Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
L01EB01 Гефитиниб.
Indications for use
Список кодов МКБ-10.
• с34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого.
• с78,0 Вторичное злокачественное новообразование легкого.
• с34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого.
• с78,0 Вторичное злокачественное новообразование легкого.
Used in the treatment of
Contraindications of the components
Противопоказания Gefitinib.
Нет.Ограничение применения. Безопасность и эффективность гефитиниба не были установлены у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого. опухоли которых имеют мутации рЭФР. отличные от делеций экзона 19 или мутаций замещения экзона 21 (L858R).
Использование препарата Gefitinib при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. D.Беременность.
Резюме рисков. Основываясь на механизме действия и данных, полученных на животных, гефитиниб может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродуктивной функции животных пероральное введение гефитиниба в период от органогенеза до отлучения от груди приводило к фетотоксичности и неонатальной смерти при дозах, ниже рекомендуемой дозы для человека. Необходимо информировать беременных женщин о потенциальной опасности для плода или потенциальном риске потери беременности.
Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время применения гефитиниба и в течение как минимум 2 нед после завершения терапии. Применение гефитиниба может привести к снижению фертильности у женщин с репродуктивным потенциалом.
Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен, однако фоновый риск серьезных врожденных дефектов в общей популяции США составляет 2-4%, а выкидыша - 15-20% от числа клинически признанных беременностей.
Данные, полученные на животных. Исследование с применением однократной дозы на крысах показало, что гефитиниб проникает через плаценту после перорального введения в дозе 5 мг/кг (30 мг/м2, что составляет примерно 0,2 от рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела). При введении беременным крысам дозы 5 мг/кг с начала органогенеза до конца отлучения от груди наблюдалось снижение числа родившихся живыми детенышей. Этот эффект усиливался при дозе 20 мг/кг (приблизительно соответствует клинической дозе для человека в пересчете на площадь поверхности тела) и сопровождался высокой неонатальной смертностью вскоре после родов. У кроликов доза 20 мг/кг/сут (240 мг/м2, что примерно в два раза превышает рекомендуемую дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела) вызывала снижение массы тела плода.
Кормление грудью.
Резюме рисков. Неизвестно, выделяется ли гефитиниб с грудным молоком. Исследования, проведенные на животных, показывают, что гефитиниб и его метаболиты присутствуют в молоке крыс в более высокой концентрации, чем в материнской плазме. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций у грудных детей женщинам, получающим гефитиниб, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения.
Данные, полученные на животных. После перорального введения лактирующим крысам дозы 5 мг/кг уровень гефитиниба и его метаболитов в молоке был в 11-19 раз выше, чем в крови.
Side effects of the components
Побочные эффекты Gefitinib.
В разделе «Меры предосторожности» более подробно рассматриваются следующие побочные реакции: интерстициальное заболевание легких. гепатотоксичность. перфорация ЖКТ. тяжелая или стойкая диарея. заболевания глаз. включая кератит. буллезные и эксфолиативные кожные заболевания.Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемая в одном исследовании. не может напрямую сопоставляться с таковой. полученной в другом исследовании. и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
Безопасность применения гефитиниба основана на анализе данных трех рандомизированных клинических исследований (исследование 2. исследование 3 и исследование 4). полученных от 2462 пациентов с НМРЛ. получавших монотерапию гефитинибом в дозе 250 мг ежедневно. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе. лекарственным интерстициальным заболеванием. лучевым пневмонитом. требующим лечения ГКС. или любыми признаками клинически активного интерстициального заболевания легких были исключены из этих исследований.
Контролируемые исследования.
Исследование 2 представляло собой рандомизированное многоцентровое открытое исследование. в котором 1217 пациентов были рандомизированы для получения терапии первой линии метастатического НМРЛ. 607 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут и 589 пациентов - комбинацию карбоплатин + паклитаксел. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 5,9 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 57 лет. возраст менее 65 лет (73%). женщины (79%). представители монголоидной расы (100%). гистология аденокарциномы НМРЛ (100%). никогда не курившие (94%). недавно бросившие курение (6%). оценка по шкале ECOG PS (Eastern сooperative Oncology Group Performance Status) 0 или 1 (90%).
Исследование 3 представляло собой рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. в котором 1692 пациента были рандомизированы для получения второй или третьей линии лечения метастатического НМРЛ. 1126 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут. а 562 пациента получали плацебо. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 2,9 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 62 года. возраст менее 65 лет (60%). женщины (33%). представители европеоидной расы (75%). монголоидной расы (21%). с гистологией аденокарциномы (48%). никогда не курившие (22%). оценка по шкале ECOG PS 0 или 1 (65%). 2 (29%). 3 (5%) и два или более предыдущих лечения (51%).
Исследование 4 представляло собой рандомизированное многоцентровое открытое исследование. в котором 1466 пациентов были рандомизированы для получения терапии второй линии по поводу метастатического НМРЛ. 729 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут. а 715 пациентов получали доцетаксел. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 2,4 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 61 год. возраст менее 65 лет (61%). женщины (36%). представители европеоидной расы (79%). монголоидной расы (21%). гистология аденокарциномы НМРЛ (54%). никогда не курившие ( 20%). оценка по шкале ECOG PS 0 или 1 (88%) и два или более предшествующих лечения (16%).
Объединенная база данных трех рандомизированных исследований по безопасности применения использовалась для оценки серьезных и редких побочных реакций на лекарства. Часто встречавшиеся побочные реакции были оценены в исследовании 3. Наиболее частыми побочными реакциями в исследовании 3 (частота >20% и выше, чем у плацебо), о которых сообщалось у пациентов, получавших гефитиниб, были кожные реакции (47%) и диарея (29%). Наиболее частыми фатальными побочными реакциями у пациентов, получавших гефитиниб, были дыхательная недостаточность (0,9%), пневмония (0,8%) и ТЭЛА (0,5%).
Приблизительно 5% пациентов, получавших гефитиниб, и 2,3% пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее часто к прекращению применения гефитиниба приводили тошнота (0,5%), рвота (0,5%) и диарея (0,4%).
Таблица 2.
Отдельные побочные реакции, возникавшие с частотой ≥5% и увеличением >2% у пациентов, получавших гефитиниб в исследовании 3.
| Побочная реакция | Доля пациентов, % | |||
| Гефитиниб (n=1126) | Плацебо (n=562) | |||
| Все степени тяжести | Степени тяжести 3 и 4 | Все степени тяжести | Степени тяжести 3 и 4 | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
| Кожные реакции1 | 47 | 2 | 17 | 0,4 |
| Поражение ногтей2 | 5 | 0,1 | 0,7 | 0 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея3 | 29 | 3 | 10 | 1 |
| Рвота | 14 | 1,2 | 10 | 0,4 |
| Стоматит4 | 7 | 0,3 | 4 | 0,2 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||||
| Снижение аппетита | 17 | 2,3 | 14 | 2 |
| Со стороны органа зрения | ||||
| Конъюнктивит/блефарит/сухость глаз5 | 6 | 0 | 3,2 | 0 |
1 Включает акне. пустулезные угри. дерматит. акнеформный дерматит. эксфолиативный дерматит. лекарственную сыпь. сухость кожи. эритему. эксфолиативную сыпь. фолликулит. зуд. генерализованный зуд. сыпь. эритематозную сыпь. генерализованную сыпь. пятнистую сыпь. пятнисто-папулезную сыпь. сыпь папулезную. зудящую сыпь. пустулезную сыпь. везикулярную сыпь. шелушение кожи. кожную токсичность. ксеродермию.
2 Включает врастание ногтя. инфекцию ногтевого ложа. поражение ногтей. инфекцию ногтей. онихоклазию. онихолизис. паронихию.
3 Включает диарею, мягкий стул, частые испражнения.
4 Включает афтозный стоматит. хейлит. глоссодинию. язвы во рту. воспаление слизистой оболочки. образование пузырей на слизистой оболочке рта. стоматит. изъязвление языка.
5 Включает блефарит. гиперемию конъюнктивы. конъюнктивит. сухость глаз. раздражение глаз. зуд глаз. отек глаз. раздражение век. отек век. зуд век.
Таблица 3.
Отклонения в результатах лабораторных исследований, отмечавшиеся с большей частотой после начала применения гефитиниба в исследовании 3.
| Побочная реакция | Доля пациентов, % | |||
| Гефитиниб | Плацебо | |||
| Все степени тяжести | Степени тяжести 3 и 4 | Все степени тяжести | Степени тяжести 3 и 4 | |
| Увеличение уровня АЛТ1 | 382 | 2,4 | 232 | 1,43 |
| Увеличение уровня АСТ1 | 404 | 2 | 254 | 1,35 |
| Протеинурия | 35 | 4,7 | 31 | 3,3 |
1 Пациенты были допущены к участию в клиническом исследовании с лабораторными значениями АЛТ или АСТ 1-й или 2-й степени по сTCAE (общие терминологические критерии для оценки нежелательных явлений).
2 14% пациентов, получавших гефитиниб, и 10% пациентов, получавших плацебо, имели уровень АЛТ 1-й или 2-й степени на исходном уровне.
3 0,2% пациентов, принимавших плацебо, имели 3-ю степень тяжести.
4 15% пациентов, принимавших гефитиниб, и 12% пациентов, получавших плацебо, имели уровень АСТ 1-й или 2-й степени на исходном уровне.
5 0,4% пациентов, принимавших плацебо, имели уровень АСТ 3-й степени на исходном уровне.
При применении гефитиниба в исследованиях НМРЛ (исследование 2. исследование 3 и исследование 4) были зарегистрированы следующие побочные реакции. которые не перечислены выше: тошнота (18%). астения (17%). лихорадка (9%). алопеция (4,7%). кровотечение (включая носовое кровотечение и гематурию) (4,3%). сухость во рту (2%). обезвоживание (1,8%). повышение уровня креатинина в крови (1,5%). аллергические реакции. включая ангионевротический отек и крапивницу (1,1%). синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (0,2%) и панкреатит (0,1%).
Опыт пострегистрационных наблюдений.
В пострегистрационный период применения гефитиниба были выявлены приведенные ниже побочные реакции. В связи с тем что сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неустановленного размера. не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием гефитиниба.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Цистит, геморрагический цистит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Кожный васкулит.