|
|
Другие названия и синонимы
Gefitinib-nativ.Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
L01XE02 Гефитиниб.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Www.rxlist.com и www.fda.gov, 2022.
Характеристика вещества
В форме свободного основания порошок белого цвета, малорастворимый при рН 1 и практически нерастворимый при рН выше 7, при этом растворимость резко снижается между рН 4 и рН 6. Свободно растворим в ледяной уксусной кислоте и диметилсульфоксиде, растворим в пиридине, умеренно растворим в тетрагидрофуране и мало растворим в метаноле, этаноле (99,5%), этилацетате, пропан-2-оле и ацетонитриле. Молекулярная масса 446,9 Да.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Рецептор эпидермального фактора роста (рЭФР) экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток и участвует в процессах клеточного роста и пролиферации. Некоторые активирующие рЭФР мутации (делеция экзона 19 или точечная мутация L858R экзона 21) в клетках немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) идентифицированы как способствующие стимуляции роста опухолевых клеток, блокированию апоптоза, увеличению продукции ангиогенных факторов и облегчению процессов метастазирования.
Гефитиниб обратимо ингибирует киназную активность рЭФР дикого типа и некоторых активирующих мутаций, предотвращая аутофосфорилирование остатков тирозина, связанных с рецептором, и тем самым ингибируя дальнейшую передачу сигналов и блокируя рЭФР-зависимую пролиферацию. Аффинность связывания гефитиниба с делецией экзона 19 рЭФР или точечной мутацией L858R экзона 21 выше, чем его аффинность к рЭФР дикого типа. Гефитиниб также ингибирует инсулиноподобный фактор роста и опосредованную тромбоцитарным фактором роста передачу сигналов в клинически значимых концентрациях, ингибирование других тирозинкиназных рецепторов полностью не охарактеризовано.
Фармакокинетика.
Абсорбция и распределение.
Средняя биодоступность гефитиниба при пероральном приеме составляет 60%, при этом maxTmax в плазме крови составляет 3-7 Пища не изменяет биодоступность гефитиниба в клинически значимой степени. Гефитиниб можно применять с пищей или без нее. Гефитиниб широко распределяется по всему организму со средним устойчивым dVd, составлющим 1400 л после в/в введения. In vitro связывание гефитиниба с белками плазмы крови человека (сывороточный альбумин и α1-кислый гликопротеин) составляет 90%, независимо от его концентрации. Гефитиниб является субстратом для мембранного транспортера P-gp, но маловероятно, что это влияет на абсорбцию гефитиниба, поскольку P-gp насыщается при более высоких концентрациях.
Метаболизм и выведение.
Гефитиниб подвергается экстенсивному метаболизму в печени человека, преимущественно с участием сYP3A4. Были идентифицированы три участка биотрансформации: метаболизм N-пропоксиморфолиногруппы, деметилирование метоксигруппы хиназолинового остатка и окислительное дефторирование галогенированной фенильной группы. Пять метаболитов были полностью идентифицированы в экстрактах фекалий, и основным активным компонентом был O-десметилгефитиниб, продукт метаболизма с участием сYP2D6, составлявший 14% дозы.
В плазме крови человека было идентифицировано восемь метаболитов. Только O-десметилгефитиниб имеет экспозицию, сравнимую с гефитинибом. Хотя этот метаболит имеет сходную с гефитинибом активность в отношении тирозинкиназы рЭФР в анализе изолированного фермента, он обладал только 1/14 активности гефитиниба в одном из клеточных анализов.
Гефитиниб выводится преимущественно печенью, при этом общий плазменный клиренс и 1/2T1/2 составляют 48 ч после в/в введения. Межсубъектная вариабельность (коэффициент вариации) для AUC у здоровых добровольцев составила 67%. Ежедневное пероральное введение гефитиниба онкологическим пациентам приводило к двукратному накоплению по сравнению с однократным приемом дозы. Стабильные концентрации в плазме достигаются в течение 10 дней после ежедневного приема. Выведение гефитиниба и его метаболитов происходит преимущественно с калом (86%), при этом выведение почками составляет менее 4% введенной дозы.
Особые группы пациентов.
Возраст, пол, масса тела, этническая принадлежность или функция почек. Популяционный фармакокинетический анализ позволяет предположить, что возраст пациентов, масса тела, этническая принадлежность (включая популяции) или сl креатинина (выше 20 мл/мин) не оказывают клинически значимого влияния на прогнозируемую сmin гефитиниба в равновесном состоянии. Популяционный фармакокинетический анализ исследования 1 показал, что у женщин экспозиция была на 27% выше, чем у мужчин, однако эта разница не была выявлена при анализе данных других клинических исследований гефитиниба. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не рекомендуется.
Печеночная недостаточность. Системное воздействие гефитиниба сравнивали у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени вследствие цирроза (по классификации Чайлд-Пью) и у здоровых лиц с нормальной функцией печени (n=10/группа). Среднее системное воздействие (AUC0-∞) было увеличено на 40% у пациентов с легкими нарушениями, на 263% у пациентов с умеренными нарушениями и на 166% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. В исследовании, в котором сравнивали 13 пациентов с метастазами в печени и умеренной печеночной недостаточностью и 14 пациентов с метастазами в печени и нормальной функцией печени, системное воздействие гефитиниба было сходным ( см «Меры предосторожности»).
Медленные метаболизаторы сYP2D6. сYP2D6 метаболизирует гефитиниб в O-десметилгефитиниб in vitro >in vitro. У здоровых медленных метаболизаторов сYP2D6 концентрацию О-десметилгефитиниба нельзя было измерить, а среднее воздействие гефитиниба было в 2 раза выше по сравнению с быстрыми метаболизаторами. Это увеличение экспозиции у медленных метаболизаторов сYP2D6 может иметь клиническое значение, поскольку некоторые побочные реакции связаны с более высокой экспозицией гефитиниба. Коррекция дозы не рекомендуется у пациентов с известным генотипом медленного метаболизатора сYP2D6, но эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития побочных реакций. Влияние ингибиторов сYP2D6 на фармакокинетику гефитиниба не оценивалось. Однако аналогичные меры предосторожности следует использовать при совместном применении ингибиторов сYP2D6 и гефитиниба из-за возможности повышенного воздействия на этих пациентов.
Анализ ответа на экспозицию показал увеличение частоты развития интерстициального заболевания легких при более чем двукратном увеличении воздействия гефитиниба ( см «Меры предосторожности»).
Лекарственные взаимодействия.
Сильные индукторы сYP3A4. Одновременное применение рифампицина (600 мг 1 раз в сутки в течение 16 дней), сильного индуктора сYP3A4, и гефитиниба (разовая доза 500 мг, на 10-й день после приема гефитиниба) снижало среднюю AUC гефитиниба на 83% ( см «Взаимодействие).
Ингибиторы сYP3A4. Одновременное применение итраконазола (200 мг 1 раз в сутки в течение 12 дней), ингибитора сYP3A4, и гефитиниба (разовая доза 250 мг, на 4-й день применения итраконазола) у здоровых мужчин увеличивало среднюю AUC гефитиниба на 80% ( см «Взаимодействие»).
ЛС, влияющие на рН желудка. Совместное применение высоких доз ранитидина и бикарбоната натрия (для поддержания pH желудка выше 5) у здоровых добровольцев уменьшало среднюю AUC гефитиниба на 47% ( см «Взаимодействие»).
В исследованиях на микросомах печени человека гефитиниб не оказывал ингибирующего действия на активность сYP1A2, сYP2C9 и сYP3A4 в диапазоне концентраций от 2 до 5000 нг/мл. В самой высокой изученной концентрации (5000 нг/мл) гефитиниб ингибировал сYP2C19 на 24% и сYP2D6 на 43%.
Воздействие метопролола, субстрата сYP2D6, увеличивалось на 30%, когда его назначали на 15-й день приема гефитиниба (500 мг в день в течение 28 дней) у пациентов с сóлидными опухолями.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Гефитиниб изучался на генотоксичность в серии анализов in vitro >in vitro (бактериальная мутация, клетки лимфомы у мышей и лимфоциты человека) и в микроядерном тесте на крысах in vivo >in vivo. В условиях проведенных анализов гефитиниб не вызывал генетических повреждений.
В двухлетнем исследовании канцерогенности на мышах введение гефитиниба в дозе 270 мг/м2/сут (примерно в 2 раза выше МРДЧ, составляющей 250 мг в пересчете на площадь поверхноси тела; доза была уменьшена с 375 мг/м2/сут с 22-й недели) вызывало развитие гепатоцеллюлярной аденомы у самок.
В двухлетнем исследовании канцерогенности на крысах введение гефитиниба в дозе 60 мг/м2/сут (примерно 0,4 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) вызывало развитие гепатоцеллюлярной аденомы и гемангиомы/гемагиосаркомы брыжеечных лимфатических узлов у самок. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.
В отдельном исследовании влияния на фертильность у крыс при дозах ≥120 мг/м2 (примерно соответствует МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) наблюдалось увеличение частоты нерегулярной эстральной фазы, уменьшение желтого тела и снижение числа маточных имплантов и живых эмбрионов на помет.
Клинические исследования.
НМРЛ.
Исследование 1.
Эффективность и безопасность применения гефитиниба в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим НМРЛ, содержащим делеции экзона 19 рЭФР или замещающие мутации L858R, были продемонстрированы в многоцентровом открытом клиническом исследовании с одной группой (исследование 1). В общей сложности 106 ранее не получавших лечения пациентов с метастатической мутацией рЭФР и позитивным НМРЛ получали гефитиниб в дозе 250 мг 1 раз в день до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Основным критерием эффективности была частота объективных ответов в соответствии с критериями оценки ответа при сóлидных опухолях (RECIST, версия 1.1), оцененная как слепым независимым центральным рецензированием (BICR), так и исследователями. Продолжительность ответа была дополнительным критерием оценки эффективности. Пациенты, соответствовавшие критериям включения, изложенным в протоколе, должны были иметь делецию в экзоне 19 рЭФР или замещающую мутацию L858R, L861Q или G719X, а также отсутствие мутации T790M или S768I или вставки экзона 20 в образцах опухоли, что было проспективно определено в ходе клинического исследования. Образцы опухолей от 87 пациентов были протестированы ретроспективно с использованием набора therascreen EGFR RGQ PCR Kit.
Характеристики исследуемой популяции составляли: средний возраст 65 лет, возраст 75 лет и старше (25%), возраст менее 65 лет (49%), пациенты европеоидной расы (100%), женщины (71%), никогда не курившие (64%), оценка по шкале WHO PS (WHO performance status) 0 (45%), 1 (48%), 2 (7%) c гистологиtq аденокарциномы (97%). У шестидесяти пациентов были делеции экзона 19 (65%), у 29 пациентов была замена L858R (31%), а у двух пациентов были опухоли, несущие мутацию замены L861Q или G719X.
Средняя продолжительность лечения составила 8 мес. Результаты оценки эффективности, полученные в исследовании 1, приведены ниже.
Таблица 1.
Результаты оценки эффективности в исследовании 1.
1 17 пациентов без оценки очага опухоли на исходном уровне по вICR были квалифицированы как неимеющие ответа.
2 Определено по RECIST, версия 1.1.
Показатели ответа были одинаковыми у пациентов, у которых опухоли имели делеции экзона 19 рЭФР и мутации замены экзона 21 L858R. Два частичных ответа наблюдались у обоих пациентов, опухоли которых имели замещающую мутацию G719X с продолжительностью ответа не менее 2,8 и 5,6 мес соответственно. У одного из двух пациентов, в опухолях которых была обнаружена мутация замены L861Q, также был достигнут частичный ответ с продолжительностью ответа не менее 2,8 мес.
Исследование 2.
Результаты исследования 1 были подтверждены предварительным анализом подмножества рандомизированного многоцентрового открытого исследования (исследование 2), проведенного с участием пациентов с гистологически подтвержденной метастатической аденокарциномой НМРЛ, получающих лечение первой линии. Пациенты были рандомизированы (1:1) для получения гефитиниба в дозе 250 мг перорально 1 раз в день или до 6 циклов лечения комбинацией карбоплатин + паклитаксел. Исходы эффективности включали продолжительность периода без прогрессирования и частоту объективных ответов по оценке вICR.
Субпопуляция включала 186 из 1217 пациентов (15%), у которых был определен положительный результат на рЭФР с помощью таких же методов оценки, которые использовали в исследовании 1, и были доступны рентгенографические снимки для ретроспективной оценки с помощью вICR. В этой субпопуляции было 88 пациентов, получавших гефитиниб, и 98 пациентов, получавших комбинацию карбоплатин + паклитаксел. Демографические и исходные характеристики этой подгруппы составляли: средний возраст 59 лет, возраст 75 лет и старше (7%), возраст до 65 лет (70%), представители монголоидной расы (100%), женщины (83%), никогда не курившие (96%), c гистологией аденокарциномы (100%) и оценкой по шкале WHO PS 0-1 (94%).
Средняя продолжительность лечения пациентов, получавших гефитиниб, составила 9,8 мес. Отношение рисков для продолжительности периода без прогрессирования было благоприятным для пациентов, получавших гефитиниб (отношение рисков 0,54; 95% ДИ: 0,38; 0,79) со средним значением продолжительности периода без прогрессирования 10,9 мес для пациентов, получавших гефитиниб, и 7,4 мес для пациентов, получавших комбинацию карбоплатин + паклитаксел, по оценке вICR. Кроме того, частота объективного ответа составила 67% (95% ДИ: 56; 77) для пациентов, получавших гефитиниб, и 41% (95% ДИ: 31; 51) для пациентов, получавших комбинацию карбоплатин + паклитаксел, на основании оценки вICR. Средняя продолжительность ответа составила 9,6 и 5,5 мес соответственно.
Рецептор эпидермального фактора роста (рЭФР) экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток и участвует в процессах клеточного роста и пролиферации. Некоторые активирующие рЭФР мутации (делеция экзона 19 или точечная мутация L858R экзона 21) в клетках немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) идентифицированы как способствующие стимуляции роста опухолевых клеток, блокированию апоптоза, увеличению продукции ангиогенных факторов и облегчению процессов метастазирования.
Гефитиниб обратимо ингибирует киназную активность рЭФР дикого типа и некоторых активирующих мутаций, предотвращая аутофосфорилирование остатков тирозина, связанных с рецептором, и тем самым ингибируя дальнейшую передачу сигналов и блокируя рЭФР-зависимую пролиферацию. Аффинность связывания гефитиниба с делецией экзона 19 рЭФР или точечной мутацией L858R экзона 21 выше, чем его аффинность к рЭФР дикого типа. Гефитиниб также ингибирует инсулиноподобный фактор роста и опосредованную тромбоцитарным фактором роста передачу сигналов в клинически значимых концентрациях, ингибирование других тирозинкиназных рецепторов полностью не охарактеризовано.
Фармакокинетика.
Абсорбция и распределение.
Средняя биодоступность гефитиниба при пероральном приеме составляет 60%, при этом maxTmax в плазме крови составляет 3-7 Пища не изменяет биодоступность гефитиниба в клинически значимой степени. Гефитиниб можно применять с пищей или без нее. Гефитиниб широко распределяется по всему организму со средним устойчивым dVd, составлющим 1400 л после в/в введения. In vitro связывание гефитиниба с белками плазмы крови человека (сывороточный альбумин и α1-кислый гликопротеин) составляет 90%, независимо от его концентрации. Гефитиниб является субстратом для мембранного транспортера P-gp, но маловероятно, что это влияет на абсорбцию гефитиниба, поскольку P-gp насыщается при более высоких концентрациях.
Метаболизм и выведение.
Гефитиниб подвергается экстенсивному метаболизму в печени человека, преимущественно с участием сYP3A4. Были идентифицированы три участка биотрансформации: метаболизм N-пропоксиморфолиногруппы, деметилирование метоксигруппы хиназолинового остатка и окислительное дефторирование галогенированной фенильной группы. Пять метаболитов были полностью идентифицированы в экстрактах фекалий, и основным активным компонентом был O-десметилгефитиниб, продукт метаболизма с участием сYP2D6, составлявший 14% дозы.
В плазме крови человека было идентифицировано восемь метаболитов. Только O-десметилгефитиниб имеет экспозицию, сравнимую с гефитинибом. Хотя этот метаболит имеет сходную с гефитинибом активность в отношении тирозинкиназы рЭФР в анализе изолированного фермента, он обладал только 1/14 активности гефитиниба в одном из клеточных анализов.
Гефитиниб выводится преимущественно печенью, при этом общий плазменный клиренс и 1/2T1/2 составляют 48 ч после в/в введения. Межсубъектная вариабельность (коэффициент вариации) для AUC у здоровых добровольцев составила 67%. Ежедневное пероральное введение гефитиниба онкологическим пациентам приводило к двукратному накоплению по сравнению с однократным приемом дозы. Стабильные концентрации в плазме достигаются в течение 10 дней после ежедневного приема. Выведение гефитиниба и его метаболитов происходит преимущественно с калом (86%), при этом выведение почками составляет менее 4% введенной дозы.
Особые группы пациентов.
Возраст, пол, масса тела, этническая принадлежность или функция почек. Популяционный фармакокинетический анализ позволяет предположить, что возраст пациентов, масса тела, этническая принадлежность (включая популяции) или сl креатинина (выше 20 мл/мин) не оказывают клинически значимого влияния на прогнозируемую сmin гефитиниба в равновесном состоянии. Популяционный фармакокинетический анализ исследования 1 показал, что у женщин экспозиция была на 27% выше, чем у мужчин, однако эта разница не была выявлена при анализе данных других клинических исследований гефитиниба. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не рекомендуется.
Печеночная недостаточность. Системное воздействие гефитиниба сравнивали у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени вследствие цирроза (по классификации Чайлд-Пью) и у здоровых лиц с нормальной функцией печени (n=10/группа). Среднее системное воздействие (AUC0-∞) было увеличено на 40% у пациентов с легкими нарушениями, на 263% у пациентов с умеренными нарушениями и на 166% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. В исследовании, в котором сравнивали 13 пациентов с метастазами в печени и умеренной печеночной недостаточностью и 14 пациентов с метастазами в печени и нормальной функцией печени, системное воздействие гефитиниба было сходным ( см «Меры предосторожности»).
Медленные метаболизаторы сYP2D6. сYP2D6 метаболизирует гефитиниб в O-десметилгефитиниб in vitro >in vitro. У здоровых медленных метаболизаторов сYP2D6 концентрацию О-десметилгефитиниба нельзя было измерить, а среднее воздействие гефитиниба было в 2 раза выше по сравнению с быстрыми метаболизаторами. Это увеличение экспозиции у медленных метаболизаторов сYP2D6 может иметь клиническое значение, поскольку некоторые побочные реакции связаны с более высокой экспозицией гефитиниба. Коррекция дозы не рекомендуется у пациентов с известным генотипом медленного метаболизатора сYP2D6, но эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития побочных реакций. Влияние ингибиторов сYP2D6 на фармакокинетику гефитиниба не оценивалось. Однако аналогичные меры предосторожности следует использовать при совместном применении ингибиторов сYP2D6 и гефитиниба из-за возможности повышенного воздействия на этих пациентов.
Анализ ответа на экспозицию показал увеличение частоты развития интерстициального заболевания легких при более чем двукратном увеличении воздействия гефитиниба ( см «Меры предосторожности»).
Лекарственные взаимодействия.
Сильные индукторы сYP3A4. Одновременное применение рифампицина (600 мг 1 раз в сутки в течение 16 дней), сильного индуктора сYP3A4, и гефитиниба (разовая доза 500 мг, на 10-й день после приема гефитиниба) снижало среднюю AUC гефитиниба на 83% ( см «Взаимодействие).
Ингибиторы сYP3A4. Одновременное применение итраконазола (200 мг 1 раз в сутки в течение 12 дней), ингибитора сYP3A4, и гефитиниба (разовая доза 250 мг, на 4-й день применения итраконазола) у здоровых мужчин увеличивало среднюю AUC гефитиниба на 80% ( см «Взаимодействие»).
ЛС, влияющие на рН желудка. Совместное применение высоких доз ранитидина и бикарбоната натрия (для поддержания pH желудка выше 5) у здоровых добровольцев уменьшало среднюю AUC гефитиниба на 47% ( см «Взаимодействие»).
В исследованиях на микросомах печени человека гефитиниб не оказывал ингибирующего действия на активность сYP1A2, сYP2C9 и сYP3A4 в диапазоне концентраций от 2 до 5000 нг/мл. В самой высокой изученной концентрации (5000 нг/мл) гефитиниб ингибировал сYP2C19 на 24% и сYP2D6 на 43%.
Воздействие метопролола, субстрата сYP2D6, увеличивалось на 30%, когда его назначали на 15-й день приема гефитиниба (500 мг в день в течение 28 дней) у пациентов с сóлидными опухолями.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Гефитиниб изучался на генотоксичность в серии анализов in vitro >in vitro (бактериальная мутация, клетки лимфомы у мышей и лимфоциты человека) и в микроядерном тесте на крысах in vivo >in vivo. В условиях проведенных анализов гефитиниб не вызывал генетических повреждений.
В двухлетнем исследовании канцерогенности на мышах введение гефитиниба в дозе 270 мг/м2/сут (примерно в 2 раза выше МРДЧ, составляющей 250 мг в пересчете на площадь поверхноси тела; доза была уменьшена с 375 мг/м2/сут с 22-й недели) вызывало развитие гепатоцеллюлярной аденомы у самок.
В двухлетнем исследовании канцерогенности на крысах введение гефитиниба в дозе 60 мг/м2/сут (примерно 0,4 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) вызывало развитие гепатоцеллюлярной аденомы и гемангиомы/гемагиосаркомы брыжеечных лимфатических узлов у самок. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.
В отдельном исследовании влияния на фертильность у крыс при дозах ≥120 мг/м2 (примерно соответствует МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) наблюдалось увеличение частоты нерегулярной эстральной фазы, уменьшение желтого тела и снижение числа маточных имплантов и живых эмбрионов на помет.
Клинические исследования.
НМРЛ.
Исследование 1.
Эффективность и безопасность применения гефитиниба в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим НМРЛ, содержащим делеции экзона 19 рЭФР или замещающие мутации L858R, были продемонстрированы в многоцентровом открытом клиническом исследовании с одной группой (исследование 1). В общей сложности 106 ранее не получавших лечения пациентов с метастатической мутацией рЭФР и позитивным НМРЛ получали гефитиниб в дозе 250 мг 1 раз в день до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Основным критерием эффективности была частота объективных ответов в соответствии с критериями оценки ответа при сóлидных опухолях (RECIST, версия 1.1), оцененная как слепым независимым центральным рецензированием (BICR), так и исследователями. Продолжительность ответа была дополнительным критерием оценки эффективности. Пациенты, соответствовавшие критериям включения, изложенным в протоколе, должны были иметь делецию в экзоне 19 рЭФР или замещающую мутацию L858R, L861Q или G719X, а также отсутствие мутации T790M или S768I или вставки экзона 20 в образцах опухоли, что было проспективно определено в ходе клинического исследования. Образцы опухолей от 87 пациентов были протестированы ретроспективно с использованием набора therascreen EGFR RGQ PCR Kit.
Характеристики исследуемой популяции составляли: средний возраст 65 лет, возраст 75 лет и старше (25%), возраст менее 65 лет (49%), пациенты европеоидной расы (100%), женщины (71%), никогда не курившие (64%), оценка по шкале WHO PS (WHO performance status) 0 (45%), 1 (48%), 2 (7%) c гистологиtq аденокарциномы (97%). У шестидесяти пациентов были делеции экзона 19 (65%), у 29 пациентов была замена L858R (31%), а у двух пациентов были опухоли, несущие мутацию замены L861Q или G719X.
Средняя продолжительность лечения составила 8 мес. Результаты оценки эффективности, полученные в исследовании 1, приведены ниже.
Таблица 1.
Результаты оценки эффективности в исследовании 1.
| Параметр эффективности | Оценка по вICR (n=106)1 | Оценка исследователя (n=106) |
| Частота объективных ответов, %2 | 50 | 70 |
| 95% ДИ | (41; 59) | (61; 78) |
| Доля пациентов с полным объективным ответом, % | 0,9 | 1,9 |
| Доля пациентов с частичным объективным ответом, % | 49 | 68 |
| Средняя продолжительность ответа, мес | 6 | 8,3 |
| 95% ДИ | (5,6; 11,1) | (7,6; 11,3) |
1 17 пациентов без оценки очага опухоли на исходном уровне по вICR были квалифицированы как неимеющие ответа.
2 Определено по RECIST, версия 1.1.
Показатели ответа были одинаковыми у пациентов, у которых опухоли имели делеции экзона 19 рЭФР и мутации замены экзона 21 L858R. Два частичных ответа наблюдались у обоих пациентов, опухоли которых имели замещающую мутацию G719X с продолжительностью ответа не менее 2,8 и 5,6 мес соответственно. У одного из двух пациентов, в опухолях которых была обнаружена мутация замены L861Q, также был достигнут частичный ответ с продолжительностью ответа не менее 2,8 мес.
Исследование 2.
Результаты исследования 1 были подтверждены предварительным анализом подмножества рандомизированного многоцентрового открытого исследования (исследование 2), проведенного с участием пациентов с гистологически подтвержденной метастатической аденокарциномой НМРЛ, получающих лечение первой линии. Пациенты были рандомизированы (1:1) для получения гефитиниба в дозе 250 мг перорально 1 раз в день или до 6 циклов лечения комбинацией карбоплатин + паклитаксел. Исходы эффективности включали продолжительность периода без прогрессирования и частоту объективных ответов по оценке вICR.
Субпопуляция включала 186 из 1217 пациентов (15%), у которых был определен положительный результат на рЭФР с помощью таких же методов оценки, которые использовали в исследовании 1, и были доступны рентгенографические снимки для ретроспективной оценки с помощью вICR. В этой субпопуляции было 88 пациентов, получавших гефитиниб, и 98 пациентов, получавших комбинацию карбоплатин + паклитаксел. Демографические и исходные характеристики этой подгруппы составляли: средний возраст 59 лет, возраст 75 лет и старше (7%), возраст до 65 лет (70%), представители монголоидной расы (100%), женщины (83%), никогда не курившие (96%), c гистологией аденокарциномы (100%) и оценкой по шкале WHO PS 0-1 (94%).
Средняя продолжительность лечения пациентов, получавших гефитиниб, составила 9,8 мес. Отношение рисков для продолжительности периода без прогрессирования было благоприятным для пациентов, получавших гефитиниб (отношение рисков 0,54; 95% ДИ: 0,38; 0,79) со средним значением продолжительности периода без прогрессирования 10,9 мес для пациентов, получавших гефитиниб, и 7,4 мес для пациентов, получавших комбинацию карбоплатин + паклитаксел, по оценке вICR. Кроме того, частота объективного ответа составила 67% (95% ДИ: 56; 77) для пациентов, получавших гефитиниб, и 41% (95% ДИ: 31; 51) для пациентов, получавших комбинацию карбоплатин + паклитаксел, на основании оценки вICR. Средняя продолжительность ответа составила 9,6 и 5,5 мес соответственно.
Показания к применению
|
|
Используется в лечении
Противопоказания
Нет.
Ограничение применения. Безопасность и эффективность гефитиниба не были установлены у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Опухоли которых имеют мутации рЭФР. Отличные от делеций экзона 19 или мутаций замещения экзона 21 (L858R).
Ограничение применения. Безопасность и эффективность гефитиниба не были установлены у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Опухоли которых имеют мутации рЭФР. Отличные от делеций экзона 19 или мутаций замещения экзона 21 (L858R).
При беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA. D.
Беременность.
Резюме рисков. Основываясь на механизме действия и данных, полученных на животных, гефитиниб может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродуктивной функции животных пероральное введение гефитиниба в период от органогенеза до отлучения от груди приводило к фетотоксичности и неонатальной смерти при дозах, ниже рекомендуемой дозы для человека. Необходимо информировать беременных женщин о потенциальной опасности для плода или потенциальном риске потери беременности.
Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время применения гефитиниба и в течение как минимум 2 нед после завершения терапии. Применение гефитиниба может привести к снижению фертильности у женщин с репродуктивным потенциалом.
Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен, однако фоновый риск серьезных врожденных дефектов в общей популяции США составляет 2-4%, а выкидыша - 15-20% от числа клинически признанных беременностей.
Данные, полученные на животных. Исследование с применением однократной дозы на крысах показало, что гефитиниб проникает через плаценту после перорального введения в дозе 5 мг/кг (30 мг/м2, что составляет примерно 0,2 от рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела). При введении беременным крысам дозы 5 мг/кг с начала органогенеза до конца отлучения от груди наблюдалось снижение числа родившихся живыми детенышей. Этот эффект усиливался при дозе 20 мг/кг (приблизительно соответствует клинической дозе для человека в пересчете на площадь поверхности тела) и сопровождался высокой неонатальной смертностью вскоре после родов. У кроликов доза 20 мг/кг/сут (240 мг/м2, что примерно в два раза превышает рекомендуемую дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела) вызывала снижение массы тела плода.
Кормление грудью.
Резюме рисков. Неизвестно, выделяется ли гефитиниб с грудным молоком. Исследования, проведенные на животных, показывают, что гефитиниб и его метаболиты присутствуют в молоке крыс в более высокой концентрации, чем в материнской плазме. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций у грудных детей женщинам, получающим гефитиниб, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения.
Данные, полученные на животных. После перорального введения лактирующим крысам дозы 5 мг/кг уровень гефитиниба и его метаболитов в молоке был в 11-19 раз выше, чем в крови.
Беременность.
Резюме рисков. Основываясь на механизме действия и данных, полученных на животных, гефитиниб может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродуктивной функции животных пероральное введение гефитиниба в период от органогенеза до отлучения от груди приводило к фетотоксичности и неонатальной смерти при дозах, ниже рекомендуемой дозы для человека. Необходимо информировать беременных женщин о потенциальной опасности для плода или потенциальном риске потери беременности.
Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время применения гефитиниба и в течение как минимум 2 нед после завершения терапии. Применение гефитиниба может привести к снижению фертильности у женщин с репродуктивным потенциалом.
Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен, однако фоновый риск серьезных врожденных дефектов в общей популяции США составляет 2-4%, а выкидыша - 15-20% от числа клинически признанных беременностей.
Данные, полученные на животных. Исследование с применением однократной дозы на крысах показало, что гефитиниб проникает через плаценту после перорального введения в дозе 5 мг/кг (30 мг/м2, что составляет примерно 0,2 от рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела). При введении беременным крысам дозы 5 мг/кг с начала органогенеза до конца отлучения от груди наблюдалось снижение числа родившихся живыми детенышей. Этот эффект усиливался при дозе 20 мг/кг (приблизительно соответствует клинической дозе для человека в пересчете на площадь поверхности тела) и сопровождался высокой неонатальной смертностью вскоре после родов. У кроликов доза 20 мг/кг/сут (240 мг/м2, что примерно в два раза превышает рекомендуемую дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела) вызывала снижение массы тела плода.
Кормление грудью.
Резюме рисков. Неизвестно, выделяется ли гефитиниб с грудным молоком. Исследования, проведенные на животных, показывают, что гефитиниб и его метаболиты присутствуют в молоке крыс в более высокой концентрации, чем в материнской плазме. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций у грудных детей женщинам, получающим гефитиниб, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения.
Данные, полученные на животных. После перорального введения лактирующим крысам дозы 5 мг/кг уровень гефитиниба и его метаболитов в молоке был в 11-19 раз выше, чем в крови.
Побочные эффекты
В разделе «Меры предосторожности» более подробно рассматриваются следующие побочные реакции: интерстициальное заболевание легких, гепатотоксичность, перфорация ЖКТ, тяжелая или стойкая диарея, заболевания глаз, включая кератит, буллезные и эксфолиативные кожные заболевания.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном исследовании, не может напрямую сопоставляться с таковой, полученной в другом исследовании, и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.
Безопасность применения гефитиниба основана на анализе данных трех рандомизированных клинических исследований (исследование 2, исследование 3 и исследование 4), полученных от 2462 пациентов с НМРЛ, получавших монотерапию гефитинибом в дозе 250 мг ежедневно. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе, лекарственным интерстициальным заболеванием, лучевым пневмонитом, требующим лечения ГКС, или любыми признаками клинически активного интерстициального заболевания легких были исключены из этих исследований.
Контролируемые исследования.
Исследование 2 представляло собой рандомизированное многоцентровое открытое исследование, в котором 1217 пациентов были рандомизированы для получения терапии первой линии метастатического НМРЛ; 607 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут и 589 пациентов - комбинацию карбоплатин + паклитаксел. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 5,9 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 57 лет, возраст менее 65 лет (73%), женщины (79%), представители монголоидной расы (100%), гистология аденокарциномы НМРЛ (100%), никогда не курившие (94%), недавно бросившие курение (6%), оценка по шкале ECOG PS (Eastern сooperative Oncology Group Performance Status) 0 или 1 (90%).
Исследование 3 представляло собой рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором 1692 пациента были рандомизированы для получения второй или третьей линии лечения метастатического НМРЛ; 1126 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут, а 562 пациента получали плацебо. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 2,9 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 62 года, возраст менее 65 лет (60%), женщины (33%), представители европеоидной расы (75%), монголоидной расы (21%), с гистологией аденокарциномы (48%), никогда не курившие (22%), оценка по шкале ECOG PS 0 или 1 (65%), 2 (29%), 3 (5%) и два или более предыдущих лечения (51%).
Исследование 4 представляло собой рандомизированное многоцентровое открытое исследование, в котором 1466 пациентов были рандомизированы для получения терапии второй линии по поводу метастатического НМРЛ; 729 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут, а 715 пациентов получали доцетаксел. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 2,4 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 61 год, возраст менее 65 лет (61%), женщины (36%), представители европеоидной расы (79%), монголоидной расы (21%), гистология аденокарциномы НМРЛ (54%), никогда не курившие ( 20%), оценка по шкале ECOG PS 0 или 1 (88%) и два или более предшествующих лечения (16%).
Объединенная база данных трех рандомизированных исследований по безопасности применения использовалась для оценки серьезных и редких побочных реакций на лекарства. Часто встречавшиеся побочные реакции были оценены в исследовании 3. Наиболее частыми побочными реакциями в исследовании 3 (частота >20% и выше, чем у плацебо), о которых сообщалось у пациентов, получавших гефитиниб, были кожные реакции (47%) и диарея (29%). Наиболее частыми фатальными побочными реакциями у пациентов, получавших гефитиниб, были дыхательная недостаточность (0,9%), пневмония (0,8%) и ТЭЛА (0,5%).
Приблизительно 5% пациентов, получавших гефитиниб, и 2,3% пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее часто к прекращению применения гефитиниба приводили тошнота (0,5%), рвота (0,5%) и диарея (0,4%).
Таблица 2.
Отдельные побочные реакции, возникавшие с частотой ≥5% и увеличением >2% у пациентов, получавших гефитиниб в исследовании 3.
1 Включает акне, пустулезные угри, дерматит, акнеформный дерматит, эксфолиативный дерматит, лекарственную сыпь, сухость кожи, эритему, эксфолиативную сыпь, фолликулит, зуд, генерализованный зуд, сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, пятнистую сыпь, пятнисто-папулезную сыпь, сыпь папулезную, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, везикулярную сыпь, шелушение кожи, кожную токсичность, ксеродермию.
2 Включает врастание ногтя, инфекцию ногтевого ложа, поражение ногтей, инфекцию ногтей, онихоклазию, онихолизис, паронихию.
3 Включает диарею, мягкий стул, частые испражнения.
4 Включает афтозный стоматит, хейлит, глоссодинию, язвы во рту, воспаление слизистой оболочки, образование пузырей на слизистой оболочке рта, стоматит, изъязвление языка.
5 Включает блефарит, гиперемию конъюнктивы, конъюнктивит, сухость глаз, раздражение глаз, зуд глаз, отек глаз, раздражение век, отек век, зуд век.
Таблица 3.
Отклонения в результатах лабораторных исследований, отмечавшиеся с большей частотой после начала применения гефитиниба в исследовании 3.
1 Пациенты были допущены к участию в клиническом исследовании с лабораторными значениями АЛТ или АСТ 1-й или 2-й степени по сTCAE (общие терминологические критерии для оценки нежелательных явлений).
2 14% пациентов, получавших гефитиниб, и 10% пациентов, получавших плацебо, имели уровень АЛТ 1-й или 2-й степени на исходном уровне.
3 0,2% пациентов, принимавших плацебо, имели 3-ю степень тяжести.
4 15% пациентов, принимавших гефитиниб, и 12% пациентов, получавших плацебо, имели уровень АСТ 1-й или 2-й степени на исходном уровне.
5 0,4% пациентов, принимавших плацебо, имели уровень АСТ 3-й степени на исходном уровне.
При применении гефитиниба в исследованиях НМРЛ (исследование 2, исследование 3 и исследование 4) были зарегистрированы следующие побочные реакции, которые не перечислены выше: тошнота (18%), астения (17%), лихорадка (9%), алопеция (4,7%), кровотечение (включая носовое кровотечение и гематурию) (4,3%), сухость во рту (2%), обезвоживание (1,8%), повышение уровня креатинина в крови (1,5%), аллергические реакции, включая ангионевротический отек и крапивницу (1,1%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (0,2%) и панкреатит (0,1%).
Опыт пострегистрационных наблюдений.
В пострегистрационный период применения гефитиниба были выявлены приведенные ниже побочные реакции. В связи с тем что сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неустановленного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием гефитиниба.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Цистит, геморрагический цистит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Кожный васкулит.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном исследовании, не может напрямую сопоставляться с таковой, полученной в другом исследовании, и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.
Безопасность применения гефитиниба основана на анализе данных трех рандомизированных клинических исследований (исследование 2, исследование 3 и исследование 4), полученных от 2462 пациентов с НМРЛ, получавших монотерапию гефитинибом в дозе 250 мг ежедневно. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе, лекарственным интерстициальным заболеванием, лучевым пневмонитом, требующим лечения ГКС, или любыми признаками клинически активного интерстициального заболевания легких были исключены из этих исследований.
Контролируемые исследования.
Исследование 2 представляло собой рандомизированное многоцентровое открытое исследование, в котором 1217 пациентов были рандомизированы для получения терапии первой линии метастатического НМРЛ; 607 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут и 589 пациентов - комбинацию карбоплатин + паклитаксел. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 5,9 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 57 лет, возраст менее 65 лет (73%), женщины (79%), представители монголоидной расы (100%), гистология аденокарциномы НМРЛ (100%), никогда не курившие (94%), недавно бросившие курение (6%), оценка по шкале ECOG PS (Eastern сooperative Oncology Group Performance Status) 0 или 1 (90%).
Исследование 3 представляло собой рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором 1692 пациента были рандомизированы для получения второй или третьей линии лечения метастатического НМРЛ; 1126 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут, а 562 пациента получали плацебо. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 2,9 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 62 года, возраст менее 65 лет (60%), женщины (33%), представители европеоидной расы (75%), монголоидной расы (21%), с гистологией аденокарциномы (48%), никогда не курившие (22%), оценка по шкале ECOG PS 0 или 1 (65%), 2 (29%), 3 (5%) и два или более предыдущих лечения (51%).
Исследование 4 представляло собой рандомизированное многоцентровое открытое исследование, в котором 1466 пациентов были рандомизированы для получения терапии второй линии по поводу метастатического НМРЛ; 729 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут, а 715 пациентов получали доцетаксел. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 2,4 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 61 год, возраст менее 65 лет (61%), женщины (36%), представители европеоидной расы (79%), монголоидной расы (21%), гистология аденокарциномы НМРЛ (54%), никогда не курившие ( 20%), оценка по шкале ECOG PS 0 или 1 (88%) и два или более предшествующих лечения (16%).
Объединенная база данных трех рандомизированных исследований по безопасности применения использовалась для оценки серьезных и редких побочных реакций на лекарства. Часто встречавшиеся побочные реакции были оценены в исследовании 3. Наиболее частыми побочными реакциями в исследовании 3 (частота >20% и выше, чем у плацебо), о которых сообщалось у пациентов, получавших гефитиниб, были кожные реакции (47%) и диарея (29%). Наиболее частыми фатальными побочными реакциями у пациентов, получавших гефитиниб, были дыхательная недостаточность (0,9%), пневмония (0,8%) и ТЭЛА (0,5%).
Приблизительно 5% пациентов, получавших гефитиниб, и 2,3% пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее часто к прекращению применения гефитиниба приводили тошнота (0,5%), рвота (0,5%) и диарея (0,4%).
Таблица 2.
Отдельные побочные реакции, возникавшие с частотой ≥5% и увеличением >2% у пациентов, получавших гефитиниб в исследовании 3.
| Побочная реакция | Доля пациентов, % | |||
| Гефитиниб (n=1126) | Плацебо (n=562) | |||
| Все степени тяжести | Степени тяжести 3 и 4 | |||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
| Кожные реакции1 | 47 | 2 | 17 | 0,4 |
| Поражение ногтей2 | 5 | 0,1 | 0,7 | 0 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея3 | 29 | 3 | 10 | 1 |
| Рвота | 14 | 1,2 | 10 | 0,4 |
| Стоматит4 | 7 | 0,3 | 4 | 0,2 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||||
| Снижение аппетита | 17 | 2,3 | 14 | 2 |
| Со стороны органа зрения | ||||
| Конъюнктивит/блефарит/сухость глаз5 | 6 | 0 | 3,2 | 0 |
1 Включает акне, пустулезные угри, дерматит, акнеформный дерматит, эксфолиативный дерматит, лекарственную сыпь, сухость кожи, эритему, эксфолиативную сыпь, фолликулит, зуд, генерализованный зуд, сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, пятнистую сыпь, пятнисто-папулезную сыпь, сыпь папулезную, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, везикулярную сыпь, шелушение кожи, кожную токсичность, ксеродермию.
2 Включает врастание ногтя, инфекцию ногтевого ложа, поражение ногтей, инфекцию ногтей, онихоклазию, онихолизис, паронихию.
3 Включает диарею, мягкий стул, частые испражнения.
4 Включает афтозный стоматит, хейлит, глоссодинию, язвы во рту, воспаление слизистой оболочки, образование пузырей на слизистой оболочке рта, стоматит, изъязвление языка.
5 Включает блефарит, гиперемию конъюнктивы, конъюнктивит, сухость глаз, раздражение глаз, зуд глаз, отек глаз, раздражение век, отек век, зуд век.
Таблица 3.
Отклонения в результатах лабораторных исследований, отмечавшиеся с большей частотой после начала применения гефитиниба в исследовании 3.
| Гефитиниб | Плацебо | |||
| Увеличение уровня АЛТ1 | 382 | 2,4 | 232 | 1,43 |
| Увеличение уровня АСТ1 | 404 | 2 | 254 | 1,35 |
| Протеинурия | 35 | 4,7 | 31 | 3,3 |
1 Пациенты были допущены к участию в клиническом исследовании с лабораторными значениями АЛТ или АСТ 1-й или 2-й степени по сTCAE (общие терминологические критерии для оценки нежелательных явлений).
2 14% пациентов, получавших гефитиниб, и 10% пациентов, получавших плацебо, имели уровень АЛТ 1-й или 2-й степени на исходном уровне.
3 0,2% пациентов, принимавших плацебо, имели 3-ю степень тяжести.
4 15% пациентов, принимавших гефитиниб, и 12% пациентов, получавших плацебо, имели уровень АСТ 1-й или 2-й степени на исходном уровне.
5 0,4% пациентов, принимавших плацебо, имели уровень АСТ 3-й степени на исходном уровне.
При применении гефитиниба в исследованиях НМРЛ (исследование 2, исследование 3 и исследование 4) были зарегистрированы следующие побочные реакции, которые не перечислены выше: тошнота (18%), астения (17%), лихорадка (9%), алопеция (4,7%), кровотечение (включая носовое кровотечение и гематурию) (4,3%), сухость во рту (2%), обезвоживание (1,8%), повышение уровня креатинина в крови (1,5%), аллергические реакции, включая ангионевротический отек и крапивницу (1,1%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (0,2%) и панкреатит (0,1%).
Опыт пострегистрационных наблюдений.
В пострегистрационный период применения гефитиниба были выявлены приведенные ниже побочные реакции. В связи с тем что сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неустановленного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием гефитиниба.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Цистит, геморрагический цистит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Кожный васкулит.
Взаимодействие
|
|
Индукторы сYP3A4. ЛС, являющиеся сильными индукторами сYP3A4, усиливают метаболизм гефитиниба и снижают его концентрацию в плазме крови. У пациентов, получающих сильный индуктор сYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин или трициклический антидепрессант), необходимо увеличить дозу до 500 мг/сут и возобновить прием в дозе 250 мг через 7 дней после прекращения применения сильного индуктора.
Ингибиторы сYP3A4. ЛС, являющиеся сильными ингибиторами сYP3A4 (например, кетоконазол и итраконазол), снижают метаболизм гефитиниба и повышают его концентрацию в плазме крови. Необходимо контролировать побочные реакции при совместном применении сильных ингибиторов сYP3A4 и гефитиниба.
ЛС, влияющие на рН желудка.
ЛС, повышающие pH желудка (например, ингибиторы протонного насоса, антагонисты гистаминовых H2-рецепторов и антациды), могут снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Следует избегать одновременного применения гефитиниба и ингибиторов протонного насоса. При необходимости совместного применения ингибиторов протонного насоса следует принимать гефитиниб через 12 ч после последней дозы или за 12 ч до следующей дозы ингибитора протонного насоса. Следует принимать гефитиниб через 6 ч после или за 6 ч до приема антагониста Н2-рецепторов или антацида.
Кровотечение у пациентов, получающих варфарин.
Сообщалось о повышении МНО и/или развитии кровотечения у некоторых пациентов, принимавших варфарин во время терапии гефитинибом. Пациенты, принимающие варфарин, должны регулярно контролироваться на предмет изменений ПВ или МНО.
Передозировка
Симптомы. Двадцать три пациента еженедельно получали гефитиниб в дозах от 1500 до 3500 мг, и его экспозиция не увеличивалась с увеличением дозы. Нежелательные явления были в основном легкой или средней степени тяжести и соответствовали известному профилю безопасности гефитиниба.
Лечение. При подозрении на передозировку гефитиниба необходимо назначить поддерживающую терапию и наблюдать за состоянием пациента до клинической стабилизации. Отсутствуют специальные меры и способы лечения передозировки гефитиниба.
Лечение. При подозрении на передозировку гефитиниба необходимо назначить поддерживающую терапию и наблюдать за состоянием пациента до клинической стабилизации. Отсутствуют специальные меры и способы лечения передозировки гефитиниба.
Способ применения и дозы
Внутрь, рекомендуемая доза 250 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи, до наступления прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности.
Меры предосторожности применения
Интерстициальная болезнь легких.
Интерстициальная болезнь легких или побочные реакции, подобные ей (например, легочная инфильтрация, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром или легочный фиброз), возникали у 1,3% из 2462 пациентов, получавших гефитиниб в ходе клинических исследований, из них 0,7% имели степень тяжести 3 или выше, а 3 случая закончились летальным исходом.
Необходимо временно прекратить применение гефитиниба и немедленно провести обследование на предмет развития интерстициальной болезни легких у любого пациента с ухудшением респираторных симптомов, таких как одышка, кашель и лихорадка. Полностью прекратить применение гефитиниба, если интерстициальная болезнь легких подтверждена.
Гепатотоксичность.
У 11,4% пациентов, получавших гефитиниб в ходе клинических исследований, наблюдалось повышение уровня АЛТ, у 7,9% пациентов - повышение уровня АСТ и у 2,7% пациентов - повышение уровня билирубина. Отклонения печеночных проб 3-й степени или выше наблюдались у 5,1% (АЛТ), 3% (АСТ) и 0,7% (билирубин) пациентов. Частота фатальной гепатотоксичности составила 0,04%.
Необходимо проводить периодическое тестирование функции печени, временно прекратить применение гефитиниба у пациентов с ухудшением функции печени и полностью прекратить его применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Перфорация ЖКТ.
Перфорация ЖКТ наблюдалась у 3 (0,1%) из 2462 пациентов, получавших гефитиниб в клинических исследованиях ( см «Побочные действия»). Необходимо полностью прекратить применение гефитиниба у пациентов при развитии перфорации ЖКТ.
Тяжелая или постоянная диарея.
Диарея 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась у 3% из 2462 пациентов, получавших гефитиниб в ходе клинических исследований. Необходимо временно прекратить применение гефитиниба при развитии тяжелой или постоянной (до 14 дней) диареи.
Заболевания глаз, включая кератит.
Заболевания глаз (кератит (0,1%), эрозия роговицы и аномальный рост ресниц (0,2%), конъюнктивит, блефарит и сухость глаз (6,7%) возникали у 2462 пациентов, получавших гефитиниб в ходе клинических исследований. Частота глазных заболеваний 3-й степени тяжести составила 0,1% ( см «Побочные действия»). Необходимо прервать или прекратить применение гефитиниба при ухудшении или развитии тяжелых глазных заболеваний.
Буллезные и эксфолиативные заболевания кожи.
Сообщалось о развитии буллезных состояний, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему, при лечении гефитинибом. Многоформная эритема и буллезный дерматит были зарегистрированы у 2 пациентов (0,08%) в исследованиях НМРЛ (исследование 2, исследование 3 и исследование 4). Применение гефитиниба следует прервать или прекратить, если у пациента развиваются тяжелые буллезные состояния, образуются пузыри или возникает шелушение.
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность применения гефитиниба у детей не установлены.
Пожилой возраст. Из 823 пациентов, включенных в два рандомизированных клинических исследования с активным контролем, 374 (45%) были в возрасте 65 лет и старше, а 93 (11%) - в возрасте 75 лет и старше. В целом не наблюдалось различий в безопасности между пациентами 65 лет и старше и моложе 65 лет. Недостаточно информации для оценки различий в эффективности между пожилыми и молодыми пациентами.
Почечная недостаточность. Через почки выводится <4% гефитиниба и его метаболитов. Клинические исследования по применению гефитиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводились.
Печеночная недостаточность. Системную экспозицию гефитиниба сравнивали у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени вследствие цирроза (по классификации Чайлд-Пью) и у здоровых лиц с нормальной функцией печени (n=10/группа). Среднее системное воздействие (AUC0-∞) было увеличено на 40% у пациентов с легкими нарушениями, на 263% у пациентов с умеренными нарушениями и на 166% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Необходимо контролировать побочные реакцим при назначении гефитиниба пациентам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. В исследовании, в котором сравнивали состояние 13 пациентов с метастазами в печень и умеренной печеночной недостаточностью (увеличение уровня АСТ, ЩФ и билирубина от исходного до 3-5-й степени при оценке по сTCAE) и 14 пациентов с метастазами в печень и нормальной функцией печени, системное воздействие гефитиниба было одинаковым.
Интерстициальная болезнь легких или побочные реакции, подобные ей (например, легочная инфильтрация, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром или легочный фиброз), возникали у 1,3% из 2462 пациентов, получавших гефитиниб в ходе клинических исследований, из них 0,7% имели степень тяжести 3 или выше, а 3 случая закончились летальным исходом.
Необходимо временно прекратить применение гефитиниба и немедленно провести обследование на предмет развития интерстициальной болезни легких у любого пациента с ухудшением респираторных симптомов, таких как одышка, кашель и лихорадка. Полностью прекратить применение гефитиниба, если интерстициальная болезнь легких подтверждена.
Гепатотоксичность.
У 11,4% пациентов, получавших гефитиниб в ходе клинических исследований, наблюдалось повышение уровня АЛТ, у 7,9% пациентов - повышение уровня АСТ и у 2,7% пациентов - повышение уровня билирубина. Отклонения печеночных проб 3-й степени или выше наблюдались у 5,1% (АЛТ), 3% (АСТ) и 0,7% (билирубин) пациентов. Частота фатальной гепатотоксичности составила 0,04%.
Необходимо проводить периодическое тестирование функции печени, временно прекратить применение гефитиниба у пациентов с ухудшением функции печени и полностью прекратить его применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Перфорация ЖКТ.
Перфорация ЖКТ наблюдалась у 3 (0,1%) из 2462 пациентов, получавших гефитиниб в клинических исследованиях ( см «Побочные действия»). Необходимо полностью прекратить применение гефитиниба у пациентов при развитии перфорации ЖКТ.
Тяжелая или постоянная диарея.
Диарея 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась у 3% из 2462 пациентов, получавших гефитиниб в ходе клинических исследований. Необходимо временно прекратить применение гефитиниба при развитии тяжелой или постоянной (до 14 дней) диареи.
Заболевания глаз, включая кератит.
Заболевания глаз (кератит (0,1%), эрозия роговицы и аномальный рост ресниц (0,2%), конъюнктивит, блефарит и сухость глаз (6,7%) возникали у 2462 пациентов, получавших гефитиниб в ходе клинических исследований. Частота глазных заболеваний 3-й степени тяжести составила 0,1% ( см «Побочные действия»). Необходимо прервать или прекратить применение гефитиниба при ухудшении или развитии тяжелых глазных заболеваний.
Буллезные и эксфолиативные заболевания кожи.
Сообщалось о развитии буллезных состояний, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему, при лечении гефитинибом. Многоформная эритема и буллезный дерматит были зарегистрированы у 2 пациентов (0,08%) в исследованиях НМРЛ (исследование 2, исследование 3 и исследование 4). Применение гефитиниба следует прервать или прекратить, если у пациента развиваются тяжелые буллезные состояния, образуются пузыри или возникает шелушение.
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность применения гефитиниба у детей не установлены.
Пожилой возраст. Из 823 пациентов, включенных в два рандомизированных клинических исследования с активным контролем, 374 (45%) были в возрасте 65 лет и старше, а 93 (11%) - в возрасте 75 лет и старше. В целом не наблюдалось различий в безопасности между пациентами 65 лет и старше и моложе 65 лет. Недостаточно информации для оценки различий в эффективности между пожилыми и молодыми пациентами.
Почечная недостаточность. Через почки выводится <4% гефитиниба и его метаболитов. Клинические исследования по применению гефитиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводились.
Печеночная недостаточность. Системную экспозицию гефитиниба сравнивали у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени вследствие цирроза (по классификации Чайлд-Пью) и у здоровых лиц с нормальной функцией печени (n=10/группа). Среднее системное воздействие (AUC0-∞) было увеличено на 40% у пациентов с легкими нарушениями, на 263% у пациентов с умеренными нарушениями и на 166% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Необходимо контролировать побочные реакцим при назначении гефитиниба пациентам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. В исследовании, в котором сравнивали состояние 13 пациентов с метастазами в печень и умеренной печеночной недостаточностью (увеличение уровня АСТ, ЩФ и билирубина от исходного до 3-5-й степени при оценке по сTCAE) и 14 пациентов с метастазами в печень и нормальной функцией печени, системное воздействие гефитиниба было одинаковым.
Противопоказания компонентов
|
|
Противопоказания Gefitinib.
Нет.Ограничение применения. Безопасность и эффективность гефитиниба не были установлены у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого. опухоли которых имеют мутации рЭФР. отличные от делеций экзона 19 или мутаций замещения экзона 21 (L858R).
Противопоказания Hexaphosphamide.
Гиперчувствительность. терминальная стадия болезни. бластный криз. сублейкемическая форма лейкоза с числом лейкоцитов менее 30·109/л и тромбоцитов менее 100·109/л. тяжелые сопутствующие заболевания почек. печени. активный туберкулез.Противопоказания Hexamethonium benzosulfonate.
Гиперчувствительность. артериальная гипотензия. гиповолемия. шок. феохромоцитома. острый инфаркт миокарда. тромбоз. дегенеративные изменения ЦНС. закрытоугольная глаукома. почечная и/или печеночная недостаточность.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Gefitinib.
В разделе «Меры предосторожности» более подробно рассматриваются следующие побочные реакции: интерстициальное заболевание легких. гепатотоксичность. перфорация ЖКТ. тяжелая или стойкая диарея. заболевания глаз. включая кератит. буллезные и эксфолиативные кожные заболевания.Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемая в одном исследовании. не может напрямую сопоставляться с таковой. полученной в другом исследовании. и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
Безопасность применения гефитиниба основана на анализе данных трех рандомизированных клинических исследований (исследование 2. исследование 3 и исследование 4). полученных от 2462 пациентов с НМРЛ. получавших монотерапию гефитинибом в дозе 250 мг ежедневно. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе. лекарственным интерстициальным заболеванием. лучевым пневмонитом. требующим лечения ГКС. или любыми признаками клинически активного интерстициального заболевания легких были исключены из этих исследований.
Контролируемые исследования.
Исследование 2 представляло собой рандомизированное многоцентровое открытое исследование. в котором 1217 пациентов были рандомизированы для получения терапии первой линии метастатического НМРЛ. 607 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут и 589 пациентов - комбинацию карбоплатин + паклитаксел. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 5,9 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 57 лет. возраст менее 65 лет (73%). женщины (79%). представители монголоидной расы (100%). гистология аденокарциномы НМРЛ (100%). никогда не курившие (94%). недавно бросившие курение (6%). оценка по шкале ECOG PS (Eastern сooperative Oncology Group Performance Status) 0 или 1 (90%).
Исследование 3 представляло собой рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. в котором 1692 пациента были рандомизированы для получения второй или третьей линии лечения метастатического НМРЛ. 1126 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут. а 562 пациента получали плацебо. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 2,9 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 62 года. возраст менее 65 лет (60%). женщины (33%). представители европеоидной расы (75%). монголоидной расы (21%). с гистологией аденокарциномы (48%). никогда не курившие (22%). оценка по шкале ECOG PS 0 или 1 (65%). 2 (29%). 3 (5%) и два или более предыдущих лечения (51%).
Исследование 4 представляло собой рандомизированное многоцентровое открытое исследование. в котором 1466 пациентов были рандомизированы для получения терапии второй линии по поводу метастатического НМРЛ. 729 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут. а 715 пациентов получали доцетаксел. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 2,4 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 61 год. возраст менее 65 лет (61%). женщины (36%). представители европеоидной расы (79%). монголоидной расы (21%). гистология аденокарциномы НМРЛ (54%). никогда не курившие ( 20%). оценка по шкале ECOG PS 0 или 1 (88%) и два или более предшествующих лечения (16%).
Объединенная база данных трех рандомизированных исследований по безопасности применения использовалась для оценки серьезных и редких побочных реакций на лекарства. Часто встречавшиеся побочные реакции были оценены в исследовании 3. Наиболее частыми побочными реакциями в исследовании 3 (частота >20% и выше, чем у плацебо), о которых сообщалось у пациентов, получавших гефитиниб, были кожные реакции (47%) и диарея (29%). Наиболее частыми фатальными побочными реакциями у пациентов, получавших гефитиниб, были дыхательная недостаточность (0,9%), пневмония (0,8%) и ТЭЛА (0,5%).
Приблизительно 5% пациентов, получавших гефитиниб, и 2,3% пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее часто к прекращению применения гефитиниба приводили тошнота (0,5%), рвота (0,5%) и диарея (0,4%).
Таблица 2.
Отдельные побочные реакции, возникавшие с частотой ≥5% и увеличением >2% у пациентов, получавших гефитиниб в исследовании 3.
| Побочная реакция | Доля пациентов, % | |||
| Гефитиниб (n=1126) | Плацебо (n=562) | |||
| Все степени тяжести | Степени тяжести 3 и 4 | Все степени тяжести | Степени тяжести 3 и 4 | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
| Кожные реакции1 | 47 | 2 | 17 | 0,4 |
| Поражение ногтей2 | 5 | 0,1 | 0,7 | 0 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея3 | 29 | 3 | 10 | 1 |
| Рвота | 14 | 1,2 | 10 | 0,4 |
| Стоматит4 | 7 | 0,3 | 4 | 0,2 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||||
| Снижение аппетита | 17 | 2,3 | 14 | 2 |
| Со стороны органа зрения | ||||
| Конъюнктивит/блефарит/сухость глаз5 | 6 | 0 | 3,2 | 0 |
1 Включает акне. пустулезные угри. дерматит. акнеформный дерматит. эксфолиативный дерматит. лекарственную сыпь. сухость кожи. эритему. эксфолиативную сыпь. фолликулит. зуд. генерализованный зуд. сыпь. эритематозную сыпь. генерализованную сыпь. пятнистую сыпь. пятнисто-папулезную сыпь. сыпь папулезную. зудящую сыпь. пустулезную сыпь. везикулярную сыпь. шелушение кожи. кожную токсичность. ксеродермию.
2 Включает врастание ногтя. инфекцию ногтевого ложа. поражение ногтей. инфекцию ногтей. онихоклазию. онихолизис. паронихию.
3 Включает диарею, мягкий стул, частые испражнения.
4 Включает афтозный стоматит. хейлит. глоссодинию. язвы во рту. воспаление слизистой оболочки. образование пузырей на слизистой оболочке рта. стоматит. изъязвление языка.
5 Включает блефарит. гиперемию конъюнктивы. конъюнктивит. сухость глаз. раздражение глаз. зуд глаз. отек глаз. раздражение век. отек век. зуд век.
Таблица 3.
Отклонения в результатах лабораторных исследований, отмечавшиеся с большей частотой после начала применения гефитиниба в исследовании 3.
| Побочная реакция | Доля пациентов, % | |||
| Гефитиниб | Плацебо | |||
| Все степени тяжести | Степени тяжести 3 и 4 | Все степени тяжести | Степени тяжести 3 и 4 | |
| Увеличение уровня АЛТ1 | 382 | 2,4 | 232 | 1,43 |
| Увеличение уровня АСТ1 | 404 | 2 | 254 | 1,35 |
| Протеинурия | 35 | 4,7 | 31 | 3,3 |
1 Пациенты были допущены к участию в клиническом исследовании с лабораторными значениями АЛТ или АСТ 1-й или 2-й степени по сTCAE (общие терминологические критерии для оценки нежелательных явлений).
2 14% пациентов, получавших гефитиниб, и 10% пациентов, получавших плацебо, имели уровень АЛТ 1-й или 2-й степени на исходном уровне.
3 0,2% пациентов, принимавших плацебо, имели 3-ю степень тяжести.
4 15% пациентов, принимавших гефитиниб, и 12% пациентов, получавших плацебо, имели уровень АСТ 1-й или 2-й степени на исходном уровне.
5 0,4% пациентов, принимавших плацебо, имели уровень АСТ 3-й степени на исходном уровне.
При применении гефитиниба в исследованиях НМРЛ (исследование 2. исследование 3 и исследование 4) были зарегистрированы следующие побочные реакции. которые не перечислены выше: тошнота (18%). астения (17%). лихорадка (9%). алопеция (4,7%). кровотечение (включая носовое кровотечение и гематурию) (4,3%). сухость во рту (2%). обезвоживание (1,8%). повышение уровня креатинина в крови (1,5%). аллергические реакции. включая ангионевротический отек и крапивницу (1,1%). синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (0,2%) и панкреатит (0,1%).
Опыт пострегистрационных наблюдений.
В пострегистрационный период применения гефитиниба были выявлены приведенные ниже побочные реакции. В связи с тем что сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неустановленного размера. не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием гефитиниба.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Цистит, геморрагический цистит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Кожный васкулит.
Побочные эффекты Hexaphosphamide.
Угнетение кроветворения (лейкопения. тромбопения. эритроцитопения). головная боль. тошнота. рвота.Побочные эффекты Hexamethonium benzosulfonate.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Общая слабость, головокружение, ухудшение памяти, угнетение дыхания, нарушение аккомодации глаза.Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ортостатическая гипотензия, тахикардия, кардиалгия.
Со стороны органов ЖКТ. Сухость во рту, атония кишечника, запор.
Со стороны мочеполовой системы. Атония мочевого пузыря, задержка мочеиспускания.