младенцев, рожденных с низкой массой тела (от примерно 5 до 8%), досрочно (от примерно 8 до 10%) или малого размера для гестационного возраста (от примерно 7 до 12%) по сравнению с монотерапией ламотриджином.
Зонегран не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости и только в тех случаях, когда потенциальные преимущества преобладают над возможным риском для плода. Если Зонегран прописывается пациентке во время беременности, необходимо предоставить ей полную информацию о возможном риске для плода. Также рекомендуется назначать минимальную эффективную дозу и вести тщательное наблюдение.
Грудное вскармливание.
Препарат выделяется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата Зонегран у кормящих матерей. Вследствие длительного 1/2T1/2 грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены препарата.
Фертильность.
Клинические данные о воздействии зонисамида на фертильность человека недоступны. Исследования на животных выявили изменения в параметрах фертильности.
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зонегран и на протяжении 1 мес после его отмены.
Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием препарата Зонегран рекомендуется только в случае крайней необходимости и только в случае, если потенциальная выгода превышает возможный риск для плода. Перед началом лечения пациентке необходимо проконсультироваться со специалистом в отношении возможного влияния препарата Зонегран на плод. Женщины, планирующие беременность, должны проконсультироваться с врачом для переоценки лечения препаратом Зонегран и рассмотреть другие варианты терапии.
Как и с другими ПЭП, следует избегать внезапной отмены зонисамида, это может привести к усилению приступов, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и ребенка. Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимают ПЭП, возрастает в 2-3 раза. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия ПЭП сопровождается повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией.
Беременность.
Нет достаточных данных о применении препарата Зонегран у беременных женщин. Исследования на животных показали, что зонисамид потенциально обладает репродуктивной токсичностью, риск возникновения которой у людей неизвестен.
Данные регистрового исследования предполагают увеличение доли младенцев, рожденных с низкой массой тела (от примерно 5 до 8%), досрочно (от примерно 8 до 10%) или малого размера для гестационного возраста (от примерно 7 до 12%) по сравнению с монотерапией ламотриджином.
Зонегран не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости и только в тех случаях, когда потенциальные преимущества преобладают над возможным риском для плода. Если Зонегран прописывается пациентке во время беременности, необходимо предоставить ей полную информацию о возможном риске для плода. Также рекомендуется назначать минимальную эффективную дозу и вести тщательное наблюдение.
Грудное вскармливание.
Препарат выделяется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата Зонегран у кормящих матерей. Вследствие длительного 1/2T1/2 грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены препарата.
Фертильность.
Клинические данные о воздействии зонисамида на фертильность человека недоступны. Исследования на животных выявили изменения в параметрах фертильности.
Method of drug use and dosage
Внутрь, запивая водой, вне зависимости от приема пищи.
Режим дозирования у взрослых пациентов.
Повышение дозы и поддерживающая доза. Зонегран может назначаться взрослым в виде монотерапии и в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения доз и величина поддерживающих доз приведены в таблице 1. Некоторые пациенты, в частности которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент сYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы.
Таблица 1.
Рекомендованный режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у взрослых.
Отмена. Если требуется отмена препарата Зонегран, то ее производят постепенно ( см «Особые указания»). В клинических исследованиях у взрослых пациентов проводили отмену путем снижения дозы на 100 мг в неделю при одновременной коррекции дозы других совместно принимаемых ПЭП (при необходимости).
Режим дозирования у детей с 6 лет и подростков.
Повышение дозы и поддерживающая доза. Зонегран может назначаться детям с 6 лет в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения дозы и величина поддерживающих доз приведены в таблице 2. Некоторые пациенты, в частности которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент сYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы.
Следует обращать внимание детей и их родителей или лиц, осуществляющих уход, на особые указания для пациента по мерам предотвращения теплового удара ( см «Особые указания»).
Таблица 2.
Рекомендованный режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у детей с 6 лет.
1 Для обеспечения сохранения поддерживающей дозы, необходимо контролировать массу тела ребенка и изменять дозу по мере изменения массы тела до достижения 55 кг. Дозовый режим составляет 6-8 мг/кг в сутки до максимальной суточной дозы 500 мг.
Безопасность и эффективность препарата Зонегран у детей младше 6 лет или у детей с массой тела менее 20 кг не установлены.
В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим, у детей от 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг при лечении следует соблюдать осторожность.
Не всегда возможно точно достичь рассчитанной дозы с коммерчески доступными дозировками препарата Зонегран. В таких случаях рекомендуется округлять рассчитанную дозу вверх или вниз до ближайшей доступной дозы, которая может быть достигнута с коммерчески доступными дозировками препарата Зонегран (25, 50 и 100 мг).
Отмена. Если требуется отмена препарата Зонегран, то ее производят постепенно ( см «Особые указания»). В клинических исследованиях у детей проводили отмену путем снижения дозы на 2 мг/кг в неделю (в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 3).
Таблица 3.
Рекомендованная схема снижения дозы у детей с 6 лет.
1 Однократно.
Применение у пациентов пожилого возраста.
Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Зонегран из-за ограниченности имеющегося опыта. Следует учитывать профиль безопасности препарата ( см «Побочные действия»).
Применение у пациентов с почечной недостаточностью.
Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью вследствие ограниченного клинического опыта - может потребоваться более медленный подбор дозы препарата Зонегран. Так как зонисамид и его метаболиты выводятся почками, его следует отменить у пациентов, у которых развилась острая почечная недостаточность или наблюдается клинически значимая гиперкреатининемия.
У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален сl креатинина. AUC зонисамида повышена на 35% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин).
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью.
Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести - может потребоваться более медленная титрация дозы препарата.
Режим дозирования у взрослых пациентов.
Повышение дозы и поддерживающая доза. Зонегран может назначаться взрослым в виде монотерапии и в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения доз и величина поддерживающих доз приведены в таблице 1. Некоторые пациенты, в частности которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент сYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы.
Таблица 1.
Рекомендованный режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у взрослых.
| Схема лечения | Подбор дозы | Поддерживающая доза | ||
| Монотерапия: взрослые с впервые диагностированной эпилепсией | Неделя 1+2 | Неделя 3+4 | Неделя 5+6 | |
| 100 мг/сут (однократно) | 200 мг/сут (однократно) | 300 мг/сут (однократно) | Если требуются более высокие дозы - увеличение на 100 мг с двухнедельным интервалом до максимальной дозы 500 мг | |
| Дополнительная терапия: | ||||
| с препаратами, индуцирующими изофермент сYP3A4 | Неделя 1 | Неделя 2 | Неделя 3-5 | |
| 50 мг/сут (в 2 приема) | 100 мг/сут (в 2 приема) | Увеличение на 100 мг с недельными интервалами | от 300 до 500 мг/сут (однократно или в 2 приема) | |
| без препаратов, индуцирующих изофермент сYP3A4, или при почечной или печеночной недостаточности | Неделя 5-10 | |||
| Увеличение не более чем на 100 мг с двухнедельными интервалами | от 300 до 500 мг/сут (однократно или в 2 приема). Некоторые пациенты могут отвечать на более низкие дозы | |||
Отмена. Если требуется отмена препарата Зонегран, то ее производят постепенно ( см «Особые указания»). В клинических исследованиях у взрослых пациентов проводили отмену путем снижения дозы на 100 мг в неделю при одновременной коррекции дозы других совместно принимаемых ПЭП (при необходимости).
Режим дозирования у детей с 6 лет и подростков.
Повышение дозы и поддерживающая доза. Зонегран может назначаться детям с 6 лет в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения дозы и величина поддерживающих доз приведены в таблице 2. Некоторые пациенты, в частности которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент сYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы.
Следует обращать внимание детей и их родителей или лиц, осуществляющих уход, на особые указания для пациента по мерам предотвращения теплового удара ( см «Особые указания»).
Таблица 2.
Рекомендованный режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у детей с 6 лет.
| Дополнительная терапия: | ||||
| Неделя 2-8 | Пациенты с массой тела от 20 до 55 кг1 | Пациенты с массой тела более 55 кг | ||
| 1 мг/кг в сутки (однократно) | Увеличение на 1 мг/кг с недельными интервалами | от 6 до 8 мг/кг в сутки (однократно) | от 300 до 500 мг/сут (однократно) | |
| без препаратов, индуцирующих изофермент сYP3A4 | Неделя 3 и далее | |||
| увеличение на 1 мг/кг с двухнедельными интервалами | ||||
1 Для обеспечения сохранения поддерживающей дозы, необходимо контролировать массу тела ребенка и изменять дозу по мере изменения массы тела до достижения 55 кг. Дозовый режим составляет 6-8 мг/кг в сутки до максимальной суточной дозы 500 мг.
Безопасность и эффективность препарата Зонегран у детей младше 6 лет или у детей с массой тела менее 20 кг не установлены.
В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим, у детей от 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг при лечении следует соблюдать осторожность.
Не всегда возможно точно достичь рассчитанной дозы с коммерчески доступными дозировками препарата Зонегран. В таких случаях рекомендуется округлять рассчитанную дозу вверх или вниз до ближайшей доступной дозы, которая может быть достигнута с коммерчески доступными дозировками препарата Зонегран (25, 50 и 100 мг).
Отмена. Если требуется отмена препарата Зонегран, то ее производят постепенно ( см «Особые указания»). В клинических исследованиях у детей проводили отмену путем снижения дозы на 2 мг/кг в неделю (в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 3).
Таблица 3.
Рекомендованная схема снижения дозы у детей с 6 лет.
| Масса тела | Снижение дозы с недельными интервалами на1: |
| 20-28 кг | от 25 до 50 мг/сут |
| 29-41 кг | от 50 до 75 мг/сут |
| 42-55 кг | 100 мг/сут |
| Более 55 кг |
1 Однократно.
Применение у пациентов пожилого возраста.
Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Зонегран из-за ограниченности имеющегося опыта. Следует учитывать профиль безопасности препарата ( см «Побочные действия»).
Применение у пациентов с почечной недостаточностью.
Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью вследствие ограниченного клинического опыта - может потребоваться более медленный подбор дозы препарата Зонегран. Так как зонисамид и его метаболиты выводятся почками, его следует отменить у пациентов, у которых развилась острая почечная недостаточность или наблюдается клинически значимая гиперкреатининемия.
У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален сl креатинина. AUC зонисамида повышена на 35% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин).
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью.
Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести - может потребоваться более медленная титрация дозы препарата.
Side effects
Опыт применения препарата Зонегран включает клинические исследования (более чем 1200 пациентов, из которых более 400 получали Зонегран на протяжении не менее 1 года), а также широкое постмаркетинговое применение (в Японии с 1989 года, в США с 2000 года).
Зонисамид является производным бензизоксазола, содержащим сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанным с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в тч апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу ( см «Особые указания»).
Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комплексной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мЭкв/л и более 5 мЭкв/л) составляла 3,8%. Частота значительного снижения массы тела на 20% и более составляла 0,7%.
В таблице 4 перечислены нежелательные реакции, отмечавшиеся при применении препарата Зонегран в клинических исследованиях и постмаркетинговом периоде. Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100) и очень редко (<1/10000).
Таблица 4.
Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований комплексной терапии и постмаркетинговых наблюдений.
Также были описаны единичные случаи внезапной необъяснимой смерти пациентов с эпилепсией, принимавших Зонегран (SUDEP).
Таблица 5.
Побочные реакции, выявленные в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения.
Дополнительная информация по безопасности в особых группах пациентов.
Пожилой возраст. Сводный анализ данных по безопасности у 95 пациентов пожилого возраста показал относительно более высокую частоту развития периферического отека и зуда в сравнении с более молодыми пациентами.
Обзор постмаркетинговых данных по переносимости терапии препаратом Зонегран у пожилых пациентов (старше 65 лет) позволяет предположить, что у данной категории пациентов развитие синдрома Стивенса-Джонсона и реакции лекарственной гиперчувствительности выявляются чаще, чем в общей популяции.
Дети. Профиль безопасности зонисамида у детей, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (от 6 до 17 лет), соответствует профилю безопасности препарата у взрослых. Из 465 пациентов, включенных в базу данных по безопасности у детей (в тч 67 пациентов, продолжавших участие в открытой фазе продолженного контролируемого клинического исследования), летальный исход наступил у 7 детей (1,5%; 14,6/1000 пациенто-лет): в 2 случаях в результате эпилептического статуса, из которых 1 был связан со значительным снижением массы тела (на 10% в течение 3 мес) у пациента с низкой массой тела, с последующей отменой препарата; в 1 случае в результате ЧМТ/гематомы и в 4 случаях летальные исходы произошли у пациентов с предшествующим функциональным неврологическим дефицитом различного генеза (2 случая сепсиса, связанного с пневмонией/полиорганной недостаточностью, 1 случай SUDEP и 1 случай ЧМТ). В общей сложности у 70,4% пациентов, которые в контролируемом исследовании или в открытой фазе продолжения этого исследования получали зонисамид, во время терапии по меньшей мере однократно определялся уровень бикарбонатов менее 22 ммоль/л. Низкий уровень бикарбонатов сохранялся в течение длительного периода времени (медиана - 188 дней).
В сводном анализе данных по безопасности, полученных у 420 детей (183 - от 6 до 11 лет и 237 - от 12 до 16 лет, у которых средняя продолжительность приема препарата составляла примерно 12 мес), было установлено относительно более частое поступление сообщений о возникновении пневмонии, дегидратации, снижении потоотделения, нарушении биохимических показателей функции печени, развитии среднего отита, фарингита, синусита и инфекций верхних дыхательных путей, кашля, носового кровотечения и ринита, боли в животе, рвоты, сыпи и экземы, а также лихорадки (особенно у лиц младше 12 лет) по сравнению со взрослыми пациентами.
С более низкой частотой поступали сообщения о возникновении амнезии, повышении уровня креатинина, развитии лимфаденопатии и тромбоцитопении. Частота снижения массы тела на 10% и более составляла 10,7% ( см «Особые указания»). В некоторых случаях снижения массы тела наблюдалась задержка при переходе к следующей стадии Таннера и созревания костной ткани.
Извещение о нежелательных реакциях.
Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного средства. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска применения лекарственного средства. Просьба к медицинским работникам сообщать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данном описании.
Зонисамид является производным бензизоксазола, содержащим сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанным с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в тч апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу ( см «Особые указания»).
Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комплексной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мЭкв/л и более 5 мЭкв/л) составляла 3,8%. Частота значительного снижения массы тела на 20% и более составляла 0,7%.
В таблице 4 перечислены нежелательные реакции, отмечавшиеся при применении препарата Зонегран в клинических исследованиях и постмаркетинговом периоде. Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100) и очень редко (<1/10000).
Таблица 4.
Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований комплексной терапии и постмаркетинговых наблюдений.
| Системы органов и состояния | Частота | |||
| Очень часто | Часто | Нечасто | Очень редко | |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Пневмония, урогенитальные инфекции | |||
| Со стороны крови и лимфатической системы | Экхимоз | Агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения, тромбоцитопения | ||
| Со стороны иммунной системы | Реакции гиперчувствительности | Синдром гиперчувствительности к препарату, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами | ||
| Нарушения обмена веществ и питания | Анорексия | Гипокалиемия | Метаболический ацидоз, тубулярный почечный ацидоз | |
| Нарушения психики | Возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия | Аффективная лабильность, тревожность, бессонница, психотические расстройства | Гнев, агрессивность, суицидальные мысли и попытки | Галлюцинации |
| Со стороны нервной системы | Атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость | Брадифрения, нарушение внимания, нистагм, парестезии, нарушение речи, тремор | Судороги | Амнезия, кома, большие эпилептические приступы, миастенический синдром, злокачественный нейролептический синдром, эпилептический статус |
| Со стороны органа зрения | Диплопия | Закрытоугольная глаукома, боль в глазах, миопия, нарушение четкости зрения, снижение остроты зрения | ||
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания, гиперчувствительный пневмонит | |||
| Со стороны ЖКТ | Боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота | Рвота | Панкреатит | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Холецистит, холелитиаз | Гепатоцеллюлярные повреждения | ||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Сыпь, зуд, алопеция | Ангидроз, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз | ||
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Рабдомиолиз | |||
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | Нефролитиаз | Уролитиаз | Гидронефроз, почечная недостаточность, нарушение состава мочи | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Повышенная утомляемость, гриппоподобные состояния, повышение температуры тела, периферический отек | |||
| Лабораторные и инструментальные данные | Снижение уровня бикарбонатов | Снижение веса | Повышение уровня КФК, повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины, нарушение биохимических показателей функции печени | |
| Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций | Тепловой удар | |||
Также были описаны единичные случаи внезапной необъяснимой смерти пациентов с эпилепсией, принимавших Зонегран (SUDEP).
Таблица 5.
Побочные реакции, выявленные в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения.
| Системы органов | |||
| Часто | |||
| Урогенитальные инфекции, пневмония | |||
| Лейкопения, тромбоцитопения | |||
| Снижение аппетита | |||
| Возбуждение, депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожность | Спутанность сознания, острый психоз, агрессивность, суицидальные мысли, галлюцинации | ||
| Атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость, брадифрения, нарушение внимания, парестезии | Нистагм, нарушение речи, тремор, судороги | ||
| Нарушение дыхания | |||
| Запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота | Боль в животе | ||
| Острый холецистит | |||
| Сыпь | Зуд, экхимоз | ||
| Повышенная утомляемость, повышение температуры тела, раздражительность | |||
| Снижение веса, повышение уровня КФК, повышение уровня АЛТ и АСТ | Отклонения в анализе мочи | ||
Дополнительная информация по безопасности в особых группах пациентов.
Пожилой возраст. Сводный анализ данных по безопасности у 95 пациентов пожилого возраста показал относительно более высокую частоту развития периферического отека и зуда в сравнении с более молодыми пациентами.
Обзор постмаркетинговых данных по переносимости терапии препаратом Зонегран у пожилых пациентов (старше 65 лет) позволяет предположить, что у данной категории пациентов развитие синдрома Стивенса-Джонсона и реакции лекарственной гиперчувствительности выявляются чаще, чем в общей популяции.
Дети. Профиль безопасности зонисамида у детей, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (от 6 до 17 лет), соответствует профилю безопасности препарата у взрослых. Из 465 пациентов, включенных в базу данных по безопасности у детей (в тч 67 пациентов, продолжавших участие в открытой фазе продолженного контролируемого клинического исследования), летальный исход наступил у 7 детей (1,5%; 14,6/1000 пациенто-лет): в 2 случаях в результате эпилептического статуса, из которых 1 был связан со значительным снижением массы тела (на 10% в течение 3 мес) у пациента с низкой массой тела, с последующей отменой препарата; в 1 случае в результате ЧМТ/гематомы и в 4 случаях летальные исходы произошли у пациентов с предшествующим функциональным неврологическим дефицитом различного генеза (2 случая сепсиса, связанного с пневмонией/полиорганной недостаточностью, 1 случай SUDEP и 1 случай ЧМТ). В общей сложности у 70,4% пациентов, которые в контролируемом исследовании или в открытой фазе продолжения этого исследования получали зонисамид, во время терапии по меньшей мере однократно определялся уровень бикарбонатов менее 22 ммоль/л. Низкий уровень бикарбонатов сохранялся в течение длительного периода времени (медиана - 188 дней).
В сводном анализе данных по безопасности, полученных у 420 детей (183 - от 6 до 11 лет и 237 - от 12 до 16 лет, у которых средняя продолжительность приема препарата составляла примерно 12 мес), было установлено относительно более частое поступление сообщений о возникновении пневмонии, дегидратации, снижении потоотделения, нарушении биохимических показателей функции печени, развитии среднего отита, фарингита, синусита и инфекций верхних дыхательных путей, кашля, носового кровотечения и ринита, боли в животе, рвоты, сыпи и экземы, а также лихорадки (особенно у лиц младше 12 лет) по сравнению со взрослыми пациентами.
С более низкой частотой поступали сообщения о возникновении амнезии, повышении уровня креатинина, развитии лимфаденопатии и тромбоцитопении. Частота снижения массы тела на 10% и более составляла 10,7% ( см «Особые указания»). В некоторых случаях снижения массы тела наблюдалась задержка при переходе к следующей стадии Таннера и созревания костной ткани.
Извещение о нежелательных реакциях.
Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного средства. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска применения лекарственного средства. Просьба к медицинским работникам сообщать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данном описании.
Interaction
Влияние препарата Зонегран на ферменты системы цитохрома Р450.
Исследования in vitro >in vitro с использованием микросомальных ферментов печени человека показали отсутствие либо незначительное (<25%) ингибирование изоферментов цитохрома P450 сYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1 и сYP3A4 при концентрациях зонисамида в плазме крови, в 2 раза и более превышающих терапевтические. Маловероятно, что Зонегран будет влиять на фармакокинетику других ЛС через механизмы, связанные с цитохромом P450, что продемонстрировано in vivo >in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина.
Потенциально возможное влияние препарата Зонегран на действие других ЛС.
Другие ПЭП. У пациентов с эпилепсией длительный прием препарата Зонегран не оказывает влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и вальпроата натрия.
Пероральные контрацептивы. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев прием препарата Зонегран в равновесной дозировке не влияет на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона в комбинированных пероральных контрацептивах.
Ингибиторы карбоангидразы. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Зонегран с ингибиторами карбоангидразы (например, топирамат и ацетазоламид), недостаточно данных для того чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие ( см «Особые указания»).
Зонегранне следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид ( см «Особые указания»).
Субстраты P-gp. Результаты исследований in vitro >in vitro показывают, что зонисамид является слабым ингибитором P-gp (белка лекарственной мультирезистентности (MDR1) с IC50 - 267 мкМоль/л, в силу чего существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику ЛС, которые являются субстратами P-gp. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые также принимают ЛС, являющиеся субстратами P-gp (например, дигоксин, хинидин).
Потенциально возможное влияние других ЛС на действие препарата Зонегран.
В клинических исследованиях при одновременном применении с ламотриджином не выявлено влияние на фармакокинетику зонисамида. При одновременном назначении препарата Зонегран с ЛС, которые могут вызвать развитие мочекаменной болезни, повышается риск развития нефроуролитиаза, в связи с чем следует избегать их одновременного применения.
Зонисамид метаболизируется с участием цитохрома сYP3A4 (восстановительное расщепление), а также с участием N-ацетилтрансфераз и через конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида:
- индукторы ферментов. Воздействие зонисамида снижается при одновременном приеме ЛС, повышающих активность цитохрома сYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал). Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда Зонегран добавляется к уже получаемой терапии, однако клинически значимые изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении ЛС, индуцирующих изофермент сYP3A4 (может потребоваться коррекция дозы препарата Зонегран). Рифампицин является сильным индуктором сYP3A4, если требуется его совместное назначение с препаратом Зонегран, следует тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу препарата Зонегран;
- ингибиторы изофермента сYP3A4. Клинические данные не показали значимое влияние ингибиторов изофермента сYP3A4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Назначение кетоконазола (400 мг/сут) или циметидина (1200 мг/сут) не оказывало клинически значимое воздействие на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми добровольцами. Изменение режима дозирования препарата Зонегран при сочетанном приеме с ингибиторами изофермента сYP3A4 не требуется.
Дети.
Исследования лекарственного взаимодействия у детей не проводились.
Исследования in vitro >in vitro с использованием микросомальных ферментов печени человека показали отсутствие либо незначительное (<25%) ингибирование изоферментов цитохрома P450 сYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1 и сYP3A4 при концентрациях зонисамида в плазме крови, в 2 раза и более превышающих терапевтические. Маловероятно, что Зонегран будет влиять на фармакокинетику других ЛС через механизмы, связанные с цитохромом P450, что продемонстрировано in vivo >in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина.
Потенциально возможное влияние препарата Зонегран на действие других ЛС.
Другие ПЭП. У пациентов с эпилепсией длительный прием препарата Зонегран не оказывает влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и вальпроата натрия.
Пероральные контрацептивы. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев прием препарата Зонегран в равновесной дозировке не влияет на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона в комбинированных пероральных контрацептивах.
Ингибиторы карбоангидразы. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Зонегран с ингибиторами карбоангидразы (например, топирамат и ацетазоламид), недостаточно данных для того чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие ( см «Особые указания»).
Зонегранне следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид ( см «Особые указания»).
Субстраты P-gp. Результаты исследований in vitro >in vitro показывают, что зонисамид является слабым ингибитором P-gp (белка лекарственной мультирезистентности (MDR1) с IC50 - 267 мкМоль/л, в силу чего существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику ЛС, которые являются субстратами P-gp. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые также принимают ЛС, являющиеся субстратами P-gp (например, дигоксин, хинидин).
Потенциально возможное влияние других ЛС на действие препарата Зонегран.
В клинических исследованиях при одновременном применении с ламотриджином не выявлено влияние на фармакокинетику зонисамида. При одновременном назначении препарата Зонегран с ЛС, которые могут вызвать развитие мочекаменной болезни, повышается риск развития нефроуролитиаза, в связи с чем следует избегать их одновременного применения.
Зонисамид метаболизируется с участием цитохрома сYP3A4 (восстановительное расщепление), а также с участием N-ацетилтрансфераз и через конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида:
- индукторы ферментов. Воздействие зонисамида снижается при одновременном приеме ЛС, повышающих активность цитохрома сYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал). Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда Зонегран добавляется к уже получаемой терапии, однако клинически значимые изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении ЛС, индуцирующих изофермент сYP3A4 (может потребоваться коррекция дозы препарата Зонегран). Рифампицин является сильным индуктором сYP3A4, если требуется его совместное назначение с препаратом Зонегран, следует тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу препарата Зонегран;
- ингибиторы изофермента сYP3A4. Клинические данные не показали значимое влияние ингибиторов изофермента сYP3A4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Назначение кетоконазола (400 мг/сут) или циметидина (1200 мг/сут) не оказывало клинически значимое воздействие на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми добровольцами. Изменение режима дозирования препарата Зонегран при сочетанном приеме с ингибиторами изофермента сYP3A4 не требуется.
Дети.
Исследования лекарственного взаимодействия у детей не проводились.
Overdose
Отмечались случаи намеренной и непреднамеренной передозировки у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка протекала бессимптомно, особенно при немедленном промывании желудка. В других случаях передозировка сопровождалась следующими симптомами: сонливость. Тошнота. Симптомы гастрита. Нистагм. Миоклонус. Кома. Брадикардия. Нарушение функции почек. Артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания.
Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 ч после передозировки препарата Зонегран и клоназепама. У пациента с передозировкой данными препаратами развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.
Лечение: специфичного антидота для лечения передозировки препарата Зонегран не существует. После предполагаемой передозировки показано немедленное промывание желудка на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Проводят поддерживающую терапию, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный 1/2T1/2, в связи с чем симптомы его передозировки могут иметь стойкий характер. Исследований лечения передозировки не проводилось. Вместе с тем известно. Что гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью и может рассматриваться в качестве средства лечения передозировки.
Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 ч после передозировки препарата Зонегран и клоназепама. У пациента с передозировкой данными препаратами развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.
Лечение: специфичного антидота для лечения передозировки препарата Зонегран не существует. После предполагаемой передозировки показано немедленное промывание желудка на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Проводят поддерживающую терапию, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный 1/2T1/2, в связи с чем симптомы его передозировки могут иметь стойкий характер. Исследований лечения передозировки не проводилось. Вместе с тем известно. Что гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью и может рассматриваться в качестве средства лечения передозировки.
Special instructions
Кожные высыпания.
При терапии препаратом Зонегран сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона.
Рекомендуется отмена препарата Зонегран у пациентов, у которых появились кожные высыпания, которые невозможно объяснить другими причинами. Все пациенты с появлением высыпаний на коже во время приема препарата Зонегран должны находиться под тщательным наблюдением, особенно пациенты одновременно принимающие другие противоэпилептические средства, которые сами способны вызывать кожные высыпания.
Синдром отмены.
Отмену препарата Зонегран производят путем постепенного снижения дозы во избежание возникновения эпилептических приступов. Недостаточно данных об отмене одновременно применяемых ПЭП после достижения контроля над приступами при применении препарата Зонегран в рамках вспомогательной терапии для перехода к монотерапии препаратом Зонегран. Поэтому отмена сопутствующего противоэпилептического лечения должна проводиться с осторожностью.
Реакции, связанные с наличием сульфонамидной группы.
Зонегран является производным бензизоксазола, содержащим сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанным с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в тч апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу.
Сообщалось о развитии случаев агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Информации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с величиной принимаемой дозы препарата Зонегран и продолжительностью лечения недостаточно.
Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.
Сообщалось о развитии острой миопии, связанной с вторичной закрытоугольной глаукомой, у взрослых пациентов и детей, получавших зонисамид. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения и/или боли в глазах. Офтальмологические исследования могут выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, а также окулярную гиперемию (покраснение) и повышенное внутриглазное давление (ВГД). Этот синдром может быть связан с супрагрессивным выпотом, приводящим к переднему смещению линзы и радужной оболочки, с вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы могут возникать в течение нескольких часов или недель после начала терапии. Лечение включает в себя как можно более срочную, по мнению лечащего врача, отмену зонисамида и соответствующие меры для снижения ВГД. Повышенное ВГД различной этиологии при отсутствии лечения может приводить к серьезным осложнениям, включая перманентную потерю зрения. Следует проявлять осторожность при лечении зонисамидом пациентов с нарушениями зрения в анамнезе.
Суицидальное мышление и поведение.
Развитие суицидального мышления и поведения возможно у пациентов, принимавших ПЭП по ряду показаний. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП также показал повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения.
Механизм этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска формирования суицидального поведения и на фоне приема препарата Зонегран.
Необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления суицидальных мыслей и поведения, а также предусмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.
Нефролитиаз.
У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения таких признаков и симптомов, как почечная колика, боль в почках или боль в боку.
Нефролитиаз может приводить к хроническому поражению почек. Факторы риска развития нефролитиаза включают предшествующее образование камней в почках, а также нефролитиаз и гиперкальциурию в семейном анамнезе. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом. Кроме того, риск может быть повышен у пациентов, принимающих другие препараты, провоцирующие развитие мочекаменной болезни. Повышение потребления жидкости и форсированный диурез помогает снизить риск образования камней, в тч и у пациентов с предрасположенностью к этому.
Метаболический ацидоз.
Формирование гиперхлоремического метаболического ацидоза без анионного разрыва (снижение уровня бикарбонатов при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с терапией препаратом Зонегран. Развитие метаболического ацидоза обусловлено потерей бикарбонатов в почках вследствие ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразу и возможно на любой стадии лечения, хотя чаще отмечается на ранних этапах лечения. Подобные нарушения отмечались как в ходе проведения плацебо-контролируемых клинических исследований, так и в постмаркетинговый период. Снижение уровня бикарбонатов выражено обычно незначительно (среднее значение составляет примерно 3,5 мЭкв/л при суточной дозе 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может отмечаться более значительное снижение. Состояния или методы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные расстройства, эпилептический статус, диарея, проводимые хирургические вмешательства, диета, способствующая образованию кетонных тел, ряд лекарственных препаратов), могут способствовать усилению влияния зонисамида на уровень бикарбонатов.
Риск возникновения и тяжесть метаболического ацидоза увеличиваются у молодых пациентов. В случае появления признаков или симптомов метаболического ацидоза рекомендуется оценить содержание бикарбонатов в сыворотке. Если развившийся метаболический ацидоз не проходит, следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приема препарата Зонегран (с постепенным снижением дозы), возможно развитие остеопении. Если принято решение продолжить терапию при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность применения алкалоидов.
Необходимо проявлять осторожность при назначении одновременно с ингибиторами карбоангидразы (например топирамат и ацетазоламид), недостаточно данных, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие ( см «Взаимодействие»).
Тепловой удар.
Случаи снижения потоотделения и повышения температуры тела зафиксированы в основном у детей ( см Дети). Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Зонегран одновременно с препаратами, способствующими перегреванию организма, включая ингибиторы карбоангидразы и холиноблокаторы.
Панкреатит.
При развитии у пациентов признаков панкреатита на фоне приема препарата Зонегран необходим мониторинг уровня панкреатических липаз и амилазы. В случае подтвержденного панкреатита при отсутствии других очевидных причин рекомендуется отмена препарата Зонегран и назначение соответствующего лечения.
Рабдомиолиз.
При развитии у пациентов, принимающих Зонегран, сильных мышечных болей и/или слабости, особенно сопровождающихся лихорадкой, требуется оценка содержания маркеров повреждения мышц, включая уровень КФК и альдолазы. При их повышении, в отсутствие других очевидных причин, таких как травма или большой эпилептический приступ, рекомендуется отмена препарата Зонегран и назначение соответствующего лечения.
Женщины с сохраненным детородным потенциалом.
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зонегран и на протяжении 1 мес после его отмены ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»). Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием препарата Зонегран рекомендуется только в случае крайней необходимости и только в случае, если потенциальная выгода превышает возможный риск для плода. Перед началом лечения пациентке необходимо проконсультироваться со специалистом в отношении возможного влияния препарата Зонегран на плод. Женщины, планирующие беременность, должны проконсультироваться с врачом для переоценки лечения препаратом Зонегран и рассмотреть другие варианты терапии. Врачу следует убедиться в том, что пациентка имеет всю информацию о необходимости использовать соответствующие надежные меры контрацепции, а также учитывать клиническую ситуацию конкретного пациента при оценке адекватности назначенной пероральной контрацепции и доз ее компонентов.
Снижение массы тела.
Зонегран может вызывать снижение массы тела (в исследовании монотерапии зонисамидом снижение массы тела до 10% наблюдалось у 13,2% пациентов и более 20% - у 7% пациентов), поэтому во время лечения пациентов с пониженной массой тела или при ее снижении необходимо назначение пищевых добавок и усиленного питания. При выраженном снижении массы тела следует рассмотреть возможность отмены препарата Зонегран. Снижение массы тела у детей может быть более выраженным.
Дети.
Вышеуказанные меры предосторожности применимы к детям и подросткам. Ниже указаны меры предосторожности, на которые следует обратить особое внимание.
Тепловой удар и дегидратация.
Профилактика перегревания и дегидратации у детей. Зонегран может вызывать снижение потоотделения и приводить к перегреванию, а при отсутствии соответствующей помощи у ребенка может произойти поражение головного мозга и летальный исход. Дети подвержены высокому риску, особенно в жаркую погоду.
Если ребенок принимает препарат Зонегран, следует избегать перегревания, особенно в жаркую погоду; следует избегать значительной физической нагрузки, особенно в жаркую погоду; следует увеличить потребление воды; не следует применять следующие препараты: ингибиторы карбоангидразы (такие как топирамат и ацетазоламид) и антихолинергические препараты (такие как кломипрамин, гидроксизин, дифенгидрамин, галоперидол, имипрамин и оксибутинин).
При возникновении какого-либо из нижеперечисленных симптомов следует немедленно обратиться за медицинской помощью: ощущение сильного жара от кожи при незначительном потоотделении или при его отсутствии, или при возникновении у ребенка спутанности сознания, мышечных спазмов, или при учащении сердцебиения или дыхания у ребенка. Необходимо поместить ребенка в прохладное затененное место; смочить кожу ребенка водой, чтобы охладить ее; дать ребенку выпить прохладной воды.
Сообщалось о случаях снижения потоотделения и повышения температуры тела, главным образом у детей. В некоторых случаях возникал тепловой удар, требующий госпитализации. В ряде случаев сообщалось о тепловом ударе с летальным исходом. В большинстве случаев явление возникало при теплой погоде. Следует предупредить пациента и лиц, осуществляющих уход за ними о возможной серьезности теплового удара, ситуациях, когда он может возникнуть, а также мерах, которые необходимо предпринять в случае появления каких-либо признаков или симптомов. Пациентов или лиц, осуществляющих уход за ними, следует предупредить о необходимости употребления достаточного объема жидкости и избегания чрезмерных физических нагрузок, в зависимости от состояния пациента. В случае появления признаков и симптомов дегидратации, олигогидроза или повышения температуры тела следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Зонегран.
Препарат Зонегран не следует применять у детей, одновременно получающих другие ЛС, при применении которых у пациентов возникает предрасположенность к появлению нарушений, связанных с воздействием избыточного тепла (ингибиторы карбоангидразы и ЛС с антихолинергическим действием).
Снижение массы тела.
Описывались случаи снижения массы тела, которые приводили к ухудшению общего состояния и прекращению применения ПЭП, приводящие к летальному исходу. Применение препарата Зонегран не рекомендуется у детей с пониженной массой тела (определение в соответствии с категорией ВОЗ по ИМТ с поправкой на возраст) или у детей с плохим аппетитом.
Частота снижения массы тела одинакова в различных возрастных группах, тем не менее, учитывая возможную серьезность снижения массы тела у детей, у этой группы пациентов необходимо контролировать массу тела. При задержке прибавки массы тела у пациента, исходя из карт физического развития, рекомендуется пересмотреть рацион питания или увеличить количество принимаемой пищи, в противном случае следует прекратить применение препарата Зонегран.
В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим при лечении детей от 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг следует соблюдать осторожность. Влияние длительного сохранения низкой массы тела на рост и развитие у детей неизвестны.
Метаболический ацидоз.
Риск ацидоза, связанного с применением зонисамида, у детей и подростков может быть выше и носить более тяжелый характер. У этой группы пациентов необходимо осуществлять соответствующее наблюдение и контроль уровней бикарбонатов в сыворотке.
Препарат Зонегран не следует применять у детей одновременно с другими ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид ( см «Взаимодействие»).
Нефролитиаз.
У детей сообщалось о появлении камней в почках. У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения связанных признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Мочекаменная болезнь может приводить к хроническому поражению почек. Факторы риска развития мочекаменной болезни включают предшествующее образование камней в почках и наследственную предрасположенность к нефролитиазу и гиперкальциурии. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом.
Увеличение потребления жидкости и форсированный диурез могут снизить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска. На усмотрение врача может проводиться УЗИ почек. В случае обнаружения камней в почках препарат Зонегран следует отменить.
Нарушение функции печени.
У детей и подростков наблюдалось повышение показателей функции печени и желчевыводящих путей, таких как АЛТ, АСТ, ГГТ и билирубин, но каких-либо явных закономерностей для значений, превышающих ВГН, установлено не было.
Тем не менее при подозрении на возникновение нежелательных явлений со стороны печени следует оценить функцию печени и решить вопрос об отмене препарата Зонегран.
Когнитивные функции.
Нарушение когнитивных функций у пациентов с эпилепсией связывают с основным заболеванием и/или с применением ПЭП.
В плацебо-контролируемом исследовании с применением зонисамида у детей и подростков доля пациентов с нарушением когнитивных функций была количественно выше в группе зонисамида по сравнению с группой плацебо.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Специальные исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Зонегран может вызвать (особенно в начале терапии или при увеличении дозы) сонливость и затруднение концентрации внимания, в связи с чем в период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
При терапии препаратом Зонегран сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона.
Рекомендуется отмена препарата Зонегран у пациентов, у которых появились кожные высыпания, которые невозможно объяснить другими причинами. Все пациенты с появлением высыпаний на коже во время приема препарата Зонегран должны находиться под тщательным наблюдением, особенно пациенты одновременно принимающие другие противоэпилептические средства, которые сами способны вызывать кожные высыпания.
Синдром отмены.
Отмену препарата Зонегран производят путем постепенного снижения дозы во избежание возникновения эпилептических приступов. Недостаточно данных об отмене одновременно применяемых ПЭП после достижения контроля над приступами при применении препарата Зонегран в рамках вспомогательной терапии для перехода к монотерапии препаратом Зонегран. Поэтому отмена сопутствующего противоэпилептического лечения должна проводиться с осторожностью.
Реакции, связанные с наличием сульфонамидной группы.
Зонегран является производным бензизоксазола, содержащим сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанным с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в тч апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу.
Сообщалось о развитии случаев агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Информации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с величиной принимаемой дозы препарата Зонегран и продолжительностью лечения недостаточно.
Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.
Сообщалось о развитии острой миопии, связанной с вторичной закрытоугольной глаукомой, у взрослых пациентов и детей, получавших зонисамид. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения и/или боли в глазах. Офтальмологические исследования могут выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, а также окулярную гиперемию (покраснение) и повышенное внутриглазное давление (ВГД). Этот синдром может быть связан с супрагрессивным выпотом, приводящим к переднему смещению линзы и радужной оболочки, с вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы могут возникать в течение нескольких часов или недель после начала терапии. Лечение включает в себя как можно более срочную, по мнению лечащего врача, отмену зонисамида и соответствующие меры для снижения ВГД. Повышенное ВГД различной этиологии при отсутствии лечения может приводить к серьезным осложнениям, включая перманентную потерю зрения. Следует проявлять осторожность при лечении зонисамидом пациентов с нарушениями зрения в анамнезе.
Суицидальное мышление и поведение.
Развитие суицидального мышления и поведения возможно у пациентов, принимавших ПЭП по ряду показаний. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП также показал повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения.
Механизм этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска формирования суицидального поведения и на фоне приема препарата Зонегран.
Необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления суицидальных мыслей и поведения, а также предусмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.
Нефролитиаз.
У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения таких признаков и симптомов, как почечная колика, боль в почках или боль в боку.
Нефролитиаз может приводить к хроническому поражению почек. Факторы риска развития нефролитиаза включают предшествующее образование камней в почках, а также нефролитиаз и гиперкальциурию в семейном анамнезе. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом. Кроме того, риск может быть повышен у пациентов, принимающих другие препараты, провоцирующие развитие мочекаменной болезни. Повышение потребления жидкости и форсированный диурез помогает снизить риск образования камней, в тч и у пациентов с предрасположенностью к этому.
Метаболический ацидоз.
Формирование гиперхлоремического метаболического ацидоза без анионного разрыва (снижение уровня бикарбонатов при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с терапией препаратом Зонегран. Развитие метаболического ацидоза обусловлено потерей бикарбонатов в почках вследствие ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразу и возможно на любой стадии лечения, хотя чаще отмечается на ранних этапах лечения. Подобные нарушения отмечались как в ходе проведения плацебо-контролируемых клинических исследований, так и в постмаркетинговый период. Снижение уровня бикарбонатов выражено обычно незначительно (среднее значение составляет примерно 3,5 мЭкв/л при суточной дозе 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может отмечаться более значительное снижение. Состояния или методы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные расстройства, эпилептический статус, диарея, проводимые хирургические вмешательства, диета, способствующая образованию кетонных тел, ряд лекарственных препаратов), могут способствовать усилению влияния зонисамида на уровень бикарбонатов.
Риск возникновения и тяжесть метаболического ацидоза увеличиваются у молодых пациентов. В случае появления признаков или симптомов метаболического ацидоза рекомендуется оценить содержание бикарбонатов в сыворотке. Если развившийся метаболический ацидоз не проходит, следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приема препарата Зонегран (с постепенным снижением дозы), возможно развитие остеопении. Если принято решение продолжить терапию при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность применения алкалоидов.
Необходимо проявлять осторожность при назначении одновременно с ингибиторами карбоангидразы (например топирамат и ацетазоламид), недостаточно данных, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие ( см «Взаимодействие»).
Тепловой удар.
Случаи снижения потоотделения и повышения температуры тела зафиксированы в основном у детей ( см Дети). Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Зонегран одновременно с препаратами, способствующими перегреванию организма, включая ингибиторы карбоангидразы и холиноблокаторы.
Панкреатит.
При развитии у пациентов признаков панкреатита на фоне приема препарата Зонегран необходим мониторинг уровня панкреатических липаз и амилазы. В случае подтвержденного панкреатита при отсутствии других очевидных причин рекомендуется отмена препарата Зонегран и назначение соответствующего лечения.
Рабдомиолиз.
При развитии у пациентов, принимающих Зонегран, сильных мышечных болей и/или слабости, особенно сопровождающихся лихорадкой, требуется оценка содержания маркеров повреждения мышц, включая уровень КФК и альдолазы. При их повышении, в отсутствие других очевидных причин, таких как травма или большой эпилептический приступ, рекомендуется отмена препарата Зонегран и назначение соответствующего лечения.
Женщины с сохраненным детородным потенциалом.
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зонегран и на протяжении 1 мес после его отмены ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»). Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием препарата Зонегран рекомендуется только в случае крайней необходимости и только в случае, если потенциальная выгода превышает возможный риск для плода. Перед началом лечения пациентке необходимо проконсультироваться со специалистом в отношении возможного влияния препарата Зонегран на плод. Женщины, планирующие беременность, должны проконсультироваться с врачом для переоценки лечения препаратом Зонегран и рассмотреть другие варианты терапии. Врачу следует убедиться в том, что пациентка имеет всю информацию о необходимости использовать соответствующие надежные меры контрацепции, а также учитывать клиническую ситуацию конкретного пациента при оценке адекватности назначенной пероральной контрацепции и доз ее компонентов.
Снижение массы тела.
Зонегран может вызывать снижение массы тела (в исследовании монотерапии зонисамидом снижение массы тела до 10% наблюдалось у 13,2% пациентов и более 20% - у 7% пациентов), поэтому во время лечения пациентов с пониженной массой тела или при ее снижении необходимо назначение пищевых добавок и усиленного питания. При выраженном снижении массы тела следует рассмотреть возможность отмены препарата Зонегран. Снижение массы тела у детей может быть более выраженным.
Дети.
Вышеуказанные меры предосторожности применимы к детям и подросткам. Ниже указаны меры предосторожности, на которые следует обратить особое внимание.
Тепловой удар и дегидратация.
Профилактика перегревания и дегидратации у детей. Зонегран может вызывать снижение потоотделения и приводить к перегреванию, а при отсутствии соответствующей помощи у ребенка может произойти поражение головного мозга и летальный исход. Дети подвержены высокому риску, особенно в жаркую погоду.
Если ребенок принимает препарат Зонегран, следует избегать перегревания, особенно в жаркую погоду; следует избегать значительной физической нагрузки, особенно в жаркую погоду; следует увеличить потребление воды; не следует применять следующие препараты: ингибиторы карбоангидразы (такие как топирамат и ацетазоламид) и антихолинергические препараты (такие как кломипрамин, гидроксизин, дифенгидрамин, галоперидол, имипрамин и оксибутинин).
При возникновении какого-либо из нижеперечисленных симптомов следует немедленно обратиться за медицинской помощью: ощущение сильного жара от кожи при незначительном потоотделении или при его отсутствии, или при возникновении у ребенка спутанности сознания, мышечных спазмов, или при учащении сердцебиения или дыхания у ребенка. Необходимо поместить ребенка в прохладное затененное место; смочить кожу ребенка водой, чтобы охладить ее; дать ребенку выпить прохладной воды.
Сообщалось о случаях снижения потоотделения и повышения температуры тела, главным образом у детей. В некоторых случаях возникал тепловой удар, требующий госпитализации. В ряде случаев сообщалось о тепловом ударе с летальным исходом. В большинстве случаев явление возникало при теплой погоде. Следует предупредить пациента и лиц, осуществляющих уход за ними о возможной серьезности теплового удара, ситуациях, когда он может возникнуть, а также мерах, которые необходимо предпринять в случае появления каких-либо признаков или симптомов. Пациентов или лиц, осуществляющих уход за ними, следует предупредить о необходимости употребления достаточного объема жидкости и избегания чрезмерных физических нагрузок, в зависимости от состояния пациента. В случае появления признаков и симптомов дегидратации, олигогидроза или повышения температуры тела следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Зонегран.
Препарат Зонегран не следует применять у детей, одновременно получающих другие ЛС, при применении которых у пациентов возникает предрасположенность к появлению нарушений, связанных с воздействием избыточного тепла (ингибиторы карбоангидразы и ЛС с антихолинергическим действием).
Снижение массы тела.
Описывались случаи снижения массы тела, которые приводили к ухудшению общего состояния и прекращению применения ПЭП, приводящие к летальному исходу. Применение препарата Зонегран не рекомендуется у детей с пониженной массой тела (определение в соответствии с категорией ВОЗ по ИМТ с поправкой на возраст) или у детей с плохим аппетитом.
Частота снижения массы тела одинакова в различных возрастных группах, тем не менее, учитывая возможную серьезность снижения массы тела у детей, у этой группы пациентов необходимо контролировать массу тела. При задержке прибавки массы тела у пациента, исходя из карт физического развития, рекомендуется пересмотреть рацион питания или увеличить количество принимаемой пищи, в противном случае следует прекратить применение препарата Зонегран.
В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим при лечении детей от 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг следует соблюдать осторожность. Влияние длительного сохранения низкой массы тела на рост и развитие у детей неизвестны.
Метаболический ацидоз.
Риск ацидоза, связанного с применением зонисамида, у детей и подростков может быть выше и носить более тяжелый характер. У этой группы пациентов необходимо осуществлять соответствующее наблюдение и контроль уровней бикарбонатов в сыворотке.
Препарат Зонегран не следует применять у детей одновременно с другими ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид ( см «Взаимодействие»).
Нефролитиаз.
У детей сообщалось о появлении камней в почках. У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения связанных признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Мочекаменная болезнь может приводить к хроническому поражению почек. Факторы риска развития мочекаменной болезни включают предшествующее образование камней в почках и наследственную предрасположенность к нефролитиазу и гиперкальциурии. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом.
Увеличение потребления жидкости и форсированный диурез могут снизить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска. На усмотрение врача может проводиться УЗИ почек. В случае обнаружения камней в почках препарат Зонегран следует отменить.
Нарушение функции печени.
У детей и подростков наблюдалось повышение показателей функции печени и желчевыводящих путей, таких как АЛТ, АСТ, ГГТ и билирубин, но каких-либо явных закономерностей для значений, превышающих ВГН, установлено не было.
Тем не менее при подозрении на возникновение нежелательных явлений со стороны печени следует оценить функцию печени и решить вопрос об отмене препарата Зонегран.
Когнитивные функции.
Нарушение когнитивных функций у пациентов с эпилепсией связывают с основным заболеванием и/или с применением ПЭП.
В плацебо-контролируемом исследовании с применением зонисамида у детей и подростков доля пациентов с нарушением когнитивных функций была количественно выше в группе зонисамида по сравнению с группой плацебо.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Специальные исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Зонегран может вызвать (особенно в начале терапии или при увеличении дозы) сонливость и затруднение концентрации внимания, в связи с чем в период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Zonisamide.
Гиперчувствительность к зонисамиду. сульфонамидам. тяжелая печеночная недостаточность (применение у данной категории пациентов не изучалось). беременность и период грудного вскармливания (данных по безопасности для данной категории пациентов недостаточно ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»). одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы. такими как топирамат и ацетазоламид. детский возраст до 6 лет (безопасность и эффективность для данной категории не установлены).Side effects of the components
Побочные эффекты Zonisamide.
Опыт применения зонисамида включает клинические исследования более чем 1200 пациентов, 400 из которых получали зонисамид на протяжении не менее года, а также широкое постмаркетинговое применение (в Японии с 1989 г., в США - с 2000 г.Зонисамид содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы. связанным с приемом ЛС. которые содержат сульфонамидную группу. относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций. а также развитие выраженных гематологических нарушений. в тч апластической анемии. в очень редких случаях приводящей к летальному исходу ( см «Меры предосторожности»).
Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комплексной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения в группе пациентов. получавших зонисамид. были снижение уровня бикарбонатов. потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мЭкв/л и более 5 мЭкв/л) составляла 3,8%. Частота значительного снижения массы тела на 20% и более составляла 0,7%.
Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100) и очень редко (<1/10000).
Ниже представлены побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований комплексной терапии и постмаркетинговых наблюдений.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Нечасто - пневмония, урогенитальные инфекции.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - экхимоз. очень редко - агранулоцитоз. апластическая анемия. лейкоцитоз. лейкопения. лимфаденопатия. панцитопения. тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Часто - реакции гиперчувствительности; очень редко - синдром гиперчувствительности к зонисамиду, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия; очень редко - метаболический ацидоз, тубулярный почечный ацидоз.
Со стороны психики. Очень часто - возбуждение. раздражительность. спутанность сознания. депрессия. часто - аффективная лабильность. тревожность. бессонница. психотические расстройства. нечасто - гнев. агрессия. суицидальные мысли и попытки. очень редко - галлюцинации.
Со стороны нервной системы. Очень часто - атаксия. головокружение. снижение памяти. сонливость. часто - брадифрения. нарушение внимания. нистагм. парестезия. нарушение речи. тремор. нечасто - судороги. очень редко - амнезия. кома. большие эпилептические приступы. миастенический синдром. злокачественный нейролептический синдром. эпилептический статус.
Со стороны органа зрения. Очень часто - диплопия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень редко - одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания, гиперчувствительный пневмонит.
Со стороны ЖКТ. Часто - боль в животе. запор. диарея. диспепсия. тошнота. нечасто - рвота. очень редко - панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - холецистит, холелитиаз; очень редко - гепатоцеллюлярные повреждения.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - сыпь. зуд. алопеция. очень редко - ангидроз. мультиформная эритема. синдром Стивенса-Джонсона. токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани. Очень редко - рабдомиолиз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - нефролитиаз; нечасто - уролитиаз; очень редко - гидронефроз, почечная недостаточность, нарушение состава мочи.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость, гриппоподобные состояния, повышение температуры тела, периферический отек.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - снижение уровня бикарбонатов. часто - снижение веса. очень редко - повышение уровня КФК. повышение уровня креатинина. повышение уровня мочевины. нарушение биохимических показателей функции печени.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Очень редко - тепловой удар.
Описаны единичные случаи внезапной необъяснимой смерти пациентов с эпилепсией (SUDEP - Sudden Unexpected Death in Epilepsy), принимавших зонисамид.
Ниже представлены побочные реакции, выявленные в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Нечасто - урогенитальные инфекции, пневмония.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - снижение аппетита; нечасто - гипокалиемия.
Со стороны психики. Часто - возбуждение. депрессия. бессонница. эмоциональная лабильность. тревожность. нечасто - спутанность сознания. острый психоз. агрессивность. суицидальные мысли. галлюцинации.
Со стороны нервной системы. Часто - атаксия. головокружение. снижение памяти. сонливость. брадифрения. нарушение внимания. парестезии. нечасто - нистагм. нарушение речи. тремор. судороги.
Со стороны органа зрения. Часто - диплопия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - нарушение дыхания.
Со стороны ЖКТ. Часто - запор. диарея. диспепсия. тошнота. рвота. нечасто - боль в животе.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - острый холецистит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - сыпь; нечасто - зуд, экхимоз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела, раздражительность.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - снижение уровня бикарбонатов. часто - снижение веса. повышение уровня КФК. повышение уровня АЛТ. повышение уровня АСТ. нечасто - отклонение от нормы данных исследования мочи.
Дополнительная информация по безопасности в особых группах пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Сводный анализ данных по безопасности у 95 пациентов пожилого возраста показал относительно более высокую частоту развития периферического отека и зуда в сравнении с более молодыми пациентами.
Обзор постмаркетинговых данных по переносимости терапии зонисамидом у пожилых пациентов (старше 65 лет) позволяет предположить. что у данной категории пациентов развитие синдрома Стивенса-Джонсона и реакция лекарственной гиперчувствительности выявляются чаще. чем в общей популяции.
Дети. Профиль безопасности зонисамида у детей, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (в возрасте от 6 до 17 лет), соответствует профилю безопасности у взрослых. Из 465 пациентов. включенных в базу данных по безопасности (в тч 67 пациентов. продолжавших участие в открытой фазе продолженного контролируемого клинического исследования). летальный исход наступил у 7 детей (1,5%. 14,6/1000 пациенто-лет): в 2 случаях в результате эпилептического статуса. из которых один был связан со значительным снижением массы тела (на 10% в течение 3 мес) у пациента с низкой массой тела. с последующей отменой зонисамида. в 1 случае в результате ЧМТ/гематомы и в 4 случаях летальные исходы произошли у пациентов с предшествующим функциональным неврологическим дефицитом различного генеза (2 случая сепсиса. связанного с пневмонией/полиорганной недостаточностью. 1 случай SUDEP и 1 случай ЧМТ). В общей сложности. из 70,4% пациентов. которые в контролируемом исследовании или открытой фазе продолжения этого исследования получали зонисамид. во время терапии по меньшей мере однократно определялся уровень бикарбонатов менее 22 ммоль/л. Низкий уровень бикарбонатов сохранялся в течение длительного периода времени (медиана - 188 дней).
В сводном анализе данных по безопасности. полученных у 420 детей (183 в возрасте от 6 до 11 лет и 237 в возрасте от 12 до 16 лет. у которых средняя продолжительность приема зонисамида составляла примерно 12 мес). было установлено относительно более частое поступление сообщений о возникновении пневмонии. дегидратации. снижения потоотделения. нарушение биохимических показателей функции печени. среднего отита. фарингита. синусита и инфекций верхних дыхательных путей. кашля. носового кровотечения и ринита. боли в животе. рвоты. сыпи и экземы. а также лихорадки по сравнению со взрослыми пациентами (особенно у лиц младше 12 лет). С более низкой частотой поступали сообщения о возникновении амнезии, повышении уровней креатинина, лимфаденопатии и тромбоцитопении. Частота снижения массы тела на 10% и более составляла 10,7% ( см «Меры предосторожности»). В некоторых случаях снижения массы тела наблюдалась задержка при переходе к следующей стадии Таннера и созревания костной ткани.
Извещение о нежелательных реакциях.
Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения ЛС. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска ЛС. Медицинским работникам необходимо сообщать о возникновении любых нежелательных реакций.