ИЛСИРА

• Левилимаб (162.0 мг)

Иммунодепрессанты

 L04AC Ингибиторы интерлейкина.

• M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный

Раствор для п/к введения	1 мл/0,9 мл*
действующее вещество:
левилимаб	180,0/162,0 мг
вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат - 0,436/0,392 мг; глицин - 7,5/6,8 мг; маннитол - 23,0/20,7 мг; кислота уксусная ледяная - до рН 5,0/5,0; вода для инъекций - до 1,0/0,9 мл
* В предварительно наполненном шприце

 Раствор для п/к введения. Прозрачный, желто-коричневого цвета. Возможно наличие легкой опалесценции.
 Раствор для п/к введения, 180 мг/мл. По 0,9 мл в трехкомпонентных стерильных шприцах из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса. Шприц с одной стороны имеет впаянную иглу для инъекций из нержавеющей стали, которая защищена пластмассовым колпачком с бутилкаучуковым уплотнителем. Шприц укупорен эластичным уплотнителем на поршень и поршнем. На каждый шприц наклеивают самоклеящуюся этикетку. По 1 шприцу в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ. По 2 и 4 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
 Пачку дополнительно комплектуют спиртовыми салфетками в количестве 2 или 4 шт.

 Фармакологическое действие -.
 Иммунодепрессивное, ингибирующее ИЛ-6.

 Левилимаб - рекомбинантное моноклональное антитело к рецептору ИЛ-6 подкласса IgG₁. Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (рИЛ6Р), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛ6Р). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить реализацию ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 является ключевым элементом синдрома массивного высвобождения цитокинов (синдром цитокинового шторма, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз или синдром активации макрофагов), который может привести к острому респираторному дистресс-синдрому, полиорганной недостаточности и являться причиной летального исхода. Массивное высвобождение цитокинов (цитокиновый шторм) наблюдается у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая деплецирующие агенты (в частности моноклональные антитела к рецепторам Т- и В-лимфоцитов), а также при тяжелых инфекционных заболеваниях, в тч у пациентов с сOVID-19. Высокий уровень ИЛ-6 в крови ассоциирован с более тяжелым течением новой коронавирусной инфекции и выраженными изменениями легких, что обусловливает потребность в интенсивной терапии и увеличивает риск летального исхода при сOVID-19. ИЛ-6 - единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез острофазовых белков в гепатоцитах: С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, сывороточного амилоидного белка А, гипсидина, лептина. Кроме того, ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза - эрозия хрящевой ткани, остеопороз), что наблюдается в патогенезе ревматоидного артрита.
 Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro >in vitro и in vivo >in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. На модели коллагениндуцированного артрита у яванских макак (Macaca fascicularis) многократное (1 раз в нед в течение 7 нед) п/к введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани).
 Изменение параметров фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации рИЛ6Р, насыщение мИЛ6Р, нарастание концентрации ИЛ-6) свидетельствует о высокоэффективной дозозависимой нейтрализации препаратом левилимаб обеих форм рецептора ИЛ-6, что, в свою очередь, сопровождается быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации СРБ, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса. В клинических исследованиях левилимаба продемонстрировано блокирование до 90% мембранных рецепторов к ИЛ-6 в течение первых 2 ч от момента однократного п/к введения препарата в дозе 1,6 мг/кг и более.

 Всасывание/распределение. При однократном п/к введении левилимаба наблюдается дозозависимый рост его концентрации в сыворотке крови. После введения препарат начинает обнаруживаться в сыворотке крови пациентов через 2-12 и его концентрация нарастает, достигая максимальных значений через 96 (72-168) Дозы препарата, превышающие 2,0 мг/кг, продемонстрировали двухфазный характер увеличения концентрации: первый пик наблюдался в период 48-72 второй - к 168 ч с последующим снижением до неопределяемых значений к 70-му дню.
 После однократного п/к введения препарата в дозе 162 мг maxC_max левилимаба в сыворотке крови составляла 17543 (10975; 28323) нг/мл, а значения показателя AUC, рассчитанной в период 0-168 ч (AUC₀-168) - 1866231 (1297632; 3719014) нг·ч/мл.
 При многократном введении левилимаба пациентам с ревматоидным артритом значения суммарной AUC, рассчитанной в период 0-2016 ч после введения (AUC₀-2016), составили 189580779 (134794695; 230680771) нг·ч/мл при введении 1 раз в нед и 50763951 (34465213,5; 65810194,5) нг·ч/мл при введении 1 раз в 2 нед. Показатель С_max-mult при повторных введениях нарастал и достигал значений 201024 (151563; 246408) нг/мл при еженедельном введении препарата и 51570 (37201; 71740) нг/мл при введении 1 раз в 2 нед. При этом maxT_max составляло 1848 (1512; 2016) ч при еженедельном введении препарата и 1848 (1512; 1848) ч при введении 1 раз в 2 нед соответственно. Стационарный dV_d составил 7871,029 (4226,795; 13363,547) мл при введении препарата 1 раз в нед и 7130,453 (5532,978; 11387,959) мл при введении 1 раз в 2 нед.
 При повторных введениях отмечается накопление препарата, с ростом maxC_max в 6,5-14,2 раза при еженедельном введении и в 1,9-4,2 раза при введении препарата 1 раз в 2 нед. Коэффициент кумуляции составил 10,932 (6,446; 14,178) для еженедельного введения препарата и 2,593 (1,902; 4,164) для введения 1 раз в 2 нед.
 Таким образом у пациентов с ревматоидным артритом многократное п/к введение левилимаба 1 раз в нед обеспечивает более высокую сывороточную концентрацию и экспозицию по сравнению с введением 1 раз в 2 нед.
 Выведение. Общий клиренс (Cl) левилимаба после однократного введения в дозе 2,2 мг/кг составил (35,288±11,7) мл/ а в дозе 2,9 мг/кг показатель сl - (25,974±1,1) мл/ 1/2T₁/2 однократной п/к дозы 2,9 мг/кг составил 133,683 (92,754; 197,197) Значения показателей, характеризующих период элиминации, обладают дозозависимостью (показатели среднего времени пребывания препарата в организме и 1/2T₁/2 нарастают с увеличением введенной дозы, а сl - снижается), что говорит о нелинейной фармакокинетике препарата, обусловленной мишень-опосредованными распределением и элиминацией.
 Особые группы пациентов.
 Почечная и печеночная недостаточность. Специальных исследований у данной категории пациентов не проводилось; фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
 Возраст старше 65 лет. Фармакокинетические данные у лиц старше 65 лет отсутствуют.

 Патогенетическая терапия синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (CОVID-19);
 Ревматоидный артрит умеренной или высокой степени активности у взрослых с отсутствием адекватного ответа на терапию одним или несколькими болезньмодифицирующими противоревматическими препаратами. В тч для торможения рентгенологической прогрессии (левилимаб применяется в комбинированной терапии с метотрексатом и/или другими синтетическими базисными противовоспалительными препаратами).

 П/.
 Препарат ИЛСИРА предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
 Применение левилимаба должно осуществляться под контролем врача. В случае длительного применения препарата, в частности для терапии ревматоидного артрита, если врач считает это возможным, после соответствующего обучения технике п/к инъекций пациенты могут самостоятельно вводить себе препарат.
 Препарат ИЛСИРА вводится с помощью преднаполненного шприца в область передней брюшной стенки (отступая не менее 5 см от пупка), передней и боковой поверхности бедра или средней трети наружной поверхности плеча.
 Не следует вводить препарат в места с поврежденной или измененной кожей (наличие уплотнений, покраснений, новообразований, гиперпигментаций или повышенной чувствительности).
 Патогенетическая терапия синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (CОVID-19).
 Рекомендуемая доза препарата ИЛСИРА составляет 324 мг однократно в виде двух п/к инъекций по 162 мг каждая. В случае недостаточного эффекта первой дозы левилимаба возможно повторное введение препарата через 48-96 ч в дозе 324 мг в виде двух п/к инъекций по 162 мг каждая. Решение о необходимости повторного введения принимается исключительно врачом.
 Ревматоидный артрит.
 Рекомендуемая доза препарата ИЛСИРА составляет 162 мг/нед.
 При развитии нежелательных явлений в ходе терапии ревматоидного артрита, связанных с изменением лабораторных показателей, следует провести коррекцию дозы и режима введения в соответствии с рекомендациями в таблицах 1, 2 и 3.
 Таблица 1.
 Рекомендации по коррекции дозы при повышении активности печеночных ферментов АЛТ или АСТ.

Значение показателя АЛТ или АСТ	Рекомендации
Превышение ВГН в 1-3 раза	При необходимости провести коррекцию дозы одновременно принимаемых препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом (базисных противовоспалительных препаратов, антибактериальных средств, иммуномодулирующих препаратов). При устойчивом повышении активности трансаминаз в данном диапазоне снизить частоту инъекций препарата ИЛСИРА до 1 раза в 2 нед или прервать терапию препаратом ИЛСИРА до нормализации показателей АЛТ и АСТ. Возобновить терапию препаратом в дозе 162 мг с частотой введения 1 раз в 2 нед или 1 раз в нед в соответствии с клинической необходимостью
Превышение ВГН в 3-5 раз	Следует отменить лечение препаратом ИЛСИРА до снижения уровня показателя, менее чем в 3 раза превышающего ВГН. Далее следовать вышеуказанным рекомендациям для превышения ВГН в 1-3 раза. При сохранении уровня показателя, более чем в 3 раза превышающего ВГН, отменить терапию препаратом ИЛСИРА
Превышение ВГН более чем в 5 раз	Следует прекратить лечение препаратом ИЛСИРА

 Таблица 2.
 Рекомендации по коррекции дозы при снижении абсолютного числа нейтрофилов (АЧН).

Значение показателя (число клеток·109/л)	Рекомендации
АЧН >1	Дозу препарата ИЛСИРА оставить без изменений
АЧН 0,5-1	Следует прервать лечение препаратом ИЛСИРА. При повышении АЧН до 1·109/л и выше рассмотреть возобновление терапии препаратом в рекомендуемой дозе в соответствии с клинической необходимостью
АЧН <0,5

 Таблица 3.
 Рекомендации по коррекции дозы при снижении количества тромбоцитов.

	Рекомендации
50-100	Следует прервать лечение препаратом ИЛСИРА. При увеличении количества тромбоцитов до 100·109/л и выше рассмотреть возобновление терапии препаратом ИЛСИРА в дозе 162 мг с частотой введения 1 раз в 2 нед и увеличить частоту введений до 1 раза в нед в соответствии с клинической необходимостью
<50

 Пропуск дозы. При пропуске очередного введения по любой причине инъекция препарата ИЛСИРА должна быть произведена как можно быстрее. Новый отсчет для даты следующего введения начинают с момента фактически проведенной инъекции препарата ИЛСИРА.
 Подготовка к проведению п/к инъекции (на данном этапе не следует снимать колпачок шприца).
 1. Тщательно вымыть руки.
 2. Извлечь упаковку со шприцем из холодильника. Затем извлечь шприц с лекарственным препаратом из картонной пачки. Осмотреть шприц, а также лекарственный препарат, находящийся в нем. Нельзя использовать шприц в случае: помутнения раствора, наличия в препарате посторонних видимых частиц; изменения цвета; повреждения любых частей шприца; истечения срока годности («годен до…»), указанного на картонной пачке, а также на этикетке шприца.
 3. Оставить шприц при комнатной температуре приблизительно на 25-30 мин. Не следует согревать шприц с препаратом каким-либо другим способом.
 4. Подготовить спиртовую салфетку/ватный тампон.
 Техника выполнения п/к инъекции препарата ИЛСИРА в преднаполненном шприце.
 1. Выбрать место инъекции (передняя брюшная стенка (отступая не менее 5 см от пупка), передняя и боковая поверхность бедра или средняя треть наружной части плеча (возможные места для инъекций закрашены на рисунке ниже).
 2. Нельзя вводить препарат в место на коже, где имеется болезненность, покраснение, уплотнение или кровоподтек. Эти признаки могут указывать на наличие инфекции. Также не следует вводить препарат в места родинок, гиперпигментаций и шрамов.
 3. Место укола необходимо обработать спиртовой салфеткой круговыми движениями.
 4. Шприц не встряхивать.
 5. Снять колпачок с иглы, не дотрагиваясь до иглы и избегая прикосновения к другим поверхностям.
 6. Одной рукой взять в складку обработанную кожу.
 7. В другую руку взять шприц, держа его градуированной поверхностью вверх. Введение препарата необходимо осуществлять под углом 45 или 90° к поверхности кожи в зависимости от толщины кожи и выраженности подкожно-жирового слоя (у худощавых пациентов введение препарата осуществляется под углом 45°, у пациентов с толщиной кожной складки более 1,5 см допустимо введение под углом 90°).
 8. Одним быстрым движением полностью ввести иглу в кожную складку.
 9. После введения иглы отпустить складку кожи.
 10. Ввести весь раствор медленным постоянным надавливанием на поршень шприца в течение 2-5 с.
 11. Когда шприц будет пустым, вынуть иглу из кожи под тем же углом.
 12. Кусочком марли слегка прижать область инъекции в течение 10 с, но ни в коем случае не тереть поверхность. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови. При желании можно воспользоваться пластырем.
 13. После инъекции шприц повторно не использовать.
 14. Вторую инъекцию препарата ИЛСИРА для достижения общей дозы 324 мг выполнить аналогичным образом.
 15. При последующих инъекциях следует менять место введения.
 Утилизация расходного материала.
 Неиспользованный раствор препарата, использованные шприцы, салфетки/ватные тампоны и другие расходные материалы подлежат утилизации с применением закрывающегося контейнера, устойчивого к проколам для острых предметов из пластика или стекла. Не допускайть хранения использованных шприцев в местах, доступных для детей.

 Сведений о наличии неблагоприятных лекарственных взаимодействий левилимаба с другими лекарственными препаратами до настоящего времени не получено.
 Смешивание препарата с другими ЛС строго запрещено.

 Симптомы. Клинические данные о передозировке препарата ИЛСИРА отсутствуют. Максимальная переносимая доза левилимаба для человека не установлена. В клинических исследованиях при п/к введении левилимаба в максимальной суточной дозе 324 мг двухкратно с интервалом 48-96 ч новых нежелательных реакций. Изменяющих представление о профиле безопасности препарата. Не зарегистрировано.
 Лечение. Симптоматическое. Специфический антидот отсутствует.

 Серьезные инфекции.
 Наличие таких потенциально тяжелых инфекций, как ВИЧ, активный гепатит В, сифилис, туберкулез, относится к противопоказаниям для назначения левилимаба. Левилимаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционных заболеваний, включая локализованные инфекции. Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба, терапия этим препаратом потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования.
 При реактивации гепатита В или развитии серьезных инфекций терапия левилимабом должна быть прекращена и назначена соответствующая этиотропная терапия.
 Соблюдение осторожности требуется в отношении пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также лиц, имеющих факторы риска развития инфекций в виде сопутствующих заболеваний или сопутствующей терапии.
 С учетом подавления левилимабом реакций острой фазы воспаления, симптомы инфекционного заболевания могут быть стерты, что следует учитывать при раннем выявлении серьезных инфекций у пациентов, получающих препарат ИЛСИРА. При появлении любых симптомов, свидетельствующих о развитии инфекционного заболевания на фоне применения левилимаба, пациенту следует немедленно обратиться к врачу для своевременной диагностики и назначения терапии.
 Туберкулез.
 Пациентам с активным туберкулезом терапия препаратом ИЛСИРА противопоказана. Перед назначением препарата ИЛСИРА и в ходе терапии необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом терапии препаратом ИЛСИРА.
 Лабораторные показатели.
 Нейтропения. В клинических исследованиях препарата ИЛСИРА отмечалось снижение числа нейтрофилов. При длительной терапии пациентов с ревматоидным артритом снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, в тч серьезных. Следует соблюдать осторожность при лечении препаратом ИЛСИРА пациентов с АЧН <2·10⁹/л. При снижении АЧН <0,5·10⁹/л терапию препаратом ИЛСИРА следует отменить. Следует оценивать число нейтрофилов через 4-8 нед после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.
 Тромбоцитопения. В клинических исследованиях препарата ИЛСИРА отмечалось снижение числа тромбоцитов. При длительной терапии пациентов с ревматоидным артритом снижение числа тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечений. Следует соблюдать осторожность при назначении терапии препаратом ИЛСИРА при числе тромбоцитов ниже 100·10³/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50·10³/мкл. Следует оценивать число тромбоцитов через 4-8 нед после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.
 Ферменты печени. В клинических исследованиях препарата ИЛСИРА отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений может возрастать при совместном использовании с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (в тч метотрексат, антибактериальные препараты). Следует соблюдать осторожность при назначении терапии препаратом ИЛСИРА у пациентов с показателями АЛТ или АСТ, превышающими ВГН более чем в 1,5 раза. Следует оценивать показатели активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) через 4-8 нед после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.
 Изменение показателей липидного обмена. В клинических исследованиях препарата ИЛСИРА отмечалось повышение концентрации липидов (Хс общий и/или триглицериды). Следует оценивать показатели липидного обмена через 4-8 нед после начала терапии левилимабом, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. При ведении пациентов с гиперлипидемией следует учитывать национальные рекомендации.
 Реакции гиперчувствительности.
 При использовании левилимаба потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. В рамках проведенных клинических исследований препарата ИЛСИРА анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности не зарегистрировано. Однако при использовании других ингибиторов рецепторов ИЛ-6 регистрировались крапивница и другие реакции гиперчувствительности, в тч анафилаксия. При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение препарата ИЛСИРА следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.
 Наличие алкогольной или наркотической зависимости.
 Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения левилимабом, что, в свою очередь, может привести к снижению эффективности терапии. Необходимо более тщательное наблюдение за пациентами с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований у данной категории пациентов и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.
 Иммуногенность.
 В ходе клинических исследований препарата ИЛСИРА, в тч при долгосрочном (в течение года) лечении ревматоидного артрита, выработки связывающих антител к левилимабу выявлено не было.
 Особые группы пациентов.
 Возраст старше 65 лет. Данные об эффективности и безопасности препарата у пациентов старше 65 лет ограничены. Не предполагается наличия существенных возрастных различий в распределении и выведении препарата.
 Нарушения функций почек и печени. Эффективность и безопасность препарата у данной категории пациентов не изучались.
 Дети. Исследование эффективности и безопасности препарата у детей и лиц моложе 18 лет не проводилось.
 Вакцинация.
 Не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами в ходе лечения препаратом ИЛСИРА, клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами до начала терапии препаратом ИЛСИРА, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.
 Демиелинизирующие заболевания.
 С учетом данных по профилю безопасности препаратов класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6 следует соблюдать осторожность при применении левилимаба у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями. Необходимо тщательно контролировать появление симптомов, указывающих на развитие демиелинизирующего заболевания ЦНС, несмотря на то, что способность левилимаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС в настоящее время не установлена.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Отсутствуют данные о влиянии препарата ИЛСИРА на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и/или механизмами. Учитывая то, что при терапии другими ингибиторами рецептора ИЛ-6 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении препарата ИЛСИРА, не рекомендуется управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

 По рецепту.

 В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C (не замораживать).
 Хранить в недоступном для детей месте.

 2 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.