Байдексан

• Дексмедетомидин

Седативные средства

 N05CM18 Дексмедетомидин.

 При температуре не выше 25 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 После приготовления - 24 ч (при температуре 2-8 °C).
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2012-2016 гг.

 Дексмедетомидина гидрохлорид - белый или почти белый порошок, свободно растворимый в воде с показателем pKa 7,1.

 Фармакодинамика.
 Дексмедетомидин является селективным агонистом α₂-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Обладает симпатолитическим эффектом благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативный эффект обусловлен снижением возбуждения в голубом пятне ствола головного мозга (ядро с преобладанием норадренергических нейронов). Дексмедетомидин обладает анальгезирующим и анестетик/анальгетиксберегающим эффектами. Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер - при низкой скорости инфузии преобладает центральный эффект, что приводит к снижению ЧСС и АД, а при использовании высоких доз преобладает периферическая вазоконстрикция, приводящая к повышению ОПСС, АД и дальнейшему усилению брадикардии. Дексмедетомидин практически не обладает способностью угнетать дыхание при применении в качестве монотерапии здоровыми пациентами.
 В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, находящихся в послеоперационном отделении интенсивной терапии, ранее интубированных и седированных с помощью мидазолама или пропофола, дексмедетомидин значительно снижал потребность в дополнительной седации (мидазолам или пропофол) и опиоидах в течение 24 Большинство пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии дексмедетомидина. Исследования, проведенные вне отделения интенсивной терапии, подтвердили, что дексмедетомидин можно безопасно вводить пациентам без интубации трахеи при наличии условий для адекватного мониторинга.
 Дексмедетомидин был сходным с мидазоламом (отношение рисков 1,07; 95% ДИ: 0,971; 1,176) и пропофолом (отношение рисков 1; 95% ДИ: 0,922; 1,075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации у преимущественно терапевтических пациентов отделения интенсивной терапии, нуждающихся в длительной от легкой до умеренной седации (от 0 до −3 по шкале возбуждения-седации Ричмонда, RASS) в течение 14 дней; сокращал длительность ИВЛ по сравнению с мидазоламом и время до экстубации трахеи по сравнению с пропофолом и мидазоламом. Пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче просыпались, лучше сотрудничали с персоналом и сообщали об интенсивности боли по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам или пропофол.
 У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивалась артериальная гипотензия и брадикардия, но реже - тахикардия по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам; чаще развивалась тахикардия, но частота развития артериальной гипотензии была сходна по сравнению с пациентами, получавшими пропофол. Частота развития делирия, оцениваемая с помощью шкалы сAM-ICU (метод оценки спутанности сознания в отделении интенсивной терапии), в исследовании была ниже по сравнению с мидозаламом, а нежелательные явления, связанные с делирием, развивались реже в группе дексмедетомидина по сравнению с пропофолом. Пациенты, которым прекратили седацию в связи с недостаточным ее уровнем, были переведены на пропофол или мидазолам.
 Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которые трудно поддавались седации стандартными методами незамедлительно, по сравнению с пациентами, которые переключались на другой седативный метод.
 Доказательства эффективности у детей от 1 мес до <17 лет были выявлены в дозоконтролируемом исследовании в отделении интенсивной терапии на большой послеоперацинной популяции. Приблизительно 50% пациентов, получавших дексмедетомидин, не требовали дополнительной седации с помощью мидазолама на протяжении лечебного периода в 20,3 но не превышающего 24 Данные по применению дексмедетомидина свыше 24 ч недоступны. Данные для новорожденных (28-44 нед беременности) очень ограничены и охватывают только использование низких доз (<0,2 мкг/кг/ч). Новорожденные могут быть особенно чувствительными к брадикардическому эффекту дексмедетомидина при наличии гипотермии и состояния, когда сердечный выброс зависит от ЧСС.
 В двойных слепых контролируемых сравнительных исследованиях дексмедетомидина в отделении интенсивной терапии частота возникновения угнетения коры надпочечников у пациентов, получавших дексмедетомидин (N=778), составляла 0,5% в сравнении с 0% у пациентов, получавших либо мидазолам (N=338), либо пропофол (N=275). Это нежелательное явление было отмечено как легкое в 1 случае и средней тяжести - в 3 случаях.
 Фармакокинетика.
 Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровых добровольцев при краткосрочном в/в введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении.
 Распределение. Дексмедетомидин подчиняется двухкамерной модели распределения.
 У здоровых добровольцев он подвергается быстрой фазе распределения с Т₁/2α, равным 6 мин. Среднее значение терминального Т₁/2 приблизительно равно 1,9-2,5 ч (минимум - 1,35; максимум - 3,68 ч) и среднее значение ssV_ss - приблизительно 1,16-2,15 л/кг (90-151 л). Среднее значение плазменного клиренса - 0,46-0,73 л/ч/кг (35,7-51,1 л/ч). Средняя масса тела, характерная для указанных ssV_ss и клиренса, равнялась 69 кг.
 Плазменная фармакокинетика дексдеметомидина у пациентов отделения интенсивной терапии после введения в течение >24 ч сопоставима. Расчетные фармакокинетические параметры: Т₁/2 приблизительно равен 1,5 ssV_ss - приблизительно 93 л и клиренс - приблизительно 43 л/кг. В диапозоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина линейная, он не кумулирует при лечении продолжительностью до 14 дней. Связь с белками плазмы - 94%. Степень связывания с белками плазмы постоянная в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с α₁-кислым гликопротеином; сывороточный альбумин является основным белком, с которым дексмедетомидин связывается в плазме крови.
 Метаболизм и выведение. Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по трем метаболическим путям: прямое N-глюкуронирование, прямое N-метилирование и опосредованное цитохромом Р450 окисление. Преобладающими метаболитами дексмедетомидина в кровотоке являются два изомерных N-глюкуронида.
 Метаболит Н1 (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром Р450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидин образуется путем гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина и H3 образуется за счет окисления имидазольного кольца. Согласно доступной информации, образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома Р450 (CYP2A6, сYP1A2, сYP2E1, сYP2D6 и сYP2C19). Эти метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью. После в/в введения радиоактивно меченого дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95% радиоактивности обнаруживалось в моче и 4% в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, составляющие 34% введенной дозы, и N-метил-З-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид, составляющий 14,51% дозы. Второстепенные метаболиты - дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид - составляют 1,11-7,66% дозы. Менее 1% неизмененного дексмедетомидина обнаруживается в моче. Около 28% метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.
 Особые группы пациентов.
 Возраст и пол. Значительные различия в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола отсутствуют.
 Нарушение функции печени. По сравнению со здоровыми добровольцами, у лиц с печеночной недостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от 8,5% у здоровых добровольцев до 17,9% у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (классы А, В и С по шкале Чайлд-Пью) снижался печеночный клиренс дексмедетомидина и удлинялся Т₁/2 из плазмы. Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью составляли соответственно 59, 51 и 32% от наблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний Т₁/2 у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью удлинялся до 3,9; 5,4 и 7,4 ч соответственно.
 Несмотря на то что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, у пациентов с печеночной недостаточностью, в зависимости от степени нарушения или клинического ответа, следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы.
 Нарушение функции почек. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина не изменяется.
 Данные по детям - от новорожденных (рожденных на 28-44-й нед беременности) до возраста 17 лет - ограничены. 1/2T₁/2 дексмедетомидина у детей (от 1 мес до 17 лет) соответствует наблюдаемому у взрослых, но у новорожденных (до 1 мес) наблюдается более длинный период. В возрастных группах от 1 мес до 6 лет период плазменного клиренса с поправкой на массу тела был длительнее, но у детей старшего возраста наблюдался более короткий период. У новорожденных (до 1 мес) период плазменного клиренса с поправкой на массу тела оказался короче (0,9 л/ч/кг), чем в старших группах, в связи с незрелостью.

 Седация у взрослых пациентов. Находящихся в отделении анестезиологии. Реанимации и интенсивной терапии. Необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до −3 баллов по шкале RASS).

• Z100.0* Анестезиология и премедикация

 Исследование лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.
 Одновременное применение дексмедетомидина с ЛС для анестезии, седативными, снотворными ЛС и наркотическими анальгетиками приводит к усилению их эффектов, таких как седация, анестезия, анальгезия и кардиореспираторные эффекты. Целевые исследования подтвердили усиление эффектов при применении с изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом. Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом не выявлено.
 Однако вследствие возможных фармакодинамических взаимодействий при их одновременном применении с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или одновременно применяемых ЛС для анестезии, седативных, снотворных ЛС или наркотических анальгетиков. Ингибирование энзимов сYP, включая сYP2B6, с помощью дексмедетомидина было исследовано при инкубировании микросомальных клеток печени человека. Согласно исследованиям in vitro >in vitro, существует потенциальная возможность взаимодействия in vivo >in vivo между дексмедетомидином и субстратами, преимущественно сYP2B6.
 По результатам исследований in vitro >in vitro, дексмедетомидин может индуцировать изоферменты сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9 и сYP3A4, такая возможность в условиях in vivo >in vivo не исключается. Клиническая значимость неизвестна.
 У пациентов, применяющих ЛС, вызывающие снижение АД и брадикардию, например, β-адреноблокаторы, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (однако дополнительное усиление этих эффектов в исследовании с эсмололом было умеренным).

 Симптомы. В рамках клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Согласно имеющимся данным, скорость введения в таких случаях достигала 60 мкг/кг/ч в течение 36 мин и 30 мкг/кг/ч в течение 15 мин у 20-месячного ребенка и взрослого соответственно. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями вследствие передозировки в таких случаях были брадикардия, снижение АД, чрезмерная седация, сонливость и остановка сердца.
 Лечение. В случае передозировки, проявляющейся клинической симптоматикой, введение дексмедетомидина следует уменьшить или прекратить.
 Ожидаемые эффекты являются главным образом сердечно-сосудистыми и должны купироваться согласно клиническим показаниями ( см «Меры предосторожности»). При высоких концентрациях повышение АД может преобладать над его снижением. В клинических исследованиях остановка синусного узла разрешалась самостоятельно или в ответ на введение атропина и гликопиррония бромида. В отдельных случаях тяжелой передозировки, сопровождавшейся остановкой сердца, требовалось проведение реанимационных мероприятий.

 В/в, только в условиях стационара, в виде инфузии с помощью инфузомата.

 Дексмедетомидин предназначен для применения в условиях анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, его применение в других условиях не рекомендуется. Во время инфузии должен осуществляться непрерывный мониторинг сердечной деятельности. У неинтубированных пациентов должен осуществляться мониторинг дыхания в связи с риском его угнетения и в некоторых случаях - развития апноэ ( см «Побочные действия»).
 Дексмедетомидин не должен применяться в качестве средства индукции интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.
 Дексмедетомидин снижает ЧСС и АД (центральное симпатолитическое действие), но в более высоких концентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, приводящую к повышению АД ( см «Фармакодинамика»). Обычно дексмедетомидин не вызывает глубокую седацию, поэтому пациентов можно легко разбудить. Вследствие этого дексмедетомидин не подходит пациентам, нуждающимся в глубокой седации, а также пациентам с серьезной нестабильностью гемодинамики. Вследствие того, что не следует вводить насыщающую дозу дексмедетомидина или вводить его болюсно, необходимо использовать альтернативные методы немедленного контроля ажитации во время проведения процедур, особенно в течение первых часов применения.
 При введении дексмедетомидина пациентам с сопутствующей брадикардией следует соблюдать осторожность. Данные о влиянии дексмедетомидина у пациентов с ЧСС <60 ограничены, поэтому такие пациенты нуждаются в особом контроле и наблюдении.
 Брадикардия, как правило, не требует лечения, но обычно хорошо купируется введением м-холиноблокаторов и при снижении дозы. Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкую ЧСС, могут быть особенно чувствительны к отрицательному хронотропному эффекту агонистов α₂-адренорецепторов; были описаны случаи остановки синусного узла.
 У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией (особенно рефрактерной к вазоконстрикторам), в тч хронической гиповолемией или сниженным функциональным резервом, например у пациентов с тяжелой желудочковой дисфункцией и пожилых, гипотензивный эффект дексмедетомидина может быть более выраженным - это требует особого ухода за такими пациентами ( см «Противопоказания»). Снижение АД, как правило, не требует особых мер, но при необходимости нужно быть готовым к снижению дозы, введению ЛС для восполнения ОЦК и (или) вазоконстрикторов.
 У пациентов с поражением вегетативной системы (например вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после введения дексмедетомидина могут быть более выраженными и требовать особого контроля.
 Транзиторная артериальная гипертензия наблюдалась в первую очередь во время нагрузочной дозы с одновременным периферическим эффектом, поэтому введение нагрузочной дозы не рекомендуется.
 Лечение повышенного АД, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения. Очаговая вазоконстрикция при повышенной концентрации может иметь большее значение у пациентов с ИБС или тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями, за такими пациентами следует установить непрерывное наблюдение.
 У пациентов с признаками ишемии миокарда или головного мозга следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены введения дексмедетомидина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с ЛС, обладающими седативным эффектом или влияющими на ССС, вследствие возможного аддитивного эффекта.
 Некоторые пациенты, получающие дексмедетомидин, легко пробуждались и быстро шли на контакт после физической или вербальной стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов данный признак изолированно не должен рассматриваться как неэффективность ЛС.
 У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, в результате сниженного клиренса избыточное введение дексмедетомидина может привести к повышению риска нежелательных реакций и чрезмерной седации.
 Дексмедетомидин, по всей вероятности, не подавляет судорожную активность и поэтому не должен применяться в монотерапии при эпилептическом статусе.
 Опыт применения дексмедетомидина при таких тяжелых неврологических состояниях, как травма головы и послеоперационный период после нейрохирургических операций, ограничен, поэтому он должен применяться при таких состояниях с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации.
 При выборе терапии следует учитывать, что дексмедетомидин снижает церебральный кровоток и ВЧД.
 При резкой отмене агонистов α₂-адренорецепторов после длительного их применения в редких случаях возникал синдром отмены. При развитии ажитации и повышения АД сразу после отмены дексмедетомидина следует учитывать возможность возникновения данного состояния.
 Безопасность применения дексмедетомидина у лиц, склонных к злокачественной гипертермии, не установлена, поэтому применение его при этом состоянии не рекомендуется. При развитии устойчивой необъяснимой лихорадки применение дексмедетомидина следует прекратить.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и осуществлять другие виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Дексмедетомидин назначается только в условиях стационара.