Кветиапин авексима

• Кветиапин

Нейролептики || Диазепины оксазепины и тиазепины

 N05AH04 Кветиапин.

 При температуре не выше 25 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Www.rxlist.com, 2021.

 Кветиапина фумарат представляет собой психотропное ЛС, принадлежащее к химическому классу производных дибензотиазепина. Его эмпирическая формула - с_42H50N6O4S2·C_4H4O4, и он имеет молекулярную массу 883,11 (соль фумаровой кислоты). Кветиапина фумарат представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, умеренно растворимый в воде.

 Механизм действия.
 Механизм действия кветиапина при перечисленных показаниях неясен ( см «Показания»). Однако эффективность кветиапина при этих показаниях может быть опосредована комбинацией блокирования рецепторов дофамина типа 2 (D₂) и серотонина типа 2 (5-HT₂). Активный метаболит, N-дезалкилкветиапин (норкветиапин), имеет аналогичную активность в отношении D₂, но бóльшую активность в отношении рецепторов 5-HT_2A, чем исходное ДВ (кветиапин).
 Фармакодинамика.
 Кветиапин и его метаболит, норкветиапин, имеют сродство к рецепторам нейромедиаторов с более высоким сродством, чем кветиапин в целом. Значения Ki (константа ингибирования, нМ) для кветиапина и норкветиапина для рецепторов дофамина D₁ составляет 428/99,8 нМ, для рецепторов D₂ - 626/489 нМ, для рецепторов серотонина 5-HT_1A - 1040/191 нМ, для рецепторов 5-HT_2A - 38/2,9 нМ, для рецепторов гистамина H₁ - 4,4/1,1 нМ, для мускариновых рецепторов M₁ - 1086/38,3 нМ, для адренергических рецепторов α_1b - 14,6/46,4 нМ и α₂-рецепторов - 617/1290 нМ соответственно. Кветиапин и норкветиапин не обладают заметным сродством к бензодиазепиновым рецепторам.
 Влияние на интервал QT.
 В клинических испытаниях применение кветиапина не ассоциировалось со стойким удлинением интервала QT. Однако эффект удлинения интервала QT не оценивался систематически при тщательном исследовании действия кветиапина. В постмаркетинговом периоде наблюдались случаи удлинения интервала QT у пациентов при передозировке кветиапина ( см «Передозировка»), у пациентов с сопутствующими заболеваниями или принимавших ЛС, которые, как известно, вызывают нарушение электролитного баланса и/или увеличивают интервал QT.
 Фармакокинетика.
 Взрослые пациенты.
 Фармакокинетика многократного приема кветиапина пропорциональна дозе в пределах предложенного диапазона клинических доз, и аккумуляция кветиапина предсказуема при многократном применении. Выведение кветиапина происходит в основном за счет метаболизма в печени со средним конечным Т₁/2 около 6 ч в пределах предлагаемого диапазона клинических доз. Ожидается, что ssC_ss в плазме крови будет достигнута в течение двух дней после начала терапии. Маловероятно, что кветиапин повлияет на метаболизм ЛС, метаболизируемых изоферментами цитохрома P450.
 Дети и подростки.
 В равновесном состоянии фармакокинетика кветиапина у детей и подростков (10-17 лет) была аналогична таковой у взрослых пациентов. Однако с поправкой на дозу и массу тела пациента значения AUC и maxC_max кветиапина были на 41 и 39% меньше соответственно у детей и подростков, чем у взрослых. Для активного метаболита норкветиапина значения AUC и maxC_max у детей и подростков были на 45 и 31% выше соответственно, чем у взрослых. При коррекции дозы и с учетом массы тела пациента фармакокинетика норкветиапина была сходной между детьми и подростками и взрослыми ( см Особые группы пациентов).
 Абсорбция.
 Кветиапин в виде таблеток для перорального применения. Кветиапина фумарат быстро всасывается после приема внутрь, достигая maxC_max в плазме крови через 1,5 Состав таблетки на 100% биодоступен по сравнению с раствором. Биодоступность кветиапина незначительно зависит от приема с пищей, при этом значения maxC_max и AUC увеличиваются на 25 и 15% соответственно.
 Кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения. maxC_max кветиапина в плазме крови достигается примерно через 6 ч после приема таблеток. Кветиапин, применяемый один раз в день в равновесном состоянии, имеет биодоступность, сравнимую с эквивалентной общей суточной дозой этого ДВ, принимаемой в разделенных дозах два раза в день. Было выявлено, что пища с высоким содержанием липидов (приблизительно от 800 до 1000 калорий) дает статистически значимое увеличение maxC_max и AUC кветиапина с 44 до 52% и с 20 до 22% соответственно для таблеток 50 мг и 300 мг. Для сравнения, легкая еда (приблизительно 300 калорий) не оказала значительного влияния на maxC_max или AUC кветиапина. Рекомендуется принимать кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения натощак или с легкой пищей ( см «Способ применения и дозы»).
 Распределение.
 Кветиапин широко распределяется по организму с кажущимся dV_d, равным (10±4) л/кг. Это ДВ на 83% связано с белками плазмы крови в терапевтических концентрациях. In vitro кветиапин не влиял на связывание варфарина или диазепама с сывороточным альбумином человека. В свою очередь, ни варфарин, ни диазепам не влияли на связывание кветиапина с белками плазмы крови.
 Метаболизм и выведение.
 После однократного перорального приема ^14C-кветиапина менее 1% введенной дозы выводилось в неизмененном виде, что указывает на высокую степень метаболизма кветиапина. Приблизительно 73 и 20% дозы было выведено с мочой и калом соответственно. Кветиапин широко метаболизируется в печени. Основные метаболические пути - это сульфоксидирование до метаболита сульфоксида и окисление до исходного кислого метаболита; оба метаболита фармакологически неактивны. Исследования in vitro >in vitro с использованием микросом печени человека показали, что изофермент сYP3A4 участвует в метаболизме кветиапина до его основного, но неактивного метаболита сульфоксида и в метаболизме его активного метаболита N-дезалкилкветиапина.
 Возраст.
 Пероральный клиренс кветиапина был снижен на 40% у пожилых пациентов (≥65 лет, n=9) по сравнению с молодыми пациентами (n=12), и может потребоваться коррекция дозы ( см «Способ применения и дозы»).
 Пол.
 Гендерного влияния на фармакокинетику кветиапина нет.
 Раса.
 Эффект расы на фармакокинетику кветиапина отсутствует.
 Курение.
 Курение не влияет на клиренс кветиапина при его приеме внутрь.
 Почечная недостаточность.
 У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина равен 10-30 мл/мин/1,73 м²⁸⁰ мл/мин/1,73 м², n=8), но концентрации кветиапина в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью находились в диапазоне концентраций, наблюдаемых у здоровых субъектов, принимавших ту же дозу этого ДВ. Таким образом, у этих пациентов не требуется корректция дозы ( см «Способ применения и дозы»).
 Печеночная недостаточность.
 У пациентов с нарушением функции печени (n=8) средний пероральный клиренс кветиапина был на 30% ниже, чем у здоровых субъектов. У двух из 8 пациентов с нарушением функции печени значения AUC и maxC_max были в 3 раза выше, чем обычно наблюдавшиеся у здоровых субъектов. Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, его более высокие уровни в плазме крови ожидаются у пациентов с печеночной недостаточностью, и может потребоваться коррекция дозы ( см «Способ применения и дозы»).
 Токсикология и/или фармакология у животных.
 Кветиапин вызывал дозозависимое увеличение отложения пигментов в щитовидной железе в исследованиях токсичности на крысах, которые длились 4 нед или дольше, и в двухлетнем исследовании канцерогенности на мышах. В исследованиях на крысах дозы составляли 10, 25, 50, 75, 150 и 250 мг/кг, что примерно в 0,1, 0,3, 0,6, 1, 2 и 3 раза превышает МРДЧ, равную 800 мг/день на основе мг/м² площади поверхности тела соответственно. Дозы в исследовании канцерогенности на мышах составляли 20, 75, 250 и 750 мг/кг, что примерно в 0,1, 0,5, 1,5 и 4,5 раза больше МРДЧ равной, 800 мг/день на основе мг/м² площади поверхности тела соответственно. Показано, что отложение пигмента у крыс необратимо. Идентичность пигмента не может быть определена, но было обнаружено, что он локализован совместно с кветиапином в фолликулярных эпителиальных клетках щитовидной железы. Функциональные эффекты и отношение этого открытия к риску для человека неизвестны.
 У собак, получавших кветиапин в течение 6 или 12 мес, но не в течение 1 мес, фокальные треугольные катаракты возникали на стыке задних швов в наружной коре хрусталика при дозе кветиапина 100 мг/кг, что в 4 раза превышает МРДЧ, равную 800 мг/день на основе мг/м² площади поверхности тела. Это открытие может быть связано с ингибированием биосинтеза Хс кветиапином. Кветиапин вызывал дозозависимое снижение уровня Хс в плазме крови в исследованиях на собаках и обезьянах при повторных введениях; однако не было никакой корреляции между уровнем Хс в плазме крови и наличием катаракты у отдельных собак. Появление дельта-8-холестанола в плазме крови соответствует ингибированию поздней стадии биосинтеза Хс у этих видов. В специальном исследовании на самках собак, получавших кветиапин, также наблюдалось 25% снижение содержания Хс в наружной части коры хрусталика. Катаракта, связанная с применением кветиапина, не наблюдалась ни у одного другого вида; однако в ходе годичного исследования на обезьянах полосатые образования передней поверхности хрусталика были обнаружены у 2/7 самок при дозе 225 мг/кг или в 5,5 раза больше МРДЧ, равной 800 мг/день на основе мг/м² площадь поверхности тела.
 Клинические исследования.
 Шизофрения.
 Краткосрочные испытания. Взрослые.
 Эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения при лечении шизофрении была установлена в 3 краткосрочных (6-недельных) контролируемых испытаниях у пациентов с шизофренией, находящихся в условиях стационара, которые соответствовали критериям DSM-IIIR (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders - Диагностическое и статистическое руководство по психиатрическим расстройствам). Хотя группа пациентов с терапией однократной дозой галоперидола была включена в качестве сравнительного лечения в одно из трех испытаний, эта группа с однократной дозой галоперидола была недостаточной для обеспечения надежного и достоверного сравнения эффективности применения кветиапина и галоперидола.
 В этих исследованиях для оценки психиатрических признаков и симптомов использовалось несколько инструментов, в том числе вPRS (Brief Psychiatric Rating Scale - Краткая шкала психиатрических оценок) - многопозиционный перечень общей психопатологии, традиционно используемый для оценки эффектов медикаментозного лечения шизофрении. Кластер психозов вPRS (концептуальная дезорганизация, галлюцинаторное поведение, подозрительность и необычное содержание мыслей) считается особенно полезным подмножеством для оценки активных психотических шизофреников. Вторая традиционная оценка - сGI (Clinical Global Impression - Рейтинговая шкала общего клинического впечатления) - отражает мнение опытного наблюдателя, полностью знакомого с проявлениями шизофрении, об общем клиническом состоянии пациента.
 Результаты испытаний следующие:
 1. В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=361) (исследование 1) с использованием 5 фиксированных доз кветиапина в виде таблеток для перорального применения (75, 150, 300, 600 и 750 мг/день), принимаемых в разделенных дозах три раза в день, 4 самые высокие дозы кветиапина, как правило, по эффекивности действия превосходили плацебо по общему баллу вPRS, кластеру психозов вPRS и баллу тяжести сGI, с максимальным эффектом при дозе 300 мг/день, и эффекты доз от 150 до 750 мг/день, как правило, были неразличимы.
 2. В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=286) (исследование 2), включавшем титрование доз кветиапина в виде таблеток для перорального применения с высокой (до 750 мг/день в разделенных дозах три раза в день) и низкой (до 250 мг/день в разделенных дозах три раза в день) дозах, только группа пациентов с высокими дозами кветиапина (средняя доза 500 мг/день) превосходила группу плацебо по общему баллу вPRS, кластеру психозов вPRS и баллу тяжести сGI.
 3. В 6-недельном исследовании по сравнению доз и режимов дозирования (n=618) (исследование 3) с двумя фиксированными дозами кветиапина в виде таблеток для перорального применения (450 мг/день в разделенных дозах два раза в день и три раза в день, и 50 мг/день в разделенных дозах два раза в день), только группа пациентов с принимаемой дозой 450 мг/день (225 мг дважды в день) превосходила группу пациентов с дозой 50 мг/день (25 мг два раза в день) по общему баллу вPRS, кластеру психозов вPRS и баллу тяжести сGI.
 Основные результаты эффективности этих трех исследований при лечении шизофрении у взрослых пациентов представлены в таблице 1.
 Исследование подгрупп пациентов (раса, пол и возраст) не выявило каких-либо расовых или половых различий, с явно бóльшим эффектом у пациентов в возрасте до 40 лет по сравнению с пациентами старше 40 лет. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
 Подростки (13-17 лет).
 4. Эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения в лечении шизофрении у подростков (13-17 лет) была продемонстрирована в 6-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 4). Пациенты, которые соответствовали диагностическим критериям шизофрении DSM IV, были рандомизированы в одну из трех групп лечения: кветиапин в дозе 400 мг/день (n=73), кветиапин в дозе 800 мг/день (n=74) или плацебо (n=75). Прием исследуемого ДВ был начат с дозы 50 мг/день, с ее увеличением на 2-й день до 100 мг/день (с разделением приема на два или три раза в день). Впоследствии дозу титровали до целевой в 400 или 800 мг/день с шагом 100 мг/день, разделением и применением два или три раза в день. Первичной переменной эффективности было среднее изменение от исходного уровня общей шкалы позитивных и негативных синдромов PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale).
 Кветиапин в дозах 400 и 800 мг/день по эффективности действия превосходил плацебо по снижению общего балла PANSS. Основные результаты эффективности этого исследования при лечении шизофрении у подростков представлены в таблице 1.
 Таблица 1.
 Краткосрочные исследования шизофрении.

Номер исследования	Группа лечения	Первичная конечная точка эффективности: общий балл вPRS
		Средний исходный балл (SD)	Предел среднего изменения от исходного уровня (SE)	Разница за вычетом плацебо1 (95% ДИ)
Исследование 1	Кветиапин (75 мг/день)	45,7 (10,9)	−2,2 (2)	−4 (−11,2, 3,3)
	Кветиапин (150 мг/день)2	47,2 (10,1)	−8,7 (2,1)	−10,4 (17,8, −3)
	Кветиапин (300 мг/день)2	45,3 (10,9)	−8,6 (2,1)	−10,3 (−17,6, −3)
	Кветиапин (600 мг/день)2	43,5 (11,3)	−7,7 (2,1)	−9,4 (−16,7, −2,1)
	Кветиапин (750 мг/день)2	45,7 (11)	−6,3 (2)	−8 (−15,2, −0,8)
	Плацебо	45,3 (9,2)	1,7 (2,1)	--
Исследование 2	Кветиапин (250 мг/день)	38,9 (9,8)	−4,2 (1,6)	−3,2 (−7,6, 1,2)
		41 (9,6)	−8,7 (1,6)	−7,8 (−12,2, 3,4)
		38,4 (9,7)	−1 (1,6)	--
Исследование 3	Кветиапин (450 мг 2 раза в день)	42,1 (10,7)	−10 (1,3)	−4,6 (−7,8, −1,4)
	Кветиапин (450 мг 3 раза в день)3	42,7 (10,4)	−8,6 (1,3)	−3,2 (−6,4, 0)
	Кветиапин (50 мг 2 раза в день)	41,7 (10)	−5,4 (1,3)	--
		Первичная конечная точка эффективности: общий балл PANSS
Исследование 4	Кветиапин (400 мг/день)2	96,2 (17,7)	−27,3 (2,6)	−8,2 (−16,1, −0,3)
	Кветиапин (800 мг/день)2	96,9 (15,3)	−28,4 (1,8)	−9,3 (−16,2, −2,4)
			−19,2 (3)	--

 SD: стандартное отклонение; SE: стандартная ошибка; предел среднего изменения от исходного уровня: среднее значение по методу наименьших квадратов; ДИ: нескорректированный доверительный интервал.
 ^{1Разница} (ЛС минус плацебо по действию) среднего изменения по методу наименьших квадратов от исходного уровня.
 ^2Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо по действию.
 ^3Дозы, которые статистически значимо превосходят дозу кветиапина 50 мг 2 раза в сутки.
 Биполярное расстройство.
 Биполярное расстройство I типа, маниакальные или смешанные эпизоды.
 Взрослые. Эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения при лечении острых маниакальных эпизодов была установлена в 3 плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с маниакальными эпизодами. Эти испытания включали пациентов с психотическими особенностями или без них и исключали пациентов с быстрым циклом и смешанными эпизодами. Из этих испытаний 2 были монотерапией (12 нед), а 1 - дополнительной терапией (3 нед) к лечению литийсодержащими ЛС или дивалпроексом. Ключевые исходы в этих испытаниях заключались в изменении по сравнению с исходным уровнем баллов по шкале оценки мании Юнга YMRS (Young Mania Rating Scale) через 3 и 12 нед для монотерапии и через 3 нед для дополнительной терапии. Адъювантноа терапия определяется как одновременное начало или последующее применение кветиапина с литийсодержащими ЛС или дивалпроексом.
 Основным рейтинговым инструментом, используемым для оценки маниакальных симптомов в этих исследованиях, была YMRS, шкала из 11 пунктов, оцениваемая клиницистами, традиционно используемая для оценки степени маниакальной симптоматики (раздражительность, деструктивное/агрессивное поведение, сон, повышенное настроение, речь, повышенная активность, сексуальный интерес, расстройство речи/мышления, содержание мыслей, внешний вид и способность проникновения в суть) в диапазоне от 0 (отсутствие маниакальных признаков) до 60 (максимальный балл).
 Результаты испытаний следующие.
 Монотерапия - эффективность кветиапина при лечении острого биполярного расстройства (мания) была установлена в 2 плацебо-контролируемых исследованиях. В двух 12-недельных испытаниях (n=300, n=299), сравнивающих терапию кветиапином в виде таблеток для перорального применения с плацебо, кветиапин превосходил плацебо по снижению общего балла YMRS на 3-й и 12-й нед. Большинство пациентов, принимавших кветиапин, в этих испытаниях получали дозу в диапазоне от 400 до 800 мг/день (исследования 1 и 2 в таблице 2).
 В 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании 170 пациентов с биполярным расстройством (мания) (YMRS ≥20 баллов) были рандомизированы для применения кветиапина или плацебо в качестве адъювантного лечения к литийсодержащим ЛС или дивалпроексу. Пациенты могли получать или не получать адекватный курс лечения литийсодержащими ЛС или дивалпроексом до рандомизации. Кветиапин превосходил плацебо при добавлении только к литийсодержащим ЛС или дивалпроексу по снижению общего балла YMRS (исследование 3 в таблице 2).
 Большинство пациентов, принимавших кветиапин, в этом исследовании получали дозу в диапазоне от 400 до 800 мг/день. В аналогичном исследовании (n=200) действие кветиапина было связан с улучшением показателей YMRS, но не продемонстрировало превосходства над плацебо, возможно, из-за более высокого эффекта плацебо.
 Основные результаты этих исследований по лечению мании у взрослых представлены в таблице 2.
 Дети и подростки (10-17 лет). Эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения при лечении острых маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа, у детей и подростков (10-17 лет) была продемонстрирована в 3-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (исследование 4 в таблице 2). Пациенты, которые соответствовали диагностическим критериям DSM-IV для маниакального эпизода, были рандомизированы в одну из трех групп лечения: кветиапин в дозах 400 мг/день (n=95), 600 мг/день (n=98) или плацебо (n=91). Прием исследуемого ДВ был начат с дозы 50 мг/день, а на 2-й день был увеличен до 100 мг/день (раздельные дозы давались два или три раза в день). Впоследствии дозу кветиапина титровали до целевой в 400 или 600 мг/день с шагом 100 мг/день, применяемой в разделенных дозах два или три раза в день. Первичной переменной эффективности было среднее изменение общего балла YMRS от исходного уровня. Кветиапин в дозах 400 и 600 мг/день по эффективности терапии превосходил плацебо по снижению общего балла YMRS (таблица 2).
 Таблица 2.
 Исследования терапии биполярного расстройства (мания).

		Первичная конечная точка эффективности: общий балл YMRS
		Средний исходный балл (SD)4		Разница за вычетом плацебо2 (95% ДИ)
	Кветиапин (200-800 мг/день)1,3	34 (6,1)	−12,3 (1,3)	−4 (−7, −1)
	Галоперидол1,3	32,3 (6)	−15,7 (1,3)	−7,4 (−10,4, −4,4)
		33,1 (6,6)	−8,3 (1,3)	--
	Кветиапин (200-800 мг/день)1	32,7 (6,5)	−14,6 (1,5)	−7,9 (−10,9, −5)
	Литийсодержащее ЛС1,3	33,3 (7,1)	−15,2 (1,6)	−8,5 (−11,5, −5,5)
		34 (6,9)	−6,7 (1,6)	--
	Кветиапин (200-800 мг/день)1+стабилизатор настроения	31,5 (5,8)	−13,8 (1,6)	−3,8 (−7,1, −0,6)
	Плацебо+стабилизатор настроения	31,1 (5,5)	−10 (1,5)	--
	Кветиапин (400 мг/день)1	29,4 (5,9)	−14,3 (0,96)	−5,2 (−8,1, −2,3)
	Кветиапин (600 мг/день)1	29,6 (6,4)	−15,6 (0,97)	−6,6 (−9,5, −3,7)
		30,7 (5,9)	−9 (1,1)	--

 Стабилизатор настроения: литийсодержащее ЛС или дивалпроекс; SD: стандартное отклонение; SE: стандартная ошибка; предел среднего изменения от исходного уровня: среднее значение по методу наименьших квадратов; ДИ: нескорректированный доверительный интервал.
 ^1Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо по действию.
 ^{2Разница} (ЛС минус плацебо по действию) среднего изменения по методу наименьших квадратов от исходного уровня.
 ^{3Включен} в исследование в качестве активного компаратора.
 ^{4Средний} исходный балл по данным у взрослых основан на пациентах, включенных в первичный анализ; педиатрический средний исходный балл основан на всех пациентах в популяции ITT (Intent-to-treat population - популяция по назначенному лечению).
 Биполярное расстройство, депрессивные эпизоды.
 Взрослые. Эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения при остром лечении депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, была определена в 2 идентично разработанных 8-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (n=1045) (исследования 5 и 6 в таблице 3). В эти исследования были включены пациенты с биполярным расстройством I или II типа, а также пациенты с быстрыми циклами заболевания или без. Пациенты, рандомизированные в группу лечения кветиапином, принимали фиксированные дозы этого ДВ в 300 или 600 мг один раз в день.
 Основным рейтинговым инструментом, использованным для оценки депрессивных симптомов в этих исследованиях, была шкала MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale - шкала оценки депрессии Монтгомери и Асберга), 10-балльная шкала, оцениваемая клиницистами с баллами от 0 до 60. Первичной конечной точкой в обоих исследованиях было изменение от исходного уровеня оценки MADRS на 8-й неделе. В обоих исследованиях эффективность терапии в группе лечения кветиапином превосходила таковую в группе плацебо по снижению оценки MADRS. Ослабление симптомов, измеряемое по изменению оценки MADRS по сравнению с плацебо, наблюдалось в обоих исследованиях на 8-й день (1-я неделя) и далее. В этих исследованиях не было замечено никаких дополнительных преимуществ при дозе 600 мг. Для группы, получавшей дозу 300 мг кветиапина, статистически значимые улучшения по сравнению с плацебо были замечены в общем качестве жизни и удовлетворенности, связанных с различными областями функционирования, как измерено с помощью SF Q-LES-Q (SF (Short Form of Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire - краткой формы шкалы оценки удовлетворенности жизнью).
 Первичные результаты этих исследований в отношении острого лечения депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, у взрослых представлены в таблице 3.
 Таблица 3.
 Исследование терапии депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством.

		Первичная конечная точка эффективности: общий балл MADRS
Исследование 5	Кветиапин (300 мг/день)1	30,3 (5)	−16,4 (0,9)	−6,1 (−8,3, −3,9)
		30,3 (5,3)	−16,7 (0,9)	−6,5 (−8,7, −4,3)
		30,6 (5,3)	−10,3 (0,9)	--
Исследование 6		31,1 (5,7)	−16,9 (1)	−5 (−7,3, −2,7)
		29,9 (5,6)	−16 (1)	−4,1 (−6,4, −1,8)
		29,6 (5,4)	−11,9 (1)	--

 ^1Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо по действию.
 ^{2Разница} (ЛС минус плацебо по действию) среднего изменения по методу наименьших квадратов от исходного уровня.
 Поддерживающая терапия в качестве дополнения к литийсодержащим ЛС или дивалпроексу.
 Эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения в поддерживающем лечении биполярного расстройства I типа была установлена в 2 плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов (n=1326), которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа. В исследования были включены пациенты, у которых последний эпизод был маниакальным, депрессивным или смешанным, с психотическими особенностями или без них. В открытой фазе пациенты должны были быть стабильными в балльной оценке терапии кветиапином плюс литийсодержащими ЛС или дивалпроексом в течение как минимум 12 нед для рандомизации. В среднем состояние пациентов стабилизировалось на 15-й нед. На этапе рандомизации пациенты продолжали лечение литийсодержащими ЛС или дивалпроексом и были рандомизированы для применения либо кветиапина (принимаемый дважды в день в дозе от 400 до 800 мг/день), либо плацебо. Примерно 50% пациентов из группы кветиапина прекратили лечение к 280-му дню, а 50% из группы плацебо прекратили лечение к 117-му дню двойного слепого лечения. Первичной конечной точкой в этих исследованиях было время до повторения события состояния (маниакального, смешанного или депрессивного эпизода). Событие состояния определялось как начало приема ЛС или госпитализации в связи с эпизодом состояния; оценка YMRS ≥20 баллов или оценка MADRS ≥20 баллов при 2 последовательных оценках или прекращение исследования из-за события состояния.
 В обоих исследованиях терапия кветиапином превосходила плацебо в увеличении времени до повторения любого события состояния измененного настроения. Эффект лечения проявлялся в увеличении времени до рецидива как маниакальных, так и депрессивных эпизодов. Эффект терапии кветиапином не зависел от какой-либо конкретной подгруппы (назначенный стабилизатор настроения, пол, возраст, раса, последний эпизод биполярного расстройства или курс быстрого цикла заболевания).

 Шизофрения.
 Кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения показан для терапии шизофрении. Эффективность кветиапина при лечении шизофрении была установлена в одном 6-недельном и одном поддерживающем испытаниях у взрослых с шизофренией. Эффективность была подтверждена тремя 6-недельными испытаниями у взрослых с шизофренией и одним 6-недельным испытанием у подростков с шизофренией (13-17 лет). Получавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения ( см «Фармакология».Клинические исследования).
 Биполярное расстройство.
 Кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения показан для лечения острых маниакальных или смешанных эпизодов. Связанных с биполярным расстройством I типа. Как в качестве монотерапии. Так и в качестве дополнения к лечению литийсодержащими ЛС или дивалпроексом. Эффективность кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения при маниакальных или смешанных эпизодах биполярного расстройства I типа была установлена в одном 3-недельном испытании у взрослых с маниакальными или смешанными эпизодами. Связанными с биполярным расстройством I типа. Эффективность была подтверждена двумя 12-недельными испытаниями монотерапии кветиапином и одним 3-недельным дополнительным испытанием этого ДВ у взрослых с маниакальными эпизодами. Связанными с биполярным расстройством I типа. А также одним 3-недельным испытанием монотерапии у детей и подростков (10-17 лет) с ассоциированными маниакальными эпизодами при биполярном расстройстве I типа ( см Клинические исследования).
 Кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения показан для терапии острых депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством. Эффективность кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения была установлена в одном 8-недельном испытании у взрослых с биполярным расстройством I или II типа и подтверждена двумя 8-недельными испытаниями у взрослых с биполярным расстройством 1 или 2 типа. Принимавших кветиапин ( см «Фармакология».Клинические исследования).
 Кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения показан для поддерживающего лечения биполярного расстройства I типа в качестве дополнения к терапии литийсодержащими ЛС или дивалпроексом. Эффективность экстраполировалась из двух испытаний у взрослых с биполярным расстройством I типа, принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения. Эффективность монотерапии для поддерживающего лечения биполярного расстройства I типа систематически не оценивалась в контролируемых клинических испытаниях ( см «Фармакология», Клинические исследования).
 Адъювантное лечение большого депрессивного расстройства (БДР).
 Кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения показан для использования в качестве адъювантной терапии к антидепрессантам для лечения БДР. Эффективность кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения в качестве адъювантной терапии антидепрессантами при БДР была установлена в двух 6-недельных испытаниях у взрослых с БДР. У которых был неадекватный ответ на лечение антидепрессантами.
 Особенности лечения детской шизофрении и биполярного расстройства I типа.
 Детская шизофрения и биполярное расстройство I типа являются серьезными психическими расстройствами, однако диагностика этих заболеваний может быть сложной задачей. При детской шизофрении профили симптомов могут быть разными, а при биполярном расстройстве I типа пациенты могут иметь различные модели периодичности маниакальных или смешанных симптомов. Рекомендуется начинать медикаментозную терапию детской шизофрении и биполярного расстройства I типа только после проведения тщательной диагностической оценки и тщательного рассмотрения рисков. Связанных с медикаментозным лечением. Медикаментозное лечение как детской шизофрении, так и биполярного расстройства I типа показано как часть общей программы лечения, которая часто включает психологические, образовательные и социальные вмешательства.

• F31 Биполярное аффективное расстройство
• F29 Неорганический психоз неуточненный
• F20 Шизофрения

 Влияние других ЛС на кветиапин.
 Риски применения кветиапина в сочетании с другими ЛС широко не оценивались в систематических исследованиях. Учитывая первичные эффекты кветиапина в отношении ЦНС, следует соблюдать осторожность при его приеме в сочетании с другими ЛС центрального действия. Кветиапин усиливал когнитивные и двигательные эффекты алкоголя в клинических испытаниях с участием пациентов с отдельными психотическими расстройствами, поэтому при приеме этого ДВ следует ограничить употребление алкогольных напитков.
 Экспозиция кветиапина увеличивается за счет ингибиторов изофермента сYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, индинавир, ритонавир, нефазодон ) и снижается индукторами изофермента сYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, авазимиб, ЛС, содержащие зверобой). Требуется коррекция дозы кветиапина, если он применяется одновременно с сильными индукторами или ингибиторами сYP3A4.
 Ингибиторы изофермента сYP3A4.
 Совместное применение кетоконазола, сильного ингибитора цитохрома сYP3A4, приводило к значительному увеличению экспозиции кветиапина. Доза кветиапина должна быть уменьшена до одной шестой первоначальной дозы при совместном применении с сильными ингибиторами сYP3A4 ( см «Способ применения и дозы», «Фармакология»).
 Индукторы изофермента сYP3A4.
 Совместное применение кветиапина и фенитоина, индуктора изофермента сYP3A4, увеличивало средний пероральный клиренс кветиапина в 5 раз. Может потребоваться повышение дозы кветиапина до 5 раз для поддержания контроля над симптомами шизофрении у пациентов, получающих совместно кветиапин и фенитоин или другие известные сильные индукторы изофермента сYP3A4 ( см «Способ применения и дозы», «Фармакология»). При прекращении совместного применения индуктора изофермента сYP3A4 следует уменьшить дозу кветиапина до исходного уровня в течение 7-14 дней ( см «Способ применения и дозы»).
 Были изучены потенциальные эффекты нескольких сопутствующих ЛС в отношении фармакокинетики кветиапина ( см ниже).
 Оценка влияния других ЛС на фармакокинетику кветиапина in vivo >in vivo приведена в таблице 13 ( см «Способ применения и дозы»).
 Таблица 13.
 Влияние других ЛС на фармакокинетику кветиапина.

Одновременно принимаемое ЛС	График дозирования		Влияние на фармакокинетику кветиапина
		Кветиапин
Фенитоин	100 мг три раза в день	250 мг три раза в день	5-кратное увеличение перорального клиренса
Дивалпроекс	500 мг два раза в день	150 мг два раза в день	Увеличивает среднюю max >Cmax на 17% в плазме крови при равновесном состоянии
			Не влияет на абсорбцию или среднее значение перорального клиренса
Тиоридазин	200 мг два раза в день	300 мг два раза в день
Циметидин	400 мг 3 раза в день в течение 4 дней	150 мг 3 раза в день	Снижение среднего значения перорального клиренса на 20%
Кетоконазол (сильный ингибитор сYP3A4)	200 мг один раз в день в течение 4 дней	Разовая доза 25 мг	Снижение перорального клиренса на 84%, что приводит к увеличению AUC кветиапина в 6,2 раза
Флуоксетин	60 мг один раз в день		Без изменений ФК1 в равновесном состоянии
Имипрамин	75 мг два раза в день
Галоперидол	7,5 мг два раза в день
Рисперидон	3 мг два раза в день

 ^1ФК - фармакокинетика.
 Влияние кветиапина на другие ЛС.
 Поскольку кветиапин может вызывать гипотензию, он может усиливать действие некоторых антигипертензивных средств.
 Кветиапин может противодействовать эффектам леводопы и агонистов дофамина.
 Нет клинически значимого фармакокинетического взаимодействия кветиапина с другими ЛС, основывающегося на метаболизме этих ЛС системой изоферментов цитохрома P450. Кветиапин и его метаболиты не являются ингибиторами основных метаболизирующих изоферментов сYP1A2, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A4.
 Данные по ингибированию ферментов in vitro >in vitro позволяют предположить, что кветиапин и 9 его метаболитов будут иметь слабое ингибирующее влияние на метаболизм in vivo >in vivo, опосредованный изоферментами сYP1A2, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A4. Кветиапин в дозе 750 мг/день не влиял на фармакокинетику однократной дозы феназона, литийсодержащих ЛС или лоразепама (таблица 14).
 Таблица 14.
 Влияние кветиапина на фармакокинетику других ЛС.

	Схема дозирования		Влияние на фармакокинетику других ЛС
Лоразепам	2 мг, разовая доза		Пероральный клиренс лоразепама снижен на 20%
			сmax и AUC свободной вальпроевой кислоты в равновесном состоянии снизились на 10-12%
Литийсодержащее ЛС	До 2400 мг/день в дозах два раза в день		Не влияет на равновесную фармакокинетику лития
Феназон	1 г, разовая доза		Не влияет на клиренс антипирина или выведение его метаболитов с мочой

 Симптомы. В клинических испытаниях сообщалось о выживаемости при острой передозировке до 30 г кветиапина. Большинство пациентов, у которых произошла передозировка, не испытывали побочных реакций или полностью выздоравливали после описанных событий. В ходе клинических испытаний сообщалось о смерти после передозировки 13,6 г кветиапина. В целом указанные при исследованиях признаки и симптомы передозировки кветиапина были результатом усиления известных фармакологических эффектов этого ДВ. То есть сонливости. Седативного эффекта. Тахикардии. Гипотензии и антихолинергической токсичности. Включая кому и делирий. Пациенты с ранее существовавшими тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями могут подвергаться повышенному риску последствий передозировки ( см «Меры предосторожности»). Один случай, предполагающий передозировку 9600 мг кветиапина, был характеризован развитием гипокалиемии и блокады проводимости миокарда первой степени. В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях удлинения интервала QT при передозировке.
 Лечение. Следует установить и поддерживать проходимость дыхательных путей и обеспечить адекватную оксигенацию и вентиляцию легких. Сердечно-сосудистый мониторинг должен быть начат немедленно и включать постоянный мониторинг ЭКГ для выявления возможных аритмий.

 Внутрь. Рекомендуется принимать кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения натощак или с легким ужином (около 300 калорий) ( см «Фармакология»); следует производить прием один раз в день, предпочтительно вечером.
 Рекомендуемая дозировка.
 Рекомендуемая начальная доза, титрование дозы, диапазон доз и максимальная доза кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения для каждого утвержденного показания - ниже в таблице 4. После первоначального дозирования при необходимости может быть сделана корректировка в сторону увеличения или уменьшения дозы в зависимости от клинической реакции и переносимости кветиапина пациентом ( см «Фармакология», Клинические исследования).
 Таблица 4.
 Рекомендуемая дозировка кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения.

Показания	Начальная доза и титрование	Рекомендуемая доза (диапазон)	Максимальная доза
Шизофрения, взрослые	День 1: 300 мг/день; дозу можно увеличивать с интервалами от 1 дня до 300 мг/день	400-800 мг/день	800 мг/день
Шизофрения, подростки (от 13 до 17 лет)	День 1: 50 мг/день; день 2: 100 мг/день; день 3: 200 мг/день; день 4: 300 мг/день; день 5: 400 мг/день
Поддерживающая терапия при шизофрении, монотерапия, взрослые	Неприменимо
Биполярное расстройство I типа, маниакальное или смешанное, монотерапия острого начала эпизода или в качестве дополнения к литийсодержащим ЛС или дивалпроексу, взрослые	День 1: 300 мг/день; день 2: 600 мг/день; день 3: от 400 до 800 мг/день
Биполярное расстройство I типа, маниакальное состояние, монотерапия острого начала эпизода, дети и подростки (от 10 до 17 лет)		400-600 мг/день	600 мг/день
Биполярное расстройство, депрессивные эпизоды, взрослые	День 1: 50 мг/день; день 2: 100 мг/день; день 3: 200 мг/день; день 4: 300 мг/день	300 мг/день
Биполярное расстройство I типа, дополнение к терапии литийсодержащими ЛС или дивалпроексом, взрослые
БДР, адъвантная терапия антидепрессантами, взрослые	День 1: 50 мг/день; день 2: 50 мг/день; день 3: 150 мг/день	150-300 мг/день

 Поддерживающее лечение шизофрении и биполярного расстройства I типа.
 Поддерживающее лечение.
 Состояние пациентов следует периодически повторно оценивать, чтобы определить необходимость поддерживающего лечения кветиапином в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения и соответствующую дозу для такого лечения ( см «Фармакология», Клинические исследования).
 Изменение доз кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения для пожилых пациентов.
 Следует учитывать более медленную скорость титрования дозы и более низкую целевую дозу у пожилых и ослабленных пациентов или пациентов с предрасположенностью к гипотензивным реакциям ( см «Фармакология»). Таким пациентам следует с осторожностью повышать дозу по показаниям.
 Пациентам пожилого возраста следует начинать прием кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения в дозе 50 мг/день, и ее можно увеличивать с шагом 50 мг/день, в зависимости от клинического ответа и переносимости.
 Изменение доз кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения у пациентов с нарушением функции печени.
 Пациентам с нарушением функции печени следует начинать прием кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения в дозе 50 мг/день. Дозу можно увеличивать ежедневно с шагом 50 мг/день до эффективной дозы, в зависимости от клинического ответа и переносимости пациентом.
 Изменение дозы кветиапина в виде таблеток с прлонгированным высвобождением для перорального применения при одновременном использовании с ингибиторами изофермента сYP3A4.
 Дозу следует уменьшить до одной шестой от первоначальной при одновременном приеме с сильными ингибиторами изофермента сYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, индинавир, ритонавир, нефазодон). Когда терапия ингибитором изофермента сYP3A4 прерывается, доза кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения должна быть увеличена в 6 раз ( см «Фармакология», «Взаимодействие»).
 Изменение дозы кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения при одновременном использовании с индукторами изофермента сYP3A4.
 Дозу следует увеличивать до 5 раз по сравнению с исходной при одновременном использовании в сочетании с длительно применяемым до этого (например, более 7-14 дней) сильным индуктором изофермента сYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, авасимиб, ЛС, содержащие зверобой). Дозу следует подбирать в зависимости от клинической реакции и переносимости конкретным пациентом. Когда одновременное применение индуктора сYP3A4 прерывается, доза кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения должна быть снижена до исходного уровня в течение 7-14 дней ( см «Фармакология», «Взаимодействие»).
 Повторное начало лечения у ранее прервавших терапию пациентов.
 Несмотря на то что нет данных, специально предназначенных для планирования повторного начала лечения, рекомендуется, чтобы при возобновлении терапии у пациентов, которые не принимали кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения более одной недели, следует соблюдать первоначальный график дозирования и титрации дозы ( см таблицу 4). При возобновлении лечения у пациентов, которые не принимали кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения менее одной недели, постепенное повышение дозы может не потребоваться, и поддерживающая доза может быть возобновлена.
 Переход пациентов с таблеток кветиапина для перорального применения на таблетки этого ДВ с пролонгированным высвобождением для перорального применения.
 Пациенты, которые в настоящее время проходят лечение с помощью кветиапина в виде таблеток для перорального применения (быстрое высвобождение кветиапина), могут быть переведены на таблетки с пролонгированным высвобождением в эквивалентной общей суточной дозе, принимаемой один раз в день. Может потребоваться индивидуальная корректировка дозировки.
 Переход на другие нейролептики.
 Нет систематически собранных данных, специально предназначенных для перехода пациентов с терапии другими нейролептиками на лечение кветиапином в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения или относительно одновременного его приема с другими нейролептиками. В то время как для некоторых пациентов может быть приемлемо немедленное прекращение предыдущего лечения антипсихотическими ЛС, для других может быть наиболее целесообразным более постепенное прекращение лечения. Во всех случаях следует минимизировать период одновременного приема антипсихотиков. При переводе пациентов с терапии антипсихотическими ЛС, если это целесообразно с медицинской точки зрения, следует начать лечение кветиапином в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения вместо следующей запланированной дозы этих ЛС. Следует периодически пересматривать необходимость продолжения приема применяемых ЛС для лечения экстрапирамидного синдрома.

 Повышенная смертность пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией.
 Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией, принимающие антипсихотические ЛС, подвергаются повышенному риску смерти. Анализ 17 плацебо-контролируемых исследований (модальная продолжительность 10 нед), в основном с участием пациентов, принимавших атипичные антипсихотические ЛС, выявил, что риск смерти у пациентов, принимающих эти ЛС, в 1,6-1,7 раза превышает риск смерти у пациентов, получавших плацебо. В течение типичного 10-недельного контролируемого исследования уровень смертности среди пациентов, принимавших ЛС, составлял около 4,5% по сравнению с примерно 2,6% в группе плацебо. Хотя причины смерти были разными, большинство смертей были связаны либо с сердечно-сосудистыми нарушениями (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть), либо с инфекционными заболеваниями (например, пневмония). Обсервационные исследования показывают, что, как и в случае с атипичными антипсихотическими ЛС, лечение обычными антипсихотическими ЛС может увеличить смертность. Кветиапин не рекомендован для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией.
 Суицидальные мысли и поведение у подростков и молодых людей.
 Пациенты с БДР, как взрослые, так и дети, могут испытывать обострение депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения (суицидальность) или необычные изменения в поведении, независимо от того, принимают они антидепрессанты или нет, и этот риск может сохраняться до тех пор, пока не наступит значительная ремиссия. Депрессия и некоторые другие психические расстройства являются сильными предикторами самоубийства. Однако уже давно существует опасение, что антидепрессанты могут играть роль в усилении депрессии и возникновении суицидальности у некоторых пациентов на ранних этапах лечения. Объединенный анализ краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (СИОЗС) показал, что эти препараты повышают риск развития суицидального мышления и поведения (суицидальности) у детей, подростков и молодых людей (возраст 18-24 лет) с тяжелыми депрессивными расстройствами, БДР и другими психическими расстройствми. Краткосрочные исследования не показали увеличения риска развития суицидальности при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет; отмечалось снижение приема антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте 65 лет и старше.
 Объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков с БДР, обсессивно-компульсивным расстройством или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 24 краткосрочных испытания 9 антидепрессантов с участием более чем 4400 пациентов. Объединенный анализ плацебо-контролируемых испытаний у взрослых с БДР или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 295 краткосрочных испытаний (средняя продолжительность 2 мес) 11 антидепрессантов с участием более 77000 пациентов. Риск развития суицидальности среди применяемых ЛС значительно варьировал, но имелась тенденция к увеличению у более молодых пациентов почти для всех изученных ЛС. Существовали различия в абсолютном риске развития суицидальности по разным показаниям, с самым высоким уровнем заболеваемости БДР. Однако различия в риске развития суицидальности (ЛС против плацебо) были относительно стабильными для разных возрастных категорий и показаний. Эти различия в рисках (разница между ЛС и плацебо в количестве случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов) представлены в таблице 15.
 Таблица 15.
 Различие между ЛС и плацебо в количестве случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов.

Возратной диапазон	Разница между ЛС и плацебо в количестве случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов
	Повышается по сравнению с плацебо
<18 лет	14 дополнительных случаев
18-24 года	5 дополнительных случаев
	Уменьшается по сравнению с плацебо
25-64 года	На 1 случай меньше
≥65 лет	На 6 случаев меньше

 Ни в одном педиатрическом исследовании не было случаев самоубийств. В испытаниях взрослых были случаи самоубийств, но их было недостаточно, чтобы сделать какой-либо вывод о влиянии ЛС на самоубийство.
 Неизвестно, распространяется ли риск развития суицидального поведения при более длительном применении, то есть более нескольких месяцев. Тем не менее есть убедительные доказательства плацебо-контролируемых поддерживающих испытаний у взрослых с депрессией, что использование антидепрессантов может отсрочить рецидив депрессии.
 Все пациенты, получающие лечение антидепрессантами по любым показаниям, должны находиться под надлежащим и пристальным наблюдением на предмет клинического ухудшения, развития суицидальности и необычных изменений в поведении, особенно в течение первых нескольких месяцев курса лекарственной терапии или во время изменения дозы, либо увеличения или уменьшения.
 Следующие симптомы - тревога, возбуждение, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное возбуждение), гипомания и мания - также наблюдались у взрослых и детей, лечившихся антидепрессантами по поводу БДР. Это касается других показаний, как психиатрических, так и непсихиатрических. Хотя причинно-следственная связь между появлением таких симптомов и ухудшением депрессии и/или возникновением суицидных импульсов не установлена, существует опасение, что такие симптомы могут быть предвестниками возникающего суицидального поведения.
 Следует рассмотреть возможность изменения терапевтического режима, включая возможное прекращение приема ЛС, у пациентов, у которых депрессия постоянно ухудшается или внезапно развиваются суицидальное поведение или симптомы, которые могут быть предвестниками обострения депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы являются серьезными, внезапными в дебюте или не являются частью имеющихся у пациента симптомов.
 Семьи и лица, осуществляющие уход за пациентами, получающими лечение антидепрессантами по поводу БДР или другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за пациентами на предмет появления возбуждения, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, а также о возникновении суицидального поведения и немедленно сообщать о таких симптомах медицинским работникам. Такой мониторинг должен включать ежедневное наблюдение со стороны членов семьи и опекунов. Рецепты на кветиапин в виде таблеток для перорального применения должны быть выписаны для наименьшего количества таблеток, в соответствии с надлежащим ведением пациента, чтобы снизить риск передозировки.
 Скрининг пациентов при биполярном расстройстве.
 Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Обычно считается (хотя и не установлено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода одним антидепрессантом может увеличить вероятность возникновения смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском развития биполярного расстройства. Неизвестно, представляют ли какие-либо из описанных выше симптомов такое преобразование. Однако до начала лечения антидепрессантом, включая кветиапин в виде таблеток для перорального применения, пациенты с депрессивными симптомами должны пройти соответствующее обследование, чтобы определить, подвержены ли они риску развития биполярного расстройства; такое обследование должно включать подробный психиатрический анамнез, в тч семейный анамнез самоубийств, биполярного расстройства и депрессии.
 Цереброваскулярные побочные реакции, включая инсульт, у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией.
 В плацебо-контролируемых исследованиях рисперидона, арипипразола и оланзапина у пожилых людей с деменцией наблюдалась более высокая частота цереброваскулярных побочных реакций (цереброваскулярные нарушения и транзиторные ишемические атаки), включая летальные исходы, по сравнению с субъектами, принимавшими плацебо. Кветиапин для перорального применения не одобрен для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией.
 Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС).
 Сообщалось о потенциально смертельном симптоматическом комплексе, который иногда называют ЗНС, в связи с назначением антипсихотических препаратов, включая кветиапин в виде таблеток для перорального применения. Сообщалось о редких случаях развития ЗНС при применении кветиапина. Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия, ригидность мышц, изменение психического статуса и признаки вегетативной нестабильности (нерегулярный пульс или нестабильное АД, тахикардия, потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенную активность КФК в плазме крови, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.
 Диагностическая оценка пациентов с этим синдромом затруднена. При постановке диагноза важно исключить случаи, когда клиническая картина включает как серьезное заболевание (например, пневмонию, системную инфекцию), так и нелеченные или неадекватно леченные ЭПС. Другие важные симптомы при дифференциальной диагностике включают центральную антихолинергическую токсичность, тепловой удар, лекарственную лихорадку и первичную патологию ЦНС.
 Мероприятия при ЗНС должны включать немедленное прекращение приема антипсихотических и других ЛС, необязательных для сопутствующей терапии, интенсивное симптоматическое лечение и врачебное наблюдение, лечение любых сопутствующих серьезных медицинских заболеваний, для которых доступны специальные методы лечения. Нет единого мнения о конкретных режимах фармакологического лечения ЗНС.
 Если пациенту требуется лечение антипсихотическими ЛС после ЗНС, следует тщательно рассмотреть возможность возобновления медикаментозной терапии. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением, сообщалось о рецидивах ЗНС.
 Метаболические изменения.
 Атипичные нейролептики связаны с метаболическими изменениями, включая гипергликемию/сахарный диабет, дислипидемию и увеличение массы тела. Хотя все ЛС этого класса вызывают некоторые метаболические изменения, каждое ЛС имеет свой собственный профиль риска. У некоторых пациентов в клинических исследованиях наблюдалось ухудшение более чем одного из метаболических параметров массы тела, уровня глюкозы и липидов в крови. Изменения этих метаболических профилей следует лечить в соответствии с клинической практикой.
 Гипергликемия и сахарный диабет.
 Сообщалось о гипергликемии, в некоторых случаях крайней степени и связанной с кетоацидозом, гиперосмолярной комой или смертью пациентов, получавших атипичные нейролептики, включая кветиапин. Оценка взаимосвязи между применением атипичных нейролептиков и отклонениями от нормы концентрации глюкозы в крови осложняется возможностью повышенного фонового риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и увеличением заболеваемости сахарным диабетом среди населения в целом. С учетом этих факторов взаимосвязь между применением атипичных нейролептиков и побочными реакциями, связанными с гипергликемией, до конца не изучена. Однако эпидемиологические исследования предполагают повышенный риск развития побочных реакций, связанных с гипергликемией, у пациентов, принимающих атипичные нейролептики. Точные оценки риска развития побочных реакций, связанных с гипергликемией, у пациентов, принимающих атипичные нейролептики, недоступны.
 Пациенты с установленным диагнозом сахарный диабет, которые начали принимать атипичные нейролептики, должны регулярно наблюдаться на предмет ухудшения гликемического контроля. Пациенты с факторами риска развития сахарного диабета (например, ожирение, семейный анамнез диабета), которые начинают лечение атипичными антипсихотиками, должны проходить анализ определения уровня глюкозы крови натощак в начале лечения и периодически во время лечения. Любой пациент, принимающий атипичные нейролептики, должен находиться под наблюдением на предмет выявления симптомов гипергликемии, включая полидипсию, полиурию, полифагию и слабость. Пациентам, у которых во время лечения атипичными антипсихотическими ЛС развиваются симптомы гипергликемии, следует проводить определение уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия разрешилась после прекращения приема атипичных нейролептиков; однако некоторым пациентам потребовалось продолжить антидиабетическое лечение, несмотря на отмену подозреваемого ЛС.
 Взрослые пациенты.
 Таблица 16.
 Глюкоза натощак - доля пациентов с изменениями концентрации глюкозы в крови ≥126 мг/дл в краткосрочных (≤12 нед) плацебо-контролируемых исследованиях¹.

Лабораторный анализ	Изменение категории (хотя бы один раз) от исходного уровня	Группа лечения	N	Пациенты, n (%)
Уровень глюкозы натощак	От нормального до высокого (от <100 мг/дл до ≥126 мг/дл)	Кветиапин	2907	71 (2,4)
		Плацебо	1346	19 (1,4)
	От пограничного до высокого (от ≥100 мг/дл и <126 мг/дл до ≥126 мг/дл)		572	67 (11,7)
			279	33 (11,8)

 ^{1Включает} данные групп лечения кветиапином в виде таблеток для перорального применения и в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения.
 В 24-недельном исследовании (активный контроль, 115 пациентов, получавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения), разработанном для оценки гликемического статуса с помощью перорального тестирования толерантности к глюкозе у всех пациентов, на 24-й нед частота повышения уровня глюкозы до уровня в крови ≥200 мг/дл после провокации глюкозой составляла 1,7%, а частота уровня глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл составила 2,6%. Среднее изменение уровня глюкозы натощак по сравнению с исходным уровнем составляло 3,2 мг/дл, а среднее изменение уровня глюкозы через 2 ч по сравнению с исходным уровнем для кветиапина составило −1,8 мг/дл.
 В 2 долгосрочных плацебо-контролируемых рандомизированных клинических испытаниях отмены терапии биполярного расстройства I типа, среднее воздействие кветиапином в виде таблеток для перорального применения составляло 213 дней (646 пациентов) и 152 дня у группы плацебо (680 пациентов), среднее изменение уровня глюкозы по сравнению с исходным уровнем составляло +5 мг/дл для группы кветиапина и −0,05 мг/дл у группы плацебо. Скорректированная экспозицией частота любого повышенного уровня глюкозы в крови (≥126 мг/дл) для пациентов более чем через 8 ч после еды (однако некоторым пациентам, возможно, не исключили потребление калорий с жидкостью во время периода голодания) составляло 18 пациенто-лет на 100 человек для группы кветиапина (10,7% пациентов; n=556) и 9,5 пациенто-лет на 100 человек для группы плацебо (4,6% пациентов; n=581).
 Дети и подростки.
 В плацебо-контролируемом исследовании монотерапии кветиапином в виде таблеток для перорального применения с участием подростков (13-17 лет) с шизофренией (продолжительность 6 нед) среднее изменение уровня глюкозы натощак в группе кветиапина (n=138) по сравнению с группой плацебо (n=67) составило −0,75 мг/дл по сравнению с −1,7 мг/дл. В плацебо-контролируемом исследовании монотерапии кветиапином в виде таблеток для перорального применения у детей и подростков (10-17 лет) с биполярным расстройством (мания) (продолжительность 3 нед) среднее изменение уровня глюкозы натощак в группе кветиапина (n=170) по сравнению с группой плацебо (n=81) составляло 3,62 мг/дл против −1,17 мг/дл. Ни один из пациентов ни в одном исследовании с исходным нормальным уровнем глюкозы натощак (<100 мг/дл) или исходным пограничным уровнем глюкозы натощак (от ≥100 до <126 мг/дл) не имел уровня глюкозы в крови ≥126 мг/дл.
 В плацебо-контролируемом исследовании монотерапии кветиапином в виде таблеток с пролонгированным высвобождением (продолжительность 8 нед) с участием детей и подростков (10-17 лет) с биполярным расстройством (депрессия), эффективность которой не была установлена, среднее изменение уровней глюкозы натощак в группе кветиапина (n=60) по сравнению с группой плацебо (n=62) составляло 1,8 мг/дл против 1,6 мг/дл. В этом исследовании не было пациентов в группах кветиапина или плацебо с исходным нормальным уровнем глюкозы натощак (<100 мг/дл), у которых было повышение уровня глюкозы в крови >126 мг/дл. В группе кветиапина был один пациент с исходным пограничным уровнем глюкозы натощак (от >100 до <126 мг/дл), у которого было повышение уровня глюкозы в крови >126 мг/дл по сравнению с отсутствием таких пациентов в группе плацебо.
 Дислипидемия.
 Взрослые.
 В таблице 17 показан процент взрослых пациентов с изменениями уровней общего Хс, триглицеридов, Хс-ЛПНП и Хс-ЛПВП в плазме крови по сравнению с их исходным уровнем в клинических испытаниях применения кветиапина в виде таблеток для перорального применения по показаниям.
 Таблица 17.
 Процент взрослых пациентов со сдвигами в плазме крови уровней общего Хс, триглицеридов, Хс-ЛПНП и Хс-ЛПВП от исходного до клинически значимых уровней по показаниям (кветиапин в виде таблеток для перорального применения).

Лабораторный показатель	Заболевание		N
Общий Хс, ≥240 мг/дл	Шизофрения1		137	24 (18)
			92	6 (7)
	Биполярное расстройство (депрессия)2		463	41 (9)
			250	15 (6)
Триглицериды, ≥150 мг/дл			120	26 (22)
			70	11 (16)
			436	59 (14)
			232	20 (9)
Хс-ЛПНП, ≥160 мг/дл			Не измерено3
			465	29 (6)
			256	12 (5)
Хс-ЛПВП, ≤40 мг/дл
			393	56 (14)
			214	29 (14)

 ^{1Продолжительность} 6 нед.
 ^{2Продолжительность} 8 нед.
 ^{3Параметры}, не измеренные в регистрационных исследованиях терапии кветиапином в виде таблеток для перорального применения при шизофрении.
 Дети и подростки.
 В таблице 18 показан процент детей и подростков с изменениями уровней общего Хс, триглицеридов, Хс-ЛПНП и Хс ЛПВП по сравнению с их исходным уровнем в плазме крови в клинических испытаниях кветиапина в виде таблеток для перорального применения.
 Таблица 18.
 Процент детей и подростков со сдвигами в плазме крови уровней общего Хс, триглицеридов, Хс-ЛПНП и Хс-ЛПВП от исходного уровня до клинически значимого уровня (терапия кветиапином в виде таблеток для перорального применения по показаниям).

			N
Общий Хс, ≥200 мг/дл			107	13 (12)
			56	1 (2)
	Биполярное расстройство (мания)2		159	16 (10)
			66	2 (3)
			103	17 (17)
			51	4 (8)
			149	32 (22)
			60	8 (13)
Хс-ЛПНП, ≥130 мг/дл			112	4 (4)
			60	1 (2)
			169	13 (8)
			74	4 (5)
			104	16 (15)
			54	10 (19)
			154	16 (10)
			61	4 (7)

 ^{1Возраст} пациентов - 13-17 лет, продолжительность исследования - 6 нед.
 ^{2Возраст} пациентов - 10-17 лет, продолжительность исследования - 3 нед.
 В плацебо-контролируемом исследовании монотерапии кветиапином в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения (продолжительность 8 нед) детей и подростков (10-17 лет) с биполярным расстройством (депрессия) процент детей и подростков со сдвигами уровней липидов в плазме крови составлял:
 - для общего Хс (≥200 мг/дл) - 8% (7/83) у группы пациентов, принимавшей кветиапин, по сравнению с 6% (5/84) у группы плацебо;
 - для триглицеридов (≥150 мг/дл) - 28% (22/80) у группы пациентов, принимавшей кветиапин, по сравнению с 9% (7/82) у группы плацебо;
 - для Хс-ЛПНП (≥130 мг/дл) - 2% (2/86) у группы пациентов, принимавшей кветиапин, по сравнению с 4% (3/85) у группы плацебо;
 - для Хс-ЛПВП (≤40 мг/дл) - 20% (13/65) у группы пациентов, принимавшей кветиапин, по сравнению с 15% (11/74) у группы плацебо.
 Увеличение массы тела.
 При клинических испытаниях наблюдалось увеличение массы тела. Пациенты, принимающие кветиапин, должны регулярно контролировать массу тела.
 Взрослые пациенты.
 В клинических испытаниях кветиапина в виде таблеток для перорального применения сообщалось о следующем увеличении массы тела (таблица 19).
 Таблица 19.
 Доля пациентов с прибавкой в массе тела ≥7% от исходной (взрослые пациенты).

Показатель			N	Пациенты, n, (%)
Увеличение массы тела ≥7% от исходной			391	89 (23)
			206	11 (6)
	Биполярное расстройство (мания), монотерапия2		209	44 (21)
			198	13 (7)
	Биполярное расстройство (мания), адъювантная терапия3		196	25 (13)
			203	8 (4)
	Биполярное расстройство (депрессия)4		554	47 (8)
			295	7 (2)

 ^{1Продолжительность} терапии до 6 нед.
 ^{2Продолжительность} терапии до 12 нед.
 ^{3Продолжительность} терапии до 3 нед.
 ^{4Продолжительность} терапии до 8 нед.
 Дети и подростки.
 В двух клинических испытаниях терапии кветиапином в виде таблеток для перорального применения, одного при биполярном расстройстве (мания) и одного при шизофрении, зарегистрированное увеличение массы тела включено в таблицу 20.
 Таблица 20.
 Доля пациентов с прибавкой массы тела ≥7% от исходной (дети и подростки).

			N
			111	23 (21)
			44	3 (7)
			157	18 (12)
			68	0 (0)

 ^{1Продолжительность} терапии 6 нед.
 ^{2Продолжительность} терапии 3 нед.
 Среднее изменение массы тела в исследовании терапии кветиапином в виде таблеток для перорального применения шизофрении составило +2 кг в группе кветиапина и −0,4 кг в группе плацебо, а в исследовании лечения биполярного расстройства (мания) оно составило +1,7 кг в группе кветиапина и 0,4 кг в группе плацебо.
 В открытом исследовании, в котором участвовали пациенты из двух вышеупомянутых педиатрических исследований, 63% пациентов (241/380) завершили терапию кветиапином в виде таблеток для перорального применения в течение 26 нед. После 26 недель лечения среднее увеличение массы тела составило +4,4 кг. Сорок пять процентов пациентов набрали ≥7% массы тела без поправки на нормальный рост. Чтобы скорректировать нормальный рост в течение 26 нед, увеличение ИМТ по крайней мере на 0,5 стандартного отклонения от исходного уровня использовалось в качестве меры клинически значимого изменения; 18,3% пациентов, принимавших кветиапин, соответствовали этому критерию после 26 нед лечения.
 В клиническом исследовании применения кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения у детей и подростков (10-17 лет) для терапии биполярнго расстройства (депрессия), эффективность которой не была установлена, процент пациентов с прибавкой массы тела ≥7% от исходной в любой момент времени составил 15% (14/92) для группы кветиапина по сравнению с 10% (10/100) для группы плацебо. Среднее изменение массы тела составило +1,4 кг в группе кветиапина по сравнению с +0,6 кг в группе плацебо.
 При лечении педиатрических пациентов с помощью кветиапина в виде таблеток для перорального применения по любому показанию прибавку в весе следует сравнивать с ожидаемой для нормального роста.
 Поздняя дискинезия.
 У пациентов, принимающих антипсихотические ЛС, включая кветиапин, может развиться синдром потенциально необратимых непроизвольных дискинетических движений. Хотя распространенность синдрома наиболее высока среди пожилых людей, особенно пожилых женщин, невозможно полагаться на оценки распространенности, чтобы предсказать в начале лечения антипсихотиками, у каких пациентов может развиться этот синдром. Неизвестно, различаются ли антипсихотические ЛС по своей способности вызывать позднюю дискинезию.
 Считается, что риск развития поздней дискинезии и вероятность того, что она станет необратимой, возрастают по мере увеличения продолжительности лечения и общей кумулятивной дозы антипсихотических ЛС, принимаемых пациентом. Однако синдром может развиться, хотя и гораздо реже, после относительно коротких периодов лечения низкими дозами или даже возникнуть после прекращения лечения.
 Поздняя дискинезия может частично или полностью исчезнуть, если лечение антипсихотическими ЛС будет прекращено. Однако антипсихотическое лечение само по себе может подавить (или частично подавить) признаки и симптомы синдрома и тем самым, возможно, замаскировать основной процесс. Влияние симптоматического подавления на длительное течение синдрома неизвестно.
 Учитывая эти соображения, кветиапин в виде таблеток для перорального применения следует назначать таким образом, чтобы с наибольшей вероятностью свести к минимуму возникновение поздней дискинезии. Длительное лечение нейролептиками, как правило, следует назначать пациентам, которые, по всей видимости, страдают хроническим заболеванием, которое (1), как известно, реагирует на антипсихотические ЛС, и (2) для которых альтернативные, столь же эффективные, но потенциально менее вредные методы лечения недоступны или не подходят. У пациентов, которым действительно требуется длительная терапия, следует искать наименьшую дозу и наименьшую продолжительность лечения, дающую удовлетворительный клинический ответ. Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать.
 Если у пациента, принимающего кветиапин в виде таблеток для перорального применения, появляются признаки и симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть возможность отмены кветиапина. Однако некоторым пациентам может потребоваться лечение этим ДВ, несмотря на наличие синдрома.
 Гипотония.
 Кветиапин может вызывать ортостатическую гипотензию, связанную с головокружением, тахикардией и, у некоторых пациентов, синкопальными состояниями, особенно в период начального титрования дозы, что, вероятно, отражает его свойства как α₁-адреноблокатора. Обморок был зарегистрирован у 1% (28/3265) пациентов, принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения, по сравнению с 0,2% (2/954) у пациентов, применявших плацебо, и около 0,4% (2/527) - активные контрольные ЛС. Ортостатическая гипотензия, головокружение и обмороки могут привести к падению.
 Кветиапин в виде таблеток для перорального применения следует использовать с особой осторожностью у пациентов с известным сердечно-сосудистым заболеванием (инфаркт миокарда или ИБС в анамнезе, сердечная недостаточность или нарушения проводимости миокарда), цереброваскулярными заболеваниями или состояниями, которые могут предрасполагать пациентов к гипотензии (обезвоживание, гиповолемия и лечение гипотензивными ЛС). Риск развития ортостатической гипотензии и обморока можно свести к минимуму, ограничив начальную дозу кветиапина до 25 мг два раза в день ( см «Способ применения и дозы»). Если во время титрования до целевой дозы возникает гипотензия, целесообразно вернуться к предыдущей дозе в графике титрования.
 Падения.
 Атипичные нейролептики, включая кветиапин в виде таблеток для перорального применения, могут вызывать сонливость, постуральную гипотензию, двигательную и сенсорную нестабильность, что может привести к падению и, как следствие, к переломам или другим травмам. У пациентов с заболеваниями, состояниями или принимающими другие ЛС, которые могут усугубить эти эффекты, следует провести оценку риска падения при начале антипсихотического лечения и повторно у получающих длительную антипсихотическую терапию.
 Повышение АД (дети и подростки).
 В плацебо-контролируемых исследованиях с участием детей и подростков с шизофренией (продолжительность 6 нед) или биполярным расстройством (мания) (продолжительность 3 нед) частота повышения сАД (≥20 мм ) в любое время составила 15,2% (51/335) при приеме кветиапина в виде таблеток для перорального применения и 5,5% (9/163) при применении плацебо; частота повышения дАД (≥10 мм ) в любое время составила 40,6% (136/335) при приеме кветиапина и 24,5% (40/163) при применении плацебо. В 26-недельном открытом клиническом исследовании у одного ребенка с описанной в анамнезе гипертонией случился гипертонический криз. АД у детей и подростков следует измерять в начале и периодически во время лечения.
 В плацебо-контролируемом клиническом исследовании терапии кветиапином в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения (продолжительность 8 нед) у детей и подростков (10-17 лет) с биполярным расстройством (депрессия), эффективность которой не была установлена, частота повышения сАД в любое время (≥20 мм ) составляла 6,5% (6/92) при применении кветиапина и 6% (6/100) при приеме плацебо; частота повышения дАД (≥10 мм ) в любое время составила 46,7% (43/92) у пациентов группы кветиапина и 36% (36/100) у пациентов группы плацебо.
 Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.
 В клинических испытаниях и постмаркетинговом исследованиях выявлены случаи развития лейкопении/нейтропении, временно связанные с применением атипичных антипсихотических ЛС, включая кветиапин в виде таблеток для перорального применения.
 Сообщалось об агранулоцитозе (определяемом как абсолютное количество нейтрофилов в крови <500 клеток/мм³) при приеме кветиапина, включая случаи со смертельным исходом и случаи у пациентов без ранее существовавших факторов риска. Нейтропению следует рассматривать у пациентов с инфекцией, особенно при отсутствии очевидных предрасполагающих факторов, или у пациентов с необъяснимой лихорадкой, и ее следует лечить в соответствии с клинической практикой.
 Возможные факторы риска развития лейкопении/нейтропении включают ранее существовавшее низкое количество лейкоцитов и лейкопению/нейтропению, вызванную другими ЛС. Пациентам с ранее существовавшим низким уровнем лейкоцитов или лекарственной лейкопенией/нейтропенией в анамнезе следует часто контролировать общий анализ крови в течение первых нескольких месяцев терапии и прекратить применение кветиапина в виде таблеток для перорального применения при первых признаках снижения уровня лейкоцитов в отсутствие других причинных факторов.
 Пациенты с нейтропенией должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения лихорадки или других симптомов или признаков инфекции и при появлении таких симптомов или признаков незамедлительно проходить соответствующую терапию. Пациентам с тяжелой нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов меньше 1000 клеток/мм³) следует прекратить прием кветиапина и контролировать уровень лейкоцитов до выздоровления.
 Катаракта.
 Развитие катаракты наблюдалось в связи с лечением кветиапином в длительных исследованиях на собаках ( см Доклиническая токсикология). Изменения хрусталика также наблюдались у взрослых, детей и подростков во время длительного лечения кветиапином в виде таблеток для перорального применения, но причинно-следственная связь с использованием кветиапина установлена не была. Тем не менее в настоящее время нельзя исключать возможность развития изменений в хрусталике. Следовательно, обследование хрусталика с помощью методов, подходящих для выявления развития катаракты, таких как осмотр с помощью щелевой лампы или других соответствующих чувствительных методов, рекомендуется в начале лечения или вскоре после него, а также с 6-месячными интервалами во время длительного лечения.
 Удлинение интервала QT.
 В клинических испытаниях применение кветиапина не ассоциировалось со стойким удлинением интервала QT. Однако наличие эффекта удлинения интервала QT систематически не оценивалось в исследованиях терапии кветиапином. В постмаркетинговых данных выявлены случаи удлинения интервала QT у пациентов с передозировкой кветиапином ( см «Передозировка»), с сопутствующими заболеваниями и принимавших ЛС, которые, как известно, вызывают дисбаланс электролитов или увеличивают интервал QT ( см «Взаимодействие»).
 Следует избегать применения кветиапина в сочетании с другими ЛС, которые, как известно, удлиняют QTc, включая антиаритмические средства IА класса (например, хинидин, прокаинамид) или антиаритмические средства III класса (например, амиодарон, соталол), антипсихотические ЛС (например, зипразидон, хлорпромазин, тиоридазин), антибиотики (например, гатифлоксацин, моксифлоксацин) или ЛС любого другого класса, которые, как известно, удлиняют интервал QTc (например, пентамидин, левометадилацетат, метадон).
 Применения кветиапина также следует избегать в обстоятельствах, которые могут увеличить риск возникновения torsade de pointes и/или внезапной смерти, включая (1) наличие в анамнезе сердечных аритмий, таких как брадикардия, (2) гипокалиемию или гипомагниемию, (3) одновременный прием других ЛС, удлиняющих интервал QTc, и (4) наличие врожденного удлинения интервала QT.
 Следует также проявлять осторожность при назначении кветиапина пациентам с повышенным риском удлинения интервала QT (например, сердечно-сосудистыми заболеваниями, семейным анамнезом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью и гипертрофией сердца, пожилым людям).
 Судороги.
 Во время клинических исследований судороги были выявлены у 0,5% (20/3490) пациентов, получавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения, по сравнению с 0,2% (2/954) в группе пациентов, принимавшей плацебо, и 0,7% (4/527) пациентов в группе активных контрольных ЛС. Как и другие нейролептики, кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с припадками в анамнезе или состояниями, потенциально снижающими судорожный порог, например, с деменцией Альцгеймера. Состояния, которые снижают порог развития судорожных припадков, могут быть более распространены среди населения в возрасте 65 лет и старше.
 Гипотиреоз.
 Взрослые пациенты.
 Клинические испытания применения кветиапина продемонстрировали дозозависимое снижение уровня гормонов щитовидной железы. Снижение уровней общего и свободного T₄ в плазме крови примерно на 20% от ВГН было максимальным в первые шесть недель лечения и поддерживалось без адаптации или прогрессирования во время более продолжительной терапии. Почти во всех случаях прекращение лечения кветиапином было связано с обратным воздействием на общий и свободный Т₄, независимо от продолжительности лечения. Механизм действия кветиапина на тиреоидную ось (гипофиз - ТТГ - щитовидная железа - Т₄ и Т₃) неясен. Если есть влияние на гипоталамо-гипофизарную ось, измерение только ТТГ может неточно отражать статус щитовидной железы пациента. Следовательно, как ТТГ, так и свободный Т₄, в дополнение к клинической оценке, следует измерять на исходном уровне и при последующем наблюдении.
 В дополнительных исследованиях биполярного расстройства (мания), где терапию кветиапином в виде таблеток для перорального применения добавляли к лечению литийсодержащими ЛС или дивалпроексом, 12% (24/196) пациентов, принимавших кветиапин, по сравнению с 7% (15/203) пациентов, получавших плацебо, имели повышенные уровни ТТГ. Из получавших кветиапин пациентов с повышенным уровнем ТТГ у 3 одновременно наблюдался низкий уровень свободного Т₄ (свободный Т₄ <0,8 НГН).
 У ≈0,7% (26/3489) пациентов, принимавших кветиапин, определялось повышение уровня ТТГ в плазме крови при монотерапии этим ДВ. Некоторым пациентам с повышенным уровнем ТТГ необходимо заместительное лечение щитовидной железы.
 Во всех исследованиях кветиапина частота сдвигов уровней гормонов щитовидной железы и ТТГ была следующей¹: снижение свободного Т₄ (<0,8 от НГН) - 2% (357/17513); снижение общего Т₄ (<0,8 от НГН) - 4% (75/1861); снижение свободного Т₃ (<0,8 от НГН) - 0,4% (53/13766); снижение общего Т₃ (<0,8 от НГН) - 2% (26/1312); повышение ТТГ (>5 мМЕ/л) - 4,9% (956/19412). У восьми пациентов, у которых измеряли уровень тироксинсвязывающего глобулина в плазме крови, его уровень не изменился.
 В таблице 21 показана частота этих изменений в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических испытаниях.
 Таблица 21.
 Частота изменений уровней гормонов щитовидной железы и ТТГ в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях¹,2.

Общий Т4		Свободный Т4		Общий Т3		Свободный Т3		ТТГ
Кветиапин, % (n/N)	Плацебо, % (n/N)
3,4 (37/1097)	0,6 (4/651)	0,7 (52/7218)	0,1 (4/3668)	0,5 (2/369)	0 (0/113)	0,2 (11/5673)	0 (1/2679)	3,2 (240/7587)	2,7 (105/2912)

 ^1На основе сдвигов от нормального исходного уровня к потенциально клинически важному значению в любое время после исходного уровня. Сдвиги общего Т₄, свободного Т₄, общего Т₃ и свободного Т₃ определены как <0,8 от НГН (нмоль/л), а смещение ТТГ составляет >5 мМЕ/л в любое время.
 ^{2Включает} данные о терапии кветиапином в виде таблеток для перорального применения и в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения.
 В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии частота реципрокных сдвигов Т₃ и ТТГ составляла 0% как для кветиапина (1/4800), так и для плацебо (0/2190), а для Т₄ и ТТГ сдвиги составляли 0,1% (7/6154) для кветиапина по сравнению с 0,0% (1/3007) для плацебо.
 Дети и подростки.
 В краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях с участием детей и подростков с шизофренией (продолжительность 6 нед) или биполярным расстройством (мания) (продолжительность 3 нед) частота сдвигов значений функции щитовидной железы в любое время для пациентов, получавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения, и пациентов, принимавших плацебо, повышение уровня ТТГ в плазме крови составляло 2,9% (8/280) против 0,7% (1/138) соответственно, а снижение уровня общего Т₄ составляло 2,8% (8/289) против 0% (0/145) соответственно. Из принимавших кветиапин пациентов с повышенным уровнем ТТГ у 1 пациента одновременно был низкий уровень свободного Т₄ в конце лечения.
 Гиперпролактинемия.
 Взрослые пациенты.
 Во время клинических испытаний терапии кветиапином частота сдвигов уровней пролактина до клинически значимого значения наблюдалась у 3,6% (158/4416) пациентов, получавших кветиапин, по сравнению с 2,6% (51/1968) принимавших плацебо.
 Дети и подростки.
 В краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях терапии кветиапином с участием детей и подростков с биполярным расстройством (мания) (продолжительность 3 нед) или шизофренией (продолжительность 6 нед) частота сдвигов уровней пролактина в плазме крови до значений >20 мкг/л у пациентов мужского пола и >26 мкг/л у пациенток в любое время составляла 13,4% (18/134) для терапии кветиапином в виде таблеток для перорального применения по сравнению с 4% (3/75) для плацебо у пациентоа мужского пола и 8,7% (9/104) для применения кветиапина по сравнению с 0% (0/39) для плацебо у пациенток.
 Как и другие ЛС, которые являются антагонистами рецепторов дофамина D₂, кветиапин повышает уровень пролактина у некоторых пациентов, и это повышение может сохраняться при длительном применении этого ЛС. Гиперпролактинемия, независимо от этиологии, может подавлять синтез гипоталамического ГнРГ, что приводит к снижению секреции гонадотропинов гипофизом. Это, в свою очередь, может подавлять репродуктивную функцию, нарушая гонадный стероидогенез как у пациентов женского, так и мужского пола. Сообщалось о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, получавших ЛС, повышающих уровень пролактина. Длительная гиперпролактинемия, связанная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костной ткани как у пациенток, так и у пациентов мужского пола.
 Эксперименты на тканевых культурах показывают, что примерно одна треть раковых опухолей молочной железы человека зависит от пролактина in vitro >in vitro, что является потенциально важным фактором, если назначать эти ЛС пациентам с ранее обнаруженным раком молочной железы. Как это часто бывает с соединениями, которые увеличивают высвобождение пролактина, в исследованиях канцерогенности, проведенных на мышах и крысах, наблюдалась неоплазия островковых клеток поджелудочной железы (аденокарциномы молочной железы, гипофиза и аденомы поджелудочной железы). Ни клинические, ни эпидемиологические исследования, проведенные на сегодняшний день, не показали связи между хроническим применением этого класса ЛС и онкогенезом у людей, но имеющиеся доказательства слишком ограничены, чтобы быть окончательными ( см Доклиническая токсикология).
 Возможность когнитивных и двигательных нарушений.
 Сонливость была частым нежелательным явлением, о котором сообщалось у пациентов, получавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения, особенно в течение 3-5-дневного периода титрации его начальной дозы. В исследованиях терапии шизофрении сонливость наблюдалась у 18% (89/510) пациентов, принимавших кветиапин, по сравнению с 11% (22/206) пациентов, получавших плацебо. В исследованиях острого биполярного расстройства (мания) с применением кветиапина в качестве монотерапии сонливость наблюдалась у 16% (34/209) пациентов, получавших кветиапин, по сравнению с 4% пациентов, принимавших плацебо. В исследованиях острого биполярного расстройства (мания) с применением кветиапина в качестве дополнительной терапии сонливость наблюдалась у 34% (66/196) пациентов, получавших кветиапин, по сравнению с 9% (19/203) пациентов, принимавших плацебо. В исследованиях биполярного расстройства (депрессия) сонливость наблюдалась у 57% (398/698) пациентов, применявших кветиапин, по сравнению с 15% (51/347) пациентов, принимавших плацебо. Поскольку кветиапин может ухудшить рассудительность, мышление или моторику, пациентов следует предупреждать о нежелательности выполнении действий, требующих умственной активности, таких как управление автомобилем или опасными механизмами, до тех пор, пока они не будут достаточно уверены, что терапия кветиапином не влияет на них отрицательно. Сонливость может привести к падению.
 Регулировка температуры тела.
 Хотя об этом не сообщалось о кветиапине, нарушение способности организма снижать внутреннюю температуру тела было приписано антипсихотическим ЛС. Рекомендуется надлежащая осторожность при назначении кветиапина пациентам, которые будут испытывать состояния, способствующие повышению внутренней температуры тела, например, при интенсивных физических упражнениях, воздействии сильной жары, одновременном приеме ЛС с антихолинергическим действием или при обезвоживании.
 Дисфагия.
 Нарушение моторики пищевода и аспирация связаны с применением антипсихотических ЛС. Аспирационная пневмония является частой причиной заболеваемости и смертности у пожилых пациентов, особенно с деменцией Альцгеймера на поздней стадии. Кветиапин и другие антипсихотические ЛС следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития аспирационной пневмонии.
 Синдром отмены.
 Острые симптомы отмены, такие как бессонница, тошнота и рвота, были описаны после резкого прекращения приема атипичных антипсихотических ЛС, включая кветиапин. В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических испытаниях монотерапии кветиапином в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения, которые включали фазу отмены с оценкой симптомов отмены, совокупное количество пациентов, испытывающих один или несколько симптомов отмены после резкого прекращения терапии, составила 12,1% (241/1993) у пациентов применявших кветиапин и 6,7% (71/1065) у пациентов принимавших плацебо. Частота отдельных побочных реакций (например, бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность) не превышала 5,3% в любой группе лечения и обычно разрешалась через одну неделю после прекращения приема.Рекомендуется постепенный отказ от терапии кветиапином ( см Особые группы пациентов).
 Антихолинергические (антимускариновые) эффекты.
 Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет сродство от умеренного до сильного к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. Это способствует возникновению антихолинергических побочных реакций, когда кветиапин применяется в терапевтических дозах одновременно с другими антихолинергическими ЛС или при передозировке. Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов, получающих ЛС, имеющие антихолинергические (антимускариновые) эффекты ( см «Передозировка» и «Фармакология»).
 Запор был частым нежелательным явлением у пациентов, принимавших кветиапин, и представляет собой фактор риска развития кишечной непроходимости. Сообщалось о кишечной непроходимости при приеме кветиапина, включая сообщения о летальных исходах у пациентов, которые принимали несколько сопутствующих ЛС, снижающих перистальтику кишечника.
 Кветиапин следует использовать с осторожностью у пациентов с текущим диагнозом или в анамнезе задержка мочи, клинически значимой гипертрофией простаты, запорами или повышенным ВГД.
 Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности.
 Канцерогенез.
 Исследования канцерогенности кветиапина были проведены на мышах линии с57Black и крысах линии Wistar. Кветиапин вводили с пищей мышам в дозах 20, 75, 250 и 750 мг/кг и крысам через желудочный зонд в дозах 25, 75 и 250 мг/кг в течение двух лет. Эти дозы эквивалентны 0,1, 0,5, 1,5 и 4,5 от МРДЧ, равной 800 мг/день на основе площади поверхности тела в мг/м² (мыши) или 0,3, 1 и 3 от МРДЧ на основе площади поверхности тела в мг/м² (крысы). Наблюдалось статистически значимое увеличение фолликулярных аденом щитовидной железы у мышей-самцов при дозах, в 1,5 и 4,5 раза превышающих МРДЧ на основе площади поверхности тела в мг/м², и у самцов крыс при дозе, в 3 раза превышающей МРДЧ на основе площади поверхности тела мг/м². Аденокарциномы молочной железы статистически значимо появлялись чаще у самок крыс при всех испытанных дозах 0,3, 1 и 3 от МРДЧ на основе площади поверхности тела мг/м².
 Аденомы фолликулярных клеток щитовидной железы могли возникнуть в результате хронической стимуляции щитовидной железы ТТГ в результате повышенного метаболизма и клиренса Т₄ печенью грызунов. Изменения ТТГ, Т₄ и клиренса Т₄, согласующиеся с этим механизмом, наблюдались в исследованиях субхронической токсичности на крысах и мышах и в исследовании токсичности в течение 1 года на крысах; однако результаты этих исследований не были окончательными. Связь увеличения аденом фолликулярных клеток щитовидной железы с риском для человека через какой-либо механизм неизвестна.
 Было показано, что антипсихотические ЛС длительно повышают уровень пролактина у грызунов. Измерения в сыворотке в ходе однолетнего исследования токсичности показали, что кветиапин увеличивал средний уровень пролактина в сыворотке максимум в 32 и 13 раз у самцов и самок крыс соответственно. Увеличение количества новообразований молочной железы было обнаружено у грызунов после длительного приема других антипсихотических ЛС и считается опосредованным пролактином. Актуальность этого увеличения случаев пролактинопосредованных опухолей молочной железы у крыс для риска развития этого процесса у человека неизвестна.
 Мутагенез.
 Кветиапин не был мутагенным или кластогенным в стандартных тестах на генотоксичность. Мутагенный потенциал кветиапина был протестирован в тесте Эймса на мутацию бактериального гена in vitro >in vitro и в тесте на мутацию гена млекопитающего in vitro >in vitro в клетках яичника китайского хомячка. Кластогенный потенциал кветиапина был протестирован при анализе хромосомных аберраций in vitro >in vitro на культивируемых лимфоцитах человека и в анализе микроядер костного мозга in vivo >in vivo на крысах в дозе до 500 мг/кг, что в 6 раз превышает МРДЧ на основе площади поверхности тела мг/м².
 Нарушение фертильности.
 Кветиапин снижал способность к спариванию и фертильность у самцов крыс линии Sprague-Dawley при пероральных дозах 50 и 150 мг/кг, что примерно составляло 1 и 3 от МРДЧ, равной 800 мг/день в зависимости от площади поверхности тела в мг/м². Связанные с применением кветиапина эффекты включали увеличение интервала до спаривания и количества спариваний, необходимых для успешного оплодотворения. Эти эффекты продолжали наблюдаться при трехкратном превышении МРДЧ кветиапина даже после двухнедельного периода без применения этого ДВ. Доза без эффекта для нарушения спаривания и фертильности у самцов крыс составляла 25 мг/кг, что эквивалентно 0,3 от МРДЧ на основе площади поверхности тела мг/м². Кветиапин отрицательно повлиял на спаривание и фертильность у самок крыс линии Sprague-Dawley в пероральной дозе, примерно составлявшей одну МРДЧ, равной 800 мг/день на основе площади поверхности тела в мг/м². Связанные с применением кветиапина эффекты включали уменьшение общего количества спариваний и спариваний, приводящих к беременности, а также увеличение интервала до спаривания. Увеличение нерегулярных циклов течки наблюдалось при дозах 10 и 50 мг/кг, составляло примерно 0,1 и 1 от МРДЧ, равной 800 мг/день на основе площади поверхности тела мг/м². Доза без эффекта для самок крыс составляла 1 мг/кг, что составляло 0,01 от МРДЧ, равной 800 мг/день на основе площади поверхности тела мг/м².
 Особые группы пациентов.
 Репродуктивный потенциал у животных.
 Бесплодие.
 Самки. Основываясь на фармакологическом действии кветиапина (антагонист рецепторов дофамина D₂), лечение этим ДВ в виде таблеток для перорального применения может привести к повышению уровня пролактина в сыворотке крови, что может вызвать обратимое снижение фертильности у женщин с репродуктивным потенциалом.
 Применение в педиатрии.
 В целом побочные реакции, наблюдаемые у детей и подростков во время клинических испытаний, были аналогичны таковым у взрослого населения, за некоторыми исключениями. Повышение сАД и дАД наблюдалось у детей и подростков и не наблюдалось у взрослых. Ортостатическая гипотензия чаще возникала у взрослых (4-7% пациентов) по сравнению с детьми и подростками (<1% пациентов) ( см «Меры предосторожности», «Побочные действия»).
 Шизофрения.
 Эффективность и безопасность кветиапина в виде таблеток для перорального применения в лечении шизофрении у подростков в возрасте 13-17 лет были продемонстрированы в одном 6-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ( см «Показания», «Способ применения и дозы», «Побочные действия», Клинические исследования).
 Безопасность и эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения у детей младше 13 лет с шизофренией не установлены.
 Применение.
 Безопасность и эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения при поддерживающем лечении биполярного расстройства не были установлены у педиатрических пациентов моложе 18 лет. Безопасность и эффективность этого ДВ в поддерживающем лечении шизофрении не были установлены ни в одной популяции пациентов, в тч педиатрических.
 Биполярное расстройство (мания).
 Эффективность и безопасность кветиапина в виде таблеток для перорального применения при лечении биполярного расстройства I типа (мания) у детей и подростков в возрасте 10-17 лет были продемонстрирована в ходе 3-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования ( см «Показания», «Способ применения и дозы», «Побочные действия», Клинические исследования). Безопасность и эффективность в виде таблеток для перорального применения у педиатрических пациентов младше 10 лет с биполярным расстройством (мания) не установлены.
 Биполярное расстройство (депрессия).
 Безопасность и эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения у педиатрических пациентов младше 18 лет с биполярным расстройством (депрессия) не установлены. Клинические испытания кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения проводились у детей и подростков (10-17 лет) с биполярным расстройством (депрессия), эффективность не была установлена. Были отмечены некоторые различия в фармакокинетике кветиапина между детьми/подростками (10-17 лет) и взрослыми. С поправкой на вес, AUC и maxC_max кветиапина были на 41 и 39% ниже соответственно у детей и подростков по сравнению со взрослыми. Фармакокинетика активного метаболита норкветиапина была сходной у детей/подростков и взрослых после корректировки на массу тела ( см «Фармакология»).
 Применение в гериатрии.
 Из примерно 3700 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях кветиапина в виде таблеток для перорального применения, 7% (232) были в возрасте 65 лет и старше. В целом не было никаких указаний на изменение переносимости кветиапина у пожилых людей по сравнению с более молодыми людьми. Тем не менее наличие факторов, которые могут снизить фармакокинетический клиренс, увеличить фармакодинамический ответ на кветиапин или вызвать ухудшение переносимости или ортостаз, должно привести к рассмотрению более низкой начальной дозы, более медленной титрации и тщательного мониторинга в течение начального периода дозирования у пожилых людей. Средний клиренс кветиапина в виде таблеток для перорального применения в плазме крови был снижен на 30-50% у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми пациентами ( см «Фармакология», «Способ применения и дозы»).
 Почечная недостаточность.
 Клинический опыт терапии кветиапином в виде таблеток для перорального применения пациентов с почечной недостаточностью ограничен ( см «Фармакология»).
 Печеночная недостаточность.
 Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, у пациентов с печеночной недостаточностью ожидается более высокий его уровень в плазме крови. У этой группе пациентов рекомендуется низкая начальная доза 25 мг/день, и дозу можно увеличивать с шагом 25-50 мг/день ( см «Способ применения и дозы», «Фармакология»).