Продолжая работу с сайтом, вы разрешаете использование сookies и соглашаетесь с политикой конфиденциальности.
.,о.,р..и.:г,.и.,н.;н.,а;,л.. .,н.:а,.х.,о.,д.;и.,т..с.:я,, ..н.;а., .,k;,i..b.:e,;r.,i.,s.,.;.r.:u,

Форсиглекс

ПроверьАналогиСравниЦена неизвестна
  1. Действующие вещества
  2. Фармакологическая группа
  3. Аналоги
  4. ATX код
  5. Условия хранения
  6. Срок годности
  7. Список литературы
  8. Фармакодинамика
  9. Показания к применению
  10. Используется в лечении
  11. Противопоказания
  12. Ограничения к использованию
  13. При беременности и кормлении грудью
  14. Побочные эффекты
  15. Взаимодействие
  16. Передозировка
  17. Способ применения и дозы
  18. Меры предосторожности применения
  19. Противопоказания компонентов
  20. Побочные эффекты компонентов
  21. Фирмы производители препарата

Действующие вещества

Фармакологическая группа

Гипогликемические синтетические и другие средства в комбинациях || Гипогликемические синтетические и другие средства

Аналоги

Полные аналоги по веществу

ATX код

 A10BD07 Метформин и ситаглиптин.

Условия хранения

 При температуре не выше 25 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

 2 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Список литературы

 Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2010-2016.

Фармакодинамика

 Фармакодинамика.
 Метформин + ситаглиптин - комбинация двух действующих веществ (ДВ) с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия - ситаглиптина, ингибитора ДПП-4, и метформина, представителя класса бигуанидов. Применяется для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом типа 2.
 Ситаглиптин при пероральном приеме является активным высокоселективным ингибитором ДПП-4, предназначенным для лечения сахарного диабета типа 2. Фармакологические эффекты класса препаратов - ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и ГИП. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, т.о., синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низких концентрациях глюкозы крови, что чревато развитием сульфонилиндуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом типа 2, но и у здоровых лиц. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активность родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), ингибиторов альфа-глюкозидазы и аналогов амилина.
 Метформин.
 Метформин является гипогликемическим препаратом, повышающим толерантность к глюкозе у больных сахарным диабетом типа 2, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови. Его фармакологические механизмы действия отличаются от механизмов действия пероральных гипогликемических средств других классов.
 Метформин снижает синтез глюкозы в печени, всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию ни у больных сахарным диабетом типа 2, ни у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств, см «Ограничения к применению», Метформин) и не вызывает гиперинсулинемию. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение плазменной концентрации инсулина могут снизиться.
 Пероральный прием одной дозы ситаглиптина больными сахарным диабетом типа 2 приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 на 24 что сопровождается двух-трехкратным увеличением концентрации циркулирующих активных ГПП-1 и ГИП, увеличением плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижением концентрации глюкагона и плазменной концентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитуды колебаний гликемии после глюкозной или пищевой нагрузки.
 Прием ситаглиптина в суточной дозе 100 мг в течение 4-6 мес значительно улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом типа 2, о чем свидетельствовали соответствующие изменения таких маркеров, как НОМА-β (оценка гомеостаза в модели-β), соотношение проинсулин/инсулин, оценка реакции бета-клеток поджелудочной железы по данным панели повторных тестов на толерантность к пище. По данным клинических исследований II и III фазы, эффективность гликемического контроля ситаглиптина в режиме 50 мг 2 раза в сутки была сопоставимой с эффективностью режима 100 мг один раз в сутки.
 В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом с двойной имитацией 4-периодном перекрестном исследовании у здоровых добровольцев изучали влияние ситаглиптина в комбинации с метформином, либо только ситаглиптина, либо только метформина, либо плацебо на изменение плазменных концентраций активного и общего ГПП-1 и глюкозы после приема пищи. Средневзвешенные значения концентрации активного ГПП-1 через 4 ч после приема пищи увеличивались примерно в 2 раза после приема только ситаглиптина или только метформина в сравнении с плацебо. Сочетанный прием ситаглиптина и метформина оебспечивал суммирование эффекта с 4-кратным увеличением концентрации активного ГПП-1 по сравнению с динамикой в группе плацебо.
 Прием только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрации только активного ГПП-1 вследствие ингибирования фермента ДПП-4, в то время как прием только метформина сопровождался симметричным увеличением концентрации общего и активного ГПП-1. Полученные данные отражали различные механизмы в основе увеличения концентрации активного ГПП-1 после приема этих двух препаратов. Результаты исследования также продемонстрировали, что именно ситаглиптин, а не метформин обеспечивал прирост концентрации активного ГПП-1.
 В исследованиях у здоровых добровольцев прием ситаглиптина не сопровождался снижением концентрации глюкозы и не вызывал гипогликемию, что подтверждает глюкозозависимый характер инсулинотропного действия и подавления синтеза глюкагона.
 Влияние на АД.
 В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией сочетанный прием гипотензивных препаратов (одного или более из списка: ингибиторы АПФ, АРА II, БКК, бета-адреноблокаторы, диуретики) с ситаглиптином в целом хорошо переносился пациентами. У этой категории пациентов ситаглиптин продемонстрировал незначительное гипотензивное действие: в суточной дозе 100 мг ситаглиптин снижал среднесуточное амбулаторное значение сАД на 2 мм по сравнению с группой плацебо. У пациентов с нормальным АД не наблюдали гипотензивного эффекта.
 Влияние на электрофизиологию сердца.
 В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у здоровых добровольцев применяли ситаглиптин однократно в дозе 100 или 800 мг (8-кратное превышение рекомендуемой дозы) либо плацебо. После приема рекомендуемой терапевтической дозы какого-либо влияния препарата на продолжительность интервала QT, как в момент его плазменной maxCmax, так и в других точках проверки на протяжении всего исследования, не наблюдали. После приема 800 мг максимальное увеличение скорректированного по плацебо среднего изменения длительности интервала QT по сравнению с исходным значением через 3 ч после приема препарата составило 8 мс. Подобное увеличение было оценено как клинически незначимое. После приема 800 мг значение плазменной maxCmax ситаглиптина примерно в 11 раз превышало соответствующее значение после приема терапевтической дозы 100 мг.
 Фармакокинетика.
 Результаты исследования по определению биоэквивалентности у здоровых добровольцев продемонстрировали, что комбинированные таблетки (метформин + ситаглиптин) 500/50 мг и 1000/50 мг биоэквивалентны раздельному приему соответствующих доз ситаглиптина и метформина.
 С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с наименьшей и наибольшей дозой метформина, таблеткам с промежуточной дозой метформина (метформин + ситаглиптин) 850/ 50 мг была также присвоена биоэквивалентность при условии комбинирования в таблетке фиксированных доз препаратов.
 Всасывание.
 Ситаглиптин. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияние на фармакокинетику комбинации.
 Метформин. Абсолютная биодоступность метформина при приеме натощак в дозе 500 мг составляет 50-60%. Результаты исследований однократного приема метформина в дозах от 500 до 1500 мг и от 850 до 2550 мг свидетельствуют о нарушении дозопропорциональности с увеличением дозы, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, нежели ускоренным выведением. Одновременный прием с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения плазменной Сmах примерно на 40%, снижением значения AUC примерно на 25%, а также 35-минутной задержкой в достижении сmах после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей по сравнению со значениями соответствующих параметров после приема аналогичной дозы препарата натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.
 Распределение.
 Ситаглиптин. Средний ssVss после однократного в/в введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38%).
 Метформин. dVd метформина после однократного перорального приема в дозе 850 мг составлял в среднем (654±358) л. Метформин лишь в очень незначительной степени связывается с белками плазмы. Метформин частично и временно распределяется в эритроцитах. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах плазменные ssCss (обычно <1 мкг/мл) достигаются примерно через 24-48 По данным контролируемых исследований, плазменные maxCmax не превышали значения 5 мкг/мл даже после приема максимальных доз.
 Метаболизм.
 Ситаглиптин. Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками, метаболическая трансформация минимальна.
 После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь примерно 16% введенной радиоактивности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Были выявлены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не вносящие какой-либо вклад в плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro >in vitro изоферменты системы цитохрома сYP3A4 и сYP2C8 определены в качестве основных участвующих в ограниченном метаболизме ситаглиптина.
 Метформин. После однократного в/в введения здоровым добровольцам метформина практически вся введенная доза была выведена в неизмененном виде почками. Метаболических преобразований в печени и экскреции с желчью не происходит.
 Выведение.
 Ситаглиптин. После приема 14С-меченного ситаглиптина внутрь здоровыми добровольцами практически вся введенная радиоактивность была выведена из организма в течение недели, в тч 13% - через кишечник и 87% - почками. Средний 1/2T1/2 ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 почечный клиренс - примерно 350 мл/мин.
 Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hОAT-3), участвующего в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клинически значимость участия hОАТ-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие P-gp в почечной элиминации ситаглиптина (в качестве субстрата), однако ингибитор P-gp циклоспорин не уменьшает почечный клиренс ситаглиптина.
 Метформин. Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина в 3,5 раза, указывая на активную почечную секрецию в качестве основного пути выведения. После приема метформина около 90% всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 ч при значении плазменного 1/2T1/2 примерно 6,2 в крови это значение удлиняется до 17,6 указывая на возможное участие эритроцитов в качестве потенциального компартмента распределения.
 Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
 Больные сахарным диабетом типа 2.
 Ситаглиптин. Фармакокинетика ситаглиптина у больных сахарным диабетом типа 2 подобна фармакокинетике у здоровых индивидов.
 Метформин. При сохранной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторных приемов метформина у больных сахарным диабетом типа 2 и здоровых индивидов одинаковы, кумуляция препарата при приеме терапевтических доз не происходит.
 Почечная недостаточность.
 Комбинацию метформин + ситаглиптин не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью ( см «Противопоказания»).
 Ситаглиптин. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью отмечали примерно 2-кратное увеличение плазменной AUC ситаглиптина, а у пациентов с тяжелой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у здоровых индивидов.
 Метформин. У пациентов со сниженной почечной функцией (по клиренсу креатинина) 1/2T1/2 удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.
 Печеночная недостаточность.
 Ситаглиптин. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и maxCmax ситаглиптина после однократного приема 100 мг увеличиваются примерно на 21 и 13% соответственно по сравнению со здоровыми индивидами. Подобная разница не является клинически значимой. Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако исходя из преимущественно почечного пути выведения, значимые изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не прогнозируются.
 Метформин. Исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
 Пол.
 Ситаглиптин. По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы половая принадлежность не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ситаглиптина.
 Метформин. Фармакокинетические параметры метформина не отличались существенно у здоровых индивидов и больных сахарным диабетом типа 2 исходя из половой принадлежности. По данным контролируемых клинических исследований, гипогликемические эффекты метформина у мужчин и женщин были аналогичными.
 Пожилые пациенты.
 Ситаглиптин. По данным популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований I и II фазы, возраст пациентов не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Концентрация ситаглиптина у пожилых пациентов (65-80 лет) была примерно на 19% выше, чем у молодых.
 Метформин. Ограниченные данные из контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых индивидов позволяют заключить, что общий плазменный клиренс у них снижается, 1/2T1/2 удлиняется, а значение maxCmax увеличивается по сравнению с молодыми здоровыми индивидами. Эти данные означают, что возрастные изменения фармакокинетики метформина обусловлены снижением выделительной функции почек.
 Лечение комбинацией метформин + ситаглиптин не показано пожилым в возрасте ≥80 лет, за исключением лиц, у которых клиренс креатинина свидетельствует о том, что функция почек не снижена ( см «Меры предосторожности», Метформин).
 Дети.
 Исследования комбинации метформин + ситаглиптин у детей не проводились.
 Расовая принадлежность.
 Ситаглиптин. По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы, расовая принадлежность не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ситаглиптина, в тч у представителей европеоидной и монголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и других этнических и расовых групп.
 Метформин. Исследований по потенциальному влиянию расовой принадлежности на фармакокинетические параметры метформина не проводили. По данным контролируемых исследований метформина у больных сахарным диабетом типа 2, гипогликемическое действие было сравнимым у представителей европеоидной, негроидной рас и латиноамериканских стран.
 ИМТ.
 Ситаглиптин. По данным сложного и популяционного анализов фармакокинетических параметров из клинических исследований I и II фазы, ИМТ не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Показания к применению

 Монотерапия.
 Комбинация метформин + ситаглиптин показана в качестве стартовой терапии больным сахарным диабетом типа 2 для улучшения контроля над гликемией. Если соблюдение диеты и режима физических нагрузок не позволяют добиться адекватного контроля.
 Комбинация метформин + ситаглиптин показана в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у больных сахарным диабетом типа 2. Не достигших адекватного контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином. Либо после неуспешного комбинированного лечения двумя ДВ.
 Комбинированная терапия.
 Комбинация метформин + ситаглиптин показана пациентам с сахарным диабетом типа 2 для улучшения контроля гликемии в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинация: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины). Когда диета и режим физических нагрузок в сочетании с двумя из этих трех препаратов: метформин. Ситаглиптин или производные сульфонилмочевины не приводят к адекватному гликемическому контролю.
 Комбинация метформин + ситаглиптин показана пациентам с сахарным диабетом типа 2 для улучшения контроля гликемии в комбинации с тиазолидиндионами (агонистами PPARγ-рецепторов. Активируемых пролифератором пероксисом). Когда диета и режим физических нагрузок в сочетании с двумя из трех этих препаратов: метформин. Ситаглиптин или тиазолидиндион не приводят к адекватному гликемическому контролю.
 Комбинация метформин + ситаглиптин показана пациентам с сахарным диабетом типа 2 для улучшения контроля гликемии в комбинации с инсулином. Когда диета и режим физических нагрузок в сочетании с инсулином не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Используется в лечении

Противопоказания

 Известная повышенная чувствительность к ситаглиптину. Метформину. Сахарный диабет типа 1. Заболевание почек или снижение функции почек (при концентрации креатинина сыворотки ≥1,5 и ≥1,4 мг/дл у мужчин и женщин соответственно или снижении клиренса креатинина (<60 мл/мин). В тч вследствие сердечно-сосудистого коллапса (шока). Острого инфаркта миокарда или септицемии. Острые состояния. Протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при диарее. Рвоте). Лихорадка. Тяжелые инфекционные заболевания. Состояния гипоксии (шок. Сепсис. Почечные инфекции. Бронхолегочные заболевания). Острый или хронический метаболический ацидоз. Включая диабетический кетоацидоз (с комой или без). Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний. Которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в тч сердечная или дыхательная недостаточность. Острый инфаркт миокарда). Обширные хирургические операции и травмы. Когда показано проведение инсулинотерапии ( см «Меры предосторожности»). Печеночная недостаточность. Нарушение функции печени. Хронический алкоголизм. Острое отравление алкоголем. Лактоацидоз (в тч и в анамнезе). Применение в течение не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества ( см «Взаимодействие»). Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут). Беременность. Период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (безопасность у детей и подростков моложе 18 лет не изучалась).

Ограничения к использованию

 Применение у пожилых.
 Комбинация метформин + ситаглиптин. Поскольку основным путем выведения ситаглиптина и метформина являются почки и с возрастом выделительная функция почек снижается, меры предосторожности при назначении комбинации метформин + ситаглиптин нарастают пропорционально возрасту. Пожилым пациентам проводят тщательный подбор дозы и регулярный контроль функции почек ( см «Меры предосторожности», Мониторинг функции почек).
 Ситаглиптин. По данным клинических исследований, эффективность и безопасность ситаглиптина у пожилых (>65 лет) пациентов была сравнима с эффективностью и безопасностью у молодых (<65 лет).
 Метформин. Число пожилых пациентов среди участников контролируемых исследований метформина было недостаточным для вынесения формального заключения о возрастных различиях в эффективности и безопасности, хотя по имеющимся данным таких различий не наблюдали. Поскольку метформин выводится преимущественно почками, и при их нарушенной функции возрастает вероятность побочных реакций, его следует назначать только пациентам с подтвержденной нормальной функцией почек ( см «Противопоказания»).

При беременности и кормлении грудью

 Категория действия на плод по FDA. в.
 Комбинация метформин + ситаглиптин.
 Не проводилось адекватно контролируемых исследований комбинации метформин + ситаглиптин или ее компонентов у беременных, следовательно, данных о безопасности применения у беременных женщин нет. Комбинация метформин + ситаглиптин, как и другие пероральные гипогликемические ЛС, не рекомендована к применению во время беременности.
 Не проводилось экспериментальных исследований комбинации метформин + ситаглиптин для оценки влияния на репродуктивную функцию.
 Ситаглиптин. Ситаглиптин не продемонстрировал тератогенность в период органогенеза при пероральном введении крысам в суточных дозах до 250 мг/кг или кроликам в дозах до 125 мг/кг (что превышает плазменную экспозицию у человека в 32 и 22 раза соответственно после приема рекомендованной суточной терапевтической дозы 100 мг). Отмечали незначительное увеличение частоты мальформации ребер у потомства (отсутствие, гипоплазия, искривление) при пероральном введении в суточных дозах 1000 мг/кг (что превышает экспозицию у человека примерно в 100 раз после приема рекомендованной суточной дозы 100 мг). Наблюдалось незначительное снижение массы тела у потомства крыс обоих полов в период грудного вскармливания и снижение темпов прибавки в весе по окончании грудного вскармливания у самцов при пероральном введении беременным самкам ситаглиптина в суточной дозе 1000 мг/кг. Тем не менее, данные экспериментальных репродуктивных исследований не всегда соотносятся напрямую с влиянием ситаглиптина на репродуктивную функцию человека.
 Метформин. Метформин не продемонстрировал тератогенность при пероральном введении крысам в суточных дозах до 600 мг/кг. Это превышает плазменную экспозицию у человека в 2 и 6 раз (у крыс и кроликов соответственно) после приема максимальной рекомендованной суточной терапевтической дозы 2000 мг. Значения плазменной концентрации у плода свидетельствуют о частичном плацентарном переносе.
 Экспериментальные исследования по определению секреции компонентов комбинации метформин + ситаглиптин в грудное молоко не проводились. По данным исследований по отдельным компонентам, как ситаглиптин, так и метформин секретируются в грудное молоко крыс. Данных о секреции ситаглиптина в грудное молоко человека нет. Следовательно, комбинацию метформин + ситаглиптин не следует назначать в период лактации.

Побочные эффекты

 В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированное лечение ситаглиптином и метформином в целом хорошо переносилось пациентами с сахарным диабетом типа 2. Частота побочных эффектов при комбинированном лечении ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо.
 Комбинированное лечение ситаглиптином и метформином.
 Стартовая терапия.
 В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании начальной комбинированной терапии ситаглиптином и метформином (ситаглиптин 50 мг + метформин 500 или 1000 мг 2 раза в сутки) в группе комбинированной терапии по сравнению с группами монотерапии метформином (500 или 1000 мг 2 раза в сутки), ситаглиптином (100 мг 1 раз в сутки) или плацебо наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе комбинированного лечения и чаще, чем в группе плацебо: диарея (ситаглиптин + метформин - 3,5%, метформин - 3,3%, ситаглиптин - 0%, плацебо - 1,1%), тошнота (1,6; 2,5; 0 и 0,6%), диспепсия (1,3; 1,1; 0 и 0%), метеоризм (1,3; 0,5; 0 и 0%), рвота (1,1; 0,3; 0 и 0%), головная боль (1,3; 1,1; 0,6 и 0%) и гипогликемия (1,1; 0,5; 0,6 и 0%).
 Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином.
 В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в дозе 100 мг/сут к текущему лечению метформином единственной нежелательной реакцией, связанной с совместным приемом и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо, была тошнота (ситаглиптин + метформин - 1,1%, плацебо + метформин - 0,4%).
 Гипогликемия и нежелательные реакции со стороны ЖКТ.
 В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированного лечения ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) в группах комбинированной терапии была сопоставимой с частотой в группах лечения метформином в сочетании с плацебо (1,3-1,6 и 2,1% соответственно). Частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) в группах комбинированного лечения ситаглиптином и метформином была сопоставимой с частотой в группах монотерапии метформином: диарея (ситаглиптин + метформин - 7,5%, метформин - 7,7%), тошнота (4,8; 5,5%), рвота (2,1; 0,5%), боль в животе (3; 3,8%).
 Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии; дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.
 Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и производным сульфонилмочевины.
 В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения глимепиридом в дозе ≥4 мг/сут и метформином в дозе ≥1500 мг/сут наблюдались следующие связанные с приемом нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо: гипогликемия (ситаглиптин - 13,8%, плацебо - 0,9%), запор (1,7 и 0%).
 Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и агонистом PPARγ.
 По данным плацебо-контролируемого исследования с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения росиглитазоном и метформином, на 18-й нед лечения наблюдались следующие связанные с приемом нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо: головная боль (ситаглиптин - 2,4%, плацебо - 0%), диарея (1,8; 1,1%), тошнота (1,2; 1,1%), гипогликемия (1,2; 0%), рвота (1,2; 0%). На 54-й нед комбинированного лечения наблюдались следующие связанные с приемом нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо: головная боль (ситаглиптин - 2,4%, плацебо - 0%), гипогликемия (2,4; 0%), инфекции верхних дыхательных путей (1,8; 0%), тошнота (1,2; 1,1%), кашель (1,2; 0%), грибковые инфекции кожи (1,2; 0%), периферические отеки (1,2; 0%), рвота (1,2; 0%).
 Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и инсулином.
 В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения метформином в дозе ≥1500 мг/сут и постоянной дозы инсулина единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препарата и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо, была гипогликемия (ситаглиптин - 10,9%, плацебо - 5,2%). В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии к терапии инсулином (с или без метформина), единственной нежелательной реакцией, наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и метформином, и чаще чем в группе плацебо и метформина, была рвота (ситаглиптин и метформин - 1,1%, плацебо и метформин - 0,4%).
 Панкреатит.
 В обобщенном анализе 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований применения ситаглиптина (в дозе 100 мг/сут) или ЛС контроля (активного или плацебо) частота развития острого панкреатита составила 0,1 случая на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе ( см «Меры предосторожности»).
 Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая длительность интервала QTc) на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином не наблюдали.
 Нежелательные реакции, обусловленные применением ситаглиптина.
 У пациентов не наблюдалось нежелательных реакций, обусловленных приемом ситаглиптина, частота которых составила ≥1%.
 Нежелательные реакции, обусловленные применением метформина.
 Нежелательными реакциями, наблюдавшимися в группе метформина у >5% пациентов и чаще, чем в группе с плацебо, являются диарея, тошнота/рвота, метеоризм, астения, диспепсия, дискомфорт в области живота и головная боль.
 Пострегистрационные наблюдения.
 В ходе пострегистрационного мониторинга применения комбинации метформин + ситаглиптин или ситаглиптина, входящего в ее состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими ЛС были выявлены дополнительные нежелательные явления. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь данных нежелательных явлений с терапией определить невозможно. К этим нежелательным явлениям относятся реакции гиперчувствительности, в тч анафилаксия; ангионевротический отек; кожная сыпь; крапивница; кожный васкулит; эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона; острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода; ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ); инфекции верхних дыхательных путей; назофарингит; запор; рвота; головная боль; артралгия; миалгия; боль в конечности; боль в спине; зуд.
 Изменения лабораторных показателей.
 Ситаглиптин. Частота отклонений лабораторных показателей в группах лечения ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой в группах лечения плацебо и метформином. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях отмечали небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Данное изменение не рассматривается как клинически значимое.
 Метформин. В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 нед отмечали снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамин В12) до субнормальных значений в сыворотке крови примерно у 7% пациентов, без клинических проявлений. Подобное снижение, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина В12 (а именно нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, необходимого для всасывания витамина В12), очень редко приводит к развитию анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В12 ( см «Меры предосторожности»).

Взаимодействие

 Ситаглиптин и метформин.
 Одновременный прием многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в сутки) и метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина у больных сахарным диабетом типа 2.
 Исследований межлекарственного влияния на фармакокинетические параметры комбинации метформин + саксаглиптин не проводили, однако проведено достаточное количество подобных исследований по каждому из компонентов комбинации - ситаглиптину и метформину.
 Ситаглиптин.
 В исследованиях по взаимодействию с другими ЛС ситаглиптин не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферменты сYP3A4, сYP2С8 или сYP2С9. Данные in vitro >in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты сYP2D6, сYP1А2, сYP2С19 и сYP2В6 и не индуцирует сYP3A4.
 По данным популяционного фармакокинетического анализа у больных сахарным диабетом типа 2, сопутствующая терапия не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто используемых больными сахарным диабетом типа 2, в тч гипохолестеринемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), гипотензивные препараты (ингибиторы АПФ, АРА II, бета-адреноблокаторы, БКК, гидрохлоротиазид, анальгетики и НПВС (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и для лечения эректильной дисфункции (силденафил).
 Отмечали увеличение AUC (11%), а также средней Сmах (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым, однако при одновременном приеме дигоксина рекомендуется наблюдение за пациентом.
 Отмечали увеличение AUC и Сmах ситаглиптина на 29 и 68% соответственно при совместном однократном пероральном приеме саксаглиптина в дозе 100 мг и циклоспорина (сильного ингибитора P-gp) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не являются клинически значимыми.
 Метформин.
 Глибенкламид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибенкламида у больных сахарным диабетом типа 2 не наблюдали каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина. Изменения значений AUC и Сmах глибенкламида были высоковариабельны. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие плазменной концентрации глибенкламида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.
 Фуросемид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдали изменение фармакокинетических параметров обоих ЛС. Фуросемид увеличивал значение Сmах метформина в плазме и цельной крови на 22%, значение AUC метформина в цельной крови на 15%, не изменяя при этом почечный клиренс препарата. Значения Сmах и AUC фуросемида, в свою очередь, снизились на 31 и 12% соответственно, а 1/2T1/2 снизился на 32% без существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информации о межлекарственном взаимодействии двух ЛС при длительном совместном применении нет.
 Нифедипин: при исследовании межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина после однократного приема ЛС здоровыми добровольцами выявили увеличение плазменных Сmах и AUC метформина на 20 и 9% соответственно, а также увеличение количества выделяемого почками метформина. Тmах и Т1/2 метформина не изменились. В основе - увеличение абсорбции метформина в присутствии нифедипина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально.
 Катионные препараты: катионные ЛС ( амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), выделяемые путем канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, конкурируя за совместно используемую почечную канальцевую транспортную систему. Подобную конкуренцию наблюдали при одновременном приеме метформина и циметидина здоровыми добровольцами в исследованиях однократных и многократных доз, с 60% увеличением концентрации Сmах метформина в плазме и цельной крови и 40% увеличением значения AUC метформина в плазме и цельной крови. В исследовании однократных доз Т1/2 метформина не изменялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. И хотя указанные межлекарственные взаимодействия имеют в основном теоретическое значение (за исключением циметидина), рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и коррекция дозы комбинации метформин + ситаглиптин и/или вышеуказанных катионных ЛС, экскретируемых проксимальными отделами почечных канальцев в случаях их одновременного приема.
 Другие. Некоторые ЛС обладают гипергликемическим потенциалом и могут вмешаться в налаженный контроль над гликемией. К ним относятся тиазидные и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, БКК и изониазид. При назначении перечисленных ЛС пациенту, получающему комбинацию метформин + ситаглиптин, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля.
 При одновременном приеме здоровыми добровольцами метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдали изменения фармакокинетических параметров этих препаратов.
 Лишь незначительная часть метформина связывается с белками плазмы, следовательно межлекарственные взаимодействия метформина с ЛС, активно связывающимися с белками плазмы (салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол и пробенецид), маловероятны, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы.

Передозировка

 Ситаглиптин.
 Во время клинических исследований однократный прием ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился здоровыми добровольцами. Минимальные изменения интервала QT, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований ситаглиптина в суточной дозе 800 мг ( см «Фармакодинамика», Влияние на электрофизиологию сердца). Доза свыше 800 мг/сут у людей не изучалась.
 В клинических исследованиях многократного приема ситаглиптина (I фаза) каких-либо связанных с лечением ситаглиптином побочных реакций при приеме в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.
 В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление еще невсосавшегося ситаглиптина из ЖКТ. Мониторирование показателей жизнедеятельности. Включая ЭКГ. А также назначение симптоматической терапии при необходимости.
 Ситаглиптин слабо диализируется: по данным клинических исследований, в течение 3-4 часового сеанса диализа выводилось только 13,5% дозы. В случае клинической необходимости назначают пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа нет.
 Метформин.
 Имели место случаи передозировки метформина, включая прием в количествах, превышающих 50 г (50000 мг). Гипогликемию наблюдали примерно в 10% всех случаев передозировки, однако четкая связь с передозировкой метформина не была установлена. Развитие лактоацидоза сопровождало примерно 32% всех случаев передозировки метформина ( см «Меры предосторожности», Метформин). Возможно экстренное проведение гемодиализа (метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики) для ускоренного выведения избытка метформина при подозрении на его передозировку.

Способ применения и дозы

 Внутрь. Режим дозирования должен подбираться индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу ситаглиптина 100 мг. Обычно назначают 2 раза в день во время еды, с постепенным увеличением дозы с целью минимизации возможных побочных эффектов со стороны ЖКТ, характерных для метформина.

Меры предосторожности применения

 Комбинация метформин + ситаглиптин.
 Панкреатит.
 В пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о развитии острого панкреатита, включая геморрагический или некротический с летальным и без летального исхода, у пациентов, принимающих ситаглиптин ( см «Побочные действия», Пострегистрационные наблюдения).
 Поскольку данные сообщения были получены добровольно от популяции неопределенного размера, то невозможно достоверно оценить частоту данных сообщений или установить причинно-следственную связь с длительностью применения препарата. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием комбинации метформин + ситаглиптин и других потенциально опасных ЛС.
 Мониторинг функции почек.
 Преимущественный путь выведения метформина и ситаглиптина - почечная экскреция. Риск накопления метформина и развития лактоацидоза нарастает пропорционально степени нарушения функции почек, поэтому комбинация метформин + ситаглиптин не должна назначаться пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови выше возрастной ВГН. У пожилых пациентов ввиду возрастного снижения функции почек следует стремиться к достижению адекватного гликемического контроля на минимальной дозе комбинации метформин + ситаглиптин. У пожилых пациентов, особенно в возрасте старше 80 лет, проводят регулярный мониторинг функции почек. Перед началом лечения комбинацией метформин + ситаглиптин, а также не реже одного раза в год после начала лечения с помощью надлежащих анализов подтверждают нормальную функцию почек. При повышенной вероятности развития почечной дисфункции контроль функции почек проводят чаще, а при ее выявлении комбинацию метформин + ситаглиптин отменяют.
 Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином.
 Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина и метформина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины ( см «Побочные действия»). Для снижения риска развития сульфонилиндуцированной или инсулининдуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевины или инсулина необходимо снизить.
 Ситаглиптин.
 Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином.
 В клинических исследованиях ситаглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами, не приводящими к развитию гипогликемии ( метформин или агонисты PPARγ - тиазолидиндионы), частота развития гипогликемии в группе пациентов, принимавших ситаглиптин, была близкой к частоте в группе пациентов, принимавших плацебо. Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины ( см «Побочные действия»). Для снижения риска развития сульфонилиндуцированной или инсулининдуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевины или инсулина необходимо снизить.
 Реакции гиперчувствительности.
 В ходе пострегистрационного мониторинга применения комбинации метформин + ситаглиптин или ситаглиптина, входящего в ее состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены реакции гиперчувствительности. Данные реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь с терапией данных нежелательных реакций определить невозможно. Данные реакции возникали в течение первых 3 мес после начала лечения ситаглиптином, некоторые наблюдались после приема первой дозы. Если подозревается развитие реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить прием комбинации метформин + ситаглиптин, оценить другие возможные причины развития нежелательного явления и назначить другую гиполипидемическую терапию ( см «Противопоказания» и «Побочное действие», Пострегистрационные наблюдения).
 Метформин.
 Лактат-ацидоз.
 Лактат-ацидоз - редкое, но серьезное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие накопления метформина во время лечения комбинацией метформин + ситаглиптин. Летальность при лактат-ацидозе достигает приблизительно 50%. Развитие лактоацидоза может также происходить на фоне некоторых соматических заболеваний, в частности сахарного диабета или любого другого патологического состояния, сопровождающегося выраженной гипоперфузией и гипоксемией тканей и органов. Для лактат-ацидоза характерны повышенная концентрация лактата в плазме крови (>5 ммоль/л), пониженное значение pH крови, электролитные нарушения с нарастанием анионного интервала, увеличение соотношения лактат/пируват. Если причиной развития ацидоза является метформин, значение его концентрации в плазме обычно составляет >5 мкг/мл. По имеющимся данным, лактат-ацидоз при лечении метформином развивался очень редко (примерно в 0,03 случая на 1000 пациенто-лет с частотой летальных исходов примерно 0,015 случая на 1000 пациенто-лет). За 20000 пациенто-лет лечения метформином в рамках клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая развития лактат-ацидоза. Известные случаи имели место преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, включая выраженную патологию и гипоперфузию почек, часто в сочетании с сопутствующими множественными соматическими/хирургическими заболеваниями и полипрагмазией. Значительно повышен риск развития лактат-ацидоза у пациентов с ХСН, требующей значительной медикаментозной коррекции, в особенности при нестабильной стенокардии/ХСН в стадии обострения, сопровождающихся выраженной гипоперфузией и гипоксемией. Риск развития лактоацидоза нарастает пропорционально степени нарушения функции почек и возрасту пациента, поэтому адекватный мониторинг почечной функции, а также применение минимальной эффективной дозы метформина помогают в значительной мере снизить риск развития лактоацидоза. Тщательный мониторинг почечной функции особенно необходим при лечении пожилых пациентов, а пациентам старше 80 лет лечение метформином начинают только после подтверждения адекватной функции почек по результатам оценки клиренса креатинина, поскольку данные пациенты более подвержены риску развития лактоацидоза. Кроме этого при любом состоянии, сопровождающемся развитием гипоксемии, дегидратации или сепсиса, метформин должен быть немедленно отменен. Учитывая, что при нарушенной функции печени выведение лактата значительно снижается, не следует назначать метформин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Во время лечения метформином следует ограничить прием алкоголя, поскольку алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Кроме этого, лечение метформином временно прекращают на период проведения внутрисосудистых рентгеноконтрастных исследований и хирургических вмешательств.
 Начало лактоацидоза часто трудно выявить, и оно сопровождается только неспецифичными симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, повышенная сонливость и неспецифичные диспептические симптомы. С усугублением течения лактоацидоза к вышеупомянутым симптомам могут присоединиться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Врач и пациент должны быть осведомлены о возможном значении таких симптомов, и пациенту следует незамедлительно проинформировать врача об их появлении. Лечение метформином отменяют до прояснения ситуации.
 Определяют плазменные концентрации электролитов, кетонов, глюкозы крови, а также (по показаниям) значение рН крови, концентрацию лактата. Иногда может быть полезной также информация о концентрации в плазме метформина. После привыкания пациента к оптимальной дозе метформина симптомы со стороны ЖКТ, характерные на начальных этапах лечения, должны исчезать. Если такие симптомы появляются, то они, скорее всего, являются сигналом развивающегося лактоацидоза или другого серьезного заболевания.
 Если на фоне лечения метформином концентрация лактата в плазме венозной крови превышает ВГН, оставаясь не выше 5 ммоль/л, это непатогномонично для лактоацидоза и может быть обусловлено такими состояниями, как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, либо чрезмерной физической нагрузкой, либо технической погрешностью измерения. У любого пациента с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом при отсутствии подтверждения кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) существует риск развития лактоацидоза.
 Лактоацидоз - состояние, требующее оказания неотложной помощи в условиях медицинского учреждения. Лечение метформином отменяют и безотлагательно проводят необходимые мероприятия поддерживающей терапии. Поскольку метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики, для быстрой коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина рекомендуется немедленное проведение гемодиализа. Перечисленные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению всех симптомов лактоацидоза и восстановлению состояния пациента ( см «Противопоказания»).
 Гипогликемия.
 В обычных условиях при монотерапии метформином гипогликемия не развивается, однако ее развитие возможно на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации израсходованных калорий, при одновременном применении других гипогликемических средств (производные сульфонилмочевины и инсулин) или алкоголя. В большей мере развитию гипогликемии подвержены пожилые, ослабленные или истощенные пациенты, пациенты, злоупотребляющие алкоголем, пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью. Гипогликемию трудно распознать у пожилых пациентов и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы.
 Сопутствующая терапия.
 Сопутствующая фармакотерапия может негативно влиять на функцию почек или распределение метформина. Одновременное применение ЛС, которые негативно влияют на функцию почек, гемодинамику или на распределение метформина (такие как катионные ЛС, которые выводятся из организма путем канальцевой секреции), следует назначать с осторожностью ( см «Взаимодействие», Метформин).
 Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов (например в/в урография, в/в холангиография, ангиография, компьютерная томография с в/в введением контрастирующих веществ).
 Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ было связано с развитием лактоацидоза у пациентов, принимавших метформин, и может вызвать острое нарушение функции почек ( см «Противопоказания»). Поэтому пациенты, которым запланировано подобное исследование, должны временно прекратить прием комбинации метформин + ситаглиптин за 48 ч до и в течение 48 ч после исследования. Возобновление лечения допустимо только после лабораторного подтверждения нормальной функции почек.
 Гипоксические состояния.
 Сосудистый коллапс (шок) любой этиологии, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся развитием гипоксемии, могут спровоцировать развитие лактоацидоза и предпочечной азотемии. Если перечисленные состояния развиваются у пациента на фоне лечения комбинацией метформин + ситаглиптин, прием комбинации следует немедленно прекратить.
 Хирургические вмешательства.
 Применение комбинации метформин + ситаглиптин следует прекратить на время проведения любого хирургического вмешательства (за исключением малых манипуляций, не требующих ограничений питьевого режима и голода) и вплоть до возобновления обычного режима приема пищи при условии лабораторного подтверждения нормальной функции почек.
 Употребление алкоголя.
 Алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм молочной кислоты. Пациента следует предупредить об опасности злоупотребления алкоголем (однократный прием большого количества или постоянный прием малых доз) на период лечения комбинацией метформин + ситаглиптин.
 Нарушение функции печени.
 Поскольку известны случаи развития лактоацидоза у пациентов с нарушенной функцией печени, не рекомендуется назначать комбинацию метформин + ситаглиптин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
 Концентрация цианокобаламина (витамин В12) в плазме крови.
 В контролируемых исследованиях метформина продолжительностью 29 нед у 7% пациентов наблюдали снижение исходно нормальной концентрации цианокобаламина (витамин В12) в плазме крови без развития клинических симптомов дефицита. Подобное снижение, возможно, обусловлено избирательным нарушением всасывания витамина В12 (а именно нарушение формирования комплекса с внутренним фактором Касла, необходимого для всасывания витамина В12), очень редко приводит к развитию анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина в12. При лечении комбинацией метформин + ситаглиптин рекомендуется ежегодно проводить проверку гематологических параметров крови, и любые возникшие отклонения должны быть изучены и скорректированы. Пациентам, предрасположенным к развитию дефицита витамина В12 (вследствие сниженного потребления или всасывания витамина В12 или кальция) рекомендуется определять плазменную концентрацию витамина В12 с интервалами в 2-3 года.
 Изменение клинического статуса пациентов с адекватно контролируемым сахарным диабетом типа 2.
 При появлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания (в особенности любого не поддающегося четкой идентификации состояния) у пациента с прежде адекватно контролируемым сахарным диабетом типа 2 на фоне лечения комбинацией метформин + ситаглиптин в первую очередь следует незамедлительно исключить кетоацидоз или лактоацидоз. Оценка состояния пациента должна включать анализы крови на электролиты и кетоны, концентрацию глюкозы в крови, а также (по показаниям) рН крови, плазменные концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии следует немедленно отменить прием комбинации метформин + ситаглиптин и принять соответствующие меры по коррекции ацидоза.
 Потеря контроля гликемии.
 В ситуациях физиологического стресса (гипертермия, травма, инфекция или хирургическое вмешательство) у пациента с прежде стабильным гликемическим контролем возможна временная потеря контроля гликемии. В такие периоды допустима временная замена комбинации метформин + ситаглиптин инсулинотерапией, а после разрешения острой ситуации пациент может возобновить прежнее лечение.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации метформин + ситаглиптин на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее следует учитывать случаи головокружения и сонливости, отмечавшиеся при приеме ситаглиптина.
 Помимо этого пациенты должны знать о риске возникновения гипогликемии при одновременном применении комбинации метформин + ситаглиптин с производными сульфонилмочевины или инсулином.

Противопоказания компонентов

Противопоказания Metformin+Sitagliptin.

 Известная повышенная чувствительность к ситаглиптину. метформину. сахарный диабет типа 1. заболевание почек или снижение функции почек (при концентрации креатинина сыворотки ≥1,5 и ≥1,4 мг/дл у мужчин и женщин соответственно или снижении клиренса креатинина (<60 мл/мин). в тч вследствие сердечно-сосудистого коллапса (шока). острого инфаркта миокарда или септицемии. острые состояния. протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при диарее. рвоте). лихорадка. тяжелые инфекционные заболевания. состояния гипоксии (шок. сепсис. почечные инфекции. бронхолегочные заболевания). острый или хронический метаболический ацидоз. включая диабетический кетоацидоз (с комой или без). клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний. которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в тч сердечная или дыхательная недостаточность. острый инфаркт миокарда). обширные хирургические операции и травмы. когда показано проведение инсулинотерапии ( см «Меры предосторожности»). печеночная недостаточность. нарушение функции печени. хронический алкоголизм. острое отравление алкоголем. лактоацидоз (в тч и в анамнезе). применение в течение не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества ( см «Взаимодействие»). соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут). беременность. период грудного вскармливания. детский возраст до 18 лет (безопасность у детей и подростков моложе 18 лет не изучалась).

Противопоказания Metformin.

 Повышенная чувствительность к метформину. тяжелая почечная недостаточность (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2). острый или хронический метаболический ацидоз. включая диабетический кетоацидоз. с комой или без нее. печеночная недостаточность (с клиническими или лабораторными признаками). детский возраст до 10 лет.
 С осторожностью: пациенты с показателем расчетной СКФ 30-45 мл/мин/1,73 м2. женщины в пременопаузе (может привести к овуляции у некоторых ановуляторных женщин). проведение процедур визуализации с использованием йодсодержащих контрастных средств. употребление алкоголя. кормление грудью.

Противопоказания Sitagliptin.

Гиперчувствительность. сахарный диабет 1 типа. диабетический кетоацидоз. беременность. период лактации. детский и подростковый возраст (до 18 лет).Противопоказания Metformin hydrochloride.

 Полное прекращение эндогенной секреции инсулина при сахарном диабете II типа. альбуминурия на почве диабетической нефропатии. поражения печени. диабетическая ангиопатия с возможностью развития воспалительного процесса. инфекционные заболевания. гангрена конечностей. беременность.

Противопоказания Methylamide ethylimidazoledicarbonate.

 Тяжелое угнетение ЦНС. двигательное и психическое возбуждение. бессонница. отравление судорожными ядами. гипертензия. тяжелые формы атеросклероза. органические заболевания сердечно-сосудистой системы. глаукома. пожилой возраст.

Противопоказания Methylaminolevulinate.

 Повышенная чувствительность; склеродермоподобный базально-клеточный рак кожи; порфирия; возраст до 18 лет (опыт лечения детей моложе 18 лет отсутствует).

Побочные эффекты компонентов

Побочные эффекты Metformin+Sitagliptin.

 В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированное лечение ситаглиптином и метформином в целом хорошо переносилось пациентами с сахарным диабетом типа 2. Частота побочных эффектов при комбинированном лечении ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо.
 Комбинированное лечение ситаглиптином и метформином.
 Стартовая терапия.
 В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании начальной комбинированной терапии ситаглиптином и метформином (ситаглиптин 50 мг + метформин 500 или 1000 мг 2 раза в сутки) в группе комбинированной терапии по сравнению с группами монотерапии метформином (500 или 1000 мг 2 раза в сутки). ситаглиптином (100 мг 1 раз в сутки) или плацебо наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции. наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе комбинированного лечения и чаще. чем в группе плацебо: диарея (ситаглиптин + метформин - 3,5%. метформин - 3,3%. ситаглиптин - 0%. плацебо - 1,1%). тошнота (1,6. 2,5. 0 и 0,6%). диспепсия (1,3. 1,1. 0 и 0%). метеоризм (1,3. 0,5. 0 и 0%). рвота (1,1. 0,3. 0 и 0%). головная боль (1,3. 1,1. 0,6 и 0%) и гипогликемия (1,1. 0,5. 0,6 и 0%).
 Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином.
 В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в дозе 100 мг/сут к текущему лечению метформином единственной нежелательной реакцией. связанной с совместным приемом и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще. чем в группе с плацебо. была тошнота (ситаглиптин + метформин - 1,1%. плацебо + метформин - 0,4%).
 Гипогликемия и нежелательные реакции со стороны ЖКТ.
 В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированного лечения ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) в группах комбинированной терапии была сопоставимой с частотой в группах лечения метформином в сочетании с плацебо (1,3-1,6 и 2,1% соответственно). Частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) в группах комбинированного лечения ситаглиптином и метформином была сопоставимой с частотой в группах монотерапии метформином: диарея (ситаглиптин + метформин - 7,5%. метформин - 7,7%). тошнота (4,8. 5,5%). рвота (2,1. 0,5%). боль в животе (3. 3,8%).
 Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии. дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.
 Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и производным сульфонилмочевины.
 В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения глимепиридом в дозе ≥4 мг/сут и метформином в дозе ≥1500 мг/сут наблюдались следующие связанные с приемом нежелательные реакции. наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще. чем в группе с плацебо: гипогликемия (ситаглиптин - 13,8%. плацебо - 0,9%). запор (1,7 и 0%).
 Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и агонистом PPARγ.
 По данным плацебо-контролируемого исследования с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения росиглитазоном и метформином. на 18-й нед лечения наблюдались следующие связанные с приемом нежелательные реакции. наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще. чем в группе с плацебо: головная боль (ситаглиптин - 2,4%. плацебо - 0%). диарея (1,8. 1,1%). тошнота (1,2. 1,1%). гипогликемия (1,2. 0%). рвота (1,2. 0%). На 54-й нед комбинированного лечения наблюдались следующие связанные с приемом нежелательные реакции. наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще. чем в группе с плацебо: головная боль (ситаглиптин - 2,4%. плацебо - 0%). гипогликемия (2,4. 0%). инфекции верхних дыхательных путей (1,8. 0%). тошнота (1,2. 1,1%). кашель (1,2. 0%). грибковые инфекции кожи (1,2. 0%). периферические отеки (1,2. 0%). рвота (1,2. 0%).
 Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и инсулином.
 В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения метформином в дозе ≥1500 мг/сут и постоянной дозы инсулина единственной нежелательной реакцией. связанной с приемом препарата и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще. чем в группе с плацебо. была гипогликемия (ситаглиптин - 10,9%. плацебо - 5,2%). В другом 24-недельном исследовании. в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии к терапии инсулином (с или без метформина). единственной нежелательной реакцией. наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и метформином. и чаще чем в группе плацебо и метформина. была рвота (ситаглиптин и метформин - 1,1%. плацебо и метформин - 0,4%).
 Панкреатит.
 В обобщенном анализе 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований применения ситаглиптина (в дозе 100 мг/сут) или ЛС контроля (активного или плацебо) частота развития острого панкреатита составила 0,1 случая на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе ( см «Меры предосторожности»).
 Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая длительность интервала QTc) на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином не наблюдали.
 Нежелательные реакции, обусловленные применением ситаглиптина.
 У пациентов не наблюдалось нежелательных реакций, обусловленных приемом ситаглиптина, частота которых составила ≥1%.
 Нежелательные реакции, обусловленные применением метформина.
 Нежелательными реакциями. наблюдавшимися в группе метформина у >5% пациентов и чаще. чем в группе с плацебо. являются диарея. тошнота/рвота. метеоризм. астения. диспепсия. дискомфорт в области живота и головная боль.
 Пострегистрационные наблюдения.
 В ходе пострегистрационного мониторинга применения комбинации метформин + ситаглиптин или ситаглиптина. входящего в ее состав. в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими ЛС были выявлены дополнительные нежелательные явления. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь данных нежелательных явлений с терапией определить невозможно. К этим нежелательным явлениям относятся реакции гиперчувствительности. в тч анафилаксия. ангионевротический отек. кожная сыпь. крапивница. кожный васкулит. эксфолиативные кожные заболевания. включая синдром Стивенса-Джонсона. острый панкреатит. включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода. ухудшение функции почек. включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ). инфекции верхних дыхательных путей. назофарингит. запор. рвота. головная боль. артралгия. миалгия. боль в конечности. боль в спине. зуд.
 Изменения лабораторных показателей.
 Ситаглиптин. Частота отклонений лабораторных показателей в группах лечения ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой в группах лечения плацебо и метформином. В большинстве. но не во всех клинических исследованиях отмечали небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо. среднее содержание в начале лечения 6600/мкл). обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Данное изменение не рассматривается как клинически значимое.
 Метформин. В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 нед отмечали снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамин В12) до субнормальных значений в сыворотке крови примерно у 7% пациентов. без клинических проявлений. Подобное снижение. обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина В12 (а именно нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла. необходимого для всасывания витамина В12). очень редко приводит к развитию анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В12 ( см «Меры предосторожности»).

Побочные эффекты Metformin.

 Данные клинических исследований.
 В ходе клинического исследования, проводившегося в США, с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2, в общей сложности 141 пациент получал метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе до 2550 мг/сут. Побочные реакции. о которых сообщалось более чем у 5% пациентов. получавших метформин. и которые встречались чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. приведены в таблице 9.
 Таблица 9.
 Побочные реакции в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с обычным высвобождением, отмечавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.
Побочная реакция Метформин (n=141), % Плацебо (n=145), %
Диарея 53 12
Тошнота/рвота 26 8
Метеоризм 12 6
Астения 9 6
Диспепсия 7 4
Дискомфорт (неприятные ощущения) в животе 6 5
Головная боль 6 5

 Диарея была причиной прекращения приема метформина у 6% пациентов.
 Кроме того. отмечались следующие побочные реакции. возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. получавших метформин. и наблюдавшиеся чаще при приеме метформина. чем плацебо: нарушения стула. гипогликемия. миалгия. головокружение. одышка (диспноэ). поражения ногтей. сыпь. усиление потоотделения. нарушения вкуса. дискомфорт в грудной клетке. озноб. гриппоподобный синдром. приливы крови к лицу. ощущение сердцебиения.
 В клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 нед было зарегистрировано снижение нормального уровня витамина в12 в сыворотке крови до субнормального примерно у 7% пациентов.
 Дети. В клинических исследованиях с применением метформина у детей 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2 профиль побочных реакций был аналогичен таковому у взрослых.
 В плацебо-контролируемых исследованиях 781 пациент получал метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе до 3000 мг/сут. Побочные реакции. о которых сообщалось более чем у 5% пациентов. получавших метформин. и которые встречались чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. перечислены в таблице 10.
 Таблица 10.
 Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением, встречавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.
Побочная реакция Метформин (n=781), % Плацебо (n=195),%
Диарея 10 3
Тошнота/рвота 7 2

 Диарея привела к прекращению приема метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением у 0,6% пациентов.
 Кроме того. отмечались следующие побочные реакции. возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. получавших метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением. и чаще наблюдавшиеся при приеме метформина. чем плацебо: боль в животе. запор. вздутие живота. диспепсия/изжога. метеоризм. головокружение. головная боль. инфекция верхних дыхательных путей. нарушение вкуса.
 Пострегистрационные данные.
 В период пострегистрационного применения метформина сообщалось о таких нежелательных реакциях, как холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени.
 Поскольку данная информация получена из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием метформина.

Побочные эффекты Sitagliptin.

 Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.
 Лабораторные показатели: гиперурикемия, снижение активности общей и частично костной фракции ЩФ, лейкоцитоз, обусловленный увеличением количества нейтрофилов.
 Прочие (причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена): инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, артралгия. Частота развития гипогликемии сходна с таковой при приеме плацебо.Побочные эффекты Metformin hydrochloride.
 Металлический привкус во рту, желудочно-кишечные расстройства, повышение концентрации витамина в12 (при приеме в течение нескольких лет), кожные аллергические реакции.

Побочные эффекты Methylamide ethylimidazoledicarbonate.

 Диспепсия. тошнота. беспокойство. головокружение. тремор. нарушение сна.

Побочные эффекты Methylaminolevulinate.

 При лечении метиламинолевулинатом в сочетании с инфракрасным излучением при ЛK. БКР и болезни Боуэна приблизительно у 60% пациентов на обработанной поверхности кожи отмечаются побочные реакции. приписываемые токсическим эффектам фотодинамической терапии (фототоксичности) или связанные с подготовкой пораженной поверхности к лечению.
 Наиболее часто отмечаются боль и ощущение жжения кожи, которые обычно начинаются во время облучения светом или вскоре после него и продолжаются в течение нескольких часов, исчезая к концу дня. Интенсивность местных реакций фототоксичности обычно слабая или умеренная и редко требует досрочного прекращения сеанса светотерапии. Наиболее частыми симптомами фототоксичности являются эритема и образование струпа, которые в большинстве случаев носят легкий или умеренный характер и могут сохраняться в течение 1-2 нед, иногда дольше.
 При повторном лечении частота и тяжесть местных фототоксических реакций снижаются.
 Ниже перечислены нежелательные реакции. отмеченные при проведении клинического исследования с участием 932 пациентов. получавших стандартную схему лечения с применением инфракрасного облучения. а также нежелательные реакции. описанные в пострегистрационный период.
 Нежелательные реакции классифицировали по системам органов и частоте встречаемости: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100-<1/10). нечасто (≥1/1000-<1/100). редко (≥1/10000-<1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
 Со стороны нервной системы. Часто - парестезия, головная боль.
 Со стороны органа зрения. Нечасто - припухлость глаз, боль в глазах; частота неизвестна - отек век.
 Со стороны сосудов. Нечасто - кровоточивость раневой поверхности; частота неизвестна - гипертензия.
 Со стороны пищеварительной системы. Нечасто - тошнота.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - боль. ощущение жжения кожи. образование струпа. эритема. часто - инфекция кожи. образование язв. отек кожи. припухлость кожи. образование волдырей. кровоточивость кожи. зуд. шелушение кожи. ощущение жара в коже. нечасто - крапивница. сыпь. раздражение кожи. реакция фоточувствительности. гипопигментация кожи. гиперпигментация. потница. ощущение дискомфорта. частота неизвестна - ангионевротический отек. отек лица (припухлость лица). пустулезные высыпания (пустулы в области применения). экзема в области применения. аллергический контактный дерматит.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - выделения в области нанесения, ощущение жара; нечасто - чувство усталости.
 Исследование, проведенное с участием пациентов со сниженным иммунитетом после трансплантации органов, не выявило никаких данных, указывающих на влияние на безопасность ЛС у данной категории пациентов. Нежелательные явления соответствовали описанным в исследованиях с участием иммунокомпетентных пациентов.
 При проведении двух исследований III фазы по изучению метиламинолевулината в сочетании с дневным светом не сообщалось о новых местных нежелательных реакциях по сравнению с уже известными местными нежелательными реакциями. возникающими при использовании инфракрасного излучения. Метиламинолевулинат в сочетании с дневным светом практически не вызывал боли у пациентов по сравнению с его использованием в сочетании с инфракрасным излучением. В двух исследованиях III фазы с участием 231 пациента местные нежелательные реакции встречались реже при применении метиламинолевулината в сочетании с дневным светом. чем при его применении в сочетании с инфракрасным излучением (45 и 60,1% пациентов соответственно).

Фирмы производители (или дистрибьюторы) препарата

Polfa
Polpharma
42a96bb5c8a2acfb07fc866444b97bf1
Доступно только при использовании PRO аккаунта
Модератор контента: Васин А.С.