Пемброриа

Побочные эффекты Pembrolizumab.

 Безопасность пембролизумаба изучалась при лечении неоперабельной или метастатической меланомы в двух контролируемых рандомизированных исследованиях (KEYNOTE-002 и KEYNOTЕ-006). а также при лечении неоперабельной или метастатической меланомы и метастатического НMPЛ в неконтролируемом открытом исследовании (KEYNOTE-001). Всего 1567 пациентов с меланомой (699 ранее получавших лечение ипилимумабом и 868 ранее не получавших лечение ипилимумабом) и 550 пациентов с HMPЛ получили лечение. Безопасность применения описана для общей популяции 2117 пациентов (изучалась среди групп 3 дозировок: 2 мг/кг каждые 3 нед и 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед). Медиана длительности лечения составила 4,6 мес (диапазон от 1 до 28,3 мес), включая 906 пациентов, получавших лечение в течение ≥6 мес, и 203 пациентов, получавших лечение в течение ≥1 года.
 Применение пембролизумаба было отменено в связи с нежелательными реакциями, связанными с лечением, у 4% пациентов. Связанные с лечением серьезные нежелательные явления (СНЯ), сообщенные в течение 90 дней после последнего введения, отмечались у 9% пациентов, получавших пембролизумаб. Среди этих. связанных с лечением и выявленных более чем у 5 пациентов (из 2117). СНЯ были пневмонит (n=24). колит (n=19). диарея (n=16). лихорадка (n=8). надпочечниковая недостаточность (n=6) и аутоиммунный гепатит (n=6).
 Иммуноопосредованные нежелательные реакции ( см «Меры предосторожности»).
 Иммуноопосредованные нежелательные реакции представлены на основании данных, полученных у 2117 пациентов с меланомой и НМРЛ. Профиль безопасности в целом был схожим для пациентов с меланомой и HMPЛ. Ниже в соответствии со степенью тяжести представлена частота возникновения иммуноопосредованных нежелательных реакций. которые отмечались у пациентов. получавших пембролизумаб (2 мг/кг каждые 3 нед или 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед).
 Рядом с названием нежелательной реакции указана ее частота в процентах: все степени тяжести; 2-я степень; 3-я степень; 4-я степень; 5-я степень.
 Гипотиреоз - 7,8; 5,9; 0,1; 0; 0.
 Гипертиреоз - 2,9; 0,6; 0,1; 0; 0.
 Пневмонит - 2,4; 0,9; 0,6; 0,1; <0,1.
 Колит - 1,7; 0,4; 1; 0,1; 0.
 Гепатит - 0,8; 0,1; 0,5; 0,1; 0.
 Гипофизит - 0,7; 0,2; 0,3; <0,1; 0.
 Нефрит - 0,3; 0,1; 0,1; <0,1; 0.
 Сахарный диабет типа 1. 0,1. <0,1. <0,1. <0,1. 0.
 Другие нежелательные явления.
 Далее представлены отдельные¹ нежелательные явления. наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с меланомой. получавших лечение пембролизумабом (10 мг/кг каждые 2 или 3 нед. n=555) или ипилимумабом (n=256). в клиническом исследовании KEYNOTE-006.
 Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися по крайней мере у 20% пациентов) были усталость и сыпь.
 Рядом с названием нежелательной реакции указана ее частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести² и 3-4-я степень тяжести); а также при применении ипилимумаба (n=256).
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Усталость - 28 и 0,9; 28 и 3,1.
 Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь³ - 24 и 0,2; 23 и 1,2; витилиго⁴ - 13 и 0; 2 и 0.
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия - 18 и 0,4 - 10 и 1,2; боль в спине - 12 и 0,9; 7 и 0,8.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель - 17 и 0; 7 и 0,4; одышка - 11 и 0,9; 7 и 0,8.
 Со стороны обмена веществ и питания. Снижение аппетита - 16 и 0,5; 14 и 0,8.
 Со стороны нервной системы. Головная боль - 14 и 0,2; 14 и 0,8.
 Отдельные¹ нарушения со стороны лабораторных показателей. ухудшившихся от исходного уровня. наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с меланомой. получавших лечение пембролизумабом (10 мг/кг каждые 2 или 3 нед). по сравнению с ипилимумабом. в клиническом исследовании KEYNOTE-006.
 Рядом с названием лабораторного показателя⁵ указана его частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести² и 3-4-я степень тяжести); а также при применении ипилимумаба.
 Биохимические показатели. Гипергликемия - 45 и 4,2. 45 и 3,8. гипертриглицеридемия - 43 и 2,6. 31 и 1,1. гипонатриемия - 28 и 4,6. 26 и 7. повышение активности ACT - 27 и 2,6. 25 и 2,5. гиперхолестеринемия - 20 и 1,2. 13 и 0.
 Гематологические нарушения. Анемия - 35 и 3,8; 33 и 4; лимфопения - 33 и 7; 25 и 6.
 Ниже представлены отдельные⁶ нежелательные явления. наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с меланомой. получавших лечение пембролизумабом (2 или 10 мг/кг каждые 3 нед. n=357) или химиотерапию⁷ (n=171). в клиническом исследовании KEYNOTE-002.
 Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися по крайней мере у 20% пациентов) были зуд, сыпь, запор и диарея.
 Рядом с названием нежелательной реакции указана ее частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести² и 3-4-я степень); а также при применении химиотерапии.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Лихорадка - 14 и 0,3; 9 и 0,6; астения - 10 и 2; 9 и 1,8.
 Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд - 28 и 0; 8 и 0; сыпь⁸ - 24 и 0,6; 8 и 0.
 Со стороны ЖКТ. Запор - 22 и 0,3. 20 и 2,3. диарея - 20 и 0,8. 20 и 2,3. боль в животе - 13 и 1,7. 8 и 1,2.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель - 18 и 0; 16 и 0.
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия - 14 и 0,6; 10 и 1,2.
 Отдельные⁶ нарушения со стороны лабораторных показателей. ухудшившихся от исходного уровня. наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с меланомой. получавших лечение пембролизумабом (2 или 10 мг/кг каждые 3 нед). по сравнению с химиотерапией. в клиническом исследовании KEYNOTE-002.
 Рядом с названием лабораторного показателя⁹ указана его частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести² и 3-4-я степень тяжести); а также при проведении химиотерапии.
 Биохимические показатели. Гипергликемия - 49 и 6. 44 и 6. гипоальбуминемия - 37 и 1,9. 33 и 0,6. гипонатриемия - 37 и 7. 24 и 3,8. гипертриглицеридемия - 33 и 0. 32 и 0,9. повышение активности ЩФ - 26 и 3,1. 18 и 1,9. повышение активности ACT - 24 и 2,2. 16 и 0,6. снижение концентрации бикарбоната - 22 и 0,4. 13 и 0. гипокальциемия - 21 и 0,3. 18 и 1,9. повышение активности AЛT - 21 и 1,8. 16 и 0,6.
 В целом профиль безопасности был схож для всех доз у пациентов, ранее получавших или не получавших лечение ипилимумабом.
 Далее обобщены нежелательные явления, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с HMPЛ, получавших лечение пембролизумабом (2 мг/кг каждые 3 нед или 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед, n=550) в клиническом исследовании KEYNOTE-001.
 Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися по крайней мере у 20% пациентов) были утомляемость, снижение аппетита, одышка и кашель.
 Рядом с названием нежелательной реакции указана ее частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести и 3-я степень тяжести¹⁰).
 Общие расстройства и нарушения в месте введения: усталость¹¹ - 44 и 4; лихорадка - 12 и 1; периферический отек - 10 и 0.
 Со стороны обмена веществ и питания. Снижение аппетита - 25 и 1.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка - 23 и 4; кашель¹² - 29 и <1.
 Со стороны ЖКТ. Тошнота - 18 и 1; диарея - 15 и 1; запор - 15 и <1; рвота - 12 и 1.
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия - 15 и 1; боль в спине - 10 и 2.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Анемия - 12 и 2.
 Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд - 12 и 0; сыпь¹³ - 18 и <1.
 Нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с НМРЛ, получавших лечение пембролизумабом в клиническом исследовании KEYNOTE-001.
 Рядом с названием лабораторного показателя указана его частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести и 3-4-я степень тяжести).
 Биохимические показатели: гипергликемия - 48 и 3¹⁴. гипонатриемия - 38 и 6. гипоальбуминемия - 32 и 1. повышение активности ЩФ - 26 и 1. гипертриглицеридемия - 23 и 0. 32 и 0,9. повышение активности ACT - 20 и 1. гиперхолестеринемия - 20 и 1¹⁴.
 Гематологические нарушения: анемия - 36 и 2¹⁴.
 ¹ Нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой ипилимумаба.
 ² Степень тяжести согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).
 ³ Включает сыпь. в тч эритематозную. везикулезную. генерализованную. макулезную. макулопапулезную. папулезную. зудящую и эксфолиативную.
 ⁴ Включая гипопигментацию кожи.
 ⁵ Каждое нарушение со стороны лабораторного показателя основано на количестве пациентов. у которых были известны исходные данные и как минимум одно измеренное во время исследования значение: пембролизумаб (520 до 546 пациентов) и ипилимумаб (237 до 247 пациентов). гипертриглицеридемия: пембролизумаб (n=429) и ипилимумаб (n=183). гиперхолестеринемия: пембролизумаб (n=484) и ипилимумаб (n=205).
 ⁶ Нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой химиотерапии.
 ⁷ Химиотерапия: дакарбазин, темозоламид, карбоплатин с паклитакселом, паклигаксел или карбоплатин.
 ⁸ Включает сыпь. в тч эритематозную. генерализованную. макулезную. макулопапулезную. папулезную и зудящую.
 ⁹ Каждое нарушение со стороны лабораторного показателя основано на количестве пациентов. у которых были известны исходные данные и как минимум одно измеренное во время исследования значение: пембролизумаб (320 до 325 пациентов) и химиотерапия (154 до 161 пациентов). гипертриглицеридемия: пембролизумаб (n=247) и химиотерапия (n=116). снижение концентрации бикарбоната: пембролизумаб (n=263) и химиотерапия (n=123).
 ¹⁰ Из нежелательных явлений, отмечавшихся у ≥10% пациентов, не сообщалось ни одно явление 4-й или 5-й степени тяжести.
 ¹¹ Включает термины усталость и астения.
 ¹² Включает термины кашель, продуктивный кашель и кровохарканье.
 ¹³ Включает термины дерматит. акнеформный дерматит. мультиформная эритема. лекарственная сыпь. сыпь. в тч генерализованная. зудящая. макулезная/макуло-папулезная. папулезная.
 ¹⁴ Нарушения 4-й степени тяжести ограничиваются гипергликемией (n=4), гиперхолестеринемией (n=3) и анемией (n=1).