Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
A16AB05 Ларонидаза.
Used in the treatment of
Composition
| Концентрат для приготовления раствора для инфузий | 1 фл. (5 мл) |
| активное вещество: | |
| ларонидаза | 500 ЕД |
| (избыток наполнения - 30 ЕД) | |
| вспомогательные вещества: натрия хлорид; натрия фосфат однозамещенный моногидрат; натрия фосфат двузамещенный гептагидрат; полисорбат 80; вода для инъекций | |
| в 1 мл раствора содержится 100 ЕД (приблизительно 0,58 мг) ларонидазы. Единица активности (ЕД) определяется как способность к гидролизу 1 мкмоль субстрата метилумбеллиферона (4-MUI - methylumbelliferone) за 1 мин |
Description of the dosage form
Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или бледно-желтого цвета жидкость.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 100 МЕ/мл. По 5 мл концентрата во флаконах из стекла I-го типа, закрывающихся пробкой из силиконизированного хлорбутилкаучука, под алюминиевой обкаткой, на которую надет пластиковый колпачок марки «Flip off» из полипропилена; в пачке картонной 1, 10 или 25 флаконов.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 100 МЕ/мл. По 5 мл концентрата во флаконах из стекла I-го типа, закрывающихся пробкой из силиконизированного хлорбутилкаучука, под алюминиевой обкаткой, на которую надет пластиковый колпачок марки «Flip off» из полипропилена; в пачке картонной 1, 10 или 25 флаконов.
Characteristics of the substance
Рекомбинантная форма человеческой альфа-L-идуронидазы, производимая с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеточной культуры яичника китайского хомячка.
Pharmacodynamics
Причиной болезней накопления мукополисахаридов является недостаточность специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз типа I (МПС-I) является гетерогенным и поражающим различные органы и системы заболеванием, характеризующимся недостаточностью альфа-L-идуронидазы - лизосомальной гидролазы, которая катализирует гидролиз терминальных остатков альфа-L-идуроновой кислоты - дерматан сульфата и гепаран сульфата. Снижение или отсутствие активности альфа-L-идуронидазы приводит к накоплению ГАГ (дерматан сульфата и гепаран сульфата) в клетках и тканях разных типов.
Ферментозаместительная терапия предназначена для восстановления уровня энзиматической активности, достаточного для гидролиза накопленных субстратов и для предотвращения их дальнейшего накопления. После в/в введения ларонидаза быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы, по-видимому, через маннозо-6-фостатные рецепторы.
Очищенная ларонидаза является гликопротеином с молекулярной массой приблизительно 83 кДа. После расщепления ларонидазы по N-окончаниям в ее составе обнаруживается 628 аминокислотных остатков. Ее молекула содержит 6 сайтов (участков), связывающихся через аминогруппу с разными по структуре олигосахаридами.
Было произведено три клинических испытания Альдуразима для доказательства его эффективности и безопасности. Два клинических исследования были сфокусированы в основном на оценке влияния препарата Альдуразим на такие системные проявления МПС-I, как гепатомегалия, ограничение подвижности суставов, рестриктивное поражение легких, обструкция верхних дыхательных путей и глазная патология. Целью исследования с участием пациентов младше пяти лет было изучение безопасности и фармакокинетики Альдуразима. На настоящий момент клинические данные, демонстрирующие благоприятное воздействие препарата на неврологические проявления данного заболевания, отсутствуют.
Безопасность и эффективность Альдуразима была оценена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3, проведенном у 45 пациентов в возрасте от 6 до 43 лет. Хотя в исследование были включены пациенты, представляющие полный спектр этого заболевания, большинство вошедших в него пациентов имели промежуточный фенотип, и только у одного пациента имел место тяжелый фенотип. В исследование включались пациенты с форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) менее 80% от расчетной (исходя из роста пациента), способные стоять в течение 6 мин и проходить 5 м.
Пациенты еженедельно получали или Альдуразим в дозе 100 ЕД/кг или плацебо в общей сложности в течение 26 нед. Главными показателями эффективности были изменение % ФЖЕЛ от расчетного нормального значения и абсолютное значение расстояния, преодолеваемого во время теста с шестиминутной ходьбой. По завершении программы этого клинического исследования фазы 3 все пациенты последовательно включались в открытое продолжение данного клинического исследования, во время которого они еженедельно получали Альдуразим в дозе 100 ЕД/кг массы тела.
После 26 нед лечения в группе пациентов, получавших Альдуразим, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, отмечалось улучшение дыхательной функции в среднем на 5,6%, оцениваемое по изменению значения % ФЖЕЛ от расчетного нормального. В отношении способности к ходьбе, оцениваемой с помощью теста с шестиминутной ходьбой, было продемонстрировано увеличение проходимого расстояния в среднем на 38,1 м по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо.
В последующие 50 нед лечения в рамках открытого продолжения этого исследования улучшение параметра ФЖЕЛ сохранялось. Было продемонстрировано дальнейшее увеличение способности к ходьбе: по сравнению с исходным проходимое за 6 мин расстояние увеличивалось в среднем на 42,9 м.
У 80% пациентов с исходным увеличением размера печени наблюдалась нормализация ее размеров. Происходило быстрое (за первые 4 нед) уменьшение выделения ГАГ с мочой, которое сохранялось на протяжении всего оставшегося времени исследования. К 50-й неделе наблюдалось уменьшение содержания ГАГ в моче в среднем на 64,8%.
Во время исследования не было получено значимого улучшения в показателях качества жизни. Эти показатели не были специально адаптированными для пациентов с МПС-I. В ITT (intent-to-treat)-популяции (в группе пациентов, распределенных для получения лечения и получивших хотя бы одну дозу изучаемого препарата) не было продемонстрировано значимого улучшения индекса апноэ-гипопноэ и объема движений в суставах. Однако данное исследование не было достаточным по количеству пациентов для выявления достоверности различий по этим вторичным показателям эффективности, к тому же многие пациенты в начале исследования имели нормальные значения этих показателей.
Фаза 2 открытого одногодового исследования была проведена в основном для оценки безопасности и фармакокинетики Альдуразима на 20 пациентах в возрасте младше 5 лет на момент проведения (16 пациентов имели тяжелую форму заболевания и 4 - среднюю степень тяжести). Все пациенты получали Альдуразим в дозе 100 ЕД/кг еженедельно посредством инфузий в течение 52 нед, кроме 4 пациентов, для которых доза была увеличена до 200 ЕД/кг, начиная с 26-й недели исследования. Исследование было проведено до конца на 18 пациентах, 2 пациента скончались в результате сердечной недостаточности и остановки дыхания, что не было связано с лечением.
Было зафиксировано резкое снижение уровня ГАГ в моче к 13-й неделе исследования, после чего этот уровень восстанавливался. В среднем уровень ГАГ снижался на 61,3%. Объем печени у всех пациентов по оценке клинического обследования был классифицирован как намного превышающий средний уровень. У 9 пациентов из 18, которые проходили обследование, объем печени был снижен до нормального уровня к 52-й неделе, у остальных пациентов наблюдалось уменьшение объема печени. Эхокардиография показала легкое снижение массы левого желудочка (у 7 из 10 пациентов со средней степенью левосторонней желудочковой гипертрофии этот показатель пришел в норму к 52-й неделе лечения), но средний уровень фракционного выброса также снизился, оставаясь тем не менее в пределах нормы. Были зафиксированы некоторые клапанные изменения. У более молодых пациентов с тяжелой формой МПС-I и у пациентов со средней формой тяжести наблюдалось увеличение показателей (рост и вес), которые приблизились к норме; также было зафиксировано улучшение в умственном развитии и адаптивном поведении. В свою очередь у больных более старшего возраста с более тяжелой формой МПС-I улучшений не наблюдалось.
Доклинические данные по безопасности.
Доклинические данные, полученные с помощью исследований по фармакологии, безопасности, токсичности однократной дозы, токсичности повторных доз и репродуктивной токсичности, не выявили особой опасности для человека. Не ожидается наличия у препарата генотоксического или канцерогенного действия.
Ферментозаместительная терапия предназначена для восстановления уровня энзиматической активности, достаточного для гидролиза накопленных субстратов и для предотвращения их дальнейшего накопления. После в/в введения ларонидаза быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы, по-видимому, через маннозо-6-фостатные рецепторы.
Очищенная ларонидаза является гликопротеином с молекулярной массой приблизительно 83 кДа. После расщепления ларонидазы по N-окончаниям в ее составе обнаруживается 628 аминокислотных остатков. Ее молекула содержит 6 сайтов (участков), связывающихся через аминогруппу с разными по структуре олигосахаридами.
Было произведено три клинических испытания Альдуразима для доказательства его эффективности и безопасности. Два клинических исследования были сфокусированы в основном на оценке влияния препарата Альдуразим на такие системные проявления МПС-I, как гепатомегалия, ограничение подвижности суставов, рестриктивное поражение легких, обструкция верхних дыхательных путей и глазная патология. Целью исследования с участием пациентов младше пяти лет было изучение безопасности и фармакокинетики Альдуразима. На настоящий момент клинические данные, демонстрирующие благоприятное воздействие препарата на неврологические проявления данного заболевания, отсутствуют.
Безопасность и эффективность Альдуразима была оценена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3, проведенном у 45 пациентов в возрасте от 6 до 43 лет. Хотя в исследование были включены пациенты, представляющие полный спектр этого заболевания, большинство вошедших в него пациентов имели промежуточный фенотип, и только у одного пациента имел место тяжелый фенотип. В исследование включались пациенты с форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) менее 80% от расчетной (исходя из роста пациента), способные стоять в течение 6 мин и проходить 5 м.
Пациенты еженедельно получали или Альдуразим в дозе 100 ЕД/кг или плацебо в общей сложности в течение 26 нед. Главными показателями эффективности были изменение % ФЖЕЛ от расчетного нормального значения и абсолютное значение расстояния, преодолеваемого во время теста с шестиминутной ходьбой. По завершении программы этого клинического исследования фазы 3 все пациенты последовательно включались в открытое продолжение данного клинического исследования, во время которого они еженедельно получали Альдуразим в дозе 100 ЕД/кг массы тела.
После 26 нед лечения в группе пациентов, получавших Альдуразим, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, отмечалось улучшение дыхательной функции в среднем на 5,6%, оцениваемое по изменению значения % ФЖЕЛ от расчетного нормального. В отношении способности к ходьбе, оцениваемой с помощью теста с шестиминутной ходьбой, было продемонстрировано увеличение проходимого расстояния в среднем на 38,1 м по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо.
В последующие 50 нед лечения в рамках открытого продолжения этого исследования улучшение параметра ФЖЕЛ сохранялось. Было продемонстрировано дальнейшее увеличение способности к ходьбе: по сравнению с исходным проходимое за 6 мин расстояние увеличивалось в среднем на 42,9 м.
| Показатель | Клиническое исследование фазы 3, 26 нед лечения (в сравнении с плацебо) | Продолжение клинического исследования фазы 3, всего 50 нед лечения (в сравнении с плацебо) | ||||
| Значение | Значение p | Доверительный интервал (95%) | ||||
| ФЖЕЛ, % | Среднее - 5,6 | - | Среднее - 5,9 | 0,03 | 2,52-9,28 | |
| Медиана - 3,0 | 0,009 | 0,9-8,6 | Медиана - 3,4 | |||
| Тест с шестиминутной ходьбой. м | Среднее - 38,1 | - | Среднее - 42,9 | 0,005 | 16,27-69,53 | |
| Медиана - 38,5 | 0,066 | -2,0-79,0 | Медиана - 48,0 | |||
У 80% пациентов с исходным увеличением размера печени наблюдалась нормализация ее размеров. Происходило быстрое (за первые 4 нед) уменьшение выделения ГАГ с мочой, которое сохранялось на протяжении всего оставшегося времени исследования. К 50-й неделе наблюдалось уменьшение содержания ГАГ в моче в среднем на 64,8%.
Во время исследования не было получено значимого улучшения в показателях качества жизни. Эти показатели не были специально адаптированными для пациентов с МПС-I. В ITT (intent-to-treat)-популяции (в группе пациентов, распределенных для получения лечения и получивших хотя бы одну дозу изучаемого препарата) не было продемонстрировано значимого улучшения индекса апноэ-гипопноэ и объема движений в суставах. Однако данное исследование не было достаточным по количеству пациентов для выявления достоверности различий по этим вторичным показателям эффективности, к тому же многие пациенты в начале исследования имели нормальные значения этих показателей.
Фаза 2 открытого одногодового исследования была проведена в основном для оценки безопасности и фармакокинетики Альдуразима на 20 пациентах в возрасте младше 5 лет на момент проведения (16 пациентов имели тяжелую форму заболевания и 4 - среднюю степень тяжести). Все пациенты получали Альдуразим в дозе 100 ЕД/кг еженедельно посредством инфузий в течение 52 нед, кроме 4 пациентов, для которых доза была увеличена до 200 ЕД/кг, начиная с 26-й недели исследования. Исследование было проведено до конца на 18 пациентах, 2 пациента скончались в результате сердечной недостаточности и остановки дыхания, что не было связано с лечением.
Было зафиксировано резкое снижение уровня ГАГ в моче к 13-й неделе исследования, после чего этот уровень восстанавливался. В среднем уровень ГАГ снижался на 61,3%. Объем печени у всех пациентов по оценке клинического обследования был классифицирован как намного превышающий средний уровень. У 9 пациентов из 18, которые проходили обследование, объем печени был снижен до нормального уровня к 52-й неделе, у остальных пациентов наблюдалось уменьшение объема печени. Эхокардиография показала легкое снижение массы левого желудочка (у 7 из 10 пациентов со средней степенью левосторонней желудочковой гипертрофии этот показатель пришел в норму к 52-й неделе лечения), но средний уровень фракционного выброса также снизился, оставаясь тем не менее в пределах нормы. Были зафиксированы некоторые клапанные изменения. У более молодых пациентов с тяжелой формой МПС-I и у пациентов со средней формой тяжести наблюдалось увеличение показателей (рост и вес), которые приблизились к норме; также было зафиксировано улучшение в умственном развитии и адаптивном поведении. В свою очередь у больных более старшего возраста с более тяжелой формой МПС-I улучшений не наблюдалось.
Доклинические данные по безопасности.
Доклинические данные, полученные с помощью исследований по фармакологии, безопасности, токсичности однократной дозы, токсичности повторных доз и репродуктивной токсичности, не выявили особой опасности для человека. Не ожидается наличия у препарата генотоксического или канцерогенного действия.
Pharmacokinetics
Определение фармакокинетических показателей проводилось на 1-й, 12-й и 26-й неделе после в/в введения ларонидазы в дозе 100 ЕД/кг при продолжительности инфузии, составляющей 240 мин.
С течением времени наблюдалось увеличение Сmах. По мере продолжения лечения происходило уменьшение ssVss, по-видимому, связанное с образованием антител и/или уменьшением размеров печени. Фармакокинетический профиль пациентов младше 5 лет соответствовал профилю пациентов старшего возраста с меньшей степенью тяжести заболевания.
Ларонидаза является протеином, поэтому ожидается, что она будет метаболически разлагаться путем пептидного гидролиза. В связи с этим не ожидается, что нарушение функции печени окажет влияние на фармакокинетику ларонидазы в клинически значимой степени. Выделение ларонидазы почками рассматривается как малозначимый путь выведения (cм. Способ применения и дозы»).
| Показатель | Инфузия 1 | Инфузия 12 | Инфузия 26 |
| Среднее значение ± SD (стандартное отклонение) | |||
| сmax, ЕД/мл | 0,197±0,052 | 0,210±0,079 | 0,302±0,089 |
| AUC, ч·ЕД/мл | 0,930±0,214 | 0,913±0,445 | 1,191±0,451 |
| сl, мл/мин/кг | 1,96±0,495 | 2,31±1,13 | 1,68±0,763 |
| Vz, л/кг | 0,604±0,172 | 0,307±0,143 | 0,239±0,128 |
| Vss, л/кг | 0,440±0,125 | 0,252±0,079 | 0,217±0,081 |
| T1/2, ч | 3,61±0,894 | 2,02±1,26 | 1,94±1,09 |
С течением времени наблюдалось увеличение Сmах. По мере продолжения лечения происходило уменьшение ssVss, по-видимому, связанное с образованием антител и/или уменьшением размеров печени. Фармакокинетический профиль пациентов младше 5 лет соответствовал профилю пациентов старшего возраста с меньшей степенью тяжести заболевания.
Ларонидаза является протеином, поэтому ожидается, что она будет метаболически разлагаться путем пептидного гидролиза. В связи с этим не ожидается, что нарушение функции печени окажет влияние на фармакокинетику ларонидазы в клинически значимой степени. Выделение ларонидазы почками рассматривается как малозначимый путь выведения (cм. Способ применения и дозы»).
Indications for use
Долгосрочная ферментозаместительная терапия у пациентов с подтвержденным диагнозом мукополисахаридоза типа I (МПС-I. Недостаточность альфа-L-идуронидазы) для лечения не неврологических проявлений этого заболевания ( см «Фармакодинамика»).
Contraindications
Тяжелые реакции гиперчувствительности (такие как анафилактические реакции) на активное вещество или любой ингредиент препарата ( см «Особые указания» и «Побочные эффекты»).
Use during pregnancy and lactation
Отсутствуют данные по использованию Альдуразима у беременных женщин. Исследования у животных не выявили прямых или косвенных неблагоприятных влияний на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды и постнатальное развитие ( см Фармакодинамика ). Потенциальный риск для человека неизвестен.
Альдуразим не следует применять при беременности без очевидной необходимости.
Ларонидаза может выделяться с материнским молоком. Так как нет доступных данных, касающихся новорожденных, получающих ларонидазу с молоком матери, рекомендуется во время лечения Альдуразимом прекратить кормление грудью.
Альдуразим не следует применять при беременности без очевидной необходимости.
Ларонидаза может выделяться с материнским молоком. Так как нет доступных данных, касающихся новорожденных, получающих ларонидазу с молоком матери, рекомендуется во время лечения Альдуразимом прекратить кормление грудью.
Method of drug use and dosage
Лечение Альдуразимом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с МПС-I или с другими наследственными метаболическими заболеваниями. Введение Альдуразима должно проводиться в соответствующей клинической обстановке, при наличии оснащения, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи.
Рекомендованный режим дозирования Альдуразима: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии. Начальная скорость введения, составляющая 2 ЕД/кг/ при хорошей переносимости может постепенно увеличиваться каждые 15 мин, максимально до 43 ЕД/кг/ Весь необходимый объем раствора должен быть введен приблизительно в течение 3-4 Для получения информации о проведении премедикации смотри раздел «Особые указания», а для получения дополнительных инструкций смотри раздел «Инструкция по использованию и обращению с препаратом».
Безопасность и эффективность Альдуразима у пациентов старше 65 лет не определялись, в связи с чем для пациентов этой возрастной группы не могут быть даны рекомендации по режиму дозирования.
Безопасность и эффективность Альдуразима у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не определялись, в связи с чем не могут быть даны рекомендации по режиму дозирования у таких пациентов.
Рекомендованный режим дозирования Альдуразима: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии. Начальная скорость введения, составляющая 2 ЕД/кг/ при хорошей переносимости может постепенно увеличиваться каждые 15 мин, максимально до 43 ЕД/кг/ Весь необходимый объем раствора должен быть введен приблизительно в течение 3-4 Для получения информации о проведении премедикации смотри раздел «Особые указания», а для получения дополнительных инструкций смотри раздел «Инструкция по использованию и обращению с препаратом».
Безопасность и эффективность Альдуразима у пациентов старше 65 лет не определялись, в связи с чем для пациентов этой возрастной группы не могут быть даны рекомендации по режиму дозирования.
Безопасность и эффективность Альдуразима у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не определялись, в связи с чем не могут быть даны рекомендации по режиму дозирования у таких пациентов.
Side effects
В представленной ниже таблице перечислены нежелательные реакции на препарат (НРП) для Альдуразима, сгруппированные по системам органов, о которых сообщалось во время клинического исследования фазы 3, в которое было включено 45 пациентов в возрасте 5 лет и старше, получавших лечение в течение до 12 мес. НРП представлены в виде процента пациентов, у которых развилась данная НРП, с указанием в скобках абсолютного количества пациентов. Почти все НРП были легкой или умеренной степени тяжести.
В представленной ниже таблице перечислены НРП, о которых сообщалось во время клинического исследования фазы 2, в которое было включено 20 пациентов в возрасте до 5 лет и, в основном, с тяжелой формой фенотипа, получавших лечение в течение до 12 мес. НРП представлены в виде процента пациентов, у которых развилась данная НРП, с указанием в скобках абсолютного количества пациентов. Все НРП были умеренной или легкой степени тяжести.
Приблизительно у трети пациентов имели место связанные с инфузией реакции (СИР). С течением времени количество этих реакций уменьшалось. Большинство СИР были легко выраженными. У 2 пациентов наиболее часто встречающимися реакциями во время 3-й фазы исследования были гиперемия, головная боль, повышение температуры, сыпь, гипотензия, боль в брюшной полости и диарея. В течение 2 фазы исследования наблюдались повышение температуры, озноб, тахикардия, увеличение АД и снижение насыщения крови кислородом. У одного пациента, участвовавшего в 3-й фазе исследования, и имевшего перед исследованием патологию дыхательных путей, через 3 ч после начала инфузии (на 62-й неделе лечения) развилась тяжелая реакция в виде крапивницы и обструкции дыхательных путей, потребовавшая наложения трахеостомы. У трех пациентов во время клинического исследования фазы 1/2 наблюдалось развитие ангионевротического отека.
Постмаркетинговый сбор данных о СИР выявил регулярные сообщения о развитии лихорадки, озноба, рвоты, главным образом легко или умеренно выраженных. Кроме того, у нескольких пациентов, имевших предшествующий анамнез тяжелого МПС-I с поражением дыхательных путей и легких, наблюдалось развитие тяжелых реакций, включая бронхоспазм, остановку дыхания и отек лица ( см Особые указания ).
Практически у всех пациентов наблюдалось образование антител класса IgG к ларонидазе. У большинства пациентов применялась сероконверсия в течение 3 мес после начала лечения. Также сероконверсия была проведена у пациентов младше 5 лет с более тяжелой формой заболевания в течение 1 мес (в среднем 25,8 дней, у пациентов 5 лет и старше - в течение 52,6 дня). Все серопозитивные пациенты были протестированы на in vitro >in vitro нейтрализующие эффекты. У двух пациентов, участвовавших в 3-й фазе исследования и одного пациента, участвовавшего в фазе 2, у которых наблюдалось образование антител класса IgG к ларонидазе, после 12 нед лечения Альдуразимом отсутствовали антитела, поддающиеся выявлению. Все пациенты, у которых наблюдалась реакция (59 человек), были протестированы на ингибиторную нейтрализующую активность in vitro >in vitro. Четверо пациентов (трое во время фазы 3 и один в фазе 2) продемонстрировали незначительную ингибиторную нейтрализующую активность in vitro >in vitro, которая, по-видимому, не оказывала влияния на клиническую эффективность и/или снижение ГАГ в моче. Наличие антител, по-видимому, не влияет на частоту возникновения СИР. Однако, в связи с редкостью данного состояния и ограниченностью накопленного опыта, в настоящее время полностью не определено влияние образования антител на безопасность и эффективность лечения. Образование антител класса IgE в полной мере не исследовано.
| Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата | Артропатия - 11% (5 пациентов) Артралгия - 9% (4 пациента) |
| Нарушения со стороны ЖКТ | Боль в брюшной полости - 7% (3 пациента) |
| Общие расстройства | Боль в спине - 7% (3 пациента) |
| Нарушения со стороны ЦНС и периферической нервной системы | Головная боль - 7% (3 пациента) |
| Нарушения со стороны кожи и ее придатков | Сыпь - 9% (4 пациента) |
| Сосудистые (внекардиальные) расстройства | Гиперемия - 13% (6 пациентов) |
В представленной ниже таблице перечислены НРП, о которых сообщалось во время клинического исследования фазы 2, в которое было включено 20 пациентов в возрасте до 5 лет и, в основном, с тяжелой формой фенотипа, получавших лечение в течение до 12 мес. НРП представлены в виде процента пациентов, у которых развилась данная НРП, с указанием в скобках абсолютного количества пациентов. Все НРП были умеренной или легкой степени тяжести.
| Сердечные нарушения | Тахикардия - 10% (2 пациента) |
| Повышение температуры - 35% (7 пациентов) Озноб - 20% (4 пациента) | |
| На основании обследований | Увеличение АД - 10% (2 пациента) Снижение насыщения крови кислородом - 10% (2 пациента) |
Приблизительно у трети пациентов имели место связанные с инфузией реакции (СИР). С течением времени количество этих реакций уменьшалось. Большинство СИР были легко выраженными. У 2 пациентов наиболее часто встречающимися реакциями во время 3-й фазы исследования были гиперемия, головная боль, повышение температуры, сыпь, гипотензия, боль в брюшной полости и диарея. В течение 2 фазы исследования наблюдались повышение температуры, озноб, тахикардия, увеличение АД и снижение насыщения крови кислородом. У одного пациента, участвовавшего в 3-й фазе исследования, и имевшего перед исследованием патологию дыхательных путей, через 3 ч после начала инфузии (на 62-й неделе лечения) развилась тяжелая реакция в виде крапивницы и обструкции дыхательных путей, потребовавшая наложения трахеостомы. У трех пациентов во время клинического исследования фазы 1/2 наблюдалось развитие ангионевротического отека.
Постмаркетинговый сбор данных о СИР выявил регулярные сообщения о развитии лихорадки, озноба, рвоты, главным образом легко или умеренно выраженных. Кроме того, у нескольких пациентов, имевших предшествующий анамнез тяжелого МПС-I с поражением дыхательных путей и легких, наблюдалось развитие тяжелых реакций, включая бронхоспазм, остановку дыхания и отек лица ( см Особые указания ).
Практически у всех пациентов наблюдалось образование антител класса IgG к ларонидазе. У большинства пациентов применялась сероконверсия в течение 3 мес после начала лечения. Также сероконверсия была проведена у пациентов младше 5 лет с более тяжелой формой заболевания в течение 1 мес (в среднем 25,8 дней, у пациентов 5 лет и старше - в течение 52,6 дня). Все серопозитивные пациенты были протестированы на in vitro >in vitro нейтрализующие эффекты. У двух пациентов, участвовавших в 3-й фазе исследования и одного пациента, участвовавшего в фазе 2, у которых наблюдалось образование антител класса IgG к ларонидазе, после 12 нед лечения Альдуразимом отсутствовали антитела, поддающиеся выявлению. Все пациенты, у которых наблюдалась реакция (59 человек), были протестированы на ингибиторную нейтрализующую активность in vitro >in vitro. Четверо пациентов (трое во время фазы 3 и один в фазе 2) продемонстрировали незначительную ингибиторную нейтрализующую активность in vitro >in vitro, которая, по-видимому, не оказывала влияния на клиническую эффективность и/или снижение ГАГ в моче. Наличие антител, по-видимому, не влияет на частоту возникновения СИР. Однако, в связи с редкостью данного состояния и ограниченностью накопленного опыта, в настоящее время полностью не определено влияние образования антител на безопасность и эффективность лечения. Образование антител класса IgE в полной мере не исследовано.
Interaction
С данным лекарственным препаратом исследований по взаимодействию не проводилось. Исходя из метаболизма ларонидазы, она является маловероятным кандидатом для взаимодействий, опосредуемых через цитохром Р450.
Альдуразим не должен вводиться одновременно с хлорохином или прокаином, при этом имеется потенциальный риск нарушения внутриклеточного поглощения ларонидазы.
Несовместимость.
В связи с отсутствием исследований по совместимости, этот препарат не должен смешиваться с другими ЛС, за исключением указанных в разделе Инструкция по использованию и обращению с препаратом .
Альдуразим не должен вводиться одновременно с хлорохином или прокаином, при этом имеется потенциальный риск нарушения внутриклеточного поглощения ларонидазы.
Несовместимость.
В связи с отсутствием исследований по совместимости, этот препарат не должен смешиваться с другими ЛС, за исключением указанных в разделе Инструкция по использованию и обращению с препаратом .
Overdose
Не сообщалось ни об одном случае передозировки.
Special instructions
У пациентов, получающих лечение Альдуразимом, могут развиться СИР, определяемые как любое связанное с инфузией нежелательное событие, происходящее или во время инфузии или в течение дня проведения инфузии ( см «Побочные действия»). Некоторые связанные с инфузией реакции могут быть тяжелыми.
Пациенты, получающие лечение Альдуразимом, должны быть под постоянным медицинским наблюдением и следует сообщать обо всех случаях возникновения СИР, отсроченных реакций и возможных иммунологических реакций. Следует регулярно определять наличие антител и сообщать о результатах этих исследований.
У пациентов с указаниями анамнеза на предшествующие тяжелые поражения верхних дыхательных путей наблюдались тяжелые СИР, в связи с чем следует особенно тщательно следить за состоянием этих пациентов, а введение Альдуразима таким пациентам должно проводиться в соответствующей клинической обстановке, при наличии оснащения, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи.
По данным клинического исследования фазы 3 почти у всех пациентов происходило образование антител класса IgG к ларонидазе, в основном в течение первых 3 мес с начала лечения. Пациенты, у которых произошло образование антител или появились симптомы СИР, лечение ларонидазой должно проводиться с осторожностью ( см «Противопоказания» и «Побочные действия»). В клиническом исследовании фазы 3 СИР обычно нивелировались с помощью уменьшения скорости инфузии и проведения пациентам премедикации антигистаминными средствами и/или антипиретиками (парацетамол или ибупрофен), что давало возможность пациенту продолжать лечение.
В связи с малым опытом возобновления лечения после длительного перерыва, в таких случаях следует соблюдать осторожность в связи с повышенным риском развития реакций гиперчувствительности.
При начале лечения Альдуразимом или при возобновлении прерванного лечения рекомендуется проведение премедикации (антигистаминными средствами и/или антипиретиками) приблизительно за 60 мин до начала инфузии для сведения к минимуму возможности возникновения СИР. При наличии клинических показаний может быть рассмотрен вопрос о проведении медикаментозной премедикации с последующей инфузией Альдуразима.
В случае развития легких или умеренно выраженных СИР следует рассмотреть вопрос о проведении лечения антигистаминными средствами и парацетамолом/ибупрофеном и/или уменьшении скорости инфузии в 2 раза, по сравнению со скоростью инфузии, при которой возникла эта реакция.
В случае развития однократной тяжелой СИР инфузия должна быть прекращена до разрешения симптомов и должен быть рассмотрен вопрос о проведении лечения антигистаминными средствами и парацетамолом/ибупрофеном. Инфузия может быть возобновлена с уменьшением скорости введения до 1/2-1/4 от скорости введения, при которой эта реакция возникла.
В случае развития повторной умеренно выраженной СИР или проведения провокационной пробы после однократной тяжелой СИР следует рассмотреть вопрос о проведении премедикации (антигистаминные средства и парацетамол/ибупрофен или кортикостероиды), а скорость инфузии должна быть уменьшена до 1/2-1/4 от скорости инфузии, при которой возникла предшествующая реакция.
Как и при в/в введении любого другого белкового препарата возможно развитие тяжелых реакций гиперчувствительности аллергического типа.
При появлении этих реакций рекомендуется немедленное прекращение введения Альдуразима и должно быть начато соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания экстренной медицинской помощи.
Исследований у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось.
Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Не проводилось исследований по влиянию на способность к управлению автомобилем и использованию механизмов.
Инструкция по использованию и обращению с препаратом.
Каждый флакон Альдуразима предназначен только для однократного использования. Для приготовления инфузионного раствора концентрат должен быть разведен с соблюдением правил асептики инфузионным раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%). Введение разведенного раствора Альдуразима рекомендуется проводить через систему для в/в инфузий с вмонтированным в линию фильтром с диаметром пор 0,2 мкм.
Инструкция по подготовке инфузии (необходимо соблюдать правила асептики).
Определить необходимое для разведения количество флаконов, исходя из индивидуального веса пациента. Извлечь необходимое количество флаконов из холодильника приблизительно за 20 мин до разведения, чтобы они могли нагреться до комнатной температуры.
Перед разведением визуально проверить каждый флакон на наличие твердых частиц или изменение окраски раствора. Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или бледно-желтого цвета раствор не должен содержать видимых твердых частиц. Не использовать флаконы, содержащие твердые частицы или имеющие измененную окраску раствора.
Определить общий объем инфузии на основании индивидуального веса пациентов, составляющий или 100 мл (если вес пациента меньше или равен 20 кг) или 250 мл (если вес пациента больше 20 кг) инфузионного раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%).
Извлечь из флакона и вылить в отходы объем натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%), равный общему объему Альдуразима, который должен быть добавлен.
Извлечь необходимые объемы из флаконов Альдуразима, объединяя извлеченные объемы.
Добавить объединенные объемы Альдуразима в инфузионный раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%).
Осторожно перемешать инфузионный раствор.
Перед использованием визуально проверить раствор на присутствие твердых частиц. Должны использоваться только прозрачные и бесцветные растворы, не содержащие видимых твердых частиц. Любое количество неиспользованного препарата или расходные материалы должны уничтожаться в соответствии с установленными для данной страны требованиями.
Пациенты, получающие лечение Альдуразимом, должны быть под постоянным медицинским наблюдением и следует сообщать обо всех случаях возникновения СИР, отсроченных реакций и возможных иммунологических реакций. Следует регулярно определять наличие антител и сообщать о результатах этих исследований.
У пациентов с указаниями анамнеза на предшествующие тяжелые поражения верхних дыхательных путей наблюдались тяжелые СИР, в связи с чем следует особенно тщательно следить за состоянием этих пациентов, а введение Альдуразима таким пациентам должно проводиться в соответствующей клинической обстановке, при наличии оснащения, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи.
По данным клинического исследования фазы 3 почти у всех пациентов происходило образование антител класса IgG к ларонидазе, в основном в течение первых 3 мес с начала лечения. Пациенты, у которых произошло образование антител или появились симптомы СИР, лечение ларонидазой должно проводиться с осторожностью ( см «Противопоказания» и «Побочные действия»). В клиническом исследовании фазы 3 СИР обычно нивелировались с помощью уменьшения скорости инфузии и проведения пациентам премедикации антигистаминными средствами и/или антипиретиками (парацетамол или ибупрофен), что давало возможность пациенту продолжать лечение.
В связи с малым опытом возобновления лечения после длительного перерыва, в таких случаях следует соблюдать осторожность в связи с повышенным риском развития реакций гиперчувствительности.
При начале лечения Альдуразимом или при возобновлении прерванного лечения рекомендуется проведение премедикации (антигистаминными средствами и/или антипиретиками) приблизительно за 60 мин до начала инфузии для сведения к минимуму возможности возникновения СИР. При наличии клинических показаний может быть рассмотрен вопрос о проведении медикаментозной премедикации с последующей инфузией Альдуразима.
В случае развития легких или умеренно выраженных СИР следует рассмотреть вопрос о проведении лечения антигистаминными средствами и парацетамолом/ибупрофеном и/или уменьшении скорости инфузии в 2 раза, по сравнению со скоростью инфузии, при которой возникла эта реакция.
В случае развития однократной тяжелой СИР инфузия должна быть прекращена до разрешения симптомов и должен быть рассмотрен вопрос о проведении лечения антигистаминными средствами и парацетамолом/ибупрофеном. Инфузия может быть возобновлена с уменьшением скорости введения до 1/2-1/4 от скорости введения, при которой эта реакция возникла.
В случае развития повторной умеренно выраженной СИР или проведения провокационной пробы после однократной тяжелой СИР следует рассмотреть вопрос о проведении премедикации (антигистаминные средства и парацетамол/ибупрофен или кортикостероиды), а скорость инфузии должна быть уменьшена до 1/2-1/4 от скорости инфузии, при которой возникла предшествующая реакция.
Как и при в/в введении любого другого белкового препарата возможно развитие тяжелых реакций гиперчувствительности аллергического типа.
При появлении этих реакций рекомендуется немедленное прекращение введения Альдуразима и должно быть начато соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания экстренной медицинской помощи.
Исследований у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось.
Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Не проводилось исследований по влиянию на способность к управлению автомобилем и использованию механизмов.
Инструкция по использованию и обращению с препаратом.
Каждый флакон Альдуразима предназначен только для однократного использования. Для приготовления инфузионного раствора концентрат должен быть разведен с соблюдением правил асептики инфузионным раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%). Введение разведенного раствора Альдуразима рекомендуется проводить через систему для в/в инфузий с вмонтированным в линию фильтром с диаметром пор 0,2 мкм.
Инструкция по подготовке инфузии (необходимо соблюдать правила асептики).
Определить необходимое для разведения количество флаконов, исходя из индивидуального веса пациента. Извлечь необходимое количество флаконов из холодильника приблизительно за 20 мин до разведения, чтобы они могли нагреться до комнатной температуры.
Перед разведением визуально проверить каждый флакон на наличие твердых частиц или изменение окраски раствора. Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или бледно-желтого цвета раствор не должен содержать видимых твердых частиц. Не использовать флаконы, содержащие твердые частицы или имеющие измененную окраску раствора.
Определить общий объем инфузии на основании индивидуального веса пациентов, составляющий или 100 мл (если вес пациента меньше или равен 20 кг) или 250 мл (если вес пациента больше 20 кг) инфузионного раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%).
Извлечь из флакона и вылить в отходы объем натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%), равный общему объему Альдуразима, который должен быть добавлен.
Извлечь необходимые объемы из флаконов Альдуразима, объединяя извлеченные объемы.
Добавить объединенные объемы Альдуразима в инфузионный раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%).
Осторожно перемешать инфузионный раствор.
Перед использованием визуально проверить раствор на присутствие твердых частиц. Должны использоваться только прозрачные и бесцветные растворы, не содержащие видимых твердых частиц. Любое количество неиспользованного препарата или расходные материалы должны уничтожаться в соответствии с установленными для данной страны требованиями.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
При температуре 2-8 °C (в холодильнике).
Разведенный раствор: с точки зрения микробиологической безопасности препарат должен быть использован сразу же после приготовления. Если препарат не был использован сразу же после приготовления, то он может храниться не более 24 ч при температуре 2-8 °C при условии, что разведение препарата было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Хранить в недоступном для детей месте.
Разведенный раствор: с точки зрения микробиологической безопасности препарат должен быть использован сразу же после приготовления. Если препарат не был использован сразу же после приготовления, то он может храниться не более 24 ч при температуре 2-8 °C при условии, что разведение препарата было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Laropiprant+Nicotinic acid.
Гиперчувствительность. тяжелая печеночная недостаточность или заболевание печени неясного генеза. пептическая язва в активной фазе. артериальное кровотечение. детский возраст до 18 лет. беременность и период грудного вскармливания.Противопоказания Laronidase.
Тяжелые реакции гиперчувствительности (такие как анафилактические реакции) на активное вещество или любой ингредиент препарата ( см «Особые указания» и «Побочные эффекты»).Противопоказания Nicotinic acid.
Гиперчувствительность. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии обострения). выраженные нарушения функции печени. подагра. гиперурикемия. тяжелые формы артериальной гипертензии и атеросклероза (в/в введение).Side effects of the components
Побочные эффекты Laropiprant+Nicotinic acid.
Препарат в целом хорошо переносится. Побочные реакции, как правило, легкие и быстро проходящие после отмены ЛС.Наиболее частая побочная реакция - приливы крови к коже головы, шеи и верхней части туловища. В четырех объединенных плацебо-контролируемых исследованиях с активным контролем (4747 пациентов) у 12,3% пациентов из 2548. принимавших комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота. приливы крови были расценены как возможно. вероятно или связанные с приемом препарата. В этих исследованиях количество пациентов. принимавших комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота. никотиновую кислоту (с замедленным высвобождением) или плацебо/симвастатин и прекративших прием в связи с выявлением приливов крови к коже головы. шеи и верхней части туловища. сопровождающихся покраснением. чувством жара. кожным зудом или покалыванием. составило 7,2. 16,6 и 0,4% соответственно. Количество пациентов, прекративших прием комбинации ларопипрант+никотиновая кислота в связи с возникновением других специфических нежелательных явлений, составило <1%.
Во время лечения комбинацией ларопипрант+никотиновая кислота продолжительностью до 1 года в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и без них. помимо приливов крови к коже головы. шеи и верхней части туловища. у пациентов отмечали перечисленные ниже (возможно. вероятно и определенно связанные с применением препарата) побочные реакции с частотой >1%.
Со стороны ЖКТ. Диарея, диспепсия, тошнота, рвота.
Со стороны нервной системы. Головокружение, головная боль, парестезия.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Эритема, зуд, сыпь, крапивница.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Чувство жара.
Реакции гиперчувствительности. Выраженная реакция гиперчувствительности наблюдалась с частотой <1% и характеризовалась множественными симптомами - ангионевротический отек. кожный зуд. эритема. парестезия. потеря сознания. крапивница. приливы крови. одышка. тошнота. непроизвольное мочеиспускание и дефекация. холодный пот. озноб и дрожь. повышение АД. отек губ. жжение. кожные высыпания. артралгия. периферические отеки нижних конечностей и тахикардия.
Лабораторные параметры. Выраженное и персистирующее увеличение активности трансаминаз наблюдали редко ( см «Ограничения к применению» и «Меры предосторожности», Влияние на печень). Частота клинически значимого увеличения активности сывороточных трансаминаз (AЛT и/или ACT) более чем в 3 раза относительно ВГН составила 1% у пациентов. принимавших комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота совместно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или без. Эти отклонения обычно не сопровождались какими-либо клиническими симптомами, а после отмены препарата показатели возвращались к норме самостоятельно.
Клинически значимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК). превышающее ВГН более чем в 10 раз наблюдали у 0,3% пациентов. получавших комбинацию ларопипрант+никотиновая кислота в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или без ( см «Ограничения к применению» и «Меры предосторожности». Влияние на скелетную мускулатуру). Помимо указанных отклонений лабораторных параметров также наблюдали повышение активности ЛДГ. глюкозы натощак. мочевой кислоты. общего билирубина и амилазы. снижение сывороточного содержания фосфора и числа тромбоцитов ( см «Меры предосторожности»).
Дополнительные неблагоприятные побочные реакции были зарегистрированы в период применения комбинации ларопипрант+никотиновая кислота или других препаратов никотиновой кислоты (в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или без них) или во время клинических исследований комбинации ларопипрант+никотиновая кислота с частотой <1%.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Ринит.
Со стороны иммунной системы. Анафилактический шок, ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности I типа.
Со стороны обмена веществ и питания. Снижение толерантности к глюкозе, обострение течения подагры.
Нарушения психики. Возбуждение, бессонница.
Со стороны нервной системы. Мигрень, синкопе.
Со стороны органа зрения. Кистозный отек макулы, токсическая амблиопия.
Со стороны сердца. Фибрилляция предсердий и другие виды аритмии, сердцебиение, тахикардия.
Со стороны сосудов. Выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Одышка.
Со стороны ЖКТ. Боль в животе, отек слизистой оболочки полости рта, отрыжка, пептическая язва.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Желтуха.
Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани. Слабость и боль в мышцах.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Акантокератодермия. сухость кожи. гиперпигментация. макулярная сыпь. повышенное потоотделение (ночные и холодные поты). везикулярная и везикулезно-буллезная сыпь.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Астения. озноб. отек лица. генерализованные отеки. боль. периферические отеки.
Побочные эффекты Laronidase.
В представленной ниже таблице перечислены нежелательные реакции на препарат (НРП) для Альдуразима, сгруппированные по системам органов, о которых сообщалось во время клинического исследования фазы 3, в которое было включено 45 пациентов в возрасте 5 лет и старше, получавших лечение в течение до 12 мес. НРП представлены в виде процента пациентов, у которых развилась данная НРП, с указанием в скобках абсолютного количества пациентов. Почти все НРП были легкой или умеренной степени тяжести.| Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата | Артропатия - 11% (5 пациентов) Артралгия - 9% (4 пациента) |
| Нарушения со стороны ЖКТ | Боль в брюшной полости - 7% (3 пациента) |
| Общие расстройства | Боль в спине - 7% (3 пациента) |
| Нарушения со стороны ЦНС и периферической нервной системы | Головная боль - 7% (3 пациента) |
| Нарушения со стороны кожи и ее придатков | Сыпь - 9% (4 пациента) |
| Сосудистые (внекардиальные) расстройства | Гиперемия - 13% (6 пациентов) |
В представленной ниже таблице перечислены НРП, о которых сообщалось во время клинического исследования фазы 2, в которое было включено 20 пациентов в возрасте до 5 лет и, в основном, с тяжелой формой фенотипа, получавших лечение в течение до 12 мес. НРП представлены в виде процента пациентов, у которых развилась данная НРП, с указанием в скобках абсолютного количества пациентов. Все НРП были умеренной или легкой степени тяжести.
| Сердечные нарушения | Тахикардия - 10% (2 пациента) |
| Общие расстройства | Повышение температуры - 35% (7 пациентов) Озноб - 20% (4 пациента) |
| На основании обследований | Увеличение АД - 10% (2 пациента) Снижение насыщения крови кислородом - 10% (2 пациента) |
Приблизительно у трети пациентов имели место связанные с инфузией реакции (СИР). С течением времени количество этих реакций уменьшалось. Большинство СИР были легко выраженными. У 2 пациентов наиболее часто встречающимися реакциями во время 3-й фазы исследования были гиперемия, головная боль, повышение температуры, сыпь, гипотензия, боль в брюшной полости и диарея. В течение 2 фазы исследования наблюдались повышение температуры, озноб, тахикардия, увеличение АД и снижение насыщения крови кислородом. У одного пациента, участвовавшего в 3-й фазе исследования, и имевшего перед исследованием патологию дыхательных путей, через 3 ч после начала инфузии (на 62-й неделе лечения) развилась тяжелая реакция в виде крапивницы и обструкции дыхательных путей, потребовавшая наложения трахеостомы. У трех пациентов во время клинического исследования фазы 1/2 наблюдалось развитие ангионевротического отека.
Постмаркетинговый сбор данных о СИР выявил регулярные сообщения о развитии лихорадки, озноба, рвоты, главным образом легко или умеренно выраженных. Кроме того, у нескольких пациентов, имевших предшествующий анамнез тяжелого МПС-I с поражением дыхательных путей и легких, наблюдалось развитие тяжелых реакций, включая бронхоспазм, остановку дыхания и отек лица ( см Особые указания ).
Практически у всех пациентов наблюдалось образование антител класса IgG к ларонидазе. У большинства пациентов применялась сероконверсия в течение 3 мес после начала лечения. Также сероконверсия была проведена у пациентов младше 5 лет с более тяжелой формой заболевания в течение 1 мес (в среднем 25,8 дней, у пациентов 5 лет и старше - в течение 52,6 дня). Все серопозитивные пациенты были протестированы на in vitro нейтрализующие эффекты. У двух пациентов, участвовавших в 3-й фазе исследования и одного пациента, участвовавшего в фазе 2, у которых наблюдалось образование антител класса IgG к ларонидазе, после 12 нед лечения Альдуразимом отсутствовали антитела, поддающиеся выявлению. Все пациенты, у которых наблюдалась реакция (59 человек), были протестированы на ингибиторную нейтрализующую активность in vitro. Четверо пациентов (трое во время фазы 3 и один в фазе 2) продемонстрировали незначительную ингибиторную нейтрализующую активность in vitro, которая, по-видимому, не оказывала влияния на клиническую эффективность и/или снижение ГАГ в моче. Наличие антител, по-видимому, не влияет на частоту возникновения СИР. Однако, в связи с редкостью данного состояния и ограниченностью накопленного опыта, в настоящее время полностью не определено влияние образования антител на безопасность и эффективность лечения. Образование антител класса IgE в полной мере не исследовано.Побочные эффекты Nicotinic acid.
Обусловленные высвобождением гистамина: покраснение кожи. в тч лица и верхней половины туловища с ощущением покалывания и жжения. ощущение прилива крови к голове. головокружение. гипотензия. ортостатическая гипотензия (при быстром в/в введении). увеличение секреции желудочного сока. зуд. диспепсия. крапивница.
При длительном применении больших доз: диарея. анорексия. рвота. нарушение функции печени. жировая дистрофия печени. ульцерация слизистой оболочки желудка. аритмия. парестезия. гиперурикемия. снижение толерантности к глюкозе. гипергликемия. транзиторное повышение активности АСТ. ЛДГ. ЩФ. раздражение слизистой оболочки ЖКТ.