|
|
Действующие вещества
Фармакологическая группа
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Osimertinib.
Повышенная чувствительность. беременность и период грудного вскармливания. нарушение функции почек тяжелой степени. терминальная стадия ХПН. включая пациентов на гемодиализе. нарушение функции печени средней и тяжелой степени. дети и подростки в возрасте до 18 лет (данные отсутствуют). совместное применение ЛС. содержащих зверобой продырявленный. сильных индукторов сYP3A (например. фенитоин. рифампицин и карбамазепин).Использование препарата Osimertinib при кормлении грудью.
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны избегать наступления беременности во время терапии осимертинибом. Пациентам следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию и после завершения лечения в течение как минимум 2 мес для женщин и 4 мес для мужчин. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов.Отсутствуют данные о применении осимертиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (эмбриолетальность, задержка развития плода, смерть новорожденных). Учитывая механизм действия и доклинические данные, применение осимертиниба в период беременности может причинить вред плоду. Не следует применять осимертиниб во время беременности.
Неизвестно, выделяется ли осимертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Недостаточно сведений об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных. Однако осимертиниб и его метаболиты обнаруживались у щенков, получавших грудное вскармливание, и было отмечено отрицательное влияние на их рост и выживание. Нельзя исключать риск для детей, получающих грудное вскармливание. Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии осимертинибом.
Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии осимертиниба на фертильность человека. Согласно результатам исследований, проведенных на животных, осимертиниб влияет на мужские и женские репродуктивные органы и может снижать фертильность.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Osimertinib.
Информация о профиле безопасности осимертиниба отражает опыт его применения у 1142 пациентов с НМРЛ с мутацией в гене EGFR. Все эти пациенты принимали осимертиниб в дозе 80 мг/сут в двух рандомизированных исследованиях III фазы (первая линия терапии в исследовании FLAURA. вторая линия терапии в исследовании AURA 3). двух исследованиях. проводимых в одной группе (вторая или последующие линии терапии в исследованиях AURAex и AURA 2) и в одном исследовании I фазы (первая или последующие линии терапии в исследовании AURA 1). Большинство нежелательных реакций были 1-й или 2-й степени тяжести. Наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея (49%) и сыпь (47%). Нежелательные реакции 3-й и 4-й степени тяжести в обоих исследованиях составили 9,7 и 0,9% соответственно. У 2,1% пациентов, получавших осимертиниб, потребовалось снижение дозы, а у 4,3% пациентов терапия была прекращена из-за развития нежелательных реакций.В табл. 1 суммированы нежелательные реакции по категориям частоты на основании сопоставимых сообщений в объединенных данных 1142 пациентов с НМРЛ с мутацией в гене EGFR. которые получали осимертиниб в суточной дозе 80 мг в исследованиях FLAURA. AURA 3. AURAex. AURA 2 и AURA 1. Эти нежелательные реакции сгруппированы по классу систем и органов и внутри каждого класса - по частоте встречаемости, при этом первыми указаны наиболее частые реакции. Внутри каждой группы частоты встречаемости нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Соответствующие категории частоты каждой нежелательной реакции определяются следующим образом: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1 /10000). частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
Таблица 1.
Нежелательные реакции, отмеченные в исследованиях FLAURA и AURA1.
| Системно-органный класс | Нежелательная реакция | Суммарная частота нежелательных реакций всех степеней тяжести по сTCAE2 | Частота нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести по сTCAE, % |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Интерстициальная болезнь легких3 | Часто (3%)4 | 1,5 |
| Со стороны ЖКТ | Диарея | Очень часто (49%) | 1,2 |
| Стоматит | Очень часто (20%) | 0,2 | |
| Со стороны органа зрения | Кератит5 | Нечасто (0,7%) | 0,1 |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Сыпь6 | Очень часто (47%) | 0,9 |
| Сухость кожи7 | Очень часто (33%) | 0,1 | |
| Паронихия8 | Очень часто (31%) | 0,3 | |
| Зуд9 | Очень часто (17%) | 0,1 | |
| Изменения параметров лабораторных и инструментальных исследований | Удлинение интервала QTc10 | Нечасто (0,9%) | |
| Результаты исследований, представленные как изменение степени тяжести по сTCAE | Снижение количества тромбоцитов11 | Очень часто (54%) | 1,6 |
| Снижение количества лейкоцитов11 | Очень часто (68%) | 1,5 | |
| Снижение количества лимфоцитов11 | Очень часто (67%) | 7,2 | |
| Снижение количества нейтрофилов11 | Очень часто (35%) | 4,1 |
1 Данные получены в исследованиях FLAURA и AURA (AURA 3. AURAex. AURA 2 и AURA 1). приведены сведения о явлениях. возникших у пациентов. получивших как минимум одну дозу осимертиниба с обобщением данных рандомизированной терапии.
2 Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака (СТСАЕ), версия 4,0.
3 Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: интерстициальная болезнь легких и пневмонит.
4 Зарегистрировано 5 явлений 5-й степени тяжести по СТСАЕ (летальные).
5 Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: кератит, точечный кератит, эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы.
6 Включает случаи. отмеченные внутри группового термина сыпь: сыпь. генерализованная сыпь. эритематозная сыпь. макулезная сыпь. макулопапулезная сыпь. папулезная сыпь. пустулезная сыпь. зудящая сыпь. везикулярная сыпь. фолликулярная сыпь. эритема. фолликулит. акне. дерматит. акнеиформный дерматит. лекарственная сыпь. эрозия кожи.
7 Включает случаи. отмеченные внутри групповых терминов: сухость кожи. трещины на коже. ксероз. экзема. ксеродерма.
8Включает случаи. отмеченные внутри групповых терминов: заболевание ногтевого ложа. воспаление ногтевого ложа. инфекция ногтевого ложа. обесцвечивание ногтей. пигментация ногтей. заболевание ногтей. токсическое поражение ногтей. дистрофия ногтей. инфекция ногтей. бугристость ногтей. онихоклазия. онихолизис. онихомадезис. онихомаляция. паронихия.
9 Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: зуд, генерализованный зуд, зуд век.
10 Частота удлинения интервала QTcF >500 мс.
11 Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.
В табл. 2 приведены нежелательные реакции, отмеченные в исследовании FLAURA. Включены данные пациентов, получавших хотя бы одну дозу осимертиниба в качестве рандомизированной терапии. В исследовании FLAURA медиана продолжительности терапии составила 16,2 мес у пациентов, получавших осимертиниб, и 11,5 мес в группе препарата сравнения (ингибитор тирозинкиназы EGFR).
Таблица 2.
Нежелательные реакции, отмеченные в исследовании FLAURA.
| Нежелательная реакция | Частота нежелательной реакции, % | |||
| Осимертиниб (n=279) | Препарат сравнения (гефитиниб или эрлотиниб) (n=136) | |||
| Любая степень тяжести | 3-я степень тяжести и выше | Любая степень тяжести | 3-я степень тяжести и выше | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Интерстициальная болезнь легких | 3,9 | 1,1 | 2,2 | 1,4 |
| Со стороны органа зрения | ||||
| Кератит | 0,4 | 0 | 1,4 | 0 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея1 | 58 | 2,2 | 57 | 2,5 |
| Стоматит | 29 | 0,7 | 20 | 0,4 |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь | 58 | 1,1 | 78 | 6,9 |
| Сухость кожи | 36 | 0,4 | 36 | 1,1 |
| Паронихия | 35 | 0,4 | 33 | 0,7 |
| Зуд | 17 | 0,4 | 17 | 0 |
| Изменения параметров лабораторных и инструментальных исследований | ||||
| Удлинение интервала QTc | 1,1 | 0,7 | ||
| Результаты исследований, представленные как изменение степени тяжести по сTCAE | ||||
| Снижение количества тромбоцитов | 51 | 0,7 | 12 | 0,4 |
| Снижение количества лейкоцитов | 72 | 0,4 | 31 | 0,4 |
| Снижение количества лимфоцитов | 63 | 5,6 | 36 | 4,2 |
| Снижение количества нейтрофилов | 41 | 3 | 10 | 0 |
1 Зарегистрирован 1 случай 5-й степени тяжести по сTCAE (летальный) в группе препарата сравнения.
В табл. 3 приведены нежелательные реакции, отмеченные в исследованиии AURA 3. Данные получены у пациентов, получивших хотя бы одну дозу осимертиниба.
Таблица 3.
Нежелательные реакции, отмеченные в исследовании AURA 3.
| Нежелательная реакция | Частота нежелательной реакции, % | |||
| Осимертиниб (n=279) | Химиотерапия (пеметрексед/цисплатин или пеметрексед/карбоплатин) (n=136) | |||
| Любая степень тяжести | 3-я степень тяжести и выше | Любая степень тяжести | 3-я степень тяжести и выше | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Интерстициальная болезнь легких1 | 3,6 | 0,4 | 0,7 | 0,7 |
| Со стороны органа зрения | ||||
| Кератит | 1,1 | 0 | 0,7 | 0 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 41 | 1,1 | 11 | 1,5 |
| Стоматит | 15 | 0 | 15 | 1,5 |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь | 34 | 0,7 | 5,9 | 0 |
| Сухость кожи | 23 | 0 | 4,4 | 0 |
| Паронихия | 22 | 0 | 1,5 | 0 |
| Зуд | 1,3 | 0 | 5,1 | 0 |
| Изменения параметров лабораторных и инструментальных исследований | ||||
| Удлинение интервала QTc | 1,4 | 0 | 0,7 | 0 |
| Результаты исследований, представленные как изменение степени тяжести по сTCAE | ||||
| Снижение количества тромбоцитов | 46 | 0,7 | 48 | 7,4 |
| Снижение количества лейкоцитов | 61 | 1,1 | 75 | 5,3 |
| Снижение количества нейтрофилов | 27 | 2,2 | 49 | 12 |
1 Зарегистрирован 1 случай 5-й степени тяжести по сTCAE (летальный).
Профиль безопасности в исследованиях II фазы AURAex и AURA 2 в целом соответствовал профилю безопасности у пациентов, получавших осимертиниб в исследовании AURA 3. Новых или неожиданных проявлений токсичности отмечено не было, и побочные эффекты были сбалансированы по типу, тяжести и частоте.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Интерстициальная болезнь легких. В исследованиях FLAURA и AURA частота интерстициальной болезни легких составила 10,4% у японских, 1,8% у других азиатских пациентов и 2,8% у неазиатских пациентов. Медиана времени до начала развития интерстициальной болезни легких и сходных нежелательных реакций составила 85 дней ( см «Меры предосторожности»).
Удлинение интервала QTc. Из 1142 пациентов. получавших осимертиниб в дозе 80 мг в исследованиях FLAURA и AURA. у 10 (0,9%) было отмечено значение интервала QTc более 500 мс. а у 41 пациента (3,6%) значение интервала QTc увеличилось более чем на 60 мс от исходного значения. По данным фармакокинетического анализа, предполагается удлинение интервала QTc при увеличении концентрации осимертиниба. Нарушений сердечного ритма, связанных с удлинением интервала QTc, в исследованиях FLAURA и AURA не отмечено ( см «Меры предосторожности»).
Нежелательные реакции со стороны ЖКТ. В исследованиях FLAURA и AURA диарея была отмечена у 49% пациентов, из которых у 39% отмечена 1-я степень, у 8% - 2-я и у 1,2% - 3-я степень тяжести. Проявлений токсичности 4-й или 5-й степени тяжести отмечено не было. Снижение дозы потребовалось у 0,2% пациентов, временное прекращение приема препарата - у 1,4% пациентов. В одном случае (0,1%) терапия была отменена. В исследованиях FLAURA и AURA 3 медиана времени до начала нежелательного явления составила 19 и 22, а средняя продолжительность для диареи 2-й степени тяжести - 19 и 6 дней соответственно.
Изменение гематологических показателей. Снижение медианы количества лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов отмечалось вскоре после начала применения осимертиниба, со временем эти показатели стабилизировались и оставались выше НГН. Были отмечены нежелательные реакции в виде лейкопении, лимфопении, нейтропении и тромбоцитопении, которые в основном были слабой или средней степени тяжести и не приводили к приостановке терапии.
Пожилой возраст. В исследованиях FLAURA и AURA 3 (n=1142) 43% пациентов были в возрасте 65 лет и старше и 13% - в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами до 65 лет чаще наблюдались нежелательные реакции, приводившие к изменению режима дозирования (приостановка или отмена терапии) (13,4 и 7,6% соответственно). Типы нежелательных реакций в зависимости от возраста не отличались. У пациентов более пожилого возраста чаще отмечались реакции 3-й степени тяжести и выше по сравнению с пациентами более молодого возраста (13,4 против 9,3%). Эффективность терапии в этой группе пациентов не отличалась от таковой у более молодых пациентов. В исследованиях II фазы AURA были получены согласующиеся данные по эффективности и безопасности.