Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
A04AD12 Апрепитант.
Pharmacodynamics
Противорвотное средство. Селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (НК) субстанции Р. Избирательность связывания с НК-рецепторами примерно в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы.
Предупреждает развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими средствами (в тч цисплатином), за счет центрального механизма действия: проникает в головной мозг и связывается с мозговыми НК-рецепторами, ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.
Предупреждает развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими средствами (в тч цисплатином), за счет центрального механизма действия: проникает в головной мозг и связывается с мозговыми НК-рецепторами, ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.
Pharmacokinetics
При приеме внутрь биодоступность составляет 60-65%, Tmax - 4 Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность апрепитанта. Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз нелинейна.
После приема внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2-ой и 3-й дни AUC - 19.5 мкг/ч/мл в 1-й день и 20.1 мкг/ч/мл на 3-й день; сmax - 1.5 мкг/мл и 1.4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно, Tmax - 4.
Связывание с белками плазмы - более 95%. Проникает через ГЭБ.
Подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием сYP3A4 и небольшая часть - под действием сYP1A2 и сYP2C19 (CYP2D6, сYP2C9 или сYP2E1 в метаболизме не участвуют).
Клиренс - 60-84 мл/мин. T1/2 - 9-13 Выводится главным образом в виде метаболитов с калом (86%) и с мочой (5%).
У пациентов с печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема разовой дозы 125 мг в 1-й день и 80 мг в день во 2-й и 3-й дни AUC на 11% меньше в 1-й день и на 36% ниже на 3-й день. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день.
При хронической почечной недостаточности тяжелой степени AUC для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) снижается на 21%, а сmax - на 32%. У пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного апрепитанта снижается на 42%, а сmax - на 32%.
После однократного приема внутрь в дозе 125 мг, сmax у женщин на 16% выше, чем у мужчин, а T1/2 - на 25% меньше.
После приема внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2-ой и 3-й дни AUC - 19.5 мкг/ч/мл в 1-й день и 20.1 мкг/ч/мл на 3-й день; сmax - 1.5 мкг/мл и 1.4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно, Tmax - 4.
Связывание с белками плазмы - более 95%. Проникает через ГЭБ.
Подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием сYP3A4 и небольшая часть - под действием сYP1A2 и сYP2C19 (CYP2D6, сYP2C9 или сYP2E1 в метаболизме не участвуют).
Клиренс - 60-84 мл/мин. T1/2 - 9-13 Выводится главным образом в виде метаболитов с калом (86%) и с мочой (5%).
У пациентов с печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема разовой дозы 125 мг в 1-й день и 80 мг в день во 2-й и 3-й дни AUC на 11% меньше в 1-й день и на 36% ниже на 3-й день. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день.
При хронической почечной недостаточности тяжелой степени AUC для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) снижается на 21%, а сmax - на 32%. У пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного апрепитанта снижается на 42%, а сmax - на 32%.
После однократного приема внутрь в дозе 125 мг, сmax у женщин на 16% выше, чем у мужчин, а T1/2 - на 25% меньше.
Indications for use
Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызванных высоко- или умеренно-эметогенными противоопухолевыми средствами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).
Contraindications
Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), одновременный прием с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом; беременность, лактация (грудное вскармливание), детский возраст (безопасность и эффективность не установлены); повышенная чувствительность к апрепитанту.
Use during pregnancy and lactation
Применение при беременности и в период лактации противопоказано.
Во время лечения и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует использовать надежные методы контрацепции.
Во время лечения и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует использовать надежные методы контрацепции.
Side effects
Со стороны системы кроветворения. Редко - анемия, фебрильная нейтропения.
Со стороны ЦНС. Часто - головная боль, головокружение; редко - нарушения сновидений, когнитивные нарушения, дезориентация, эйфория, тревожность.
Со стороны органов чувств. Редко - конъюнктивит, шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Редко - брадикардия.
Со стороны дыхательной системы. Редко - фарингит, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - анорексия, икота, запор, диарея, диспепсия, отрыжка; редко - тошнота, кислотный рефлюкс, извращение вкуса, дискомфорт в эпигастрии, стойкий запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, абдоминальная боль, сухость во рту, энтероколит, вздутие живота, стоматит.
Дерматологические реакции. Редко - сыпь, угри, повышенная фоточувствительность, повышенная потливость и продукция сальных желез, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы. Редко - мышечные спазмы, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы. Редко - полиурия, дизурия, поллакиурия.
Аллергические реакции. В единичных случаях - синдром Стивенса-Джонсона (на фоне химиотерапии), ангионевротический отек и крапивница (при монотерапии апрепитантом).
Лабораторные показатели. Часто - повышение активности АЛТ и ACT; редко - повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипонатриемия, микрогематурия.
Прочие. Часто - слабость/повышенная утомляемость; редко - отеки, приступообразные ощущения жара (приливы), дискомфорт в грудной клетке, сонливость, жажда, снижение или повышение массы тела, присоединение стафилококковой или грибковой (кандидоз) инфекции.
Со стороны ЦНС. Часто - головная боль, головокружение; редко - нарушения сновидений, когнитивные нарушения, дезориентация, эйфория, тревожность.
Со стороны органов чувств. Редко - конъюнктивит, шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Редко - брадикардия.
Со стороны дыхательной системы. Редко - фарингит, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - анорексия, икота, запор, диарея, диспепсия, отрыжка; редко - тошнота, кислотный рефлюкс, извращение вкуса, дискомфорт в эпигастрии, стойкий запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, абдоминальная боль, сухость во рту, энтероколит, вздутие живота, стоматит.
Дерматологические реакции. Редко - сыпь, угри, повышенная фоточувствительность, повышенная потливость и продукция сальных желез, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы. Редко - мышечные спазмы, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы. Редко - полиурия, дизурия, поллакиурия.
Аллергические реакции. В единичных случаях - синдром Стивенса-Джонсона (на фоне химиотерапии), ангионевротический отек и крапивница (при монотерапии апрепитантом).
Лабораторные показатели. Часто - повышение активности АЛТ и ACT; редко - повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипонатриемия, микрогематурия.
Прочие. Часто - слабость/повышенная утомляемость; редко - отеки, приступообразные ощущения жара (приливы), дискомфорт в грудной клетке, сонливость, жажда, снижение или повышение массы тела, присоединение стафилококковой или грибковой (кандидоз) инфекции.
Interaction
Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению MHO.
Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением MHO на 14% через 5 дней после окончания приема апрепитанта.
У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать MHO в течение 2 нед. при каждом цикле химиотерапии, и особенно через 7-10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме.
Эффективность пероральных гормональных контрацептивов может снизиться в период лечения и в течение 28 дней после его окончания.
Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором сYP3A4, а также индуктором сYP2C9: может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, метаболизм которых происходит под действием сYP3A4. Не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом, тк ингибирование сYP3A4 апрепитантом повышает концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни побочным эффектам.
Индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное применение с этими или другими препаратами, метаболизирующимися сYP2C9 (в тч с фенитоином), снижает их концентрации в плазме. Уменьшает AUC толбутамида (субстрат сYP2C9), на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день (толбутамид в однократной дозе 500 мг принимался перед началом 3-дневной схемы терапии апрепитантом на 4-й, 8-й и 15-й день).
Апрепитант увеличивает AUC дексаметазона (внутрь) в 2.2 раза, метилпреднизолона (в/в) - в 1.3 раза и метилпреднизолона (внутрь) - в 2.5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при пероральном применении в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в - на 25%, при пероральном - на 50% соответственно.
При одновременном приеме внутрь мидазолама отмечено увеличение AUC мидазолама. При одновременном применении с другими бензодиазепинами, метаболизм которых осуществляется при участии сYP3A4 (алпразолам, триазолам) имеется вероятность повышения их концентраций в плазме крови.
Одновременный прием препаратов, ингибирующих активность сYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме; необходимо с осторожностью применять апрепитант в комбинации с мощными ингибиторами сYP3A4 (в тч с кетоконазолом).
Одновременный прием с умеренными ингибиторами сYP3A4 (в тч с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием с препаратами, являющимися мощными индукторами сYP3A4 (в тч рифампицином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, соответственно, к снижению эффективности апрепитанта. У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией прием апрепитанта в дозе 230 мг в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней увеличивает AUC апрепитанта в 2 раза и дилтиазема в 1.7 раза, что не приводит к ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.
Одновременный прием апрепитанта в дозе 85-170 мг 1 раз/сут и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводил к уменьшению AUC на 25% и сmax на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.
Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением MHO на 14% через 5 дней после окончания приема апрепитанта.
У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать MHO в течение 2 нед. при каждом цикле химиотерапии, и особенно через 7-10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме.
Эффективность пероральных гормональных контрацептивов может снизиться в период лечения и в течение 28 дней после его окончания.
Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором сYP3A4, а также индуктором сYP2C9: может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, метаболизм которых происходит под действием сYP3A4. Не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом, тк ингибирование сYP3A4 апрепитантом повышает концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни побочным эффектам.
Индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное применение с этими или другими препаратами, метаболизирующимися сYP2C9 (в тч с фенитоином), снижает их концентрации в плазме. Уменьшает AUC толбутамида (субстрат сYP2C9), на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день (толбутамид в однократной дозе 500 мг принимался перед началом 3-дневной схемы терапии апрепитантом на 4-й, 8-й и 15-й день).
Апрепитант увеличивает AUC дексаметазона (внутрь) в 2.2 раза, метилпреднизолона (в/в) - в 1.3 раза и метилпреднизолона (внутрь) - в 2.5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при пероральном применении в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в - на 25%, при пероральном - на 50% соответственно.
При одновременном приеме внутрь мидазолама отмечено увеличение AUC мидазолама. При одновременном применении с другими бензодиазепинами, метаболизм которых осуществляется при участии сYP3A4 (алпразолам, триазолам) имеется вероятность повышения их концентраций в плазме крови.
Одновременный прием препаратов, ингибирующих активность сYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме; необходимо с осторожностью применять апрепитант в комбинации с мощными ингибиторами сYP3A4 (в тч с кетоконазолом).
Одновременный прием с умеренными ингибиторами сYP3A4 (в тч с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием с препаратами, являющимися мощными индукторами сYP3A4 (в тч рифампицином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, соответственно, к снижению эффективности апрепитанта. У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией прием апрепитанта в дозе 230 мг в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней увеличивает AUC апрепитанта в 2 раза и дилтиазема в 1.7 раза, что не приводит к ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.
Одновременный прием апрепитанта в дозе 85-170 мг 1 раз/сут и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводил к уменьшению AUC на 25% и сmax на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.
Method of drug use and dosage
Принимают внутрь, независимо от приема пищи, в течение 3 дней в комбинации с ГКС и антагонистами 5-НТ3-рецепторов. Рекомендуемая доза - 125 мг за 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 мг 1 раз/сут утром во 2-й и 3-й дни.
Restrictions on use
Противопоказание: детский возраст (безопасность и эффективность не установлена).
Коррекции дозы при почечной недостаточности (в тч при тяжелой с КК менее 30 мл/мин, а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе) не требуется.
Противопоказание: тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Коррекции дозы при печеночной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести не требуется.
Коррекции дозы при почечной недостаточности (в тч при тяжелой с КК менее 30 мл/мин, а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе) не требуется.
Противопоказание: тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Коррекции дозы при печеночной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести не требуется.
Used in the treatment
Contraindications of the components
Противопоказания Aprepitant.
Гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом ( см «Взаимодействие»).Противопоказания Aprofene.
Гиперчувствительность, глаукома, гиперплазия предстательной железы, острая почечная и/или печеночная недостаточность.Side effects of the components
Побочные эффекты Aprepitant.
В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% пациентов, получавших апрепитант, в сравнении с 68% пациентов, находящихся на стандартной терапии. В таблице представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой ?3%.Таблица.
Побочные эффекты, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта.
| Апрепитант (N=544), % | Стандартная терапия (N=550), % | |
| Организм в целом | ||
| Абдоминальная боль | 4,6 | 3,3 |
| Слабость/утомляемость | 17,8 | 11,8 |
| Обезвоживание | 5,9 | 5,1 |
| Головокружение | 6,6 | 4,4 |
| Лихорадка | 2,9 | 3,5 |
| Заболевания слизистых оболочек | 2,6 | 3,1 |
| Со стороны пищеварительной системы | ||
| Запор | 10,3 | 12,2 |
| Диарея | 10,3 | 7,5 |
| Дискомфорт в эпигастрии | 4,0 | 3,1 |
| Гастрит | 4,2 | 3,1 |
| Изжога | 5,3 | 4,9 |
| Тошнота | 12,7 | 11,8 |
| Рвота | 7,5 | 7,6 |
| Анорексия | 10,1 | 9,5 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головная боль | 8,5 | 8,7 |
| Инсомния | 2,9 | 3,1 |
| Прочие | ||
| Тиннит | 3,7 | 3,8 |
| Нейтропения | 3,1 | 2,9 |
| Икота | 10,8 | 5,6 |
Кроме того, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (частота встречаемости >0,5% и выше, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:
Организм в целом. Повышенная потливость. отеки. приливы. недомогание. злокачественная опухоль. боль в области таза. септический шок. инфекции верхних дыхательных путей.
Сердечно-сосудистая система. Тромбоз глубоких вен. гипертензия/гипотензия. инфаркт миокарда. эмболия легочной артерии. тахикардия. анемия. фебрильная нейтропения. тромбоцитопения.
Пищеварительная система. Кислотный рефлюкс. нарушение глотания. извращение вкуса. диспепсия. дисфагия. метеоризм. запор. повышение слюноотделения. нарушение вкуса. повышение аппетита. повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ. АСТ).
Нервная система и органы чувств. Периферическая нейропатия, сенсорная нейропатия, тревожность, дезориентация, депрессия.
Респираторная система. Назальная секреция. фарингит. расстройство голоса. кашель. диспноэ. инфекции нижних дыхательных путей. немелкоклеточный рак легких. пневмонит. дыхательная недостаточность.
Прочие. Гипокалиемия. сахарный диабет. снижение массы тела. мышечная слабость. мышечная боль. миалгия. алопеция. сыпь. дизурия. почечная недостаточность.
Кроме того, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения - брадикардия, дезориентация, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.