|
|
Другие названия и синонимы
Zykadia.Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
L01ED02 Церитиниб.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.
Характеристика вещества
Селективный и сильный ингибитор киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase, ALK) для применения внутрь.
Фармакодинамика
Церитиниб ингибирует аутофосфорилирование ALK, ALK-опосредованное фосфорилирование сигнальных белков и пролиферацию ALK-зависимых опухолевых клеток in vitro >in vitro и in vivo >in vivo.
Транслокация гена ALK приводит к экспрессии образующегося гибридного белка и как следствие конститутивной активации ALK-опосредованного сигнального каскада при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). В большинстве случаев НМРЛ партнером для транслокации ALK является ген EML4. Образующийся химерный белок EML4-ALK содержит домен протеинкиназы ALK, слитый с N-концевой частью EML4. Церитиниб ингибирует киназу EML4-ALK в клеточной линии НМРЛ (Н2228), что приводит к подавлению пролиферации клеток in vitro >in vitro и регрессии опухолей у иммунодефицитных мышей и крыс, несущих ксенотрансплантаты клеточной линии Н2228.
Фармакодинамика.
Церитиниб дозозависимо ингибирует активность ALK-киназы и ALK-опосредованную передачу сигналов в линии клеток Karpas 299 (клеточная линия лимфомы) и Н2228 (клеточная линия рака легкого). Церитиниб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток in vitro >in vitro и приводит к регрессии опухоли in vivo >in vivo у мышей и крыс на моделях ксенотрансплантата. Церитиниб подавляет активность киназы ALK приблизительно в 20 раз сильнее, чем кризотиниб: по данным ферментного анализа, активность киназы ALK (50IC50) при ингибировании ALK составляет 0,15 нмоль для церитиниба и 3 нмоль для кризотиниба. Из киназной панели, состоящей из 36 ферментов, церитиниб ингибировал еще только 2 другие киназы с активностью приблизительно в 50 раз меньшей, чем при ингибировании ALK. Ко всем другим киназам из этой панели активность церитиниба была в 500 раз меньше по сравнению с активностью в отношении ALK, что демонстрирует высокую степень селективности. В фармакодинамическом исследовании применения однократной дозы и исследовании эффективности многократной дозы на опухолевых моделях лимфомы Karpas 299 и рака легкого Н2228 было показано, что для достижения регресса опухоли необходимо подавить активность ALK на 60-80%.
Фармакокинетика.
Всасывание. Tmах церитиниба составляла приблизительно 4-6 ч после однократного применения внутрь. Всасывание после применения внутрь оценивалось как ≥25% на основании содержания метаболита в кале. Абсолютная биодоступность церитиниба не установлена.
Ежедневный прием церитиниба внутрь приводит к достижению равновесного состояния приблизительно через 15 дней, которое остается стабильным и далее со средним геометрическим соотношением кумуляции 6,2 после 3 нед ежедневного приема.
После приема однократной дозы церитиниба внутрь натощак его экспозиция в плазме крови(Сmах и AUClast) повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 750 мг. В отличие от этого, сmin церитиниба после ежедневного повторного применения повышалась перед приемом очередной дозы в большей степени, чем пропорционально дозе.
Системная экспозиция церитиниба повышается при приеме с пищей. Значение AUCinf церитиниба было на 58 и 73% больше (Сmах приблизительно на 43 и 41%) у здоровых пациентов при одновременном однократном приеме 500 мг церитиниба с пищей с низким (330 ккал и 9 г) и высоким (1000 ккал и 58 г) содержанием жира соответственно по сравнению с приемом натощак.
В исследовании по оптимизации дозы с участием пациентов, получавших церитиниб в суточной дозе 450 или 600 мг с пищей (приблизительно 100-500 калорий и 1,5-15 г жира) и 750 мг натощак, не обнаружено клинически значимой разницы в системной экспозиции равновесного состояния церитиниба у пациентов (n=36), получавших церитиниб в дозе 450 мг с пищей, по сравнении с пациентами (n=31), получавшими его в дозе 750 мг натощак. Отмечалось незначительное снижение равновесного состояния показателей AUC (90% ДИ) на 4% (−13-24%) и Сmах (90% ДИ) на 3% (−14-22%). В то же время показатели AUC (90% ДИ) и Сmах (90% ДИ) в группе пациентов (n=30), получавших церитиниб в дозе 600 мг с пищей, снизились на 24 (3-49) и 25 (4-49)% соответственно в сравнении с группой пациентов, получавших церитиниб в дозе 750 мг натощак.
Максимальная рекомендуемая суточная доза церитиниба составляет 450 мг внутрь во время приема пищи 1 раз в день.
Распределение. Связь с белками плазмы крови человека in vitro >in vitro имеет дозозависимый характер от 50 до 10000 нг/мл и составляет около 97%. Vd/F составил 4230 л у пациентов после приема внутрь натощак однократной дозы 750 мг. Кроме того, церитиниб более предпочтительно распределяется в эритроцитах по сравнению с плазмой крови, со средним соотношением in vitro >in vitro кровь/плазма 1,35. Исследования in vitro >in vitro подтверждают, что церитиниб является субстратом Р-gp, но не является субстратом вCRP или белка множественной лекарственной устойчивости 2-го типа (multi-resistance protein 2 - MRP2). Кажущаяся пассивная проницаемость для церитиниба in vitro >in vitro была определена как низкая.
У крыс церитиниб проникал через интактный ГЭБ с соотношением AUCinf головной мозг/плазма крови около 15%. Отсутствуют данные по соотношению экспозиции головной мозг/плазма крови у человека.
Метаболизм. По данным in vitro >in vitro, сYP3A является основным изоферментом, вовлеченным в метаболический клиренс церитиниба. После приема внутрь натощак однократной дозы 750 мг церитиниб является основным циркулирующим компонентом (82%) в плазме крови у человека. В общей сложности обнаружено 11 метаболитов, циркулирующих в плазме крови, средний вклад в радиоактивность по AUC которых составил ≤2,3% для каждого метаболита. Основными путями биотрансформации, обнаруженными у здоровых добровольцев являются монооксигенация, О-дезалкилирование и N-формилирование. Вторичными путями биотрансформации с участием первичных продуктов биотрансформации являются глюкуронирование и дегидрогенизация. Дополнительно наблюдалось присоединение тиольной группы к О-дезалкилированному церитинибу.
Выведение. После приема внутрь натощак однократной дозы церитиниба кажущийся конечный Т1/2 из плазмы крови, рассчитанный как среднее геометрическое, варьировал от 31 до 41 ч у пациентов в диапазоне доз от 400 до 750 мг. Средний геометрический показатель кажущегося клиренса (CL/F) церитиниба был ниже в равновесном состоянии (33,2 л/ч) после ежедневного приема внутрь в дозе 750 мг, чем после однократного приема в дозе 750 мг (88,5 л/ч). Таким образом, предполагается, что церитиниб демонстрирует нелинейность фармакокинетики с течением времени.
Основным путем выведения церитиниба и его метаболитов является кишечник. Экскреция с фекалиями составляла 91% вводимой пероральной дозы, при этом 68% дозы выделялось в виде неизмененного церитиниба. Только 1,3% принятой внутрь дозы выводится почками.
Особые группы пациентов.
Возраст, пол и раса. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, пол и раса не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба.
Нарушение функции печени. Фармакокинетику после приема внутрь натощак однократной дозы 750 мг церитиниба оценивали у пациентов с исходным нарушением функции печени легкой (n=8), средней (n=7) или тяжелой (n=7) степени (классы А, В и С по классификации Чайлд-Пью соответственно) и нормальной функцией печени (n=8).
Средний геометрический показатель системного воздействия (AUCinf) церитиниба был увеличен на 18 и 2% у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Нарушение функции почек. Применение церитиниба у пациентов с нарушением функции почек не изучалось. Тем не менее доступные данные свидетельствуют о незначительном выведении церитиниба почками (1,3% от однократной принятой внутрь дозы). При популяционном фармакокинетическом анализе 345 пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина от 60 до <90 мл/мин), 82 пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до <60 мл/мин) и 546 пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин) во всех группах были продемонстрированы сходные значения экспозиции. Таким образом, у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степеней тяжести коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) не были включены в клинические исследования.
ЭКГ сердца. Потенциал удлинения интервала QT для церитиниба оценивался в 7 клинических исследованиях. Для оценки влияния церитиниба на интервал QT у 925 пациентов были собраны последовательные записи ЭКГ после приема внутрь натощак однократной дозы 750 мг и в равновесном состоянии. При централизованном анализе данных ЭКГ впервые возникшее удлинение интервала QTc >500 мс было выявлено у 12 пациентов (1,3%). У 58 пациентов (6,3%) отмечалось удлинение интервала QTc на >60 мс от исходного значения. Анализ среднего значения данных интервала QTc при средней ssCss по результатам клинического исследования III фазы показал, что на фоне применения церитиниба в дозе 750 мг натощак верхняя граница увеличения длительности интервала QTc составляет 15,3 мс (при двустороннем 90% ДИ).
Фармакокинетический/фармакодинамический анализ позволяет предположить, что церитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QTc.
Транслокация гена ALK приводит к экспрессии образующегося гибридного белка и как следствие конститутивной активации ALK-опосредованного сигнального каскада при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). В большинстве случаев НМРЛ партнером для транслокации ALK является ген EML4. Образующийся химерный белок EML4-ALK содержит домен протеинкиназы ALK, слитый с N-концевой частью EML4. Церитиниб ингибирует киназу EML4-ALK в клеточной линии НМРЛ (Н2228), что приводит к подавлению пролиферации клеток in vitro >in vitro и регрессии опухолей у иммунодефицитных мышей и крыс, несущих ксенотрансплантаты клеточной линии Н2228.
Фармакодинамика.
Церитиниб дозозависимо ингибирует активность ALK-киназы и ALK-опосредованную передачу сигналов в линии клеток Karpas 299 (клеточная линия лимфомы) и Н2228 (клеточная линия рака легкого). Церитиниб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток in vitro >in vitro и приводит к регрессии опухоли in vivo >in vivo у мышей и крыс на моделях ксенотрансплантата. Церитиниб подавляет активность киназы ALK приблизительно в 20 раз сильнее, чем кризотиниб: по данным ферментного анализа, активность киназы ALK (50IC50) при ингибировании ALK составляет 0,15 нмоль для церитиниба и 3 нмоль для кризотиниба. Из киназной панели, состоящей из 36 ферментов, церитиниб ингибировал еще только 2 другие киназы с активностью приблизительно в 50 раз меньшей, чем при ингибировании ALK. Ко всем другим киназам из этой панели активность церитиниба была в 500 раз меньше по сравнению с активностью в отношении ALK, что демонстрирует высокую степень селективности. В фармакодинамическом исследовании применения однократной дозы и исследовании эффективности многократной дозы на опухолевых моделях лимфомы Karpas 299 и рака легкого Н2228 было показано, что для достижения регресса опухоли необходимо подавить активность ALK на 60-80%.
Фармакокинетика.
Всасывание. Tmах церитиниба составляла приблизительно 4-6 ч после однократного применения внутрь. Всасывание после применения внутрь оценивалось как ≥25% на основании содержания метаболита в кале. Абсолютная биодоступность церитиниба не установлена.
Ежедневный прием церитиниба внутрь приводит к достижению равновесного состояния приблизительно через 15 дней, которое остается стабильным и далее со средним геометрическим соотношением кумуляции 6,2 после 3 нед ежедневного приема.
После приема однократной дозы церитиниба внутрь натощак его экспозиция в плазме крови(Сmах и AUClast) повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 750 мг. В отличие от этого, сmin церитиниба после ежедневного повторного применения повышалась перед приемом очередной дозы в большей степени, чем пропорционально дозе.
Системная экспозиция церитиниба повышается при приеме с пищей. Значение AUCinf церитиниба было на 58 и 73% больше (Сmах приблизительно на 43 и 41%) у здоровых пациентов при одновременном однократном приеме 500 мг церитиниба с пищей с низким (330 ккал и 9 г) и высоким (1000 ккал и 58 г) содержанием жира соответственно по сравнению с приемом натощак.
В исследовании по оптимизации дозы с участием пациентов, получавших церитиниб в суточной дозе 450 или 600 мг с пищей (приблизительно 100-500 калорий и 1,5-15 г жира) и 750 мг натощак, не обнаружено клинически значимой разницы в системной экспозиции равновесного состояния церитиниба у пациентов (n=36), получавших церитиниб в дозе 450 мг с пищей, по сравнении с пациентами (n=31), получавшими его в дозе 750 мг натощак. Отмечалось незначительное снижение равновесного состояния показателей AUC (90% ДИ) на 4% (−13-24%) и Сmах (90% ДИ) на 3% (−14-22%). В то же время показатели AUC (90% ДИ) и Сmах (90% ДИ) в группе пациентов (n=30), получавших церитиниб в дозе 600 мг с пищей, снизились на 24 (3-49) и 25 (4-49)% соответственно в сравнении с группой пациентов, получавших церитиниб в дозе 750 мг натощак.
Максимальная рекомендуемая суточная доза церитиниба составляет 450 мг внутрь во время приема пищи 1 раз в день.
Распределение. Связь с белками плазмы крови человека in vitro >in vitro имеет дозозависимый характер от 50 до 10000 нг/мл и составляет около 97%. Vd/F составил 4230 л у пациентов после приема внутрь натощак однократной дозы 750 мг. Кроме того, церитиниб более предпочтительно распределяется в эритроцитах по сравнению с плазмой крови, со средним соотношением in vitro >in vitro кровь/плазма 1,35. Исследования in vitro >in vitro подтверждают, что церитиниб является субстратом Р-gp, но не является субстратом вCRP или белка множественной лекарственной устойчивости 2-го типа (multi-resistance protein 2 - MRP2). Кажущаяся пассивная проницаемость для церитиниба in vitro >in vitro была определена как низкая.
У крыс церитиниб проникал через интактный ГЭБ с соотношением AUCinf головной мозг/плазма крови около 15%. Отсутствуют данные по соотношению экспозиции головной мозг/плазма крови у человека.
Метаболизм. По данным in vitro >in vitro, сYP3A является основным изоферментом, вовлеченным в метаболический клиренс церитиниба. После приема внутрь натощак однократной дозы 750 мг церитиниб является основным циркулирующим компонентом (82%) в плазме крови у человека. В общей сложности обнаружено 11 метаболитов, циркулирующих в плазме крови, средний вклад в радиоактивность по AUC которых составил ≤2,3% для каждого метаболита. Основными путями биотрансформации, обнаруженными у здоровых добровольцев являются монооксигенация, О-дезалкилирование и N-формилирование. Вторичными путями биотрансформации с участием первичных продуктов биотрансформации являются глюкуронирование и дегидрогенизация. Дополнительно наблюдалось присоединение тиольной группы к О-дезалкилированному церитинибу.
Выведение. После приема внутрь натощак однократной дозы церитиниба кажущийся конечный Т1/2 из плазмы крови, рассчитанный как среднее геометрическое, варьировал от 31 до 41 ч у пациентов в диапазоне доз от 400 до 750 мг. Средний геометрический показатель кажущегося клиренса (CL/F) церитиниба был ниже в равновесном состоянии (33,2 л/ч) после ежедневного приема внутрь в дозе 750 мг, чем после однократного приема в дозе 750 мг (88,5 л/ч). Таким образом, предполагается, что церитиниб демонстрирует нелинейность фармакокинетики с течением времени.
Основным путем выведения церитиниба и его метаболитов является кишечник. Экскреция с фекалиями составляла 91% вводимой пероральной дозы, при этом 68% дозы выделялось в виде неизмененного церитиниба. Только 1,3% принятой внутрь дозы выводится почками.
Особые группы пациентов.
Возраст, пол и раса. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, пол и раса не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба.
Нарушение функции печени. Фармакокинетику после приема внутрь натощак однократной дозы 750 мг церитиниба оценивали у пациентов с исходным нарушением функции печени легкой (n=8), средней (n=7) или тяжелой (n=7) степени (классы А, В и С по классификации Чайлд-Пью соответственно) и нормальной функцией печени (n=8).
Средний геометрический показатель системного воздействия (AUCinf) церитиниба был увеличен на 18 и 2% у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Нарушение функции почек. Применение церитиниба у пациентов с нарушением функции почек не изучалось. Тем не менее доступные данные свидетельствуют о незначительном выведении церитиниба почками (1,3% от однократной принятой внутрь дозы). При популяционном фармакокинетическом анализе 345 пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина от 60 до <90 мл/мин), 82 пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до <60 мл/мин) и 546 пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин) во всех группах были продемонстрированы сходные значения экспозиции. Таким образом, у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степеней тяжести коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) не были включены в клинические исследования.
ЭКГ сердца. Потенциал удлинения интервала QT для церитиниба оценивался в 7 клинических исследованиях. Для оценки влияния церитиниба на интервал QT у 925 пациентов были собраны последовательные записи ЭКГ после приема внутрь натощак однократной дозы 750 мг и в равновесном состоянии. При централизованном анализе данных ЭКГ впервые возникшее удлинение интервала QTc >500 мс было выявлено у 12 пациентов (1,3%). У 58 пациентов (6,3%) отмечалось удлинение интервала QTc на >60 мс от исходного значения. Анализ среднего значения данных интервала QTc при средней ssCss по результатам клинического исследования III фазы показал, что на фоне применения церитиниба в дозе 750 мг натощак верхняя граница увеличения длительности интервала QTc составляет 15,3 мс (при двустороннем 90% ДИ).
Фармакокинетический/фармакодинамический анализ позволяет предположить, что церитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QTc.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Повышенная чувствительность к церитинибу; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказана); беременность и период грудного вскармливания.
Ограничения к использованию
Нарушение функции почек тяжелой степени; нарушение функции печени тяжелой степени; синдром врожденного удлинения QT; удлинение интервала QT, в тч в анамнезе, или предрасположенность к удлинению интервала QT; ХСН; брадиаритмия; нарушение водно-электролитного баланса; одновременное применение антиаритмических и других ЛС, удлиняющих интервал QT, ЛС, способных вызывать брадикардию (в тч бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые БКК, клонидин, дигоксин); гипергликемия, сахарный диабет и/или одновременное применение ГКС; одновременное применение сильных ингибиторов и индукторов изоферментов СYР3А или P-gp; одновременное применение с субстратами сYP3A, известными субстратами сYP3A с узким терапевтическим индексом; одновременное применение с субстратами изоферментов сYP2A6 и сYP2E1; одновременное применение субстратов вCRP; одновременное применение с ЛС, влияющими на уровень pH желудочного сока.
При беременности и кормлении грудью
Данных по применению церитиниба у беременных женщин недостаточно. Исследования репродуктивной токсичности (в тч исследования влияния на эмбриофетальное развитие) у животных показали отсутствие фетотоксического или тератогенного действия церитиниба в период органогенеза, однако экспозиция церитиниба в плазме крови матери была несколько ниже наблюдаемой при применении вне беременности в рекомендуемых для человека дозах. Потенциальный риск у человека неизвестен.
Неизвестно, выделяется ли церитиниб с грудным молоком. Поскольку многие ЛС проникают в грудное молоко у человека и возможно развитие серьезных нежелательных лекарственных реакций у новорожденных детей/младенцев, следует прекратить грудное вскармливание либо лечение церитинибом, принимая во внимание значимость его применения для матери.
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции (методы, для которых риск зачатия составляет менее 1%) во время применения церитиниба и в течение 3 мес после прекращения лечения.
Влияние на фертильность. Формальные доклинические исследования потенциального влияния церитиниба на фертильность не проводились. Потенциальное влияние церитиниба на фертильность мужчин и женщин неизвестно.
Неизвестно, выделяется ли церитиниб с грудным молоком. Поскольку многие ЛС проникают в грудное молоко у человека и возможно развитие серьезных нежелательных лекарственных реакций у новорожденных детей/младенцев, следует прекратить грудное вскармливание либо лечение церитинибом, принимая во внимание значимость его применения для матери.
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции (методы, для которых риск зачатия составляет менее 1%) во время применения церитиниба и в течение 3 мес после прекращения лечения.
Влияние на фертильность. Формальные доклинические исследования потенциального влияния церитиниба на фертильность не проводились. Потенциальное влияние церитиниба на фертильность мужчин и женщин неизвестно.
Побочные эффекты
Нежелательные реакции (НР), перечисленные ниже, отражают применение церитиниба в дозе 750 мг 1 раз в день натощак у 925 пациентов с ALK-положительным распространенным НМРЛ по данным 7 клинических исследований, включая 2 рандомизированных исследования III фазы с активным контролем.
Средняя длительность применения церитиниба в дозе 750 мг натощак составила 44,9 нед (от 0,1 до 200,1 нед). Необходимость снижения дозы возникла у 62,2% пациентов, временное прекращение терапии - у 74,8% пациентов. Частота НР, потребовавших отмены церитиниба, составила 12,1%. Среди НР, приводивших к отмене церитиниба, чаще всего (>0,5%) отмечались пневмония (0,6%) и дыхательная недостаточность (0,6%).
Следующие НР отмечались с частотой ≥10% у пациентов, получавших церитиниб в дозе 750 мг натощак: диарея, тошнота, рвота, отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы, повышенная утомляемость, боль в животе, снижение аппетита, снижение массы тела, запор, повышение концентрации креатинина в крови, кожная сыпь, анемия, эзофагеальные нарушения.
Тяжелые НР (3-4-й степени), которые отмечались у пациентов с частотой ≥5%, получавших церитиниб в дозе 750 мг натощак, включали отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы, повышенную утомляемость, рвоту, гипергликемию, тошноту, диарею.
В исследовании по оптимизации дозы у пациентов с ALK-положительным распространенным НМРЛ, как получавших, так и не получавших лечение, общий профиль безопасности церитиниба в рекомендуемой дозе 450 мг при приеме совместно с пищей (n=89) соответствовал профилю безопасности церитиниба в дозе 750 мг при приеме натощак (n=90), за исключением снижения частоты НР со стороны ЖКТ, при достижении сопоставимой эффективности. Частота и тяжесть НР со стороны ЖКТ (диарея 56%, тошнота 45%, рвота 35%; 1,1% - НР 3-4-й степени тяжести) были меньше у пациентов, получавших церитиниб в дозе 450 мг при приеме совместно с пищей, по сравнению с пациентами, получавшими 750 мг натощак (диарея 76%, тошнота 50%, рвота 56%; 12% - НЛР 3-4-й степени тяжести). При приеме церитиниба в дозе 450 мг совместно с пищей у 10% пациентов было зарегистрировано как минимум одно неблагоприятное событие, требующее снижения дозы, и у 42% пациентов было зарегистрировано как минимум одно неблагоприятное событие, которое требовало временного прекращения применения.
Ниже представлены НР, возникшие при применении церитиниба в дозе 750 мг натощак в 7 клинических исследованиях (n=925). Частота отдельных НР со стороны ЖКТ (диарея, тошнота и рвота) основана на данных пациентов, получавших дозу 450 мг 1 раз в день совместно с пищей (n=89).
НР перечислены в соответствии с классификацией MedDRA >MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НР распределены по частоте возникновения в порядке ее уменьшения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - анемия; часто - анемия 3-4-й степени тяжести.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита; часто - гипергликемия, гипофосфатемия, снижение аппетита 3-4-й степени тяжести.
Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения1.
Со стороны сердца: часто - перикардит2, брадикардия3.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - пневмонит4.
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея5, тошнота5, рвота5, боль в животе6, запор, эзофагеальные нарушения7; часто - диарея 3-4-й степени тяжести5, боль в животе6 3-4-й степени тяжести; нечасто - панкреатит, запор 3-4-й степени тяжести, эзофагеальные нарушения7 3-4-й степени тяжести.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонения биохимических показателей функции печени от нормы8, гепатотоксичность9; нечасто - гепатотоксичность9 3-4-й степени тяжести.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь10; нечасто - кожная сыпь10 3-4-й степени тяжести.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность11, нарушение функции почек12; нечасто - почечная недостаточность11 3-4-й степени тяжести, нарушение функции почек12 3-4-й степени тяжести.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость13; часто - повышенная утомляемость13 3-4-й степени тяжести.
Показатели лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы14, снижение массы тела, повышение концентрации креатинина; часто - снижение массы тела 3-4-й степени тяжести, удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности липазы, повышение активности амилазы; нечасто - повышение концентрации креатинина 3-4-й степени тяжести.
Включены случаи в пределах группировочных терминов:
1Нарушение зрения (ухудшение зрения, нечеткость зрения, фотопсия, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, нарушение аккомодации, пресбиопия).
2Перикардит (выпот в полость перикарда, перикардит).
3Брадикардия (брадикардия, синусовая брадикардия).
4Пневмонит (интерстициальная болезнь легких, пневмонит).
5Частота НР со стороны ЖКТ (диарея, тошнота и рвота) основана на данных пациентов, получавших рекомендуемую дозу 450 мг 1 раз в день совместно с пищей (n=89) в исследовании А2112 (ASCEND-8).
6Боль в животе (боль в животе, боль в верхнем отделе живота, дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастральной области).
7Эзофагеальные нарушения (диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия).
8Отклонения биохимических показателей функции печени от нормы (нарушение функции печени, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови).
9Гепатотоксичность (лекарственное поражение печени, холестатический гепатит, гепатоцеллюлярное поражение печени, гепатотоксичность).
10Кожная сыпь (сыпь, акнеформный дерматит, макуло-папулезная сыпь).
11Почечная недостаточность (острое повреждение почек, почечная недостаточность).
12Нарушение функции почек (азотемия, нарушение функции почек).
13Повышенная утомляемость (повышенная утомляемость, астения).
14Отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы (повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ, концентрации билирубина в крови, активности печеночных трансаминаз, активности печеночных ферментов, отклонения биохимических показателей функции печени от нормы, повышение биохимических показателей функции печени, повышение активности ЩФ).
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст (65 лет и старше). 168 пациентов (18,2%) из 925 в возрасте 65 лет и старше получали церитиниб в 7 клинических исследованиях. Профиль безопасности у пациентов в возрасте 65 лет и старше был сходным с таковым у пациентов младше 65 лет. Отсутствуют данные по безопасности применения церитиниба у пациентов старше 85 лет.
Средняя длительность применения церитиниба в дозе 750 мг натощак составила 44,9 нед (от 0,1 до 200,1 нед). Необходимость снижения дозы возникла у 62,2% пациентов, временное прекращение терапии - у 74,8% пациентов. Частота НР, потребовавших отмены церитиниба, составила 12,1%. Среди НР, приводивших к отмене церитиниба, чаще всего (>0,5%) отмечались пневмония (0,6%) и дыхательная недостаточность (0,6%).
Следующие НР отмечались с частотой ≥10% у пациентов, получавших церитиниб в дозе 750 мг натощак: диарея, тошнота, рвота, отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы, повышенная утомляемость, боль в животе, снижение аппетита, снижение массы тела, запор, повышение концентрации креатинина в крови, кожная сыпь, анемия, эзофагеальные нарушения.
Тяжелые НР (3-4-й степени), которые отмечались у пациентов с частотой ≥5%, получавших церитиниб в дозе 750 мг натощак, включали отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы, повышенную утомляемость, рвоту, гипергликемию, тошноту, диарею.
В исследовании по оптимизации дозы у пациентов с ALK-положительным распространенным НМРЛ, как получавших, так и не получавших лечение, общий профиль безопасности церитиниба в рекомендуемой дозе 450 мг при приеме совместно с пищей (n=89) соответствовал профилю безопасности церитиниба в дозе 750 мг при приеме натощак (n=90), за исключением снижения частоты НР со стороны ЖКТ, при достижении сопоставимой эффективности. Частота и тяжесть НР со стороны ЖКТ (диарея 56%, тошнота 45%, рвота 35%; 1,1% - НР 3-4-й степени тяжести) были меньше у пациентов, получавших церитиниб в дозе 450 мг при приеме совместно с пищей, по сравнению с пациентами, получавшими 750 мг натощак (диарея 76%, тошнота 50%, рвота 56%; 12% - НЛР 3-4-й степени тяжести). При приеме церитиниба в дозе 450 мг совместно с пищей у 10% пациентов было зарегистрировано как минимум одно неблагоприятное событие, требующее снижения дозы, и у 42% пациентов было зарегистрировано как минимум одно неблагоприятное событие, которое требовало временного прекращения применения.
Ниже представлены НР, возникшие при применении церитиниба в дозе 750 мг натощак в 7 клинических исследованиях (n=925). Частота отдельных НР со стороны ЖКТ (диарея, тошнота и рвота) основана на данных пациентов, получавших дозу 450 мг 1 раз в день совместно с пищей (n=89).
НР перечислены в соответствии с классификацией MedDRA >MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НР распределены по частоте возникновения в порядке ее уменьшения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - анемия; часто - анемия 3-4-й степени тяжести.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита; часто - гипергликемия, гипофосфатемия, снижение аппетита 3-4-й степени тяжести.
Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения1.
Со стороны сердца: часто - перикардит2, брадикардия3.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - пневмонит4.
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея5, тошнота5, рвота5, боль в животе6, запор, эзофагеальные нарушения7; часто - диарея 3-4-й степени тяжести5, боль в животе6 3-4-й степени тяжести; нечасто - панкреатит, запор 3-4-й степени тяжести, эзофагеальные нарушения7 3-4-й степени тяжести.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонения биохимических показателей функции печени от нормы8, гепатотоксичность9; нечасто - гепатотоксичность9 3-4-й степени тяжести.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь10; нечасто - кожная сыпь10 3-4-й степени тяжести.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность11, нарушение функции почек12; нечасто - почечная недостаточность11 3-4-й степени тяжести, нарушение функции почек12 3-4-й степени тяжести.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость13; часто - повышенная утомляемость13 3-4-й степени тяжести.
Показатели лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы14, снижение массы тела, повышение концентрации креатинина; часто - снижение массы тела 3-4-й степени тяжести, удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности липазы, повышение активности амилазы; нечасто - повышение концентрации креатинина 3-4-й степени тяжести.
Включены случаи в пределах группировочных терминов:
1Нарушение зрения (ухудшение зрения, нечеткость зрения, фотопсия, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, нарушение аккомодации, пресбиопия).
2Перикардит (выпот в полость перикарда, перикардит).
3Брадикардия (брадикардия, синусовая брадикардия).
4Пневмонит (интерстициальная болезнь легких, пневмонит).
5Частота НР со стороны ЖКТ (диарея, тошнота и рвота) основана на данных пациентов, получавших рекомендуемую дозу 450 мг 1 раз в день совместно с пищей (n=89) в исследовании А2112 (ASCEND-8).
6Боль в животе (боль в животе, боль в верхнем отделе живота, дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастральной области).
7Эзофагеальные нарушения (диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия).
8Отклонения биохимических показателей функции печени от нормы (нарушение функции печени, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови).
9Гепатотоксичность (лекарственное поражение печени, холестатический гепатит, гепатоцеллюлярное поражение печени, гепатотоксичность).
10Кожная сыпь (сыпь, акнеформный дерматит, макуло-папулезная сыпь).
11Почечная недостаточность (острое повреждение почек, почечная недостаточность).
12Нарушение функции почек (азотемия, нарушение функции почек).
13Повышенная утомляемость (повышенная утомляемость, астения).
14Отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы (повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ, концентрации билирубина в крови, активности печеночных трансаминаз, активности печеночных ферментов, отклонения биохимических показателей функции печени от нормы, повышение биохимических показателей функции печени, повышение активности ЩФ).
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст (65 лет и старше). 168 пациентов (18,2%) из 925 в возрасте 65 лет и старше получали церитиниб в 7 клинических исследованиях. Профиль безопасности у пациентов в возрасте 65 лет и старше был сходным с таковым у пациентов младше 65 лет. Отсутствуют данные по безопасности применения церитиниба у пациентов старше 85 лет.
Взаимодействие
|
|
Сильные ингибиторы изоферментов сYP3A. У здоровых добровольцев одновременное однократное применение церитиниба (450 мг натощак) с кетоконазолом (сильный ингибитор СYР3А и P-gp, 200 мг 2 раза в день в течение 14 дней) приводило к 2,9- и 1,2-кратному увеличению AUCinf и Сmах церитиниба соответственно по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Согласно результатам моделирования, равновесная AUC церитиниба в более низких дозах при одновременном применении с кетоконазолом (200 мг 2 раза в день в течение 14 дней) не отличается от таковой при применении церитиниба в монотерапии.
Следует избегать одновременного применения церитиниба и сильных ингибиторов сYP3A. При невозможности избежать одновременного применения с сильными ингибиторами изоферментов сYP3A (включая, но не ограничиваясь такими ЛС как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон) дозу церитиниба следует уменьшить примерно на одну треть, округлив ее до ближайшей, кратной 150 мг. При прекращении применения сильного ингибитора изоферментов сYP3A дозу церитиниба следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения сильного ингибитора сYP3A.
Ингибиторы Р-gp. Основываясь на данных in vitro >in vitro, церитиниб является субстратом переносчика P-gp. В случае применения церитиниба с ЛС, ингибирующими P-gp, возможно повышение концентрации церитиниба. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении церитиниба с ингибиторами P-gp и тщательно отслеживать развитие НР.
ЛС, которые могут снижать концентрацию церитиниба в плазме крови.
Сильные индукторы изоферментов сYP3A и P-gp. У здоровых добровольцев одновременное однократное применение церитиниба (750 мг натощак) с рифампицином (600 мг/сут в течение 14 дней, сильный индуктор СYР3A и P-gp), приводило снижению AUCinf и Сmах церитиниба на 70 и 44% соответственно по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Одновременное применение с сильными индукторами СYР3А и P-gp приводит к снижению концентрации церитиниба в плазме крови. Следует избегать одновременного применения с сильными индукторами изоферментов сYP3A, включая, но не ограничиваясь такими ЛС, как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами P-gp.
ЛС, концентрацию которых может изменять церитиниб.
Субстраты изоферментов сYP3A и сYP2C9. Основываясь на данных in vitro >in vitro, церитиниб конкурентно ингибирует метаболизм мидазолама, субстрата изоферментов сYP3A, и диклофенака, субстрата изофермента сYP2C9. Наблюдалось также зависящее от времени ингибирование изоферментов сYP3A. Одновременное применение однократной дозы мидазолама (чувствительный субстрат изоферментов сYP3A) с последующим назначением церитиниба (750 мг/сут натощак) в течение 3 нед приводит к 5,4-кратному повышению AUCinf (90% ДИ) мидазолама в сравнении с применением только мидазолама. Следует избегать одновременного применения церитиниба прежде всего с субстратами, метаболизирующимися изоферментами сYP3A, или известными субстратами сYP3A с узким терапевтическим индексом (в тч циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, алфентанил и сиролимус). Если одновременное применение неизбежно, рекомендуется снижение дозы субстратов изоферментов сYP3A с узким терапевтическим индексом.
Одновременное применение однократной дозы варфарина (субстрат изофермента сYP2C9) с последующим назначением церитиниба (750 мг/сут натощак) в течение 3 нед приводит к повышению AUCinf S-варфарина (90% ДИ) на 54% (36-75%) в сравнении с применением только варфарина. Следует избегать одновременного применения церитиниба прежде всего с субстратами, метаболизирующимися изоферментом сYP2C9, или известными субстратами изофермента сYP2C9 с узким терапевтическим индексом (в тч фенитоин и варфарин). Если одновременное применение неизбежно, рекомендуется снижение дозы субстратов изофермента сYP2C9 с узким терапевтическим индексом. Необходимо чаще контролировать МНО при совместном применении церитиниба и варфарина, отмечается повышение антикоагулянтных свойств последнего.
Субстраты изоферментов сYP2A6 и сYP2E1. Основываясь на данных in vitro >in vitro, церитиниб также ингибирует изоферменты сYP2A6 и сYP2E1 в клинически значимых концентрациях, поэтому потенциально он может повышать концентрацию в плазме одновременно применяемых ЛС, которые метаболизируются преимущественно этими изоферментами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с ЛС, являющимися субстратами изоферментов сYP2A6 и сYP2E1, и тщательно контролировать возникновение НР.
Эффективность контрацептивных средств, принимаемых внутрь, может быть снижена при одновременном применении с церитинибом.
ЛС, являющиеся субстратами переносчиков.
Основываясь на данных in vitro >in vitro, церитиниб в клинически значимых концентрациях не ингибирует апикальные эффлюксные переносчики MRP2, трансмембранные переносчики в печени ОАТР1В1 или ОАТР1В3, трансмембранные переносчики органических анионов в почках ОАТ1 и ОАТ3 или трансмембранные переносчики органических катионов ОСТ1 или ОСТ2, поэтому маловероятно клинически значимое взаимодействие церитиниба и субстратов данных переносчиков. Также, основываясь на данных in vitro >in vitro, предполагается, что в клинически значимых концентрациях церитиниб может ингибировать вCRP и P-gp в стенке кишечника. В связи с тем, что церитиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови ЛС, являющихся субстратами вCRP и P-gp, следует соблюдать осторожность при одновременном применении субстратов вCRP (розувастатин, топотекан, сульфасалазин) и P-gp (дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин) и тщательно контролировать возникновение НР.
ФДВ.
В клинических исследованиях у пациентов, получавших церитиниб, наблюдались случаи удлинения интервала QTc, поэтому следует соблюдать осторожность при применении церитиниба у пациентов с удлинением интервала QT, в тч в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, а также у пациентов, принимающих антиаритмические ЛС класса I (хинидин, прокаинамид, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид) или другие ЛС, удлиняющие интервал QT, такие как астемизол, домперидон, дроперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цизаприд и моксифлоксацин. Следует тщательно контролировать продолжительность интервала QT у таких пациентов.
ЛС, влияющие на уровень pH желудочного сока.
ЛС, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонного насоса, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, антациды), могут изменять растворимость церитиниба и снижать его биодоступность. In vitro отмечалось уменьшение растворимости церитиниба с увеличением pH. В клиническом исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев (n=22) при одновременном применении 750 мг церитиниба однократно натощак и эзомепразола (ингибитор протонного насоса) в дозе 40 мг ежедневно в течение 6 дней отмечалось снижение экспозиции церитиниба (AUCinf и Сmах уменьшались на 76 и 79% соответственно). Однако одновременное применение 750 мг церитиниба однократно натощак с ингибитором протонного насоса в течение 6 дней в подгруппе пациентов предполагает меньшее влияние на экспозицию церитиниба, чем у здоровых добровольцев. Так было отмечено снижение AUC (90% ДИ) на 30% (0-52%) и Сmах (90% ДИ) на 25% (5-41%). При этом не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба в равновесном состоянии при его применении 1 раз в сутки. Эти данные также подтверждает анализ в подгруппах, основанный на результатах трех клинических исследований (n>400) с участием пациентов как получавших, так и не получавших ингибиторы протонного насоса, продемонстрировавший схожую экспозицию в равновесном состоянии, а также клиническую эффективность и безопасность.
Взаимодействие с пищей/напитками.
Церитиниб следует принимать внутрь во время приема пищи. Биодоступность церитиниба повышается при одновременном применении с пищей. Пациент должен быть предупрежден о необходимости избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, вследствие ингибирования активности изоферментов сYP3A в стенке кишечника возможно повышение биодоступности церитиниба.
Передозировка
|
|
Лечение. В случае передозировки показана поддерживающая и симптоматическая терапия.
Способ применения и дозы
Внутрь, во время приема пищи, в рекомендованной дозе 1 раз в день в одно и то же время.
Меры предосторожности применения
Гепатотоксичность.
В клинических исследованиях у 1,1% пациентов, получавших церитиниб, наблюдались случаи развития гепатотоксичности ( см «Побочные действия»). Повышение активности АЛТ тяжелой степени (3-4-й степени) наблюдалось у 25% пациентов, получавших церитиниб. По данным клинических исследований, у <1% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ/АСТ более чем в 3 раза выше ВГН с одновременным увеличением концентрации общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН при показателях активности ЩФ в пределах нормы.
В большинстве случаев данные изменения были обратимы при временном прекращении терапии и/или снижении дозы церитиниба. В нескольких случаях потребовалась отмена терапии.
До начала лечения и ежемесячно во время терапии рекомендуется контролировать лабораторные показатели функции печени (включая активность ACT, АЛТ, концентрацию общего билирубина). По клиническим показаниям при повышении активности печеночных трансаминаз следует проводить более частый контроль данных показателей.
Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит.
В клинических исследованиях у пациентов, получавших церитиниб, наблюдались случаи развития тяжелого, жизнеугрожающего или приводящего к смертельному исходу ИЗЛ/пневмонита ( см «Побочные действия»). Большинство случаев тяжелых, жизнеугрожающих состояний разрешалось или же течение их улучшалось при отмене церитиниба.
Следует контролировать состояние пациента с целью выявления симптомов, указывающих на развитие ИЗЛ и/или пневмонита. При выявлении ИЗЛ и/или пневмонита любой степени тяжести на фоне лечения следует исключить другие возможные причины развития ИЗЛ и/или пневмонита и прекратить применение церитиниба.
Удлинение интервала QT.
В клинических исследованиях у пациентов, получавших церитиниб, наблюдались случаи удлинения интервала QTc, которое может приводить к желудочковой тахиаритмии (например, желудочковая тахикардия типа «пируэт») или внезапной смерти. При централизованном анализе данных ЭКГ впервые возникшее удлинение интервала QTc >500 мс было выявлено у 12 пациентов (1,3%), из них у 6 отмечалось увеличение интервала QTc >450 мс от исходного значения. У 58 пациентов (6,3%) отмечалось удлинение интервала QTc на >60 мс от исходного значения. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ позволяет предположить, что церитиниб вызывает дозозависимое удлинение интервала QTc.
Следует избегать применения церитиниба у пациентов с синдромом врожденного удлинения QT, а также соблюдать осторожность при его применении у пациентов с удлинением интервала QT, в тч в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, ХСН, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие ЛС, удлиняющие интервал QT. Рекомендуется проводить периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (например, калий) у таких пациентов.
По клиническим показаниям при возникновении рвоты, диареи, дегидратации или нарушений функции почек следует проводить коррекцию водно-электролитного баланса. Следует прекратить применение церитиниба при удлинении интервала QTc >500 мс или более чем на 60 мс от исходного значения, а также при развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмии или при наличии симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени. Необходимо временно прекратить применение церитиниба у пациентов с удлинением интервала QTc >500 мс до восстановления исходных значений или уменьшения длины интервала QTc <481 мс по данным по крайней мере двух измерений ЭКГ, а затем возобновить его применение в дозе, сниженной на 150 мг.
Брадикардия.
В клинических исследованиях у пациентов, получавших церитиниб, наблюдались случаи развития брадикардии ( см «Побочные действия»).
Следует по возможности избегать одновременного применения церитиниба и других ЛС, способных вызывать брадикардию (в тч бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые БКК, клонидин, дигоксин). Необходимо регулярно контролировать ЧСС и АД. При возникновении симптомов брадикардии, не являющейся жизнеугрожающей, необходимо временно прекратить применение церитиниба до их исчезновения или до восстановления ЧСС до 60 уд./мин и более, оценить влияние одновременно применяемых ЛС, способных вызывать брадикардию, и при необходимости снизить дозу церитиниба. Следует прекратить применение церитиниба в случае развития жизнеугрожающей брадикардии, если влияние других ЛС на развитие брадикардии не установлено. Однако если установлено влияние других одновременно применяемых ЛС на развитие брадикардии, необходимо временно прекратить применение церитиниба до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения ЧСС 60 уд./мин и более и после коррекции дозы одновременно применяемых ЛС или их отмены возобновить лечение церитинибом в дозе, сниженной на 150 мг, с более частым контролем состояния.
Желудочно-кишечная токсичность.
Диарея, тошнота и рвота были зарегистрированы в исследовании подбора дозы у 74,2% из 89 пациентов, получавших церитиниб в рекомендуемой дозе 450 мг при приеме совместно с пищей. Данные о НР в 49,4% случаев были событиями 1-й степени тяжести. У одного пациента (1,1%) наблюдалась диарея 3-й степени тяжести. Семи пациентам (7,9%) потребовалось временное прекращение применения церитиниба из-за развития диареи или тошноты. Ни один пациент не нуждался в снижении дозы или временном прекращении лечения из-за диареи, тошноты или рвоты. Необходимо контролировать состояние пациента и при необходимости применять стандартные лечебные мероприятия, включая применение противодиарейных, противорвотных ЛС, а также инфузионную терапию. При необходимости следует временно прекратить применение или снизить дозу церитиниба. Если рвота возникла во время приема очередной дозы, не следует принимать дополнительную дозу, а следующую дозу принять в соответствии с предписанием.
Гипергликемия.
В клинических исследованиях менее чем у 10% пациентов, получавших церитиниб, отмечались случаи развития гипергликемии (любой степени тяжести). У 5,4% пациентов отмечалось развитие гипергликемии 3-й и 4-й степеней тяжести. Риск развития гипергликемии выше у пациентов с сахарным диабетом и/или получающих ГКС.
Следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала терапии церитинибом, а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям. При необходимости следует начать или скорректировать гипогликемическую терапию.
Повышение активности липазы и/или амилазы.
В клинических исследованиях у пациентов, получавших церитиниб, зарегистрированы случаи повышения активности липазы и/или амилазы. Следует контролировать активность липазы и амилазы до и во время терапии церитинибом в соответствии с клиническими показаниями.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Церитиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Учитывая возможность развития некоторых НР при применении церитиниба (повышенная утомляемость, нарушения зрения), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами.
В клинических исследованиях у 1,1% пациентов, получавших церитиниб, наблюдались случаи развития гепатотоксичности ( см «Побочные действия»). Повышение активности АЛТ тяжелой степени (3-4-й степени) наблюдалось у 25% пациентов, получавших церитиниб. По данным клинических исследований, у <1% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ/АСТ более чем в 3 раза выше ВГН с одновременным увеличением концентрации общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН при показателях активности ЩФ в пределах нормы.
В большинстве случаев данные изменения были обратимы при временном прекращении терапии и/или снижении дозы церитиниба. В нескольких случаях потребовалась отмена терапии.
До начала лечения и ежемесячно во время терапии рекомендуется контролировать лабораторные показатели функции печени (включая активность ACT, АЛТ, концентрацию общего билирубина). По клиническим показаниям при повышении активности печеночных трансаминаз следует проводить более частый контроль данных показателей.
Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит.
В клинических исследованиях у пациентов, получавших церитиниб, наблюдались случаи развития тяжелого, жизнеугрожающего или приводящего к смертельному исходу ИЗЛ/пневмонита ( см «Побочные действия»). Большинство случаев тяжелых, жизнеугрожающих состояний разрешалось или же течение их улучшалось при отмене церитиниба.
Следует контролировать состояние пациента с целью выявления симптомов, указывающих на развитие ИЗЛ и/или пневмонита. При выявлении ИЗЛ и/или пневмонита любой степени тяжести на фоне лечения следует исключить другие возможные причины развития ИЗЛ и/или пневмонита и прекратить применение церитиниба.
Удлинение интервала QT.
В клинических исследованиях у пациентов, получавших церитиниб, наблюдались случаи удлинения интервала QTc, которое может приводить к желудочковой тахиаритмии (например, желудочковая тахикардия типа «пируэт») или внезапной смерти. При централизованном анализе данных ЭКГ впервые возникшее удлинение интервала QTc >500 мс было выявлено у 12 пациентов (1,3%), из них у 6 отмечалось увеличение интервала QTc >450 мс от исходного значения. У 58 пациентов (6,3%) отмечалось удлинение интервала QTc на >60 мс от исходного значения. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ позволяет предположить, что церитиниб вызывает дозозависимое удлинение интервала QTc.
Следует избегать применения церитиниба у пациентов с синдромом врожденного удлинения QT, а также соблюдать осторожность при его применении у пациентов с удлинением интервала QT, в тч в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, ХСН, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие ЛС, удлиняющие интервал QT. Рекомендуется проводить периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (например, калий) у таких пациентов.
По клиническим показаниям при возникновении рвоты, диареи, дегидратации или нарушений функции почек следует проводить коррекцию водно-электролитного баланса. Следует прекратить применение церитиниба при удлинении интервала QTc >500 мс или более чем на 60 мс от исходного значения, а также при развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмии или при наличии симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени. Необходимо временно прекратить применение церитиниба у пациентов с удлинением интервала QTc >500 мс до восстановления исходных значений или уменьшения длины интервала QTc <481 мс по данным по крайней мере двух измерений ЭКГ, а затем возобновить его применение в дозе, сниженной на 150 мг.
Брадикардия.
В клинических исследованиях у пациентов, получавших церитиниб, наблюдались случаи развития брадикардии ( см «Побочные действия»).
Следует по возможности избегать одновременного применения церитиниба и других ЛС, способных вызывать брадикардию (в тч бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые БКК, клонидин, дигоксин). Необходимо регулярно контролировать ЧСС и АД. При возникновении симптомов брадикардии, не являющейся жизнеугрожающей, необходимо временно прекратить применение церитиниба до их исчезновения или до восстановления ЧСС до 60 уд./мин и более, оценить влияние одновременно применяемых ЛС, способных вызывать брадикардию, и при необходимости снизить дозу церитиниба. Следует прекратить применение церитиниба в случае развития жизнеугрожающей брадикардии, если влияние других ЛС на развитие брадикардии не установлено. Однако если установлено влияние других одновременно применяемых ЛС на развитие брадикардии, необходимо временно прекратить применение церитиниба до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения ЧСС 60 уд./мин и более и после коррекции дозы одновременно применяемых ЛС или их отмены возобновить лечение церитинибом в дозе, сниженной на 150 мг, с более частым контролем состояния.
Желудочно-кишечная токсичность.
Диарея, тошнота и рвота были зарегистрированы в исследовании подбора дозы у 74,2% из 89 пациентов, получавших церитиниб в рекомендуемой дозе 450 мг при приеме совместно с пищей. Данные о НР в 49,4% случаев были событиями 1-й степени тяжести. У одного пациента (1,1%) наблюдалась диарея 3-й степени тяжести. Семи пациентам (7,9%) потребовалось временное прекращение применения церитиниба из-за развития диареи или тошноты. Ни один пациент не нуждался в снижении дозы или временном прекращении лечения из-за диареи, тошноты или рвоты. Необходимо контролировать состояние пациента и при необходимости применять стандартные лечебные мероприятия, включая применение противодиарейных, противорвотных ЛС, а также инфузионную терапию. При необходимости следует временно прекратить применение или снизить дозу церитиниба. Если рвота возникла во время приема очередной дозы, не следует принимать дополнительную дозу, а следующую дозу принять в соответствии с предписанием.
Гипергликемия.
В клинических исследованиях менее чем у 10% пациентов, получавших церитиниб, отмечались случаи развития гипергликемии (любой степени тяжести). У 5,4% пациентов отмечалось развитие гипергликемии 3-й и 4-й степеней тяжести. Риск развития гипергликемии выше у пациентов с сахарным диабетом и/или получающих ГКС.
Следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала терапии церитинибом, а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям. При необходимости следует начать или скорректировать гипогликемическую терапию.
Повышение активности липазы и/или амилазы.
В клинических исследованиях у пациентов, получавших церитиниб, зарегистрированы случаи повышения активности липазы и/или амилазы. Следует контролировать активность липазы и амилазы до и во время терапии церитинибом в соответствии с клиническими показаниями.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Церитиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Учитывая возможность развития некоторых НР при применении церитиниба (повышенная утомляемость, нарушения зрения), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания сeritinib.
Повышенная чувствительность к церитинибу; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказана); беременность и период грудного вскармливания.Противопоказания сerivastatin sodium.
Гиперчувствительность. нарушения функции печени. стойкое повышение активности трансаминаз в крови неясной этиологии. невозможность осуществления надежной контрацепции у женщин детородного возраста. беременность. кормление грудью. детский возраст.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты сeritinib.
Нежелательные реакции (НР). перечисленные ниже. отражают применение церитиниба в дозе 750 мг 1 раз в день натощак у 925 пациентов с ALK-положительным распространенным НМРЛ по данным 7 клинических исследований. включая 2 рандомизированных исследования III фазы с активным контролем.Средняя длительность применения церитиниба в дозе 750 мг натощак составила 44,9 нед (от 0,1 до 200,1 нед). Необходимость снижения дозы возникла у 62,2% пациентов, временное прекращение терапии - у 74,8% пациентов. Частота НР, потребовавших отмены церитиниба, составила 12,1%. Среди НР, приводивших к отмене церитиниба, чаще всего (>0,5%) отмечались пневмония (0,6%) и дыхательная недостаточность (0,6%).
Следующие НР отмечались с частотой ≥10% у пациентов. получавших церитиниб в дозе 750 мг натощак: диарея. тошнота. рвота. отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы. повышенная утомляемость. боль в животе. снижение аппетита. снижение массы тела. запор. повышение концентрации креатинина в крови. кожная сыпь. анемия. эзофагеальные нарушения.
Тяжелые НР (3-4-й степени). которые отмечались у пациентов с частотой ≥5%. получавших церитиниб в дозе 750 мг натощак. включали отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы. повышенную утомляемость. рвоту. гипергликемию. тошноту. диарею.
В исследовании по оптимизации дозы у пациентов с ALK-положительным распространенным НМРЛ. как получавших. так и не получавших лечение. общий профиль безопасности церитиниба в рекомендуемой дозе 450 мг при приеме совместно с пищей (n=89) соответствовал профилю безопасности церитиниба в дозе 750 мг при приеме натощак (n=90). за исключением снижения частоты НР со стороны ЖКТ. при достижении сопоставимой эффективности. Частота и тяжесть НР со стороны ЖКТ (диарея 56%. тошнота 45%. рвота 35%. 1,1% - НР 3-4-й степени тяжести) были меньше у пациентов. получавших церитиниб в дозе 450 мг при приеме совместно с пищей. по сравнению с пациентами. получавшими 750 мг натощак (диарея 76%. тошнота 50%. рвота 56%. 12% - НЛР 3-4-й степени тяжести). При приеме церитиниба в дозе 450 мг совместно с пищей у 10% пациентов было зарегистрировано как минимум одно неблагоприятное событие. требующее снижения дозы. и у 42% пациентов было зарегистрировано как минимум одно неблагоприятное событие. которое требовало временного прекращения применения.
Ниже представлены НР, возникшие при применении церитиниба в дозе 750 мг натощак в 7 клинических исследованиях (n=925). Частота отдельных НР со стороны ЖКТ (диарея, тошнота и рвота) основана на данных пациентов, получавших дозу 450 мг 1 раз в день совместно с пищей (n=89).
НР перечислены в соответствии с классификацией MedDRA >MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НР распределены по частоте возникновения в порядке ее уменьшения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - анемия; часто - анемия 3-4-й степени тяжести.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита; часто - гипергликемия, гипофосфатемия, снижение аппетита 3-4-й степени тяжести.
Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения1.
Со стороны сердца: часто - перикардит2, брадикардия3.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - пневмонит4.
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея5. тошнота5. рвота5. боль в животе6. запор. эзофагеальные нарушения7. часто - диарея 3-4-й степени тяжести5. боль в животе6 3-4-й степени тяжести. нечасто - панкреатит. запор 3-4-й степени тяжести. эзофагеальные нарушения7 3-4-й степени тяжести.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонения биохимических показателей функции печени от нормы8, гепатотоксичность9; нечасто - гепатотоксичность9 3-4-й степени тяжести.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь10; нечасто - кожная сыпь10 3-4-й степени тяжести.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность11. нарушение функции почек12. нечасто - почечная недостаточность11 3-4-й степени тяжести. нарушение функции почек12 3-4-й степени тяжести.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость13; часто - повышенная утомляемость13 3-4-й степени тяжести.
Показатели лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы14. снижение массы тела. повышение концентрации креатинина. часто - снижение массы тела 3-4-й степени тяжести. удлинение интервала QT на ЭКГ. повышение активности липазы. повышение активности амилазы. нечасто - повышение концентрации креатинина 3-4-й степени тяжести.
Включены случаи в пределах группировочных терминов:
1Нарушение зрения (ухудшение зрения. нечеткость зрения. фотопсия. плавающие помутнения стекловидного тела. снижение остроты зрения. нарушение аккомодации. пресбиопия).
2Перикардит (выпот в полость перикарда, перикардит).
3Брадикардия (брадикардия, синусовая брадикардия).
4Пневмонит (интерстициальная болезнь легких, пневмонит).
5Частота НР со стороны ЖКТ (диарея, тошнота и рвота) основана на данных пациентов, получавших рекомендуемую дозу 450 мг 1 раз в день совместно с пищей (n=89) в исследовании А2112 (ASCEND-8).
6Боль в животе (боль в животе, боль в верхнем отделе живота, дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастральной области).
7Эзофагеальные нарушения (диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия).
8Отклонения биохимических показателей функции печени от нормы (нарушение функции печени, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови).
9Гепатотоксичность (лекарственное поражение печени, холестатический гепатит, гепатоцеллюлярное поражение печени, гепатотоксичность).
10Кожная сыпь (сыпь, акнеформный дерматит, макуло-папулезная сыпь).
11Почечная недостаточность (острое повреждение почек, почечная недостаточность).
12Нарушение функции почек (азотемия, нарушение функции почек).
13Повышенная утомляемость (повышенная утомляемость, астения).
14Отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы (повышение активности АЛТ. ACT. ГГТ. концентрации билирубина в крови. активности печеночных трансаминаз. активности печеночных ферментов. отклонения биохимических показателей функции печени от нормы. повышение биохимических показателей функции печени. повышение активности ЩФ).
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст (65 лет и старше). 168 пациентов (18,2%) из 925 в возрасте 65 лет и старше получали церитиниб в 7 клинических исследованиях. Профиль безопасности у пациентов в возрасте 65 лет и старше был сходным с таковым у пациентов младше 65 лет. Отсутствуют данные по безопасности применения церитиниба у пациентов старше 85 лет.