|
|
Другие названия и синонимы
Sovaldi.
Действующие вещества
- Софосбувир (400 мг)
Фармакологическая группа
ATX код
J05AP08 Софосбувир.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| действующее вещество: | |
| софосбувир | 400 мг |
| вспомогательные вещества | |
| ядро: маннитол; целлюлоза микрокристаллическая; кроскармеллоза натрия; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат | |
| оболочка пленочная: Опадрай II желтый 85F92259 (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, краситель железа оксид желтый) |
Описание лекарственной формы
Капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «7977» на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг. По 28 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности, запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми, содержащий контейнер или саше с силикагелем, с надписью (латинскими буквами) «DO NOT EAT» и вкладку из полиэстера.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства».
По 28 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности, запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми, содержащий контейнер или саше с силикагелем, с надписью (латинскими буквами) «DO NOT EAT» и вкладку из полиэстера.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона с контролем первого вскрытия.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг. По 28 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности, запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми, содержащий контейнер или саше с силикагелем, с надписью (латинскими буквами) «DO NOT EAT» и вкладку из полиэстера.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства».
По 28 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности, запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми, содержащий контейнер или саше с силикагелем, с надписью (латинскими буквами) «DO NOT EAT» и вкладку из полиэстера.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона с контролем первого вскрытия.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противовирусное.
Противовирусное.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса.
Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридин трифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. В диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоль этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов 1b, 2a, 3a и 4a ВГС, вызывая ее 50% ингибирование (50IC50).
Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразу митохондриальной РНК.
Противовирусная активность.
В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов la, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 и 0,04 мкмоль соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа lb, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014-0,015 мкмоль. Среднее значение и стандартное отклонение (M±SD) EC50 софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило (0,068±0,024) мкмоль для генотипа 1а; (0,11±0,029) мкмоль для генотипа 1b; (0,035±0,018) мкмоль для генотипа 2 и (0,085±0,034) мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro >in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.
Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.
Резистентность.
В культуре клеток. Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной заменой S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а). Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что замена S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89-99% по сравнению с ВГС дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.
В клинических исследованиях (КИ) у взрослых. Из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках КИ, 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого препарата и концентрации РНК ВГС >1,000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) получены у 221 из этих пациентов. Замена S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Замена S282T в регионе NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию препаратом Совальди. Замена S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 нед и больше уже не определялась методом глубокого секвенирования через 12 нед после прекращения терапии.
Две замены в регионе NS5B, L159F и V321A, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках КИ.
Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими заменами не обнаружено. Кроме того, замены S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Влияние исходного полиморфизма ВГС на эффективность лечения.
Взрослые. При анализе влияния исходного полиморфизма ВГС на исход терапии не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (замена S282T) и эффективностью лечения.
Дети 12 лет и старше. У 47 пациентов в исследовании фазы 2 на исходном уровне были получены NS5B последовательности. У одного из пациентов данного исследования была выявлена замена F289L в регионе NS5B, ассоциированная с резистентностью, при этом пациент достиг устойчивого вирусологического ответа (УВО12).
Перекрестная резистентность.
Репликоны ВГС, экспрессирующие замену S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с заменами L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении замен, связанных с резистентностью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы NS3 протеазы и ингибиторы NS5A.
Клиническая эффективность и безопасность.
Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 взрослых пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов 1-6.
Дети 12 лет и старше. Эффективность софосбувира у пациентов с ХГС в возрасте от 12 до 18 лет оценивали в открытом клиническом исследовании фазы 2, в которое было включено 50 пациентов с генотипом 2 (n=13) или генотипом 3 (n=37) ВГС. Пациенты с ВГС генотипа 2 или 3 в рамках КИ получали софосбувир с рибавирином в течение 12 или 24 нед соответственно. У 100% (13/13) пациентов с генотипом 2 и у 97% (36/37) пациентов с генотипом 3 был достигнут УВО12. Ни у одного пациента не было зафиксировано вирусологической неудачи или рецидива. Один пациент с генотипом 3 достиг УВО4, однако не явился на визит, соответствующий УВО12.
Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса.
Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридин трифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. В диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоль этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов 1b, 2a, 3a и 4a ВГС, вызывая ее 50% ингибирование (50IC50).
Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразу митохондриальной РНК.
Противовирусная активность.
В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов la, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 и 0,04 мкмоль соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа lb, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014-0,015 мкмоль. Среднее значение и стандартное отклонение (M±SD) EC50 софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило (0,068±0,024) мкмоль для генотипа 1а; (0,11±0,029) мкмоль для генотипа 1b; (0,035±0,018) мкмоль для генотипа 2 и (0,085±0,034) мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro >in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.
Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.
Резистентность.
В культуре клеток. Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной заменой S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а). Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что замена S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89-99% по сравнению с ВГС дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.
В клинических исследованиях (КИ) у взрослых. Из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках КИ, 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого препарата и концентрации РНК ВГС >1,000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) получены у 221 из этих пациентов. Замена S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Замена S282T в регионе NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию препаратом Совальди. Замена S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 нед и больше уже не определялась методом глубокого секвенирования через 12 нед после прекращения терапии.
Две замены в регионе NS5B, L159F и V321A, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках КИ.
Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими заменами не обнаружено. Кроме того, замены S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Влияние исходного полиморфизма ВГС на эффективность лечения.
Взрослые. При анализе влияния исходного полиморфизма ВГС на исход терапии не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (замена S282T) и эффективностью лечения.
Дети 12 лет и старше. У 47 пациентов в исследовании фазы 2 на исходном уровне были получены NS5B последовательности. У одного из пациентов данного исследования была выявлена замена F289L в регионе NS5B, ассоциированная с резистентностью, при этом пациент достиг устойчивого вирусологического ответа (УВО12).
Перекрестная резистентность.
Репликоны ВГС, экспрессирующие замену S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с заменами L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении замен, связанных с резистентностью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы NS3 протеазы и ингибиторы NS5A.
Клиническая эффективность и безопасность.
Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 взрослых пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов 1-6.
Дети 12 лет и старше. Эффективность софосбувира у пациентов с ХГС в возрасте от 12 до 18 лет оценивали в открытом клиническом исследовании фазы 2, в которое было включено 50 пациентов с генотипом 2 (n=13) или генотипом 3 (n=37) ВГС. Пациенты с ВГС генотипа 2 или 3 в рамках КИ получали софосбувир с рибавирином в течение 12 или 24 нед соответственно. У 100% (13/13) пациентов с генотипом 2 и у 97% (36/37) пациентов с генотипом 3 был достигнут УВО12. Ни у одного пациента не было зафиксировано вирусологической неудачи или рецидива. Один пациент с генотипом 3 достиг УВО4, однако не явился на визит, соответствующий УВО12.
Фармакокинетика
|
|
Всасывание. После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его maxCmax в плазме крови достигалась через 0,5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. maxCmax неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 ВГС, значения AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии были равны 1010 и 7200 нг·ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже соответственно.
Влияние пищи. Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раза, при этом наблюдалось незначительное влияние на сmax. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).
Распределение. Софосбувир не является субстратом транспортных белков захвата в печени, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 или 1B3, а также транспортного белка органических катионов (ОСТ) 1. Подвергаясь активной секреции в почечных канальцах, неактивный метаболит (GS-331007) не является субстратом почечных транспортеров, включая переносчик органических анионов (OAT) 1 или 3 или переносчик органических катионов (ОСТ) 2, белков множественной лекарственной резистентности (MRP2), P-gp, белка вCRP или белка-переносчика МАТЕ1. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортных белков лекарственных препаратов P-gp, вCRP, MRP2, вSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.
Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400 мг 14С-софосбувира здоровыми добровольцами соотношение радиоактивности 14С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.
Метаболизм. Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован и не обладает активностью против HCV in vitro >in vitro. Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов цитохрома сYP3A4, сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6.
После однократного перорального приема 400 мг 14С-софосбувира системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции софосбувира и его метаболитов (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).
Выведение. После однократного перорального приема 400 мг 14С-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80, 14 и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Бóльшая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией.
Средний 1/2T1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 и 27 ч соответственно.
Линейность/нелинейность. Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 до 400 мг значения AUC для софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональны дозе.
Особые группы пациентов.
Дети 12 лет и старше. Экспозиция софосбувира и неактивного метаболита GS-331007 после применения софосбувира (400 мг) у детей 12-18 лет была сравнима с экспозицией у взрослых в исследованиях фазы 2/3. Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей до 12 лет не установлены.
Пожилые пациенты. У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).
В рамках КИ частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и молодых пациентов были схожими.
Пол и этническая принадлежность. Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (расчетная СКФ (рСКФ) >80 мл/мин/1,73 м2), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени AUC0-inf софосбувира была выше соответственно на 61, 107 и 171%, a AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55, 88 и 451% соответственно.
У пациентов с ХПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают как минимум 10- и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 ч до сеанса гемодиализа или через 1 ч после сеанса гемодиализа соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется изменения дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией почечной недостаточности ( см «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
Пациенты с печеночной недостаточностью. По сравнению с показателями пациентов с нормальной функцией печени, AUC0-24 софосбувира была на 126 и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени, a AUC 0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18 и 9% соответственно.
Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени не рекомендуется изменять дозу софосбувира.
Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики. Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее ни один из этих параметров не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (УВО12) при применении терапевтической дозы 400 мг.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Повышенная чувствительность к софосбувиру или любому другому компоненту препарата;
Беременность;
Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции);
Почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальная стадия почечной недостаточности. Когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
Декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции пациентов);
У пациентов. Получающих мощные индукторы Р-gp (в тч рифампицин. Рифабутин. Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Карбамазепин и фенитоин. Фенобарбитал) ( см «Взаимодействие»).
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ.
У пациентов с генотипом 1, 4, 5 и 6 ВГС. Ранее получавших противовирусную терапию. Особенно в случаях. Когда имели место один и более факторов. Исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени. Исходно высокая концентрация вируса. Негроидная раса. Наличие не-СС-аллели генотипа IL28B);
У пациентов с сахарным диабетом;
У пациентов, одновременно принимающих другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир);
В комбинации с амиодароном;
В сочетании с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил);
В комбинации с антимикобактериальными препаратами (например, рифапентин).
Беременность;
Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции);
Почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальная стадия почечной недостаточности. Когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
Декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции пациентов);
У пациентов. Получающих мощные индукторы Р-gp (в тч рифампицин. Рифабутин. Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Карбамазепин и фенитоин. Фенобарбитал) ( см «Взаимодействие»).
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ.
У пациентов с генотипом 1, 4, 5 и 6 ВГС. Ранее получавших противовирусную терапию. Особенно в случаях. Когда имели место один и более факторов. Исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени. Исходно высокая концентрация вируса. Негроидная раса. Наличие не-СС-аллели генотипа IL28B);
У пациентов с сахарным диабетом;
У пациентов, одновременно принимающих другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир);
В комбинации с амиодароном;
В сочетании с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил);
В комбинации с антимикобактериальными препаратами (например, рифапентин).
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения препарата Совальди во время беременности. Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияния на внутриутробное развитие плода. Тем не менее нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Применение препарата Совальди в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином. Однако если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к применению рибавирина во время беременности ( см также инструкцию по применению рибавирина). В случаях, когда препарат Совальди применяется в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином, необходимо предпринять все необходимые меры для предупреждения беременности у пациенток и партнерш мужчин-пациентов. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты ( см «Особые указания»). Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина ( см инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Грудное вскармливание.
Неизвестно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся данные доклинических исследований фармакокинетики свидетельствуют об экскреции метаболитов с грудным молоком. Поскольку риск для плода/новорожденного нельзя исключить, препарат Совальди не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию.
Данные о влиянии препарата Совальди на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных не установлено неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию.
Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения препарата Совальди во время беременности. Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияния на внутриутробное развитие плода. Тем не менее нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Применение препарата Совальди в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином. Однако если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к применению рибавирина во время беременности ( см также инструкцию по применению рибавирина). В случаях, когда препарат Совальди применяется в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином, необходимо предпринять все необходимые меры для предупреждения беременности у пациенток и партнерш мужчин-пациентов. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты ( см «Особые указания»). Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина ( см инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Грудное вскармливание.
Неизвестно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся данные доклинических исследований фармакокинетики свидетельствуют об экскреции метаболитов с грудным молоком. Поскольку риск для плода/новорожденного нельзя исключить, препарат Совальди не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию.
Данные о влиянии препарата Совальди на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных не установлено неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию.
Способ применения и дозы
Для приема внутрь. Лечение препаратом Совальди должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ХГС.
Взрослые. 1 табл., 400 мг, препарата Совальди рекомендуется принимать 1 раз в сутки, во время еды. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не следует разжевывать или разламывать в связи с неприятным вкусом действующего вещества.
Если опоздание в приеме препарата Совальди составило менее 18 пациенту следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Совальди составило более 18 пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время.
Необходимо информировать пациента, что прием двойной дозы не рекомендуется.
Если у пациента возникла рвота в течение 2 ч после приема препарата Совальди, необходимо принять еще 1 дозу препарата. Если у пациента возникла рвота спустя 2 ч после приема препарата Совальди, нет необходимости в приеме еще 1 дозы препарата (всасывание большей части дозы препарата происходит в течение 2 ч).
Препарат Совальди должен применяться в комбинации с другими лекарственными препаратами. Монотерапия препаратом Совальди не рекомендуется. Также см инструкции по медицинскому применению на лекарственные препараты, применяемые совместно с препаратом Совальди. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Совальди, и длительность комбинированной терапии представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Совальди, и длительность комбинированной терапии для взрослых пациентов.
* Включает пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ.
aДля пациентов с ХГС генотипа 1, которые ранее получали терапию, отсутствуют данные о комбинированной терапии препаратом Совальди, рибавирином и пэгинтерфероном альфа ( см «Особые указания»).
bСледует учитывать возможное продление терапии сверх 12 нед и до 24 нед; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на терапию на основе интерферона (например, распространенный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС-аллели гена IL28B, предшествующий нулевой ответ на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином).
c ниже Особые группы пациентов - Пациенты, ожидающие трансплантации печени.
Доза рибавирина в комбинации с препаратом Совальди определяется исходя из массы тела пациента (<75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг), а препарат принимается внутрь во время еды в два приема.
Данные о совместном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита С - см «Особые указания».
Корректировка дозы у взрослых пациентов.
Не рекомендуется снижать дозу препарата Совальди.
Если софосбувир применяется в комбинации с пэгинтерфероном альфа и у пациента развилась серьезная нежелательная реакция, потенциально связанная с пэгинтерфероном альфа, то дозу последнего следует уменьшить или прекратить его прием. Для получения дополнительной информации о возможности снижения дозы и/или прекращении терапии пэгинтерфероном альфа - см инструкцию по медицинскому применению препарата пэгинтерферон альфа.
Если у пациента развилась серьезная нежелательная реакция, потенциально связанная с рибавирином, то следует уменьшить дозу рибавирина или прекратить его применение, если приемлемо, до того момента, когда нежелательная реакция исчезнет или уменьшится ее тяжесть.
В таблице 2 приведены рекомендации по изменению дозы рибавирина и его отмене, с учетом концентрации Hb и состояния ССС пациента.
Таблица 2.
Руководство по изменению дозы рибавирина при его совместном применении с препаратом Совальди у взрослых пациентов.
После отмены рибавирина вследствие отклонения от нормы лабораторного показателя или развития клинических симптомов, можно попробовать возобновить терапию рибавирином в дозе 600 мг/сут, а далее увеличить дозу до 800 мг/сут. Однако не рекомендуется повышать дозу рибавирина до первоначальной дозы (1000-1200 мг/сут).
Дети 12 лет и старше.
Рекомендованная доза препарата Совальди у детей 12 лет и старше - 1 табл. 400 мг 1 раз в сутки во время приема еды ( см «Фармакокинетика»).
Не рекомендуется назначать препарат Совальди в виде монотерапии; его следует назначать в комбинации с другими лекарственными препаратами. Рекомендованный режим и продолжительность комбинированного лечения препаратом Совальди представлены в таблице 3 и 4.
Таблица 3.
Рекомендованный режим и продолжительность лечения препаратом Совальди у детей 12 лет и старше.
* В тч пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ.
aРекомендации по коррекции дозы рибавирина в зависимости от массы тела см в таблице 4.
bСледует рассмотреть возможность потенциального увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 нед, особенно для подгрупп, у которых имеется один или несколько факторов, ранее связанных с более низкой частотой ответа на терапию препаратами на основе интерферона (в тч прогрессирующий фиброз/цирроз, высокая вирусная нагрузка на исходном уровне, негроидная раса, генотип IL28B не-CC, отсутствие ответа на предшествующее лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином).
Таблица 4.
Рекомендованные дозы рибавирина в комбинации с препаратом Совальди у детей 12 лет и старше.
aСуточная доза рибавирина корректируется в зависимости от массы тела и принимается внутрь в виде разделенной на два приема дозы во время еды.
Коррекция дозы у детей 12 лет и старше.
Снижение дозы препарата Совальди не рекомендуется.
Если у пациента наблюдается серьезная нежелательная реакция, потенциально связанная с применением рибавирина, следует скорректировать дозу рибавирина или отменить препарат, если применимо, до прекращения нежелательной реакции или уменьшения степени тяжести реакции. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина или его отмене см в инструкции по применению рибавирина.
Отмена терапии у взрослых и детей 12 лет и старше.
Если полностью прекращено применение других лекарственных препаратов, назначавшихся в комбинации с препаратом Совальди, то следует отменить и терапию препаратом Совальди ( см «Особые указания»).
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты. Не требуется корректировать дозу препарата у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность. Не требуется корректировать дозу препарата Совальди у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести. Безопасность и соответствующая доза препарата Совальди не установлены у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа ( см «Фармакокинетика»).
Печеночная недостаточность. Не требуется корректировать дозу препарата Совальди у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (класс А, В или С по шкале Чайлд-Пью; см «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Совальди у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлена.
Пациенты, ожидающие трансплантации печени. При определении длительности применения препарата Совальди у пациентов, ожидающих трансплантацию печени, необходимо руководствоваться оценкой соотношения пользы/риска для конкретного пациента.
Пациенты, перенесшие пересадку печени. Терапия препаратом Совальди в комбинации с рибавирином в течение 24 нед показана у пациентов, перенесших пересадку печени. Рекомендуется принимать рибавирин в начальной дозе, соответствующей 400 мг для приема внутрь, в два приема во время еды. При хорошей переносимости начальной дозы, ее можно увеличить вплоть до максимальной - 1000-1200 мг/сут (1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг). При плохой переносимости начальной дозы рибавирина ее необходимо снизить в соответствии с клиническими показателями, на основании значения уровня Hb ( см «Фармакодинамика»).
Дети 12 лет и старше. Безопасность и эффективность терапии препаратом Совальди у детей до 12 лет не установлены. Данные о применении у пациентов до 12 лет отсутствуют ( см «Противопоказания»).
Взрослые. 1 табл., 400 мг, препарата Совальди рекомендуется принимать 1 раз в сутки, во время еды. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не следует разжевывать или разламывать в связи с неприятным вкусом действующего вещества.
Если опоздание в приеме препарата Совальди составило менее 18 пациенту следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Совальди составило более 18 пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время.
Необходимо информировать пациента, что прием двойной дозы не рекомендуется.
Если у пациента возникла рвота в течение 2 ч после приема препарата Совальди, необходимо принять еще 1 дозу препарата. Если у пациента возникла рвота спустя 2 ч после приема препарата Совальди, нет необходимости в приеме еще 1 дозы препарата (всасывание большей части дозы препарата происходит в течение 2 ч).
Препарат Совальди должен применяться в комбинации с другими лекарственными препаратами. Монотерапия препаратом Совальди не рекомендуется. Также см инструкции по медицинскому применению на лекарственные препараты, применяемые совместно с препаратом Совальди. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Совальди, и длительность комбинированной терапии представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Совальди, и длительность комбинированной терапии для взрослых пациентов.
| Популяция пациентов* | Терапия | Длительность, нед |
| Пациенты с ХГС генотипов 1,4, 5 или 6 | Совальди + рибавирин + пэгинтерферон альфа | 12a,b |
| Совальди + рибавирин. Только для применения у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии пэгинтерфероном альфа ( см «Особые указания») | 24 | |
| Пациенты с ХГС генотипа 2 | Совальди + рибавирин | 12b |
| Пациенты с ХГС генотипа 3 | ||
| 24 | ||
| Пациенты с ХГС, ожидающие трансплантации печени | До трансплантации печениc |
* Включает пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ.
aДля пациентов с ХГС генотипа 1, которые ранее получали терапию, отсутствуют данные о комбинированной терапии препаратом Совальди, рибавирином и пэгинтерфероном альфа ( см «Особые указания»).
bСледует учитывать возможное продление терапии сверх 12 нед и до 24 нед; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на терапию на основе интерферона (например, распространенный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС-аллели гена IL28B, предшествующий нулевой ответ на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином).
c ниже Особые группы пациентов - Пациенты, ожидающие трансплантации печени.
Доза рибавирина в комбинации с препаратом Совальди определяется исходя из массы тела пациента (<75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг), а препарат принимается внутрь во время еды в два приема.
Данные о совместном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита С - см «Особые указания».
Корректировка дозы у взрослых пациентов.
Не рекомендуется снижать дозу препарата Совальди.
Если софосбувир применяется в комбинации с пэгинтерфероном альфа и у пациента развилась серьезная нежелательная реакция, потенциально связанная с пэгинтерфероном альфа, то дозу последнего следует уменьшить или прекратить его прием. Для получения дополнительной информации о возможности снижения дозы и/или прекращении терапии пэгинтерфероном альфа - см инструкцию по медицинскому применению препарата пэгинтерферон альфа.
Если у пациента развилась серьезная нежелательная реакция, потенциально связанная с рибавирином, то следует уменьшить дозу рибавирина или прекратить его применение, если приемлемо, до того момента, когда нежелательная реакция исчезнет или уменьшится ее тяжесть.
В таблице 2 приведены рекомендации по изменению дозы рибавирина и его отмене, с учетом концентрации Hb и состояния ССС пациента.
Таблица 2.
Руководство по изменению дозы рибавирина при его совместном применении с препаратом Совальди у взрослых пациентов.
| Лабораторные значения | Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сут, если: | Отменить прием рибавирина если: |
| Концентрация Hb у пациентов без заболевания сердца | <10 г/дл | <8,5 г/дл |
| Концентрация Hb у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе в стабильном состоянии | снижение концентрации Hb на ≥2 г/дл в течение любых 4 нед терапии | <12 г/дл, несмотря на применение препарата в течение 4 нед в пониженной дозе |
После отмены рибавирина вследствие отклонения от нормы лабораторного показателя или развития клинических симптомов, можно попробовать возобновить терапию рибавирином в дозе 600 мг/сут, а далее увеличить дозу до 800 мг/сут. Однако не рекомендуется повышать дозу рибавирина до первоначальной дозы (1000-1200 мг/сут).
Дети 12 лет и старше.
Рекомендованная доза препарата Совальди у детей 12 лет и старше - 1 табл. 400 мг 1 раз в сутки во время приема еды ( см «Фармакокинетика»).
Не рекомендуется назначать препарат Совальди в виде монотерапии; его следует назначать в комбинации с другими лекарственными препаратами. Рекомендованный режим и продолжительность комбинированного лечения препаратом Совальди представлены в таблице 3 и 4.
Таблица 3.
Рекомендованный режим и продолжительность лечения препаратом Совальди у детей 12 лет и старше.
| Режим и продолжительность лечения | |
| Совальди + рибавиринb в течение 12 недb | |
| Совальди + рибавиринb в течение 24 нед |
* В тч пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ.
aРекомендации по коррекции дозы рибавирина в зависимости от массы тела см в таблице 4.
bСледует рассмотреть возможность потенциального увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 нед, особенно для подгрупп, у которых имеется один или несколько факторов, ранее связанных с более низкой частотой ответа на терапию препаратами на основе интерферона (в тч прогрессирующий фиброз/цирроз, высокая вирусная нагрузка на исходном уровне, негроидная раса, генотип IL28B не-CC, отсутствие ответа на предшествующее лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином).
Таблица 4.
Рекомендованные дозы рибавирина в комбинации с препаратом Совальди у детей 12 лет и старше.
| Масса тела, кг | Суточная доза рибавиринаa |
| <47 | 15 мкг/кг/сут |
| 47-49 | 600 мг/сут |
| 50-65 | 800 мг/сут |
| 66-80 | 1000 мг/сут |
| >81 | 1200 мг/сут |
aСуточная доза рибавирина корректируется в зависимости от массы тела и принимается внутрь в виде разделенной на два приема дозы во время еды.
Коррекция дозы у детей 12 лет и старше.
Снижение дозы препарата Совальди не рекомендуется.
Если у пациента наблюдается серьезная нежелательная реакция, потенциально связанная с применением рибавирина, следует скорректировать дозу рибавирина или отменить препарат, если применимо, до прекращения нежелательной реакции или уменьшения степени тяжести реакции. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина или его отмене см в инструкции по применению рибавирина.
Отмена терапии у взрослых и детей 12 лет и старше.
Если полностью прекращено применение других лекарственных препаратов, назначавшихся в комбинации с препаратом Совальди, то следует отменить и терапию препаратом Совальди ( см «Особые указания»).
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты. Не требуется корректировать дозу препарата у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность. Не требуется корректировать дозу препарата Совальди у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести. Безопасность и соответствующая доза препарата Совальди не установлены у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа ( см «Фармакокинетика»).
Печеночная недостаточность. Не требуется корректировать дозу препарата Совальди у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (класс А, В или С по шкале Чайлд-Пью; см «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Совальди у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлена.
Пациенты, ожидающие трансплантации печени. При определении длительности применения препарата Совальди у пациентов, ожидающих трансплантацию печени, необходимо руководствоваться оценкой соотношения пользы/риска для конкретного пациента.
Пациенты, перенесшие пересадку печени. Терапия препаратом Совальди в комбинации с рибавирином в течение 24 нед показана у пациентов, перенесших пересадку печени. Рекомендуется принимать рибавирин в начальной дозе, соответствующей 400 мг для приема внутрь, в два приема во время еды. При хорошей переносимости начальной дозы, ее можно увеличить вплоть до максимальной - 1000-1200 мг/сут (1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг). При плохой переносимости начальной дозы рибавирина ее необходимо снизить в соответствии с клиническими показателями, на основании значения уровня Hb ( см «Фармакодинамика»).
Дети 12 лет и старше. Безопасность и эффективность терапии препаратом Совальди у детей до 12 лет не установлены. Данные о применении у пациентов до 12 лет отсутствуют ( см «Противопоказания»).
Побочные эффекты
|
|
Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР), которые были зарегистрированы в ходе терапии софосбувиром в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пэгинтерферона альфа без повышения частоты или тяжести ожидаемых НЛР.
Из-за развития НЛР лечение прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо, 0,5% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 нед, 0% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 нед, 11,1% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед, и 2,4% пациентов, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед.
Препарат Совальди изучали в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченными у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пэгинтерферон альфа, были утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.
Обзорная таблица НЛР связанных с препаратом, основанная на КИ и пострегистрационном опыте применения.
Следующие НЛР идентифицированы при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином в КИ (Таблица 5). НЛР сгруппированы ниже согласно классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Таблица 5.
НЛР, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином.
| Частота | Софосбувир + рибавирин | Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | ||
| Часто | Назофарингит | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Очень часто | Снижение концентрации Hb | Анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов |
| Часто | Анемия | |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Снижение аппетита | ||
| Часто | Снижение массы тела | |
| Нарушение психики | ||
| Бессонница | ||
| Часто | Депрессия | Депрессия, тревожность, возбуждение |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головная боль | Головокружение, головная боль | |
| Часто | Нарушение внимания | Мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания |
| Со стороны органа зрения | ||
| Часто | Неясное зрение | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Одышка, кашель | ||
| Часто | Одышка, одышка при физической нагрузке, кашель | Одышка при физической нагрузке |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | Диарея, тошнота, рвота | |
| Часто | Дискомфорт в животе, запор, диспепсия | Запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | ||
| Повышение концентрации билирубина в крови | ||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Сыпь, зуд | ||
| Часто | Алопеция, сухость кожи, зуд | Алопеция, сухость кожи |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| Артралгия, миалгия | ||
| Часто | Артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия | Боль в спине, мышечные спазмы |
| Системные нарушения и осложнения в месте введения | ||
| Утомляемость, раздражительность | Озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка | |
| Часто | Лихорадка, астения | Боль в груди, астения |
Описание отдельных НЛР.
Брадикардия и блокада сердца.
Были случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении режимов, содержащих софосбувир в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими ЧСС ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»).
Другие особые группы пациентов.
Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС. Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС, получавших софосбувир и рибавирин в ходе КИ.
Пациенты, ожидающие трансплантации печени. Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС, ожидающих трансплантацию печени, был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе КИ.
Пациенты, перенесшие пересадку печени. Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС, перенесших пересадку печени, был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе фазы 3 КИ. В КИ 0126 (фаза 2) очень частым явлением, отмеченным у 32,5% пациентов (13 из 40 пациентов), было снижение уровня Hb <10 г/дл во время лечения, причем у одного пациента снижение уровня Hb составило <8,5 г/дл. Восьми пациентам (20%) были назначены эритропоэтин и/или препараты крови. Прием исследуемых препаратов был прекращен, модифицирован или прерван в связи с нежелательными явлениями у пяти пациентов (12,5%).
Дети 12 лет и старше. Безопасность и эффективность препарата Совальди у детей от 12 до 18 лет основаны на данных, полученных у 50 пациентов, получавших лечение Совальди и рибавирином в течение 12 нед с генотипом 2 (n=13) и в течение 24 нед с генотипом 3 (n=37) в открытом КИ фазы 2. Наблюдаемые НЛР были сопоставимы с таковыми, наблюдаемыми в КИ комбинированного лечения препаратом Совальди и рибавирином у взрослых ( см таблицу 5).
Нарушения со стороны кожи. Частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.
Взаимодействие
Софосбувир - нуклеотидное пролекарство. После приема препарата Совальди софосбувир быстро абсорбируется и подвергается выраженному пресистемному метаболизму в печени и кишечнике. Внутриклеточное гидролитическое расщепление пролекарства катализируется ферментами, включая сES1; последовательное фосфорилирование, катализируемое нуклеотидными киназами, приводит к формированию фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата. Преимущественным неактивным метаболитом, циркулирующим в крови, является GS-331007, составляющий более 90% связанного с препаратом системного воздействия, образующийся в результате последовательных биохимических путей, идущих параллельно с образованием активного метаболита. Исходный софосбувир составляет около 4% связанной с препаратом системной экспозиции ( см «Фармакокинетика»). В исследованиях клинической фармакологии в целях фармакокинетического анализа исследовали как софосбувир, так и GS-331007.
В отличие от GS-331007, софосбувир является субстратом переносчика P-gp и вCRP.
Лекарственные препараты, мощные индукторы Р-gp в кишечнике (рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут существенно понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности препарата Совальди, поэтому их применение одновременно с препаратом Совальди противопоказано ( см «Противопоказания»). Лекарственные препараты, относящиеся к умеренным индукторам P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил), могут уменьшать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта Совальди. Совместное применение таких лекарственных препаратов с препаратом Совальди не рекомендуется ( см «Особые указания»).
Совместное применение препарата Совальди с лекарственными препаратами, ингибиторами Р-gp и/или вCRP, может повышать концентрацию софосбувира в плазме без одновременного увеличения концентрации GS-331007. Таким образом, препарат Совальди можно применять одновременно с ингибиторами Р-gp и/или вCRP.
Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами Р-gp и вCRP, поэтому не предполагается повышения экспозиции лекарственных препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков.
Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других лекарственных препаратов практически не влияет.
Пациенты, получающие терапию антагонистами витамина К. В связи с изменениями функции печени в ходе терапии препаратом Совальди рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО.
Другие взаимодействия.
В таблице 6 приведена информация о лекарственном взаимодействии препарата Совальди с возможными сопутствующими ЛС (где 90% ДИ отношения скорректированных средних геометрических (GLSM) был не изменен «↔» увеличен «↑» или уменьшен «↓» по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). В таблицу не включены все препараты.
Таблица 6.
Взаимодействие между препаратом Совальди и другими лекарственными препаратами.
NA - отсутствует (неприменимо).
aСреднее соотношение (90% ДИ) параметров фармакокинетики препарата, применяемого с/без софосбувира, и среднее соотношение параметров фармакокинетики софосбувира и GS-331007 с/без одновременно применяемого препарата. Отсутствие эффекта = 1,00.
bВсе исследования взаимодействия проводились у здоровых добровольцев.
cСравнение на основе исторического контроля.
dПрименялся в виде препарата Атрипла.
еГраница биоэквивалентности 80-125%.
fГраница эквивалентности 70-143%.
В отличие от GS-331007, софосбувир является субстратом переносчика P-gp и вCRP.
Лекарственные препараты, мощные индукторы Р-gp в кишечнике (рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут существенно понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности препарата Совальди, поэтому их применение одновременно с препаратом Совальди противопоказано ( см «Противопоказания»). Лекарственные препараты, относящиеся к умеренным индукторам P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил), могут уменьшать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта Совальди. Совместное применение таких лекарственных препаратов с препаратом Совальди не рекомендуется ( см «Особые указания»).
Совместное применение препарата Совальди с лекарственными препаратами, ингибиторами Р-gp и/или вCRP, может повышать концентрацию софосбувира в плазме без одновременного увеличения концентрации GS-331007. Таким образом, препарат Совальди можно применять одновременно с ингибиторами Р-gp и/или вCRP.
Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами Р-gp и вCRP, поэтому не предполагается повышения экспозиции лекарственных препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков.
Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других лекарственных препаратов практически не влияет.
Пациенты, получающие терапию антагонистами витамина К. В связи с изменениями функции печени в ходе терапии препаратом Совальди рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО.
Другие взаимодействия.
В таблице 6 приведена информация о лекарственном взаимодействии препарата Совальди с возможными сопутствующими ЛС (где 90% ДИ отношения скорректированных средних геометрических (GLSM) был не изменен «↔» увеличен «↑» или уменьшен «↓» по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). В таблицу не включены все препараты.
Таблица 6.
Взаимодействие между препаратом Совальди и другими лекарственными препаратами.
| Лекарственный препарат (терапевтическая группа) | Влияние на концентрации препарата. Среднее отношение (90% ДИ) для AUC, с max, сmina, b | Рекомендация при совместном применении с препаратом Совальди |
| Аналептики | ||
| Модафинил | Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓Софосбувир ↔GS-331007 | Предполагается, что при совместном применении препарата Совальди с модафинилом снижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности препарата Совальди. Такое совместное применение не рекомендуется |
| Антиаритмики | ||
| Амиодарон | Взаимодействие не изучалось | Применение амиодарона допустимо только при отсутствии альтернативных методов лечения. При применении амиодарона в сочетании с препаратом Совальди рекомендуется особенно тщательный контроль ( см «Побочные действия» и «Особые указания») |
| Антикоагулянты | ||
| Антагонисты витамина К | Рекомендуется тщательное наблюдение значений МНО при совместном применении с антагонистами витамина Это связано с изменением функции печени в ходе терапии препаратом Совальди | |
| Противосудорожные препараты | ||
| Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин | ↓ Софосбувир ↔ GS-331007 | Применение препарата Совальди противопоказано в сочетании с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, мощными индукторами P-gp в кишечнике ( см «Противопоказания») |
| Окскарбазепин | Предполагается, что при совместном применении препарата Совальди с окскарбазепином понижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности препарата Совальди. Такое совместное применение не рекомендуется ( см «Особые указания») | |
| Антимикобактериальные препараты | ||
| Рифампицинf (600 мг однократная доза) | Софосбувир ↓ max >Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) сmin (NA) GS-331007 ↔ max >Cmax 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) | Применение препарата Совальди противопоказано в сочетании с рифампицином, мощным индуктором P-gp в кишечнике ( см «Противопоказания») |
| Рифабутин Рифапентин | Применение препарата Совальди противопоказано в сочетании с рифабутином, мощным индуктором P-gp в кишечнике ( см «Противопоказания»). Предполагается, что при совместном применении препарата Совальди с рифапентином понижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности препарата Совальди. Такое совместное применение не рекомендуется | |
| Препараты растительного происхождения | ||
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) | Применение препарата Совальди противопоказано одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, мощный индуктор P-gp в кишечнике ( см «Противопоказания») | |
| Противовирусные препараты для лечения ХГС: ингибиторы протеазы ВГС | ||
| Боцепревир (BOC) Телапревир (TPV) | ↑ Софосбувир (TPV) ↔ Софосбувир (BOC) ↔ GS-331007 (TPV или вOC) | Отсутствуют данные о лекарственном взаимодействии препарата Совальди с боцепревиром или телапревиром |
| Наркотические анальгетики | ||
| Метадонf (поддерживающая терапия метадоном (от 30 до 130 мг/сут) | R-метадон ↔ Сmах 0,99 (0,85;1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ сmin0,94 (0,77;1,14) S-метадон ↔ Сmах 0,95 (0,79;1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ сmin0,95 (0,74;1,22) ↓ Сmах0,95с (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,3с (1; 1,69) GS-331007 ↓ Сmах0,73с (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04с (0,89; 1,22) | При совместном применении софосбувира с метадоном не требуется корректировать дозу софосбувира или метадона |
| Иммунодепрессанты | ||
| Циклоспорине (600 мг однократная доза) | Циклоспорин ↔ Сmах1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) ↑ Сmах2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) GS-331007 ↓ Сmах0,6 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) | При совместном применении софосбувира с циклоспорином не требуется корректировать дозу софосбувира или циклоспорина |
| Такролимусe (5 мг однократная доза) | Такролимус ↓ Сmах0,73 (0,59; 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) ↓ Сmах0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57 ) GS-331007 ↔ Сmах0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1 (0,87; 1,13) | При совместном применении софосбувира с такролимусом не требуется корректировать дозу софосбувира или такролимуса |
| Противовирусные препараты для лечения ВИЧ: ингибиторы обратной транскриптазы | ||
| Эфавирензf (600 мг один раз в сутки | Эфавиренз ↔ Сmах 0,95 (0,85; 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03) ↔ Сmin 0,96 (0,93; 0,98) софосбувир ↓ Сmах 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) GS-331007 ↓ Сmах 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) | При совместном применении софосбувира с эфавирензом не требуется корректировать дозу софосбувира или эфавиренза |
| Эмтрицитабинf (200 мг 1 раз в сутки)d | Эмтрицитабин ↔ Сmах 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) ↔ сmin (NA) GS-331007 ↓ Сmах 0,77 (0,7; 0,84) | При совместном применении софосбувира с эмтрицитабином не требуется корректировать дозу софосбувира или эмтрицитабина |
| Тенофовира дизопроксила фумаратf (300 мг 1 раз в сутки)d | Тенофовир ↑ Сmах 1,25 (1,08; 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05) ↔ Сmin0,99 (0,91; 1,07) ↓ Сmах 0,81 (0,6; 1,10) GS-331007 ↓ max >Cmax 0,77 (0,7; 0,84) | При совместном применении софосбувира с тенофовиром не требуется корректировать дозу софосбувира или тенофовира дизопроксила фумарата |
| Рилпивиринf (25 мг 1 раз в сутки) | Рилпивирин ↔ Сmах 1,05 (0,97; 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09) ↔ Сmin0,99 (0,94; 1,04) ↑ Сmах 1,21 (0,9; 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27) GS-331007 ↔ Сmах 1,06 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04) | При совместном применении софосбувира с рилпивирином не требуется корректировать дозу софосбувира или рилпивирина |
| Противовирусные препараты для лечения ВИЧ: ингибиторы протеазы ВИЧ | ||
| Дарунавир, усиленный ритонавиромf (800/100 мг один раз в сутки) | Дарунавир ↔ Сmах 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1) ↔ Сmin0,86 (0,78; 0,96) ↑ Сmах 1,45 (1,1; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) GS-331007 ↔ Сmах 0,97 (0,9; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,3) | При совместном применении софосбувира с дарунавиром не требуется корректировать дозу софосбувира или дарунавира (усиленного ритонавиром) |
| Противовирусные препараты для лечения ВИЧ: ингибиторы интегразы | ||
| Ралтегравирf (400 мг 1 раз в сутки) | Ралтегравир ↓ Сmах 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Сmin0,95 (0,81; 1,12) ↔ Сmах 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) GS-331007 ↔ Сmах 1,09 (0,99; 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08) | При совместном применении софосбувира с ралтегравиром не требуется корректировать дозу софосбувира или ралтегравира |
| Пероральные контрацептивы | ||
| Норгестимат/этинилэстрадиол | Норгестромин ↔ Сmах 1,06 (0,93; 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20) Норгестрел ↔ Сmах 1,18 (0,99; 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44) Этинилэстрадиол ↔ Сmах 1,14 (0,96; 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25) | При совместном применении софосбувира с норгестиматом/этилэстрадиолом не требуется корректировать дозу норгестимата/этинилэстрадиола |
NA - отсутствует (неприменимо).
aСреднее соотношение (90% ДИ) параметров фармакокинетики препарата, применяемого с/без софосбувира, и среднее соотношение параметров фармакокинетики софосбувира и GS-331007 с/без одновременно применяемого препарата. Отсутствие эффекта = 1,00.
bВсе исследования взаимодействия проводились у здоровых добровольцев.
cСравнение на основе исторического контроля.
dПрименялся в виде препарата Атрипла.
еГраница биоэквивалентности 80-125%.
fГраница эквивалентности 70-143%.
Передозировка
|
|
Лечение. Специфический антидот для препарата Совальди отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности. Лечение передозировки препарата Совальди включает общие поддерживающие мероприятия, в тч мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 ч удалял 18% принятой дозы препарата.
Особые указания
Общие.
Препарат Совальди не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС. При прекращении приема других лекарственных препаратов, назначенных в комбинации с препаратом Совальди, препарат Совальди также должен быть отменен ( см «Способ применения и дозы»).
Перед началом применения препарата Совальди следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению для совместно назначаемых лекарственных препаратов.
Брадикардия и блокада сердца.
Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении режимов содержащих софосбувир в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими ЧСС. Механизм развития данной реакции не установлен.
В КИ софосбувира сопутствующее применение амиодарона было ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона с препаратом Совальди допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. Пациенты, также получающие терапию бета-адреноблокаторами, или пациенты с заболеваниями ССС и/или прогрессирующим заболеванием печени могут иметь повышенный риск развития симптоматической брадикардии при совместном применении с амиодароном.
В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения препаратом Совальди. Пациентов с высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно мониторировать в течение 48 ч в условиях соответствующим образом оснащенной клиники.
При необходимости начать терапию препаратом Совальди у пациентов, принимавших ранее амиодарон, соответствующее наблюдение необходимо осуществлять за теми из них, кто прекратил прием амиодарона в последние несколько месяцев, амиодарон имеет длительный 1/2T1/2.
Все пациенты, принимающие препарат Совальди в сочетании с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.
Пациенты с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавшие лечение. Не проводилось КИ препарата Совальди у пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших терапию. Поэтому не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов. Тактика лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно, в отношении продления терапии свыше 12 и до 24 нед; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на лечение интерферонами (в тч выраженный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС-аллели гена IL28B).
Лечение пациентов с ХГС генотипов 5 и 6. Объем данных КИ в поддержку применения препарата Совальди у пациентов с ХГС генотипов 5 или 6 очень ограничен.
Лечение пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6 без интерферона. Режимы терапии препаратом Совальди без интерферона пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6 не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или которым не подходит терапия интерфероном и срочно нуждаются в лечении.
Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С. Препарат Совальди следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации перевешивает риски, согласно имеющимся данным. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения препарата Совальди и телапревира или боцепревира. Такая комбинация препаратов не рекомендуется.
Беременность и одновременное применение рибавирина. В случаях, когда препарат Совальди применяется в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина ( см инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Одновременное применение с умеренными индукторами P-gp. Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-gp в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, понижает терапевтическую эффективность препарата Совальди. Совместное назначение таких лекарственных препаратов с препаратом Совальди не рекомендуется ( см «Взаимодействие»).
Применение у пациентов с сахарным диабетом. У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита с. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 мес, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии прямого действия.
Почечная недостаточность. Безопасность применения препарата Совальди не изучали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадии, требующей гемодиализа. Более того, не установлена соответствующая доза препарата. При применении препарата Совальди в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с рСКФ <50 мл/мин/1,73 м2 - см также инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин ( см «Фармакокинетика»).
Пациенты с коинфекцией ВГС/ВГВ. Поступали сообщения о реактивации ВГВ в ходе терапии противовирусными препаратами прямого действия или после ее проведения, в некоторых случаях с летальным исходом. До начала терапии всем пациентам необходимо проводить скрининг ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГС/ВГВ имеют риск реактивации ВГВ, и в связи с этим им необходимы наблюдение и терапия, соответствующие текущим национальным рекомендациям.
Влияние на способность управлять автомобилем, работать с механизмами. Препарат Совальди оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.
Препарат Совальди не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС. При прекращении приема других лекарственных препаратов, назначенных в комбинации с препаратом Совальди, препарат Совальди также должен быть отменен ( см «Способ применения и дозы»).
Перед началом применения препарата Совальди следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению для совместно назначаемых лекарственных препаратов.
Брадикардия и блокада сердца.
Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении режимов содержащих софосбувир в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими ЧСС. Механизм развития данной реакции не установлен.
В КИ софосбувира сопутствующее применение амиодарона было ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона с препаратом Совальди допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. Пациенты, также получающие терапию бета-адреноблокаторами, или пациенты с заболеваниями ССС и/или прогрессирующим заболеванием печени могут иметь повышенный риск развития симптоматической брадикардии при совместном применении с амиодароном.
В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения препаратом Совальди. Пациентов с высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно мониторировать в течение 48 ч в условиях соответствующим образом оснащенной клиники.
При необходимости начать терапию препаратом Совальди у пациентов, принимавших ранее амиодарон, соответствующее наблюдение необходимо осуществлять за теми из них, кто прекратил прием амиодарона в последние несколько месяцев, амиодарон имеет длительный 1/2T1/2.
Все пациенты, принимающие препарат Совальди в сочетании с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.
Пациенты с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавшие лечение. Не проводилось КИ препарата Совальди у пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших терапию. Поэтому не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов. Тактика лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно, в отношении продления терапии свыше 12 и до 24 нед; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на лечение интерферонами (в тч выраженный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС-аллели гена IL28B).
Лечение пациентов с ХГС генотипов 5 и 6. Объем данных КИ в поддержку применения препарата Совальди у пациентов с ХГС генотипов 5 или 6 очень ограничен.
Лечение пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6 без интерферона. Режимы терапии препаратом Совальди без интерферона пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6 не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или которым не подходит терапия интерфероном и срочно нуждаются в лечении.
Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С. Препарат Совальди следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации перевешивает риски, согласно имеющимся данным. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения препарата Совальди и телапревира или боцепревира. Такая комбинация препаратов не рекомендуется.
Беременность и одновременное применение рибавирина. В случаях, когда препарат Совальди применяется в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина ( см инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Одновременное применение с умеренными индукторами P-gp. Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-gp в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, понижает терапевтическую эффективность препарата Совальди. Совместное назначение таких лекарственных препаратов с препаратом Совальди не рекомендуется ( см «Взаимодействие»).
Применение у пациентов с сахарным диабетом. У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита с. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 мес, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии прямого действия.
Почечная недостаточность. Безопасность применения препарата Совальди не изучали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадии, требующей гемодиализа. Более того, не установлена соответствующая доза препарата. При применении препарата Совальди в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с рСКФ <50 мл/мин/1,73 м2 - см также инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин ( см «Фармакокинетика»).
Пациенты с коинфекцией ВГС/ВГВ. Поступали сообщения о реактивации ВГВ в ходе терапии противовирусными препаратами прямого действия или после ее проведения, в некоторых случаях с летальным исходом. До начала терапии всем пациентам необходимо проводить скрининг ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГС/ВГВ имеют риск реактивации ВГВ, и в связи с этим им необходимы наблюдение и терапия, соответствующие текущим национальным рекомендациям.
Влияние на способность управлять автомобилем, работать с механизмами. Препарат Совальди оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.
Условия отпуска из аптек
|
|
RU-HCV-2020-12-0001.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Sofosbuvir.
Повышенная чувствительность к софосбувиру. беременность. детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена). почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности. когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена). сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (ВГС/ВГВ) (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов). декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлена). совместное применение мощных индукторов P-gp (например рифампицин. зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). карбамазепин. фенитоин. фенобарбитал. окскарбазепин).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Sofosbuvir.
Обзор профиля безопасности.Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (HЛP). которые были зарегистрированы в ходе клинических исследований. соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пэгинтерферона альфа без повышения частоты или тяжести ожидаемых НЛР.
Из-за развития НЛР лечение прекратили 1,4% пациентов. получавших плацебо. 0,5% пациентов. получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 нед. 0% пациентов. получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 нед. 11,1% пациентов. получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед. и 2,4% пациентов. получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед.
Софосбувир изучали в основном в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР. отмеченными у пациентов. получавших софосбувир и рибавирин. или софосбувир. рибавирин и пэгинтерферон альфа. были повышенная утомляемость. головная боль. тошнота и бессонница.
Ниже перечислены НЛР, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. НЛР сгруппированы по классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000) или очень редко (<1/10000).
Инфекционные и паразитарные заболевания.
- Софосбувир + рибавирин: часто - назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы.
- Софосбувир + рибавирин: очень часто - снижение концентрации Hb; часто - анемия.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов.
Со стороны обмена веществ и питания.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - снижение аппетита; часто - снижение массы тела.
Нарушения психики.
- Софосбувир + рибавирин: очень часто - бессонница; часто - депрессия.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - бессонница; часто - депрессия, тревожность, возбуждение.
Со стороны нервной системы.
- Софосбувир + рибавирин: очень часто - головная боль, часто - нарушение внимания.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - головокружение, головная боль; часто - мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.
Со стороны органа зрения.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: часто - неясное зрение.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
- Софосбувир + рибавирин: часто - одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - одышка, кашель; часто - одышка при физической нагрузке.
Со стороны ЖКТ.
- Софосбувир + рибавирин: очень часто - тошнота; часто - дискомфорт в животе, запор, диспепсия.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - диарея. тошнота. рвота. часто - запор. сухость во рту. гастроэзофагеальный рефлюкс.
Со стороны печени и желчевыводящих путей.
- Софосбувир + рибавирин: очень часто - повышение концентрации билирубина в крови.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - повышение концентрации билирубина в крови.
Со стороны кожи и подкожных тканей.
- Софосбувир + рибавирин: часто - алопеция, сухость кожи, зуд.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - сыпь, зуд; часто - алопеция, сухость кожи.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.
- Софосбувир + рибавирин: часто - артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - артралгия, миалгия; часто - боль в спине, мышечные спазмы.
Системные нарушения и осложнения в месте введения.
- Софосбувир + рибавирин: очень часто - утомляемость, раздражительность; часто - лихорадка, астения.
- Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - озноб. утомляемость. гриппоподобное состояние. раздражительность. боль. лихорадка. часто - боль в груди. астения.
Особые группы пациентов.
Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС. Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен таковому у пациентов. инфицированных только ВГС. получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований.
Пациенты, ожидающие трансплантации печени. Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС, ожидающих трансплантации печени, был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований.
Описание отдельных НЛР.
Брадикардия и блокада сердца. Отмечались случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими ЛС. замедляющими ЧСС ( см «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»).
RxList.com.
Следующие серьезные побочные реакции описаны в других разделах данного описания:
- тяжелая симптоматическая брадикардия при совместном применении с амиодароном и другими противовирусными средствами для лечения ВГС прямого действия ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
При совместном применении софосбувира с рибавирином или комбинацией пэгинтерферон альфа + рибавирин следует обращаться к соответствующим инструкциям по применению этих ЛС за описанием побочных реакций. связанных с их применением.
Профиль безопасности софосбувира основан на совокупности данных клинического испытания 3-й фазы (как контролируемого, так и неконтролируемого), включавшего:
- 650 участников, получавших софосбувир + рибавирин в комбинированной терапии в течение 12 нед;
- 250 участников, получавших софосбувир + рибавирин в комбинированной терапии в течение 24 нед;
- 327 участников, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в комбинированной терапии в течение 12 нед;
- 243 участника, получавшие пэгинтерферон + рибавирин в течение 24 нед;
- 71 участник, получавший плацебо в течение 12 нед.
Доля участников. вынужденных прекратить лечение из-за побочных действий. составила 4% в группе плацебо. 1% в группе получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 нед. <1% в группе получавших софосбувир + рибавирин в течение 24 нед 11% в группе получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед. и 2% в группе получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед.
Ниже представлены побочные реакции, наблюдавшиеся по крайней мере у 15% участников 3-й фазы клинических испытаний, описанных выше. Последовательное перечисление приведено для облегчения восприятия, прямое сравнение результатов испытаний не производилось из-за различий в их дизайне.
При использовании комбинации софосбувир + рибавирин чаще всего (≥20%) отмечались такие побочные реакции. как повышенная утомляемость и головная боль. при использовании комбинации софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин - повышенная утомляемость. головная боль. тошнота. бессонница и анемия.
Побочные реакции (все степени тяжести вне зависимости от причинной связи). отмечавшиеся у ≥15% участников с ВГС в любой из исследуемых групп (частота случаев приведена в процентах в следующем порядке: плацебо (12 нед. N=71). софосбувир + рибавирин1 (12 нед. N=650). софосбувир + рибавирин1 (24 нед. N=250). пэгинтерферон альфа + рибавирин2 (24 нед. N=243) и софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин1 (12 нед. N=327).
Повышенная утомляемость: 24, 38, 30, 55 и 59%.
Головная боль: 20, 24, 30, 44 и 36%.
Тошнота: 18, 22, 13, 29 и 34%.
Бессонница: 4, 15, 16, 29 и 25%.
Зуд: 8, 11, 27, 17 и 17%.
Анемия: 0, 10, 6, 12 и 21%.
Астения: 3, 6, 21, 3 и 5%.
Сыпь: 8, 8, 9, 18 и 18%.
Снижение аппетита: 10, 6, 6, 18 и 18%.
Озноб: 1, 2, 2, 18 и 17%.
Гриппоподобный синдром: 3, 3, 6, 18 и 16%.
Лихорадка: 0, 4, 4, 14 и 18%.
Диарея: 6, 9, 12, 17 и 12%.
Нейтропения: 0, <1, <1, 12 и 17%.
Миалгия: 0, 6, 9, 16 и 14%.
Раздражительность: 1, 10, 10, 16 и 13%.
1 Пациенты получали дозу рибавирина, скорректированную на массу тела (1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут при масcе тела ≥75 кг).
2 Пациенты получали 800 мг/сут рибавирина независимо от массы тела.
В группах с применением софосбувира большинство побочных реакций, перечисленных выше, за исключением анемии и нейтропении, были 1-й степени тяжести.
Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических испытаниях с частотой <1%.
Следующие побочные реакции возникали у <1% участников любого из испытаний, получавших софосбувир в составе комбинированной терапии. Эти случаи включены в описание из-за их серьезности или потенциальной связи с применением данного ЛС.
Гематологические эффекты. Панцитопения (в особенности у пациентов, получающих совместно пэгинтерферон альфа).
Психические нарушения. тяжелая депрессия (в особенности у пациентов с предшествующей историей психического заболевания), включая суицидальное мышление и суицид.
Отклонения лабораторных показателей. Изменения отдельных гематологических показателей приведены ниже. Последовательное перечисление приведено для облегчения восприятия, прямое сравнение результатов испытаний не производилось из-за различий в их дизайне. Частота случаев приведена в процентах в следующем порядке: плацебо (12 нед. N=71). софосбувир + рибавирин1 (12 нед. N=647). софосбувир + рибавирин1 (24 нед. N=250). пэгинтерферон альфа + рибавирин2 (24 нед. N=242) и софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин1 (12 нед. N=327).
Hb <10 г/дл - 0. 8. 6. 14 и 23%. <8,5 г/дл - 0. 1. <1. 2 и 2%.
Нейтрофилы ≥0,5-<0,75 ×109/л - 1. <1. 0. 12 и 15%. <0,5 ×109/л - 0. <1. 0. 2 и 5%.
Тромбоциты ≥25-<50 ×109/л - 3. <1. 1. 7 и <1%. <25 ×109/л - 0. 0. 0. 0 и 0%.
1 Пациенты получали дозу рибавирина, скорректированную на массу тела (1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут при массе тела ≥75 кг).
2 Пациенты получали 800 мг/сут рибавирина независимо от массы тела.
Повышение концентрации билирубина.
Повышение концентрации общего билирубина >2,5×ВГН не наблюдалось ни у одного участника в группе. получавшей софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед. и наблюдалось у 1. 3 и 3% участников в группах. получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед. софосбувир + рибавирин в течение 12 нед и софосбувир + рибавирин в течение 24 нед соответственно. Уровень билирубина достигал максимума в течение первых 1-2 нед лечения и впоследствии снижался и возвращался к исходному значению к 4-й неделе после прекращения лечения. Повышение концентрации билирубина не было связано с увеличением уровня трансаминаз.
Повышение концентрации креатинкиназы.
Уровень креатинкиназы оценивали в клинических испытаниях FISSION и NEUTRINO. Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня креатинкиназы ≥10×ВГН наблюдались менее чем у 1. 1 и 2% участников в группах. получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед. софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед и софосбувир + рибавирин в течение 12 нед соответственно.
Повышение уровня липазы.
Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня липазы >3×ВГН наблюдались менее чем у 1. 2. 2 и 2% участников в группах. получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед. софосбувир + рибавирин в течение 12 нед. софосбувир + рибавирин в течение 24 нед и пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед соответственно.
Пациенты с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1.
Софосбувир применялся в комбинации с рибавирином у 223 пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1. Профиль безопасности софосбувира у коинфицированных пациентов был схожим с наблюдавшимся у пациентов, инфицированных только ВГС. У 30 из 32 (94%) пациентов, получавших атазанавир в качестве компонента антиретровирусной терапии, наблюдалось повышение концентрации общего билирубина (степени тяжести 3 или 4). Ни у одного из этих пациентов не было сопутствующего увеличения уровня трансаминаз. Среди пациентов. не получавших атазанавир. повышение концентрации общего билирубина до 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалось у 2 (1,5%) человек. что было схожим с частотой данного побочного действия. наблюдавшейся в 3-й фазе клинического испытания комбинации софосбувир + рибавирин у пациентов. инфицированных только ВГС.
Постмаркетинговые наблюдения.
В период после разрешения софосбувира к медицинскому применению были идентифицированы следующие побочные реакции. Поскольку эти данные получены на добровольной основе у популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.
Сердечные расстройства. У пациентов. принимавших амиодарон. которые начинали лечение софосбувиром в комбинации с другими противовирусными средствами для лечения ВГС прямого действия. отмечались случаи тяжелой симптоматической брадикардии ( см «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).