Jeanine

• Dienogest+Ethinylestradiol
• Dienogest
• Ethinylestradiol

Estrogens, progestogens; their homologues and antagonists || Estrogens, progestogens; their homologues and antagonists in combinations

 G03AA Прогестагены и эстрогены (фиксированные сочетания).

 При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (блистер в пачке).
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2012-2016 гг.

 Фармакодинамика.
 Контрацептивный эффект комбинации этинилэстрадиол + диеногест осуществляется посредством взаимодополняющих механизмов, к наиболее важным из которых относится подавление овуляции и повышение вязкости секрета шейки матки, в результате чего она становится непроницаемой для сперматозоидов.
 При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, принимающих контрацептив в течение года) составляет менее 1. При пропуске приема или неправильном применении индекс Перля может возрастать.
 Гестагенный компонент комбинации этинилэстрадиол + диеногест - диеногест - обладает антиандрогенной активностью, что подтверждено результатами ряда клинических исследований. Кроме того, диеногест улучшает липидный профиль крови (увеличивает количество ЛПВП).
 У женщин, принимающих КОК, цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность и продолжительность кровотечения, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии.
 Фармакокинетика.
 Диеногест.
 Абсорбция. При приеме внутрь диеногест быстро и полностью абсорбируется, его maxC_max в плазме крови, равная 51 нг/мл, достигается примерно через 2,5 Биодоступность составляет приблизительно 96%.
 Распределение. Диеногест связывается с альбумином плазмы крови и не связывается с ГСПГ и кортикостероидсвязывающим глобулином. В свободном виде находится около 10% общей концентрации в плазме крови; около 90% - неспецифически связаны с альбумином плазмы крови. Индукция этинилэстрадиолом синтеза ГСПГ не влияет на связывание диеногеста белками плазмы крови.
 Метаболизм. Диеногест почти полностью метаболизируется. Клиренс из плазмы крови после приема однократной дозы составляет примерно 3,6 л/.
 Выведение. 1/2T₁/2 диеногеста из плазмы крови составляет около 8,5-10,8 Незначительное количество диеногеста в неизмененной форме выводится почками. Метаболиты диеногеста выводятся почками и через кишечник в соотношении 3:1, 1/2T₁/2 - 14,4.
 Равновесная концентрация. На фармакокинетику диеногеста не влияет уровень ГСПГ в плазме крови. В результате ежедневного приема комбинации этинилэстрадиол + диеногест концентрация диеногеста в плазме крови увеличивается примерно в 1,5 раза, достигая равновесного состояния после примерно 4 дней приема.
 Этинилэстрадиол.
 Абсорбция. После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. maxC_max в плазме крови, равная примерно 67 пг/мл, достигается за 1,5-4 Во время всасывания и первого прохождения через печень этинилэстрадиол метаболизируется, в результате чего его биодоступность при приеме внутрь составляет в среднем около 44%.
 Распределение. Этинилэстрадиол практически полностью (приблизительно 98%), хотя и неспецифически, связывается альбумином. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПГ. Кажущийся dV_d этинилэстрадиола равен 2,8-8,6 л/кг.
 Метаболизм. Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации как в слизистой тонкой кишки, так и в печени. Основной путь метаболизма - ароматическое гидроксилирование. Скорость клиренса из плазмы крови составляет 2,3-7 мл/мин/кг.
 Выведение. Снижение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови носит двухфазный характер; первая фаза характеризуется 1/2T₁/2 около 1 вторая - 10-20 В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6 с 1/2T₁/2 около 24.
 Равновесная концентрация. ssC_ss достигается на протяжении второй половины лечебного цикла.

 Контрацепция; акне и себорея легкой и средней степени тяжести у женщин, нуждающихся в контрацепции, при неэффективности других методов лечения (местное лечение или применение системных антибиотиков).

• L70 Acne
• Z30 Contraceptive management
• Z30.0 General counselling and advice on contraception

 Факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий - курение, дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, заболевания клапанов сердца, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников); другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения - сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен; наследственный ангионевротический отек; гипертриглицеридемия; заболевания печени, не относящиеся к противопоказаниям ( см «Противопоказания»); заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности, хорея Сиденгама); послеродовой период.

 Вследствие взаимодействия других ЛС (индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами могут возникать прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного эффекта ( см «Взаимодействие»).
 Влияние других ЛС на комбинацию этинилэстрадиол + диеногест.
 Возможно взаимодействие с ЛС, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что в свою очередь может приводить к прорывным маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.
 Женщинам, которые получают лечение такими ЛС в дополнение к применению комбинации этинилэстрадиол + диеногест, рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих ЛС, а также в течение 28 дней после их отмены. Если период применения барьерного метода контрацепции заканчивается позже, чем текущий цикл приема, следует начать новый цикл приема без перерыва.
 Вещества, увеличивающие клиренс (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, окскарбазепин, рифампицин, рифабутин, топирамат, фелбамат, пенициллин, тетрациклин, гризеофульвин, а также средства, содержащие зверобой продырявленный.
 Вещества с различным влиянием на клиренс. При совместном применении с комбинацией этинилэстрадиол + диеногест многие ингибиторы протеазы ВИЧ или вируса гепатита С и ННИОТ могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.
 Вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов). Диеногест является субстратом цитохрома сYP3A4.
 Сильные и умеренные ингибиторы сYP3A4, такие как азольные противогрибковые средства (например итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, циметидин, макролиды (например кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или их обоих.
 Было показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном приеме с КОК, содержащими 0,035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрации этинилэстрадиола в плазме крови в 1,4 и 1,6 раза соответственно.
 Влияние комбинации этинилэстрадиол + диеногест на другие ЛС.
 КОК могут влиять на метаболизм других ЛС, что приводит к повышению (например циклоспорин) или снижению (например ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.
 In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором сYP2C19, сYP1A1 и сYP1A2, а также необратимым ингибитором сYP3A4/5, сYP2C8 и сYP2J2. В клинических исследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентрации субстратов сYP3A4 в плазме крови (например мидазолам), в то время как плазменные концентрации субстратов сYP1A2 могут возрастать слабо (например теофиллин) или умеренно (например мелатонин, тизанидин).

 Симптомы. О серьезных нарушениях при передозировке не сообщалось. Симптомы, которые могут отмечаться при передозировке - тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения, метроррагия (чаще у молодых женщин).
 Лечение. Специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.

 Внутрь, в одно и то же время каждый день в течение 21 дня с последующим 7-дневным перерывом.

 Заболевания сердечно-сосудистой системы.
 Имеются эпидемиологические данные о повышении частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт) при приеме КОК. Данные заболевания наблюдаются редко.
 Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) максимален в первый год приема комбинации этинилэстрадиол + диеногест. Повышенный риск присутствует после первоначального применения КОК или возобновления применения одного и того же или другого КОК (после перерыва между приемами в 4 нед и более). Данные крупного проспективного исследования с участием 3 групп пациенток показывают, что этот повышенный риск присутствует преимущественно в течение первых 3 мес.
 Общий риск ВТЭ у женщин, принимающих низкодозированные КОК (<0,05 мг этинилэстрадиола) в 2-3 раза выше, чем у небеременных пациенток, которые не принимают КОК, тем не менее этот риск остается более низким по сравнению с риском ВТЭ во время беременности и родов.
 ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (1-2% случаев).
 ВТЭ, проявляющаяся как тромбоз глубоких вен или эмболия легочной артерии, может произойти при применении любых КОК.
 Крайне редко при применении КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки.
 Симптомы тромбоза глубоких вен: односторонний отек нижней конечности или отек вдоль вены на нижней конечности, боль или дискомфорт в нижней конечности только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры в пораженной нижней конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов нижней конечности.
 Симптомы тромбоэмболии легочной артерии: затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в тч с кровохарканием, острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе, чувство тревоги, сильное головокружение, учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых состояний/заболеваний (например инфекция дыхательных путей).
 Артериальная тромбоэмболия может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда. К симптомам инсульта относятся внезапная слабость или потеря чувствительности лица, конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, проблемы с речью и пониманием, внезапная одно- или двухсторонняя потеря зрения, внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений, внезапная, тяжелая или продолжительная головная боль без видимой причины, потеря сознания или обморок с эпилептическим припадком или без него. Другие признаки окклюзии сосудов включают внезапную боль, отечность и слабое посинение конечностей, острый живот.
 Симптомами инфаркта миокарда являются боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной с иррадиацией в спину, челюсть, левую верхнюю конечность, область эпигастрия; холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, сильная слабость, тревога или одышка; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Артериальная тромбоэмболия может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу.
 У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них существует возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае прием комбинации этинилэстрадиол + диеногест противопоказан ( см «Противопоказания»).
 Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии или цереброваскулярных нарушений повышается с возрастом, у курящих (с увеличением количества выкуриваемых сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет), при наличии ожирения (ИМТ >30 кг/м²) или сведений в семейном анамнезе о венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте. В случае наследственной или приобретенной предрасположенности требуется осмотр соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема комбинации этинилэстрадиол + диеногест. Другими факторами риска развития тромбоза являются:
 - длительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство, любая операция на нижних конечностях или обширная травма. В этих случаях прием комбинации этинилэстрадиол + диеногест необходимо прекратить (в случае планируемой операции по крайней мере за 4 нед до нее) и не возобновлять в течение 2 нед после окончания иммобилизации. Временная иммобилизация (например авиаперелет длительностью более 4 ч) может также являться фактором риска развития венозной тромбоэмболии, особенно при наличии других факторов риска;
 - дислипопротеинемия;
 - артериальная гипертензия;
 - мигрень;
 - заболевания клапанов сердца;
 - фибрилляция предсердий.
 Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.
 Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболий в послеродовом периоде.
 Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.
 Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения комбинации этинилэстрадиол + диеногест (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) является основанием для немедленной отмены приема.
 К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу относятся резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).
 При оценке соотношения риска и пользы следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболий при беременности выше, чем при приеме низкодозированных КОК (<0,05 мг этинилэстрадиола).
 Опухоли.
 Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки является персистируюшая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК. Однако связь с приемом КОК не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с.
 Особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции).
 Метаанализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1,24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих средств. В связи с тем что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. У женщин, когда-либо применявших КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.
 В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни виутрибрюшному кровотечению. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения, это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.
 Другие состояния.
 У женщин с гипертриглицеридемией (или при наличии этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КОК.
 Несмотря на то что небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимые повышения отмечались редко. Тем не менее, если во время приема КОК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, следует отменить комбинацию этинилэстрадиол + диеногест и начать лечение артериальной гипертензии. Прием комбинации этинилэстрадиол + диеногест может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.
 Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, формирование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес во время беременности, потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи ухудшения течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.
 У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.
 Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме. Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.
 Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости в коррекции дозы гипогликемических средств у пациенток с сахарным диабетом, применяющих низкодозированиые КОК (<0,05 мг этинилэстрадиола), как правило, не возникает. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема КОК.
 Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема комбинации этинилэстрадиол + диеногест должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ излучения.
 Доклинические данные по безопасности.
 Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выявления токсичности при многократном приеме, а также генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека. Тем не менее следует помнить, что половые гормоны могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.
 Лабораторные тесты.
 Прием комбинации этинилэстрадиол + диеногест может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.
 Снижение эффективности.
 Эффективность комбинации этинилэстрадиол + диеногест может быть снижена при пропуске приема, желудочно-кишечных расстройствах или в результате лекарственного взаимодействия.
 Частота и выраженность менструальноподобных кровотечений.
 На фоне приема комбинации этинилэстрадиол + диеногест могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения и/или прорывные маточные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.
 Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.
 Отсутствие очередного менструальноподобного кровотечения.
 У некоторых женщин во время перерыва в приеме может не развиться кровотечение отмены. Если комбинация этинилэстрадиол + диеногест принималась согласно рекомендациям, то маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее если до этого комбинация этинилэстрадиол + диеногест применялась нерегулярно или если отсутствуют подряд два кровотечения отмены, прием этой комбинации не может быть продолжен до тех пор пока беременность не будет исключена.
 Медицинские осмотры.
 Перед началом или возобновлением применения комбинации этинилэстрадиол + диеногест необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное общемедицинское (включая измерение АД, ЧСС, определение ИМТ) и гинекологическое обследование, включая обследование молочных желез и цитологическое исследование шейки матки (тест по Папаниколау), исключить беременность. При возобновлении приема комбинации этинилэстрадиол + диеногест объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально, но не реже 1 раза в 6 мес.
 Необходимо иметь ввиду, что комбинация этинилэстрадиол + диеногест не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.
 Состояния, требующие консультации врача.
 Какие-либо изменения в здоровье, особенно возникновение состояний, перечисленных в разделах «Противопоказания» и «Меры предосторожности».
 Локальное уплотнение в молочной железе.
 Одновременный прием других ЛС ( см «Взаимодействие»).
 Если ожидается длительная неподвижность (например на нижнюю конечность наложен гипс), планируется госпитализация или операция (по крайней мере, за 4 нед до предполагаемой операции).
 Необычно сильное кровотечение из влагалища.
 Пропущен прием в первую неделю цикла и имел место половой контакт за семь или менее дней до этого.
 Отсутствие очередного менструальноподобного кровотечения два раза подряд или подозрение на беременность (не следует начинать следующий цикл до консультации с врачом).
 Следует прекратить прием и немедленно проконсультироваться с врачом, если имеются возможные признаки тромбоза, инфаркта миокарда или инсульта - необычный кашель, необычно сильная боль за грудиной, отдающая в левую руку, неожиданно возникшая одышка, необычная, сильная и длительная головная боль или приступ мигрени, частичная или полная потеря зрения или двоение в глазах, нечленораздельная речь, внезапные изменения слуха, обоняния или вкуса, головокружение или обморок, слабость или потеря чувствительности в любой части тела, сильная боль в животе, сильная боль в нижней конечности или внезапно возникший отек любой из нижних конечностей.
 Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Не выявлено.