Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
A10BD07 Метформин и ситаглиптин.
Indications for use
Список кодов МКБ-10.
• E11 Инсулинонезависимый сахарный диабет.
• E11 Инсулинонезависимый сахарный диабет.
Used in the treatment of
Contraindications of the components
Противопоказания Metformin+Sitagliptin.
Известная повышенная чувствительность к ситаглиптину. метформину. сахарный диабет типа 1. заболевание почек или снижение функции почек (при концентрации креатинина сыворотки ≥1,5 и ≥1,4 мг/дл у мужчин и женщин соответственно или снижении клиренса креатинина (<60 мл/мин). в тч вследствие сердечно-сосудистого коллапса (шока). острого инфаркта миокарда или септицемии. острые состояния. протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при диарее. рвоте). лихорадка. тяжелые инфекционные заболевания. состояния гипоксии (шок. сепсис. почечные инфекции. бронхолегочные заболевания). острый или хронический метаболический ацидоз. включая диабетический кетоацидоз (с комой или без). клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний. которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в тч сердечная или дыхательная недостаточность. острый инфаркт миокарда). обширные хирургические операции и травмы. когда показано проведение инсулинотерапии ( см «Меры предосторожности»). печеночная недостаточность. нарушение функции печени. хронический алкоголизм. острое отравление алкоголем. лактоацидоз (в тч и в анамнезе). применение в течение не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества ( см «Взаимодействие»). соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут). беременность. период грудного вскармливания. детский возраст до 18 лет (безопасность у детей и подростков моложе 18 лет не изучалась).Противопоказания Metformin.
Повышенная чувствительность к метформину. тяжелая почечная недостаточность (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2). острый или хронический метаболический ацидоз. включая диабетический кетоацидоз. с комой или без нее. печеночная недостаточность (с клиническими или лабораторными признаками). детский возраст до 10 лет.С осторожностью: пациенты с показателем расчетной СКФ 30-45 мл/мин/1,73 м2. женщины в пременопаузе (может привести к овуляции у некоторых ановуляторных женщин). проведение процедур визуализации с использованием йодсодержащих контрастных средств. употребление алкоголя. кормление грудью.
Противопоказания Sitagliptin.
Гиперчувствительность. сахарный диабет 1 типа. диабетический кетоацидоз. беременность. период лактации. детский и подростковый возраст (до 18 лет).Противопоказания Metformin hydrochloride.
Полное прекращение эндогенной секреции инсулина при сахарном диабете II типа. альбуминурия на почве диабетической нефропатии. поражения печени. диабетическая ангиопатия с возможностью развития воспалительного процесса. инфекционные заболевания. гангрена конечностей. беременность.Противопоказания Methylamide ethylimidazoledicarbonate.
Тяжелое угнетение ЦНС. двигательное и психическое возбуждение. бессонница. отравление судорожными ядами. гипертензия. тяжелые формы атеросклероза. органические заболевания сердечно-сосудистой системы. глаукома. пожилой возраст.Противопоказания Methylaminolevulinate.
Повышенная чувствительность; склеродермоподобный базально-клеточный рак кожи; порфирия; возраст до 18 лет (опыт лечения детей моложе 18 лет отсутствует).Использование препарата Metformin+Sitagliptin при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. в.Комбинация метформин + ситаглиптин.
Не проводилось адекватно контролируемых исследований комбинации метформин + ситаглиптин или ее компонентов у беременных, следовательно, данных о безопасности применения у беременных женщин нет. Комбинация метформин + ситаглиптин, как и другие пероральные гипогликемические ЛС, не рекомендована к применению во время беременности.
Не проводилось экспериментальных исследований комбинации метформин + ситаглиптин для оценки влияния на репродуктивную функцию.
Ситаглиптин. Ситаглиптин не продемонстрировал тератогенность в период органогенеза при пероральном введении крысам в суточных дозах до 250 мг/кг или кроликам в дозах до 125 мг/кг (что превышает плазменную экспозицию у человека в 32 и 22 раза соответственно после приема рекомендованной суточной терапевтической дозы 100 мг). Отмечали незначительное увеличение частоты мальформации ребер у потомства (отсутствие, гипоплазия, искривление) при пероральном введении в суточных дозах 1000 мг/кг (что превышает экспозицию у человека примерно в 100 раз после приема рекомендованной суточной дозы 100 мг). Наблюдалось незначительное снижение массы тела у потомства крыс обоих полов в период грудного вскармливания и снижение темпов прибавки в весе по окончании грудного вскармливания у самцов при пероральном введении беременным самкам ситаглиптина в суточной дозе 1000 мг/кг. Тем не менее, данные экспериментальных репродуктивных исследований не всегда соотносятся напрямую с влиянием ситаглиптина на репродуктивную функцию человека.
Метформин. Метформин не продемонстрировал тератогенность при пероральном введении крысам в суточных дозах до 600 мг/кг. Это превышает плазменную экспозицию у человека в 2 и 6 раз (у крыс и кроликов соответственно) после приема максимальной рекомендованной суточной терапевтической дозы 2000 мг. Значения плазменной концентрации у плода свидетельствуют о частичном плацентарном переносе.
Экспериментальные исследования по определению секреции компонентов комбинации метформин + ситаглиптин в грудное молоко не проводились. По данным исследований по отдельным компонентам, как ситаглиптин, так и метформин секретируются в грудное молоко крыс. Данных о секреции ситаглиптина в грудное молоко человека нет. Следовательно, комбинацию метформин + ситаглиптин не следует назначать в период лактации.
Использование препарата Metformin при кормлении грудью.
Ограниченные данные по применению метформина у беременных женщин недостаточны для определения связанного с его приемом риска развития серьезных врожденных пороков или выкидыша. Опубликованные исследования по применению метформина во время беременности не выявили четкой связи между его приемом и риском развития врожденных пороков у плода или выкидыша. Существуют определенные риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым сахарным диабетом при беременности.Не наблюдалось неблагоприятных последствий развития при введении метформина беременным крысам линии Sprague Dawley и кроликам в период органогенеза в дозах, до 2 и 5 раз превышающих соответственно клиническую дозу 2550 мг, пересчитанную на площадь поверхности тела.
Предполагаемый сопутствующий риск развития серьезных врожденных пороков составляет 6-10% у женщин с предгестационным сахарным диабетом с уровнем HbA1с7 и, по некоторым данным, достигает 20-25% у женщин с уровнем HbA1с10.
Предполагаемый сопутствующий риск выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции в США оценочный сопутствующий риск развития серьезных врожденных пороков у плода и выкидыша при клинически распознанной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Согласно данным ограниченных опубликованных исследований, метформин присутствует в грудном молоке. Однако имеющейся информации недостаточно для определения влияния метформина на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, и отсутствует информация о влиянии метформина на выработку молока. Таким образом, следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка наряду с клинической потребностью матери в метформине и любыми потенциальными неблагоприятными эффектами метформина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или из-за общего состояния матери.
Использование препарата Sitagliptin при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. в.Использование препарата Methylaminolevulinate при кормлении грудью.Исследования на животных не выявили прямое или косвенное неблагоприятное токсическое воздействие на репродуктивную функцию.
Клинические данные о применении метиламинолевулината в период беременности ограничены или отсутствуют, вследствие чего не рекомендуется применять его во время беременности.
Неизвестно, выделяется ли метиламинолевулинат или его метаболиты в грудное молоко после нанесения в виде крема.
Риск для новорожденных и детей, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен.
Вследствие отсутствия клинического опыта грудное вскармливание следует отменить на 48 ч после нанесения крема.
Side effects of the components
Побочные эффекты Metformin+Sitagliptin.
В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированное лечение ситаглиптином и метформином в целом хорошо переносилось пациентами с сахарным диабетом типа 2. Частота побочных эффектов при комбинированном лечении ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо.Комбинированное лечение ситаглиптином и метформином.
Стартовая терапия.
В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании начальной комбинированной терапии ситаглиптином и метформином (ситаглиптин 50 мг + метформин 500 или 1000 мг 2 раза в сутки) в группе комбинированной терапии по сравнению с группами монотерапии метформином (500 или 1000 мг 2 раза в сутки). ситаглиптином (100 мг 1 раз в сутки) или плацебо наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции. наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе комбинированного лечения и чаще. чем в группе плацебо: диарея (ситаглиптин + метформин - 3,5%. метформин - 3,3%. ситаглиптин - 0%. плацебо - 1,1%). тошнота (1,6. 2,5. 0 и 0,6%). диспепсия (1,3. 1,1. 0 и 0%). метеоризм (1,3. 0,5. 0 и 0%). рвота (1,1. 0,3. 0 и 0%). головная боль (1,3. 1,1. 0,6 и 0%) и гипогликемия (1,1. 0,5. 0,6 и 0%).
Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином.
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в дозе 100 мг/сут к текущему лечению метформином единственной нежелательной реакцией. связанной с совместным приемом и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще. чем в группе с плацебо. была тошнота (ситаглиптин + метформин - 1,1%. плацебо + метформин - 0,4%).
Гипогликемия и нежелательные реакции со стороны ЖКТ.
В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированного лечения ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) в группах комбинированной терапии была сопоставимой с частотой в группах лечения метформином в сочетании с плацебо (1,3-1,6 и 2,1% соответственно). Частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) в группах комбинированного лечения ситаглиптином и метформином была сопоставимой с частотой в группах монотерапии метформином: диарея (ситаглиптин + метформин - 7,5%. метформин - 7,7%). тошнота (4,8. 5,5%). рвота (2,1. 0,5%). боль в животе (3. 3,8%).
Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии. дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.
Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и производным сульфонилмочевины.
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения глимепиридом в дозе ≥4 мг/сут и метформином в дозе ≥1500 мг/сут наблюдались следующие связанные с приемом нежелательные реакции. наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще. чем в группе с плацебо: гипогликемия (ситаглиптин - 13,8%. плацебо - 0,9%). запор (1,7 и 0%).
Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и агонистом PPARγ.
По данным плацебо-контролируемого исследования с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения росиглитазоном и метформином. на 18-й нед лечения наблюдались следующие связанные с приемом нежелательные реакции. наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще. чем в группе с плацебо: головная боль (ситаглиптин - 2,4%. плацебо - 0%). диарея (1,8. 1,1%). тошнота (1,2. 1,1%). гипогликемия (1,2. 0%). рвота (1,2. 0%). На 54-й нед комбинированного лечения наблюдались следующие связанные с приемом нежелательные реакции. наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще. чем в группе с плацебо: головная боль (ситаглиптин - 2,4%. плацебо - 0%). гипогликемия (2,4. 0%). инфекции верхних дыхательных путей (1,8. 0%). тошнота (1,2. 1,1%). кашель (1,2. 0%). грибковые инфекции кожи (1,2. 0%). периферические отеки (1,2. 0%). рвота (1,2. 0%).
Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и инсулином.
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения метформином в дозе ≥1500 мг/сут и постоянной дозы инсулина единственной нежелательной реакцией. связанной с приемом препарата и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще. чем в группе с плацебо. была гипогликемия (ситаглиптин - 10,9%. плацебо - 5,2%). В другом 24-недельном исследовании. в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии к терапии инсулином (с или без метформина). единственной нежелательной реакцией. наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и метформином. и чаще чем в группе плацебо и метформина. была рвота (ситаглиптин и метформин - 1,1%. плацебо и метформин - 0,4%).
Панкреатит.
В обобщенном анализе 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований применения ситаглиптина (в дозе 100 мг/сут) или ЛС контроля (активного или плацебо) частота развития острого панкреатита составила 0,1 случая на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе ( см «Меры предосторожности»).
Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая длительность интервала QTc) на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином не наблюдали.
Нежелательные реакции, обусловленные применением ситаглиптина.
У пациентов не наблюдалось нежелательных реакций, обусловленных приемом ситаглиптина, частота которых составила ≥1%.
Нежелательные реакции, обусловленные применением метформина.
Нежелательными реакциями. наблюдавшимися в группе метформина у >5% пациентов и чаще. чем в группе с плацебо. являются диарея. тошнота/рвота. метеоризм. астения. диспепсия. дискомфорт в области живота и головная боль.
Пострегистрационные наблюдения.
В ходе пострегистрационного мониторинга применения комбинации метформин + ситаглиптин или ситаглиптина. входящего в ее состав. в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими ЛС были выявлены дополнительные нежелательные явления. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь данных нежелательных явлений с терапией определить невозможно. К этим нежелательным явлениям относятся реакции гиперчувствительности. в тч анафилаксия. ангионевротический отек. кожная сыпь. крапивница. кожный васкулит. эксфолиативные кожные заболевания. включая синдром Стивенса-Джонсона. острый панкреатит. включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода. ухудшение функции почек. включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ). инфекции верхних дыхательных путей. назофарингит. запор. рвота. головная боль. артралгия. миалгия. боль в конечности. боль в спине. зуд.
Изменения лабораторных показателей.
Ситаглиптин. Частота отклонений лабораторных показателей в группах лечения ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой в группах лечения плацебо и метформином. В большинстве. но не во всех клинических исследованиях отмечали небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо. среднее содержание в начале лечения 6600/мкл). обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Данное изменение не рассматривается как клинически значимое.
Метформин. В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 нед отмечали снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамин В12) до субнормальных значений в сыворотке крови примерно у 7% пациентов. без клинических проявлений. Подобное снижение. обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина В12 (а именно нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла. необходимого для всасывания витамина В12). очень редко приводит к развитию анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В12 ( см «Меры предосторожности»).
Побочные эффекты Metformin.
Данные клинических исследований.В ходе клинического исследования, проводившегося в США, с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2, в общей сложности 141 пациент получал метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе до 2550 мг/сут. Побочные реакции. о которых сообщалось более чем у 5% пациентов. получавших метформин. и которые встречались чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. приведены в таблице 9.
Таблица 9.
Побочные реакции в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с обычным высвобождением, отмечавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.
| Побочная реакция | Метформин (n=141), % | Плацебо (n=145), % |
| Диарея | 53 | 12 |
| Тошнота/рвота | 26 | 8 |
| Метеоризм | 12 | 6 |
| Астения | 9 | 6 |
| Диспепсия | 7 | 4 |
| Дискомфорт (неприятные ощущения) в животе | 6 | 5 |
| Головная боль | 6 | 5 |
Диарея была причиной прекращения приема метформина у 6% пациентов.
Кроме того. отмечались следующие побочные реакции. возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. получавших метформин. и наблюдавшиеся чаще при приеме метформина. чем плацебо: нарушения стула. гипогликемия. миалгия. головокружение. одышка (диспноэ). поражения ногтей. сыпь. усиление потоотделения. нарушения вкуса. дискомфорт в грудной клетке. озноб. гриппоподобный синдром. приливы крови к лицу. ощущение сердцебиения.
В клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 нед было зарегистрировано снижение нормального уровня витамина в12 в сыворотке крови до субнормального примерно у 7% пациентов.
Дети. В клинических исследованиях с применением метформина у детей 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2 профиль побочных реакций был аналогичен таковому у взрослых.
В плацебо-контролируемых исследованиях 781 пациент получал метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе до 3000 мг/сут. Побочные реакции. о которых сообщалось более чем у 5% пациентов. получавших метформин. и которые встречались чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. перечислены в таблице 10.
Таблица 10.
Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением, встречавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.
| Побочная реакция | Метформин (n=781), % | Плацебо (n=195),% |
| Диарея | 10 | 3 |
| Тошнота/рвота | 7 | 2 |
Диарея привела к прекращению приема метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением у 0,6% пациентов.
Кроме того. отмечались следующие побочные реакции. возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. получавших метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением. и чаще наблюдавшиеся при приеме метформина. чем плацебо: боль в животе. запор. вздутие живота. диспепсия/изжога. метеоризм. головокружение. головная боль. инфекция верхних дыхательных путей. нарушение вкуса.
Пострегистрационные данные.
В период пострегистрационного применения метформина сообщалось о таких нежелательных реакциях, как холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени.
Поскольку данная информация получена из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием метформина.
Побочные эффекты Sitagliptin.
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.Лабораторные показатели: гиперурикемия, снижение активности общей и частично костной фракции ЩФ, лейкоцитоз, обусловленный увеличением количества нейтрофилов.
Прочие (причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена): инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, артралгия. Частота развития гипогликемии сходна с таковой при приеме плацебо.Побочные эффекты Metformin hydrochloride.
Металлический привкус во рту, желудочно-кишечные расстройства, повышение концентрации витамина в12 (при приеме в течение нескольких лет), кожные аллергические реакции.
Побочные эффекты Methylamide ethylimidazoledicarbonate.
Диспепсия. тошнота. беспокойство. головокружение. тремор. нарушение сна.Побочные эффекты Methylaminolevulinate.
При лечении метиламинолевулинатом в сочетании с инфракрасным излучением при ЛK. БКР и болезни Боуэна приблизительно у 60% пациентов на обработанной поверхности кожи отмечаются побочные реакции. приписываемые токсическим эффектам фотодинамической терапии (фототоксичности) или связанные с подготовкой пораженной поверхности к лечению.Наиболее часто отмечаются боль и ощущение жжения кожи, которые обычно начинаются во время облучения светом или вскоре после него и продолжаются в течение нескольких часов, исчезая к концу дня. Интенсивность местных реакций фототоксичности обычно слабая или умеренная и редко требует досрочного прекращения сеанса светотерапии. Наиболее частыми симптомами фототоксичности являются эритема и образование струпа, которые в большинстве случаев носят легкий или умеренный характер и могут сохраняться в течение 1-2 нед, иногда дольше.
При повторном лечении частота и тяжесть местных фототоксических реакций снижаются.
Ниже перечислены нежелательные реакции. отмеченные при проведении клинического исследования с участием 932 пациентов. получавших стандартную схему лечения с применением инфракрасного облучения. а также нежелательные реакции. описанные в пострегистрационный период.
Нежелательные реакции классифицировали по системам органов и частоте встречаемости: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100-<1/10). нечасто (≥1/1000-<1/100). редко (≥1/10000-<1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Со стороны нервной системы. Часто - парестезия, головная боль.
Со стороны органа зрения. Нечасто - припухлость глаз, боль в глазах; частота неизвестна - отек век.
Со стороны сосудов. Нечасто - кровоточивость раневой поверхности; частота неизвестна - гипертензия.
Со стороны пищеварительной системы. Нечасто - тошнота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - боль. ощущение жжения кожи. образование струпа. эритема. часто - инфекция кожи. образование язв. отек кожи. припухлость кожи. образование волдырей. кровоточивость кожи. зуд. шелушение кожи. ощущение жара в коже. нечасто - крапивница. сыпь. раздражение кожи. реакция фоточувствительности. гипопигментация кожи. гиперпигментация. потница. ощущение дискомфорта. частота неизвестна - ангионевротический отек. отек лица (припухлость лица). пустулезные высыпания (пустулы в области применения). экзема в области применения. аллергический контактный дерматит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - выделения в области нанесения, ощущение жара; нечасто - чувство усталости.
Исследование, проведенное с участием пациентов со сниженным иммунитетом после трансплантации органов, не выявило никаких данных, указывающих на влияние на безопасность ЛС у данной категории пациентов. Нежелательные явления соответствовали описанным в исследованиях с участием иммунокомпетентных пациентов.
При проведении двух исследований III фазы по изучению метиламинолевулината в сочетании с дневным светом не сообщалось о новых местных нежелательных реакциях по сравнению с уже известными местными нежелательными реакциями. возникающими при использовании инфракрасного излучения. Метиламинолевулинат в сочетании с дневным светом практически не вызывал боли у пациентов по сравнению с его использованием в сочетании с инфракрасным излучением. В двух исследованиях III фазы с участием 231 пациента местные нежелательные реакции встречались реже при применении метиламинолевулината в сочетании с дневным светом. чем при его применении в сочетании с инфракрасным излучением (45 и 60,1% пациентов соответственно).