Другие названия и синонимы
Capmatinib.Фармакологическая группа
|
|
Латинское название
Capmatinibum ( сapmatinibi).
Химическое название
2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
Используется в лечении
Код CAS
1029712-80-8.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Характеристика вещества
Капматиниб (в виде капматиниба гидрохлорида) является ингибитором киназы.
Капматиниба гидрохлорид представляет собой порошок желтого цвета с pKa1=0,9 (расчетное значение) и pKa2=4,5 (значение, полученное экспериментальным путем). Капматиниба гидрохлорид мало растворим в кислых водных растворах при показателях pH 1 и 2 и имеет тенденцию к дальнейшему снижение растворимости при увеличении показателей pH до нейтральных значений. Логарифм коэффициента распределения (n-октанол/ацетатный буфер с pH 4,0) составляет 1,2.
Относительная молекулярная масса капматиниба гидрохлорида: 503,36 г/моль.
Относительная молекулярная масса свободного основания: 412,43 г/моль.
Капматиниба гидрохлорид представляет собой порошок желтого цвета с pKa1=0,9 (расчетное значение) и pKa2=4,5 (значение, полученное экспериментальным путем). Капматиниба гидрохлорид мало растворим в кислых водных растворах при показателях pH 1 и 2 и имеет тенденцию к дальнейшему снижение растворимости при увеличении показателей pH до нейтральных значений. Логарифм коэффициента распределения (n-октанол/ацетатный буфер с pH 4,0) составляет 1,2.
Относительная молекулярная масса капматиниба гидрохлорида: 503,36 г/моль.
Относительная молекулярная масса свободного основания: 412,43 г/моль.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Капматиниб является ингибитором киназы с тропным действием на белок мезехимально-эпителиального перехода (Mesenchymal-Epithelial Transition, MET), включая вариант его мутации, образующийся в результате утраты экзона 14. В результате утраты экзона14 MET образуется белок с отсутствующим регуляторным доменом, что влечет за собой снижение его негативной регуляции, приводящей к усилению сигналинга MET. Капматиниб ингибировал рост опухолевых клеток, вызванный вариантом мутации MET, в котором отсутствует экзон 14, при клинически достижимых концентрациях, и продемонстрировал противоопухолевую активность на мышиных моделях ксенотрансплантатов опухоли, полученных из тканей опухолей легких у человека с мутацией, приводящей либо к утрате экзона 14 MET, либо к амплификации гена MET. Капматиниб ингибировал фосфорилирование MET, вызываемое фактором роста гепатоцитов или амплификацией MET, также как и MET-опосредованное фосфорилирование последующих сигнальных белков, пролиферацию и выживание MET-зависимых опухолевых клеток.
Фармакодинамика.
Взаимосвязь между воздействием и ответной реакцией.
Взаимосвязь между воздействием капматиниба и ответной реакцией, а также временная динамика фармакодинамического ответа неизвестны.
Электрофизиология сердца.
При пероральном применении капматиниба в рекомендуемой дозе 400 мг 2 раза/сут какого-либо значимого среднего увеличения интервала QTc ( >20 мс) выявлено не было.
Капматиниб является ингибитором киназы с тропным действием на белок мезехимально-эпителиального перехода (Mesenchymal-Epithelial Transition, MET), включая вариант его мутации, образующийся в результате утраты экзона 14. В результате утраты экзона14 MET образуется белок с отсутствующим регуляторным доменом, что влечет за собой снижение его негативной регуляции, приводящей к усилению сигналинга MET. Капматиниб ингибировал рост опухолевых клеток, вызванный вариантом мутации MET, в котором отсутствует экзон 14, при клинически достижимых концентрациях, и продемонстрировал противоопухолевую активность на мышиных моделях ксенотрансплантатов опухоли, полученных из тканей опухолей легких у человека с мутацией, приводящей либо к утрате экзона 14 MET, либо к амплификации гена MET. Капматиниб ингибировал фосфорилирование MET, вызываемое фактором роста гепатоцитов или амплификацией MET, также как и MET-опосредованное фосфорилирование последующих сигнальных белков, пролиферацию и выживание MET-зависимых опухолевых клеток.
Фармакодинамика.
Взаимосвязь между воздействием и ответной реакцией.
Взаимосвязь между воздействием капматиниба и ответной реакцией, а также временная динамика фармакодинамического ответа неизвестны.
Электрофизиология сердца.
При пероральном применении капматиниба в рекомендуемой дозе 400 мг 2 раза/сут какого-либо значимого среднего увеличения интервала QTc ( >20 мс) выявлено не было.
Фармакокинетика
Показатели экспозиции капматиниба (AUC0-12 и сmax) увеличивались примерно пропорционально дозе, в диапазоне доз от 200 мг (1/2 рекомендуемой дозы) до 400 мг. Капматиниб достигал равновесного состояния на 3-й день при схеме приема 2 раза/сут, при этом значение коэффициента накопления (коэффициент вариации %) составляло 1,5 (41%).
Всасывание.
У пациентов с онкологическими заболеваниями после перорального приема капматиниба в дозе 400 мг сmax капматиниба в плазме крови достигались примерно через 1-2 ч (Tmax). По оценкам, всасывание капматиниба после перорального приема превышает 70%.
Влияние приема пищи. У здоровых добровольцев прием капматиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жиров (содержащей около 1000 кал и 50% жиров) приводил к повышению показателей AUC0-inf капматиниба на 46% с отсутствием изменений показателей сmax по сравнению с таковыми при приеме капматиниба натощак. У здоровых добровольцев прием капматиниба одновременно с пищей с низким содержанием жиров (содержащей около 300 кал и 20% жиров) не оказывал какого-либо клинически значимого влияния на показатели экспозиции капматиниба. У онкологических пациентов при пероральном приеме капматиниба в дозе 400 мг 2 раза/сут показатели экспозиции (AUC0-12) были сопоставимы независимо от условий приема капматиниба - одновременно с пищей или натощак.
Распределение.
Связывание капматиниба с белками плазмы крови составляет 96% и не зависит от концентрации капматиниба в плазме крови. Среднее значение кажущегося Vss составляет 164 л.
Отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови составляет 1,5, но снижается до 0,9 при более высоких концентрациях капматиниба.
Элиминация.
Эффективный T1/2 капматиниба составляет 6,5 Показатель (коэффициент вариации %) кажущегося клиренса капматиниба в равновесном состоянии составляет 24 л/ч (82%).
Метаболизм. Капматиниб метаболизируется преимущественно при участии изофермента сYP3A4 и альдегидоксидазы.
Выведение. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема радиоактивно меченного капматиниба 78% от общей радиоактивности было выведено с калом (42% - в неизмененном виде), 22% - с мочой (с ничтожно малым количеством в неизмененном виде).
Особые группы пациентов.
Какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетический профиль капматиниба не было выявлено для следующих оцениваемых ковариат: возраст (диапазон: от 26 до 90 лет), пол, расовая принадлежность (европеоиды, монголоиды, американские индейцы и коренные жители Аляски, негроиды, неизвестная расовая принадлежность), масса тела (диапазон: от 35 до 131 кг), почечная недостаточность легкой или средней (исходный уровень сl креатинина от 30 до 89 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) степени тяжести и печеночная недостаточность легкой, средней или тяжелой (класс A, в или с по классификация Чайлд-Пью) степени.
Влияние почечной недостаточности тяжелой (исходный уровень сl креатинина от 15 до 29 мл/мин) степени тяжести на фармакокинетический профиль капматиниба не изучалось.
Исследования лекарственного взаимодействия.
Клинические исследования и подходы, основанные на использовании моделирования.
Сильные ингибиторы изоферментов сYP3A. Одновременное применение капматиниба с итраконазолом (сильным ингибитором изоферментов сYP3A) приводило к повышению показателей AUC0-inf капматиниба на 42%, при отсутствии изменений показателей сmax капматиниба.
Сильные индукторы изоферментов сYP3A. Одновременное применение капматиниба с рифампицином (сильным индуктором изоферментов сYP3A) приводило к снижению показателей AUC0-inf и сmax капматиниба на 67% и 56% соответственно.
Умеренные индукторы изоферментов сYP3A. Одновременное применение капматиниба с эфавирензом (умеренным индуктором изоферментов сYP3A), предположительно, может снижать показатели AUC0-12 и сmax капматиниба на 44% и 34% соответственно.
Ингибиторы протонной помпы. Одновременное применение капматиниба с рабепразолом (ингибитором протонной помпы) приводило к снижению показателей AUC0-inf и сmax капматиниба на 25% и 38% соответственно.
Субстраты ферментов цитохрома P450. Одновременное применение с капматинибом повышало показатели AUC0-inf кофеина (субстрата изофермента сYP1A2) на 134% при отсутствии изменений показателей сmax кофеина.
Одновременное применение с капматинибом не оказывало клинически значимого влияния на показатели экспозиции мидазолама (субстрата изоферментов сYP3A).
Субстраты P-gp. Одновременное применение с капматинибом повышало показатели AUC0-inf и сmax дигоксина (субстрата P-gp) на 47% и 74% соответственно.
Субстраты вCRP. Одновременное применение с капматинибом повышало показатели AUC0-inf и сmax розувастатина (субстрата вCRP) на 108% и 204% соответственно.
Исследования in vitro.
Системы транспортеров. Капматиниб является субстратом P-gp, но не является субстратом вCRP или MRP2. Капматиниб обратимо ингибирует транспортеры MATE1 и MATE2K, но не ингибирует транспортеры OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT1, OAT3 или MRP2.
Доклиническая токсикология.
Фармакологические и/или данные о токсичности, полученные на животных.
В ходе исследований на крысах продолжительностью 4 и 13 нед введение капматиниба в дозах, в ≥2,2 раза превышающих экспозицию (AUC) у человека при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут, приводило к вакуолизации белого вещества головного мозга крыс. В некоторых случаях поражения головного мозга были связаны с ранней смертью и/или судорогами или тремором. Показатели концентрации капматиниба в тканях головного мозга крыс составляли приблизительно 9% от соответствующих показателей концентрации в плазме крови.
Анализы in vitro и in vivo показали, что капматиниб обладает некоторым потенциалом, вызывающим фотосенсибилизацию; однако уровень дозы, при котором in vivo не наблюдалось побочного эффекта в виде фотосенсибилизации, составлял 30 мг/кг/сут (показатель сmax составлял 14000 нг/мл), что приблизительно в 2,9 раза превышает показатели сmax у человека при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут.
Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности.
Исследований по оценке канцерогенного потенциала капматиниба не проводилось.
Капматиниб не продемонстрировал признаков мутагенного потенциала in vitro в тесте на выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса) и не вызывал хромосомных аберраций in vitro в тесте выявления хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека. Капматиниб не продемонстрировал признаков кластогенного потенциала in vivo в микроядерном тесте на клетках костного мозга крыс.
Исследования влияния капматиниба на фертильность не проводились. В ходе исследований общей токсичности, проведенных на крысах и обезьянах, при дозах капматиниба, приводящих к показателям экспозиции, приблизительно в 3,6 раза превышающим таковые (на основании показателей AUC) у человека при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут, какого-либо воздействия на репродуктивные органы самцов и самок выявлено не было.
Клинические исследования.
Метастатический немелкоклеточный рак легкого с мутацией с утратой экзона 14 MET.
Эффективность применения капматиниба оценивали в ходе многоцентрового нерандомизированного открытого мультикогортного исследования GEOMETRY mono-1 (NCT02414139). Пациенты, соответствующие критериям включения в исследование, должны были иметь немелкоклеточный рак легкого с мутацией с утратой экзона 14 в гене MET, рецептор эпидермального фактора роста (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) дикого типа и отрицательный статус киназы анапластической лимфомы (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK), а также по крайней мере один измеримый очаг поражения, определяемый в соответствии с критериями оценки ответа сóлидных опухолей (Response Evaluation сriteria in Solid Tumors, RECIST v 1.1). Пациенты с симптоматическими метастазами в ЦНС, клинически значимыми неконтролируемыми заболеваниями сердца или пациенты, получавшие лечение каким-либо ингибитором MET или фактора роста гепатоцитов, к участию в исследовании не допускались.
Из первых 97 пациентов, включенных в исследование GEOMETRY mono-1 после централизованного подтверждения утраты экзона 14 MET с помощью методов клинического исследования на основе РНК, 78 образцов (тканей опухолей/крови) пациентов были повторно исследованы с помощью одобренного FDA теста FoundationOne® сDx (у 22 ранее не получавших лечение пациентов и у 56 ранее получавших лечение пациентов) для выявления мутаций с утратой экзона 14 MET. Из 78 образцов, повторно исследованных с помощью теста FoundationOne® сDx, 73 образца (у 20 ранее не получавших лечение пациентов и у 53 ранее получавших лечение пациентов) были признаны пригодными для оценки; из них в 72 образцах (у 20 ранее не получавших лечение пациентов и у 52 ранее получавших лечение пациентов) было подтверждено наличие мутации с утратой экзона 14 MET, что свидетельствует о 99% (72/73) предполагаемом положительном процентном соответствии между клиническими исследованиями (на основе РНК) и одобренным FDA исследованием.
Пациенты получали терапию капматинибом в дозе 400 мг перорально 2 раза/сут, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Основным показателем эффективности являлась общая частота ответа, определяемая Независимым комитетом по оценке данных в слепом режиме (Blinded Independent Review сommittee, Независимый наблюдательный комитет в условиях слепого режима, вIRC) в соответствии с критериями RECIST v 1.1. Дополнительным показателем эффективности являлась продолжительность ответа, определяемая Независимым комитетом по оценке данных в слепом режиме (BIRC).
Выборка по оценке эффективности включала 60 пациентов, ранее не получавших лечение, и 100 ранее получавших лечение пациентов. Медиана возраста пациентов составляла 71 год (диапазон: от 48 до 90 лет); 61% пациентов были женского пола; 77% пациентов были европеоидами; у 25% пациентов показатель общего состояния по шкале ECOG (Eastern сooperative Oncology Group, Восточная кооперативная онкологическая группа) составлял 0 и у 74% - 1; 61% пациентов никогда не курили; у 83% пациентов была аденокарцинома, у 16% - метастазы в ЦНС. Среди ранее получавших лечение пациентов, 81% получили один, 16% - два и 3% - три курса предшествующей системной терапии. Среди ранее получавших лечение пациентов, 86% получали предшествующую химиотерапию в режимах, содержащих препараты платины.
Результаты по эффективности применения капматиниба приведены в таблице 1.
Таблица 1.
Результаты по эффективности применения капматиниба, полученные в ходе исследования GEOMETRY mono-1 у пациентов, ранее не получавших или получавших лечение по поводу своего заболевания.
1 Согласно результатам Независимого комитета по оценке данных в слепом режиме (BIRC).
2 Подтвержденный ответ.
3 Расчет 95% ДИ проводился с использованием метода точного биномиального распределения Клоппера-Пирсона.
4 На основании оценки по методу Каплана-Мейера.
Всасывание.
У пациентов с онкологическими заболеваниями после перорального приема капматиниба в дозе 400 мг сmax капматиниба в плазме крови достигались примерно через 1-2 ч (Tmax). По оценкам, всасывание капматиниба после перорального приема превышает 70%.
Влияние приема пищи. У здоровых добровольцев прием капматиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жиров (содержащей около 1000 кал и 50% жиров) приводил к повышению показателей AUC0-inf капматиниба на 46% с отсутствием изменений показателей сmax по сравнению с таковыми при приеме капматиниба натощак. У здоровых добровольцев прием капматиниба одновременно с пищей с низким содержанием жиров (содержащей около 300 кал и 20% жиров) не оказывал какого-либо клинически значимого влияния на показатели экспозиции капматиниба. У онкологических пациентов при пероральном приеме капматиниба в дозе 400 мг 2 раза/сут показатели экспозиции (AUC0-12) были сопоставимы независимо от условий приема капматиниба - одновременно с пищей или натощак.
Распределение.
Связывание капматиниба с белками плазмы крови составляет 96% и не зависит от концентрации капматиниба в плазме крови. Среднее значение кажущегося Vss составляет 164 л.
Отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови составляет 1,5, но снижается до 0,9 при более высоких концентрациях капматиниба.
Элиминация.
Эффективный T1/2 капматиниба составляет 6,5 Показатель (коэффициент вариации %) кажущегося клиренса капматиниба в равновесном состоянии составляет 24 л/ч (82%).
Метаболизм. Капматиниб метаболизируется преимущественно при участии изофермента сYP3A4 и альдегидоксидазы.
Выведение. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема радиоактивно меченного капматиниба 78% от общей радиоактивности было выведено с калом (42% - в неизмененном виде), 22% - с мочой (с ничтожно малым количеством в неизмененном виде).
Особые группы пациентов.
Какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетический профиль капматиниба не было выявлено для следующих оцениваемых ковариат: возраст (диапазон: от 26 до 90 лет), пол, расовая принадлежность (европеоиды, монголоиды, американские индейцы и коренные жители Аляски, негроиды, неизвестная расовая принадлежность), масса тела (диапазон: от 35 до 131 кг), почечная недостаточность легкой или средней (исходный уровень сl креатинина от 30 до 89 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) степени тяжести и печеночная недостаточность легкой, средней или тяжелой (класс A, в или с по классификация Чайлд-Пью) степени.
Влияние почечной недостаточности тяжелой (исходный уровень сl креатинина от 15 до 29 мл/мин) степени тяжести на фармакокинетический профиль капматиниба не изучалось.
Исследования лекарственного взаимодействия.
Клинические исследования и подходы, основанные на использовании моделирования.
Сильные ингибиторы изоферментов сYP3A. Одновременное применение капматиниба с итраконазолом (сильным ингибитором изоферментов сYP3A) приводило к повышению показателей AUC0-inf капматиниба на 42%, при отсутствии изменений показателей сmax капматиниба.
Сильные индукторы изоферментов сYP3A. Одновременное применение капматиниба с рифампицином (сильным индуктором изоферментов сYP3A) приводило к снижению показателей AUC0-inf и сmax капматиниба на 67% и 56% соответственно.
Умеренные индукторы изоферментов сYP3A. Одновременное применение капматиниба с эфавирензом (умеренным индуктором изоферментов сYP3A), предположительно, может снижать показатели AUC0-12 и сmax капматиниба на 44% и 34% соответственно.
Ингибиторы протонной помпы. Одновременное применение капматиниба с рабепразолом (ингибитором протонной помпы) приводило к снижению показателей AUC0-inf и сmax капматиниба на 25% и 38% соответственно.
Субстраты ферментов цитохрома P450. Одновременное применение с капматинибом повышало показатели AUC0-inf кофеина (субстрата изофермента сYP1A2) на 134% при отсутствии изменений показателей сmax кофеина.
Одновременное применение с капматинибом не оказывало клинически значимого влияния на показатели экспозиции мидазолама (субстрата изоферментов сYP3A).
Субстраты P-gp. Одновременное применение с капматинибом повышало показатели AUC0-inf и сmax дигоксина (субстрата P-gp) на 47% и 74% соответственно.
Субстраты вCRP. Одновременное применение с капматинибом повышало показатели AUC0-inf и сmax розувастатина (субстрата вCRP) на 108% и 204% соответственно.
Исследования in vitro.
Системы транспортеров. Капматиниб является субстратом P-gp, но не является субстратом вCRP или MRP2. Капматиниб обратимо ингибирует транспортеры MATE1 и MATE2K, но не ингибирует транспортеры OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT1, OAT3 или MRP2.
Доклиническая токсикология.
Фармакологические и/или данные о токсичности, полученные на животных.
В ходе исследований на крысах продолжительностью 4 и 13 нед введение капматиниба в дозах, в ≥2,2 раза превышающих экспозицию (AUC) у человека при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут, приводило к вакуолизации белого вещества головного мозга крыс. В некоторых случаях поражения головного мозга были связаны с ранней смертью и/или судорогами или тремором. Показатели концентрации капматиниба в тканях головного мозга крыс составляли приблизительно 9% от соответствующих показателей концентрации в плазме крови.
Анализы in vitro и in vivo показали, что капматиниб обладает некоторым потенциалом, вызывающим фотосенсибилизацию; однако уровень дозы, при котором in vivo не наблюдалось побочного эффекта в виде фотосенсибилизации, составлял 30 мг/кг/сут (показатель сmax составлял 14000 нг/мл), что приблизительно в 2,9 раза превышает показатели сmax у человека при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут.
Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности.
Исследований по оценке канцерогенного потенциала капматиниба не проводилось.
Капматиниб не продемонстрировал признаков мутагенного потенциала in vitro в тесте на выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса) и не вызывал хромосомных аберраций in vitro в тесте выявления хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека. Капматиниб не продемонстрировал признаков кластогенного потенциала in vivo в микроядерном тесте на клетках костного мозга крыс.
Исследования влияния капматиниба на фертильность не проводились. В ходе исследований общей токсичности, проведенных на крысах и обезьянах, при дозах капматиниба, приводящих к показателям экспозиции, приблизительно в 3,6 раза превышающим таковые (на основании показателей AUC) у человека при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут, какого-либо воздействия на репродуктивные органы самцов и самок выявлено не было.
Клинические исследования.
Метастатический немелкоклеточный рак легкого с мутацией с утратой экзона 14 MET.
Эффективность применения капматиниба оценивали в ходе многоцентрового нерандомизированного открытого мультикогортного исследования GEOMETRY mono-1 (NCT02414139). Пациенты, соответствующие критериям включения в исследование, должны были иметь немелкоклеточный рак легкого с мутацией с утратой экзона 14 в гене MET, рецептор эпидермального фактора роста (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) дикого типа и отрицательный статус киназы анапластической лимфомы (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK), а также по крайней мере один измеримый очаг поражения, определяемый в соответствии с критериями оценки ответа сóлидных опухолей (Response Evaluation сriteria in Solid Tumors, RECIST v 1.1). Пациенты с симптоматическими метастазами в ЦНС, клинически значимыми неконтролируемыми заболеваниями сердца или пациенты, получавшие лечение каким-либо ингибитором MET или фактора роста гепатоцитов, к участию в исследовании не допускались.
Из первых 97 пациентов, включенных в исследование GEOMETRY mono-1 после централизованного подтверждения утраты экзона 14 MET с помощью методов клинического исследования на основе РНК, 78 образцов (тканей опухолей/крови) пациентов были повторно исследованы с помощью одобренного FDA теста FoundationOne® сDx (у 22 ранее не получавших лечение пациентов и у 56 ранее получавших лечение пациентов) для выявления мутаций с утратой экзона 14 MET. Из 78 образцов, повторно исследованных с помощью теста FoundationOne® сDx, 73 образца (у 20 ранее не получавших лечение пациентов и у 53 ранее получавших лечение пациентов) были признаны пригодными для оценки; из них в 72 образцах (у 20 ранее не получавших лечение пациентов и у 52 ранее получавших лечение пациентов) было подтверждено наличие мутации с утратой экзона 14 MET, что свидетельствует о 99% (72/73) предполагаемом положительном процентном соответствии между клиническими исследованиями (на основе РНК) и одобренным FDA исследованием.
Пациенты получали терапию капматинибом в дозе 400 мг перорально 2 раза/сут, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Основным показателем эффективности являлась общая частота ответа, определяемая Независимым комитетом по оценке данных в слепом режиме (Blinded Independent Review сommittee, Независимый наблюдательный комитет в условиях слепого режима, вIRC) в соответствии с критериями RECIST v 1.1. Дополнительным показателем эффективности являлась продолжительность ответа, определяемая Независимым комитетом по оценке данных в слепом режиме (BIRC).
Выборка по оценке эффективности включала 60 пациентов, ранее не получавших лечение, и 100 ранее получавших лечение пациентов. Медиана возраста пациентов составляла 71 год (диапазон: от 48 до 90 лет); 61% пациентов были женского пола; 77% пациентов были европеоидами; у 25% пациентов показатель общего состояния по шкале ECOG (Eastern сooperative Oncology Group, Восточная кооперативная онкологическая группа) составлял 0 и у 74% - 1; 61% пациентов никогда не курили; у 83% пациентов была аденокарцинома, у 16% - метастазы в ЦНС. Среди ранее получавших лечение пациентов, 81% получили один, 16% - два и 3% - три курса предшествующей системной терапии. Среди ранее получавших лечение пациентов, 86% получали предшествующую химиотерапию в режимах, содержащих препараты платины.
Результаты по эффективности применения капматиниба приведены в таблице 1.
Таблица 1.
Результаты по эффективности применения капматиниба, полученные в ходе исследования GEOMETRY mono-1 у пациентов, ранее не получавших или получавших лечение по поводу своего заболевания.
| Параметр эффективности | Пациенты, ранее не получавшие лечение, N=60 | Пациенты, ранее получавшие лечение, N=100 |
| Общая частота ответа1,2 (95% ДИ)3 | 68% (55; 80) | 44% (34; 54) |
| Полный ответ | 5% | 0 |
| Частичный ответ | 63% | 44% |
| Продолжительность ответа1 | ||
| Медиана продолжительности ответа, мес (95% ДИ)4 | 16,6 (8,4; 22,1) | 9,7 (5,6; 13,0) |
| % пациентов с продолжительностью ответа ≥12 мес | 49% | 36% |
1 Согласно результатам Независимого комитета по оценке данных в слепом режиме (BIRC).
2 Подтвержденный ответ.
3 Расчет 95% ДИ проводился с использованием метода точного биномиального распределения Клоппера-Пирсона.
4 На основании оценки по методу Каплана-Мейера.
|
|
Показания к применению
Капматиниб показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких. Опухоли которых имеют мутацию с утратой экзона 14 белка мезенхимально-эпителиального перехода (MET). Выявленную с помощью одобренного FDA теста.
Противопоказания
Отсутствуют.
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Обзор рисков. На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия ( см «Фармакология»), капматиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Данные о применении капматиниба у беременных женщин отсутствуют. Пероральное введение капматиниба беременным крысам и кроликам в период органогенеза приводило к порокам развития при показателях экспозиции у самок, которые были ниже по сравнению с таковыми у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут ( см Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.
В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Данные, полученные на животных. Признаки токсичности для самок (снижение прироста массы тела и потребления пищи) наблюдались у крыс при дозе капматиниба 30 мг/кг/сут (приблизительно в 1,4 раза превышающей показатели экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут). При дозах капматиниба ≥10 мг/кг/сут (составляющих приблизительно 0,6 от показателей экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут) наблюдалось воздействие на плод, включая снижение массы тела плода, неправильное/неполное окостенение и повышение частоты возникновения пороков развития плода (например, искривление/вывернутость внутрь задних/передних лап, тонкость передних конечностей, отсутствие/снижение сгибания в плечевом/локтевом суставах, суженный или маленький язык).
У кроликов при дозах капматиниба до 60 мг/кг/сут (приблизительно в 1,5 раза превышающих показатели экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут) какого-либо воздействия на самок не наблюдалось. Воздействие на плод включало маленькую долю легкого при дозе капматиниба ≥5 мг/кг/сут (составляющей приблизительно 0,016 от показателей экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут), а также снижение массы тела плода, неправильное/неполное окостенение и повышенную частоту возникновения пороков развития плода (например, искривление/мальротация задних/передних лап, тонкость передних/задних конечностей, отсутствие/снижение сгибания в плечевом/локтевом суставах, маленькие доли легких, суженный или маленький язык) при дозе 60 мг/кг/сут.
Период лактации.
Обзор рисков. Данные о присутствии капматиниба или его метаболитов в грудном молоке у животных или у женщин, а также о его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока отсутствуют. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии капматинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Согласно данным, полученным в ходе исследований на животных, капматиниб вызывал пороки развития плода при дозах, при которых показатели экспозиции у самок были ниже по сравнению с таковыми у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут ( см «Меры предосторожности»).
Диагностика беременности. До начала терапии капматинибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.
Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии капматинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.
Контрацепция (мужчины). Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии капматинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.
Обзор рисков. На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия ( см «Фармакология»), капматиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Данные о применении капматиниба у беременных женщин отсутствуют. Пероральное введение капматиниба беременным крысам и кроликам в период органогенеза приводило к порокам развития при показателях экспозиции у самок, которые были ниже по сравнению с таковыми у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут ( см Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.
В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Данные, полученные на животных. Признаки токсичности для самок (снижение прироста массы тела и потребления пищи) наблюдались у крыс при дозе капматиниба 30 мг/кг/сут (приблизительно в 1,4 раза превышающей показатели экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут). При дозах капматиниба ≥10 мг/кг/сут (составляющих приблизительно 0,6 от показателей экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут) наблюдалось воздействие на плод, включая снижение массы тела плода, неправильное/неполное окостенение и повышение частоты возникновения пороков развития плода (например, искривление/вывернутость внутрь задних/передних лап, тонкость передних конечностей, отсутствие/снижение сгибания в плечевом/локтевом суставах, суженный или маленький язык).
У кроликов при дозах капматиниба до 60 мг/кг/сут (приблизительно в 1,5 раза превышающих показатели экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут) какого-либо воздействия на самок не наблюдалось. Воздействие на плод включало маленькую долю легкого при дозе капматиниба ≥5 мг/кг/сут (составляющей приблизительно 0,016 от показателей экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут), а также снижение массы тела плода, неправильное/неполное окостенение и повышенную частоту возникновения пороков развития плода (например, искривление/мальротация задних/передних лап, тонкость передних/задних конечностей, отсутствие/снижение сгибания в плечевом/локтевом суставах, маленькие доли легких, суженный или маленький язык) при дозе 60 мг/кг/сут.
Период лактации.
Обзор рисков. Данные о присутствии капматиниба или его метаболитов в грудном молоке у животных или у женщин, а также о его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока отсутствуют. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии капматинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Согласно данным, полученным в ходе исследований на животных, капматиниб вызывал пороки развития плода при дозах, при которых показатели экспозиции у самок были ниже по сравнению с таковыми у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут ( см «Меры предосторожности»).
Диагностика беременности. До начала терапии капматинибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.
Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии капматинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.
Контрацепция (мужчины). Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии капматинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.
Способ применения и дозы
Перорально.
Рекомендуемая доза капматиниба (в виде таблеток) составляет 400 мг перорально 2 раза/сут, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком; не рекомендуется таблетки разламывать, измельчать или разжевывать.
В случае рвоты или пропуска приема дозы, не следует восполнять пропущенную дозу, а принять следующую дозу в назначенное время.
Рекомендуемая доза капматиниба (в виде таблеток) составляет 400 мг перорально 2 раза/сут, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком; не рекомендуется таблетки разламывать, измельчать или разжевывать.
В случае рвоты или пропуска приема дозы, не следует восполнять пропущенную дозу, а принять следующую дозу в назначенное время.
Побочные эффекты
Следующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:
- интерстициальная болезнь легких/пневмонит;
- гепатотоксичность;
- панкреатотоксичность;
- реакции гиперчувствительности.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Метастатический немелкоклеточный рак легкихБезопасность применения капматиниба оценивали в ходе исследования GEOMETRY mono-1 ( см Клинические исследования). Пациенты получали терапию капматинибом в дозе 400 мг перорально 2 раза/сут, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности (N=373). Среди пациентов, получавших терапию капматинибом, 37% пациентов получали терапию по крайней мере в течение 6 мес, а 22% - по крайней мере в течение 1 года.
Серьезные побочные эффекты возникали у 53% пациентов, получавших терапию капматинибом. Серьезные побочные эффекты. Наблюдавшиеся у ≥2% пациентов. Включали одышку (7%). Пневмонию (7%). Плевральный выпот (4,3%). Костно-мышечные боли (3,8%). Ухудшение общего физического состояния (2,9%). Интерстициальную болезнь легких/пневмонит (2,7%). Отеки (2,4%) и рвоту (2,4%). Побочные эффекты. Возникновение которых привело к летальному исходу. Наблюдались у 0,5% пациентов. Получавших терапию капматинибом. Такие побочные эффекты включали пневмонит (0,3%) и смерть без дополнительных уточнений (0,3%).
Окончательное прекращение терапии капматинибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 17% пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами (≥1% пациентов). Возникновение которых привело к окончательному прекращению терапии капматинибом. Были интерстициальная болезнь легких/пневмонит (2,4%). Отеки (2,4%). Повышенная утомляемость (1,3%) и пневмония (1,1%).
Временное прекращение приема по причине возникновения побочных эффектов произошло у 57% пациентов, принимавших капматиниб. Побочные эффекты. Возникновение которых потребовало временно прекращения приема у >2% пациентов. Получавших терапию капматинибом. Включали отеки. Повышение уровня креатинина в крови. Тошноту. Повышение активности липазы. Рвоту. Повышение активности АЛТ. Одышку. Пневмонию. Повышенную утомляемость. Повышение активности амилазы. Повышение активности АСТ. Костно-мышечные боли. Абдоминальную боль и повышение уровня билирубина в крови.
Снижение дозы по причине возникновения побочных эффектов произошло у 26% пациентов, принимавших капматиниб. Побочные эффекты, возникновение которых потребовало снижения дозы у >2% пациентов, принимавших капматиниб, включали отеки, повышение активности АЛТ и повышение уровня креатинина в крови.
Наиболее часто возникавшими побочными эффектами. Наблюдавшимися у ≥20% пациентов. Получавших терапию капматинибом. Были отеки. Тошнота. Костно-мышечные боли. Повышенная утомляемость. Рвота. Одышка. Кашель и снижение аппетита.
Обобщенные данные по побочным эффектам, наблюдавшимся в ходе исследования GEOMETRY mono-1, приведены в таблице 2.
Таблица 2.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших терапию капматинибом в рамках исследования GEOMETRY mono-1.
1 Отеки включают: периферический отек. Генерализованный отек. Отек лица. Отек. Местный отек. Отек половых органов. Отек век. Периферический отек. Отек мошонки и отек полового члена.
2 Костно-мышечная боль включает: артралгию. Боль в спине. Боль в костях. Костно-мышечную боль в области грудной клетки. Костно-мышечную боль. Миалгию. Боль в шее. Экстракардиальную боль в области грудной клетки. Боль в конечностях. Боль в челюсти. Боль в позвоночнике.
3 Повышенная утомляемость включает: повышенную утомляемость и астению.
4 Пирексия включает: пирексию и повышенную температуру тела.
5 Кашель включает: кашель, кашлевой синдром верхних дыхательных путей и продуктивный кашель.
6 Пневмония включает: аспирационную пневмонию, пневмонию, гриппозную пневмонию, бактериальную пневмонию, инфекции нижних дыхательных путей и абсцесс легкого.
7 Кожная сыпь включает: кожную сыпь. Акнеподобный дерматит. Макулопапулезную сыпь. Экзему. Мультиформную эритему. Макулярную сыпь. Дерматит. Эритематозную сыпь. Пустулезную сыпь. Буллезный дерматит и везикулезную сыпь.
8 Головокружение включает: головокружение, вертиго и позиционное вертиго.
Клинически значимые побочные эффекты. Возникавшие у <10% пациентов. Получавших терапию капматинибом. Включали зуд (в тч аллергический). Интерстициальную болезнь легких/пневмонит. Целлюлит. Острое поражение почек (в тч почечную недостаточность). Крапивницу и острый панкреатит.
Обобщенные данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшихся в ходе исследования GEOMETRY mono-1, приведены в таблице 3.
Таблица 3.
Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, по которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов, получавших терапию капматинибом в рамках исследования GEOMETRY mono-1.
1 Значения расчетной частоты лабораторного показателя, полученные у пациентов (от 359 до 364) на исходном уровне, и по крайней мере одного измерения после завершения терапии.
Данные других клинических исследований.
В ходе терапии капматинибом сообщалось о возникновении таких побочных эффектов, как реакции гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»).
- интерстициальная болезнь легких/пневмонит;
- гепатотоксичность;
- панкреатотоксичность;
- реакции гиперчувствительности.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Метастатический немелкоклеточный рак легкихБезопасность применения капматиниба оценивали в ходе исследования GEOMETRY mono-1 ( см Клинические исследования). Пациенты получали терапию капматинибом в дозе 400 мг перорально 2 раза/сут, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности (N=373). Среди пациентов, получавших терапию капматинибом, 37% пациентов получали терапию по крайней мере в течение 6 мес, а 22% - по крайней мере в течение 1 года.
Серьезные побочные эффекты возникали у 53% пациентов, получавших терапию капматинибом. Серьезные побочные эффекты. Наблюдавшиеся у ≥2% пациентов. Включали одышку (7%). Пневмонию (7%). Плевральный выпот (4,3%). Костно-мышечные боли (3,8%). Ухудшение общего физического состояния (2,9%). Интерстициальную болезнь легких/пневмонит (2,7%). Отеки (2,4%) и рвоту (2,4%). Побочные эффекты. Возникновение которых привело к летальному исходу. Наблюдались у 0,5% пациентов. Получавших терапию капматинибом. Такие побочные эффекты включали пневмонит (0,3%) и смерть без дополнительных уточнений (0,3%).
Окончательное прекращение терапии капматинибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 17% пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами (≥1% пациентов). Возникновение которых привело к окончательному прекращению терапии капматинибом. Были интерстициальная болезнь легких/пневмонит (2,4%). Отеки (2,4%). Повышенная утомляемость (1,3%) и пневмония (1,1%).
Временное прекращение приема по причине возникновения побочных эффектов произошло у 57% пациентов, принимавших капматиниб. Побочные эффекты. Возникновение которых потребовало временно прекращения приема у >2% пациентов. Получавших терапию капматинибом. Включали отеки. Повышение уровня креатинина в крови. Тошноту. Повышение активности липазы. Рвоту. Повышение активности АЛТ. Одышку. Пневмонию. Повышенную утомляемость. Повышение активности амилазы. Повышение активности АСТ. Костно-мышечные боли. Абдоминальную боль и повышение уровня билирубина в крови.
Снижение дозы по причине возникновения побочных эффектов произошло у 26% пациентов, принимавших капматиниб. Побочные эффекты, возникновение которых потребовало снижения дозы у >2% пациентов, принимавших капматиниб, включали отеки, повышение активности АЛТ и повышение уровня креатинина в крови.
Наиболее часто возникавшими побочными эффектами. Наблюдавшимися у ≥20% пациентов. Получавших терапию капматинибом. Были отеки. Тошнота. Костно-мышечные боли. Повышенная утомляемость. Рвота. Одышка. Кашель и снижение аппетита.
Обобщенные данные по побочным эффектам, наблюдавшимся в ходе исследования GEOMETRY mono-1, приведены в таблице 2.
Таблица 2.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших терапию капматинибом в рамках исследования GEOMETRY mono-1.
| Побочный эффект | Капматиниб, N=373 | |
| Степень 1-4, % | Степень 3-4, % | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Отеки1 | 59 | 13 |
| Костно-мышечная боль2 | 40 | 4,3 |
| Повышенная утомляемость3 | 34 | 8 |
| Пирексия4 | 14 | 0,8 |
| Снижение массы тела | 11 | 0,5 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 46 | 2,4 |
| Рвота | 28 | 2,4 |
| Запор | 19 | 0,8 |
| Диарея | 19 | 0,5 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Одышка | 25 | 7 |
| Кашель5 | 21 | 0,5 |
| Пневмония6 | 13 | 6 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Снижение аппетита | 21 | 1,1 |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||
| Кожная сыпь7 | 13 | 0,5 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головокружение8 | 13 | 0,5 |
1 Отеки включают: периферический отек. Генерализованный отек. Отек лица. Отек. Местный отек. Отек половых органов. Отек век. Периферический отек. Отек мошонки и отек полового члена.
2 Костно-мышечная боль включает: артралгию. Боль в спине. Боль в костях. Костно-мышечную боль в области грудной клетки. Костно-мышечную боль. Миалгию. Боль в шее. Экстракардиальную боль в области грудной клетки. Боль в конечностях. Боль в челюсти. Боль в позвоночнике.
3 Повышенная утомляемость включает: повышенную утомляемость и астению.
4 Пирексия включает: пирексию и повышенную температуру тела.
5 Кашель включает: кашель, кашлевой синдром верхних дыхательных путей и продуктивный кашель.
6 Пневмония включает: аспирационную пневмонию, пневмонию, гриппозную пневмонию, бактериальную пневмонию, инфекции нижних дыхательных путей и абсцесс легкого.
7 Кожная сыпь включает: кожную сыпь. Акнеподобный дерматит. Макулопапулезную сыпь. Экзему. Мультиформную эритему. Макулярную сыпь. Дерматит. Эритематозную сыпь. Пустулезную сыпь. Буллезный дерматит и везикулезную сыпь.
8 Головокружение включает: головокружение, вертиго и позиционное вертиго.
Клинически значимые побочные эффекты. Возникавшие у <10% пациентов. Получавших терапию капматинибом. Включали зуд (в тч аллергический). Интерстициальную болезнь легких/пневмонит. Целлюлит. Острое поражение почек (в тч почечную недостаточность). Крапивницу и острый панкреатит.
Обобщенные данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшихся в ходе исследования GEOMETRY mono-1, приведены в таблице 3.
Таблица 3.
Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, по которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов, получавших терапию капматинибом в рамках исследования GEOMETRY mono-1.
| Лабораторный показатель с отклонениями от нормы | Капматиниб1 | |
| Степень 1-4, % | Степень 3-4, % | |
| Биохимические показатели | ||
| Снижение уровня альбумина в крови | 72 | 1,9 |
| Повышение уровня креатинина в крови | 65 | 0,5 |
| Повышение активности АЛТ | 39 | 9 |
| Повышение активности амилазы | 34 | 4,7 |
| Повышение активности ЩФ | 32 | 0,6 |
| Повышение активности ГГТ | 30 | 6 |
| Повышение активности липазы | 29 | 9 |
| Повышение активности АСТ | 28 | 6 |
| Снижение содержания фосфатов в крови | 26 | 4,4 |
| Повышение содержания калия в крови | 25 | 4,1 |
| Снижение содержания натрия в крови | 24 | 6 |
| Снижение уровня глюкозы в крови | 23 | 0,3 |
| Гематологические показатели | ||
| Снижение количества лимфоцитов | 45 | 14 |
| Снижение количества лейкоцитов | 25 | 1,7 |
| Снижение уровня Hb | 24 | 2,8 |
1 Значения расчетной частоты лабораторного показателя, полученные у пациентов (от 359 до 364) на исходном уровне, и по крайней мере одного измерения после завершения терапии.
Данные других клинических исследований.
В ходе терапии капматинибом сообщалось о возникновении таких побочных эффектов, как реакции гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»).
|
|
Взаимодействие
Влияние других ЛС на капматиниб.
Сильные ингибиторы изоферментов сYP3A. Одновременное применение капматиниба с сильным ингибитором изоферментов сYP3A повышает экспозицию капматиниба, что может увеличить частоту возникновения и степень тяжести побочных эффектов на капматиниб ( см «Фармакология»). Следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения побочных эффектов при одновременном применении капматиниба с сильными ингибиторами изоферментов сYP3A.
Сильные и умеренные индукторы изоферментов сYP3A. Одновременное применение капматиниба с сильным индуктором изоферментов сYP3A снижает экспозицию капматиниба. Одновременное применение капматиниба с умеренным индуктором изоферментов сYP3A также может снижать экспозицию капматиниба. Снижение экспозиции капматиниба может привести к снижению его противоопухолевой активности ( см «Фармакология»). Одновременного применения капматиниба с сильными и умеренными индукторами изоферментов сYP3A следует избегать.
Влияние капматиниба на другие ЛС.
Субстраты изофермента сYP1A2. Одновременное применение с капматинибом повышает экспозицию субстрата изофермента сYP1A2, что может приводить к усилению побочных эффектов, связанных с этими субстратами ( см «Фармакология»). В том случае, если нет возможности избежать одновременного применения капматиниба и субстратов изофермента сYP1A2, при котором минимальные изменения концентрации могут привести к серьезным побочным эффектам, следует снизить дозу субстрата сYP1A2 в соответствии с рекомендациями, приведенным в инструкции по медицинскому применению конкретного ЛС.
Субстраты P-gp и вCRP. Одновременное применение с капматинибом повышает экспозицию субстрата P-gp и вCRP, что может приводить к усилению побочных эффектов, связанных с этими субстратами ( см «Фармакология»). В том случае, если нет возможности избежать одновременного применения капматиниба и субстратов P-gp или вCRP, при котором минимальные изменения концентрации могут привести к серьезным побочным эффектам, следует снизить дозу субстрата P-gp или вCRP в соответствии с рекомендациями, приведенным в инструкции по медицинскому применению конкретного ЛС.
Субстраты MATE1 и MATE2K. Одновременное применение с капматинибом способно повышать экспозицию субстратов MATE1 и MATE2K, что может приводить к усилению побочных эффектов, связанных с этими субстратами ( см «Фармакология»). В том случае, если нет возможности избежать одновременного применения капматиниба и субстратов MATE1 или MATE2K, при котором минимальные изменения концентрации могут привести к серьезным побочным эффектам, следует снизить дозу субстрата MATE1 или MATE2K в соответствии с рекомендациями, приведенным в инструкции по медицинскому применению конкретного ЛС.
Сильные ингибиторы изоферментов сYP3A. Одновременное применение капматиниба с сильным ингибитором изоферментов сYP3A повышает экспозицию капматиниба, что может увеличить частоту возникновения и степень тяжести побочных эффектов на капматиниб ( см «Фармакология»). Следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения побочных эффектов при одновременном применении капматиниба с сильными ингибиторами изоферментов сYP3A.
Сильные и умеренные индукторы изоферментов сYP3A. Одновременное применение капматиниба с сильным индуктором изоферментов сYP3A снижает экспозицию капматиниба. Одновременное применение капматиниба с умеренным индуктором изоферментов сYP3A также может снижать экспозицию капматиниба. Снижение экспозиции капматиниба может привести к снижению его противоопухолевой активности ( см «Фармакология»). Одновременного применения капматиниба с сильными и умеренными индукторами изоферментов сYP3A следует избегать.
Влияние капматиниба на другие ЛС.
Субстраты изофермента сYP1A2. Одновременное применение с капматинибом повышает экспозицию субстрата изофермента сYP1A2, что может приводить к усилению побочных эффектов, связанных с этими субстратами ( см «Фармакология»). В том случае, если нет возможности избежать одновременного применения капматиниба и субстратов изофермента сYP1A2, при котором минимальные изменения концентрации могут привести к серьезным побочным эффектам, следует снизить дозу субстрата сYP1A2 в соответствии с рекомендациями, приведенным в инструкции по медицинскому применению конкретного ЛС.
Субстраты P-gp и вCRP. Одновременное применение с капматинибом повышает экспозицию субстрата P-gp и вCRP, что может приводить к усилению побочных эффектов, связанных с этими субстратами ( см «Фармакология»). В том случае, если нет возможности избежать одновременного применения капматиниба и субстратов P-gp или вCRP, при котором минимальные изменения концентрации могут привести к серьезным побочным эффектам, следует снизить дозу субстрата P-gp или вCRP в соответствии с рекомендациями, приведенным в инструкции по медицинскому применению конкретного ЛС.
Субстраты MATE1 и MATE2K. Одновременное применение с капматинибом способно повышать экспозицию субстратов MATE1 и MATE2K, что может приводить к усилению побочных эффектов, связанных с этими субстратами ( см «Фармакология»). В том случае, если нет возможности избежать одновременного применения капматиниба и субстратов MATE1 или MATE2K, при котором минимальные изменения концентрации могут привести к серьезным побочным эффектам, следует снизить дозу субстрата MATE1 или MATE2K в соответствии с рекомендациями, приведенным в инструкции по медицинскому применению конкретного ЛС.
Передозировка
Информация отсутствует.
Меры предосторожности применения
Интерстициальная болезнь легких/пневмонит.
У пациентов, получавших терапию капматинибом, наблюдались случаи развития интерстициальной болезни легких/пневмонита, которые могут привести к летальному исходу ( см «Побочные действия»). Интерстициальная болезнь легких/пневмонит возникали у 4,8% пациентов, получавших терапию капматинибом в рамках исследования GEOMETRY mono-1, причем у 1,9% пациентов наблюдалась интерстициальная болезнь легких/пневмонит степени 3, а у 1 (0,3%) пациента наступила смерть. 9 (2,4%) пациентов прекратили прием капматиниба по причине развития интерстициальной болезни легких/пневмонита. Медиана времени до начала развития интерстициальной болезни легких/пневмонита 3-й степени или выше составляла 1,8 мес (диапазон: от 0,2 мес до 1,7 года).
Следует наблюдать пациентов на предмет появления или ухудшения симптомов со стороны легких, указывающих на интерстициальную болезнь легких/пневмонит (например, одышка, кашель, повышенная температура тела). Следует незамедлительно отменить прием капматиниба у пациентов с подозрением на интерстициальную болезнь легких/пневмонит и в случае, если не выявлены другие потенциальные причины возникновения интерстициальной болезни легких/пневмонита, окончательно прекратить терапию капматинибом.
Гепатотоксичность.
У пациентов, получавших терапию капматинибом, сообщалось о случаях возникновения гепатотоксичности ( см «Побочные действия»). Повышение активности АЛТ/АСТ наблюдалось у 15% пациентов, получавших терапию капматинибом в рамках исследования GEOMETRY mono-1. Повышение активности АЛТ/АСТ степени 3 или 4 наблюдалось у 7% пациентов. 3 (0,8%) пациента прекратили прием капматиниба по причине повышения активности АЛТ/АСТ. Медиана времени до начала эпизода повышения активности АЛТ/АСТ 3-й степени или выше составляла 1,8 мес (диапазон: от 0,5 до 46,4 мес).
Оценку биохимических показателей функции печени (включая АЛТ, АСТ и общий билирубин) следует проводить до начала терапии капматинибом и контролировать их каждые 2 нед в течение первых 3 мес лечения, затем - 1 раз/мес или по клиническим показаниям, или чаще в случае возникновения у пациентов повышения активности трансаминаз или уровня билирубина. В зависимости от степени тяжести побочного эффекта, следует временно отменить прием капматиниба, снизить его дозу или окончательно прекратить терапию капматинибом.
Панкреатотоксичность.
Повышение активности амилазы и липазы наблюдалось у пациентов, получавших терапию капматинибом ( см «Побочные действия»). Повышение активности амилазы/липазы наблюдалось у 14% пациентов, получавших терапию капматинибом в рамках исследования GEOMETRY mono-1. Повышение активности амилазы/липазы степени 3 и 4 наблюдалось у 7% и 1,9% пациентов соответственно. 3 (0,8%) пациента прекратили прием капматиниба по причине повышения активности амилазы/липазы. Медиана времени до начала эпизода повышения активности амилазы/липазы 3-й степени или выше составляла 2 мес (диапазон: от 0,03 до 31,1 мес). Панкреатит (степени 3) развился у 1 (0,3%) пациента; в связи с этим событием терапия капматинибом была окончательно прекращена.
Оценку уровня активности амилазы и липазы следует проводить до начала терапии капматинибом и регулярно их контролировать во время терапии. В зависимости от степени тяжести побочного эффекта, следует временно отменить прием капматиниба, снизить его дозу или окончательно прекратить терапию капматинибом.
Реакции гиперчувствительности.
Сообщалось о тяжелых реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших терапию капматинибом в ходе других клинических исследований, помимо исследования GEOMETRY mono-1 ( см «Побочные действия»). Признаки и симптомы гиперчувствительности включали пирексию, озноб, зуд, кожную сыпь, снижение АД, тошноту и рвоту. В зависимости от тяжести побочного эффекта, следует временно отменить прием или окончательно прекратить терапию капматинибом.
Риск возникновения фоточувствительности.
Согласно результатам исследований на животных, при применении капматиниба существует потенциальный риск возникновения реакций фоточувствительности ( см Доклиническая токсикология). Пациентам, принимавшим участие в исследовании GEOMETRY mono-1, было рекомендовано соблюдать меры предосторожности по защите кожного покрова от воздействия УФ-лучей, например использовать солнцезащитный крем или защитную одежду во время терапии капматинибом. Пациентов следует информировать о необходимости ограничения прямого воздействия УФ-лучей во время терапии капматинибом.
Токсичность для эмбриона/плода.
На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия ( см «Фармакология»), капматиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Пероральное введение капматиниба беременным крысам и кроликам в период органогенеза приводило к порокам развития при показателях экспозиции у самок, которые были ниже по сравнению с таковыми у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут. Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.
Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии капматинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы. Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии капматинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность применения капматиниба у детей не установлены.
Пожилой возраст. В исследовании GEOMETRY mono-1 из 373 пациентов 61% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 18% - в возрасте 75 лет и старше. Не было выявлено каких-либо общих различий в безопасности и эффективности применения капматиниба между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (исходный уровень сl креатинина от 60 до 89 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) или средней (Cl креатинина от 30 до 59 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы капматиниба не рекомендуется ( см «Фармакология»).
Применение капматиниба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой (Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин) степени не изучалось.
У пациентов, получавших терапию капматинибом, наблюдались случаи развития интерстициальной болезни легких/пневмонита, которые могут привести к летальному исходу ( см «Побочные действия»). Интерстициальная болезнь легких/пневмонит возникали у 4,8% пациентов, получавших терапию капматинибом в рамках исследования GEOMETRY mono-1, причем у 1,9% пациентов наблюдалась интерстициальная болезнь легких/пневмонит степени 3, а у 1 (0,3%) пациента наступила смерть. 9 (2,4%) пациентов прекратили прием капматиниба по причине развития интерстициальной болезни легких/пневмонита. Медиана времени до начала развития интерстициальной болезни легких/пневмонита 3-й степени или выше составляла 1,8 мес (диапазон: от 0,2 мес до 1,7 года).
Следует наблюдать пациентов на предмет появления или ухудшения симптомов со стороны легких, указывающих на интерстициальную болезнь легких/пневмонит (например, одышка, кашель, повышенная температура тела). Следует незамедлительно отменить прием капматиниба у пациентов с подозрением на интерстициальную болезнь легких/пневмонит и в случае, если не выявлены другие потенциальные причины возникновения интерстициальной болезни легких/пневмонита, окончательно прекратить терапию капматинибом.
Гепатотоксичность.
У пациентов, получавших терапию капматинибом, сообщалось о случаях возникновения гепатотоксичности ( см «Побочные действия»). Повышение активности АЛТ/АСТ наблюдалось у 15% пациентов, получавших терапию капматинибом в рамках исследования GEOMETRY mono-1. Повышение активности АЛТ/АСТ степени 3 или 4 наблюдалось у 7% пациентов. 3 (0,8%) пациента прекратили прием капматиниба по причине повышения активности АЛТ/АСТ. Медиана времени до начала эпизода повышения активности АЛТ/АСТ 3-й степени или выше составляла 1,8 мес (диапазон: от 0,5 до 46,4 мес).
Оценку биохимических показателей функции печени (включая АЛТ, АСТ и общий билирубин) следует проводить до начала терапии капматинибом и контролировать их каждые 2 нед в течение первых 3 мес лечения, затем - 1 раз/мес или по клиническим показаниям, или чаще в случае возникновения у пациентов повышения активности трансаминаз или уровня билирубина. В зависимости от степени тяжести побочного эффекта, следует временно отменить прием капматиниба, снизить его дозу или окончательно прекратить терапию капматинибом.
Панкреатотоксичность.
Повышение активности амилазы и липазы наблюдалось у пациентов, получавших терапию капматинибом ( см «Побочные действия»). Повышение активности амилазы/липазы наблюдалось у 14% пациентов, получавших терапию капматинибом в рамках исследования GEOMETRY mono-1. Повышение активности амилазы/липазы степени 3 и 4 наблюдалось у 7% и 1,9% пациентов соответственно. 3 (0,8%) пациента прекратили прием капматиниба по причине повышения активности амилазы/липазы. Медиана времени до начала эпизода повышения активности амилазы/липазы 3-й степени или выше составляла 2 мес (диапазон: от 0,03 до 31,1 мес). Панкреатит (степени 3) развился у 1 (0,3%) пациента; в связи с этим событием терапия капматинибом была окончательно прекращена.
Оценку уровня активности амилазы и липазы следует проводить до начала терапии капматинибом и регулярно их контролировать во время терапии. В зависимости от степени тяжести побочного эффекта, следует временно отменить прием капматиниба, снизить его дозу или окончательно прекратить терапию капматинибом.
Реакции гиперчувствительности.
Сообщалось о тяжелых реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших терапию капматинибом в ходе других клинических исследований, помимо исследования GEOMETRY mono-1 ( см «Побочные действия»). Признаки и симптомы гиперчувствительности включали пирексию, озноб, зуд, кожную сыпь, снижение АД, тошноту и рвоту. В зависимости от тяжести побочного эффекта, следует временно отменить прием или окончательно прекратить терапию капматинибом.
Риск возникновения фоточувствительности.
Согласно результатам исследований на животных, при применении капматиниба существует потенциальный риск возникновения реакций фоточувствительности ( см Доклиническая токсикология). Пациентам, принимавшим участие в исследовании GEOMETRY mono-1, было рекомендовано соблюдать меры предосторожности по защите кожного покрова от воздействия УФ-лучей, например использовать солнцезащитный крем или защитную одежду во время терапии капматинибом. Пациентов следует информировать о необходимости ограничения прямого воздействия УФ-лучей во время терапии капматинибом.
Токсичность для эмбриона/плода.
На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия ( см «Фармакология»), капматиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Пероральное введение капматиниба беременным крысам и кроликам в период органогенеза приводило к порокам развития при показателях экспозиции у самок, которые были ниже по сравнению с таковыми у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 400 мг 2 раза/сут. Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.
Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии капматинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы. Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии капматинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность применения капматиниба у детей не установлены.
Пожилой возраст. В исследовании GEOMETRY mono-1 из 373 пациентов 61% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 18% - в возрасте 75 лет и старше. Не было выявлено каких-либо общих различий в безопасности и эффективности применения капматиниба между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (исходный уровень сl креатинина от 60 до 89 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) или средней (Cl креатинина от 30 до 59 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы капматиниба не рекомендуется ( см «Фармакология»).
Применение капматиниба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой (Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин) степени не изучалось.
|
|
Список литературы
Rxlist.com, 2025.
Описание проверено.
•.
Лобанова Елена Георгиевна.
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор).
Опыт работы: более 31 лет.
Описание проверено.
•.
Лобанова Елена Георгиевна.
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор).
Опыт работы: более 31 лет.
Входит в состав
- — Табректа (3 фирмы)