Heptral

• Ademetionine (760 мг:400 мг)

Hepatoprotectors || Атипичные антидепрессанты

 A16AA02 Адеметионин.

 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА.

Перечень вспомогательных веществ.

 Растворитель:
 - L-лизин;
 - натрия гидроксид;
 - вода для инъекций.

 Действующее вещество. Адеметионин.
 Каждый флакон с лиофилизатом содержит адеметионина 1,4-бутандисульфонат 760 мг (эквивалентно 400 мг иона адеметионина).
 Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий ( см раздел 4.4). Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

 Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения. Лиофилизированный препарат от практически белого до белого с желтоватым оттенком цвета.
 Растворитель - прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.
 Восстановленный раствор - прозрачный раствор от бесцветного до желтого цвета.

Характер и содержание первичной упаковки.

 760 мг лиофилизата во флаконе из бесцветного стекла типа I, укупоренном пробкой резиновой с алюминиевым колпачком с пластмассовой крышкой.
 Растворитель по 5 мл в ампулы из стекла типа I с точкой надлома.
 По 5 флаконов и 5 ампул в картонную пачку вместе с листком-вкладышем.
 По 5 флаконов и 5 ампул в пластиковую контурную ячейковую упаковку, покрытую алюминиевой фольгой. По 1 контурной ячейковой упаковке в картонную пачку вместе с листком-вкладышем.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним.

 Нет особых требований к утилизации.

 Препарат Гептрал показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет при следующих состояниях:
 • внутрипеченочный холестаз при прецирротических и цирротических состояниях, который может наблюдаться при следующих заболеваниях:
 - жировая дистрофия печени;
 - хронический гепатит;
 - токсические поражения печени различной этиологии. Включая алкогольные. Вирусные. Лекарственные (антибиотики. Противоопухолевые. Противотуберкулезные и противовирусные препараты. Трициклические антидепрессанты. Пероральные контрацептивы);
 - хронический бескаменный холецистит;
 - холангит;
 - цирроз печени;
 - энцефалопатия, в тч ассоциированная с печеночной недостаточностью (алкогольная ).
 • внутрипеченочный холестаз у беременных;
 • симптомы депрессии.

 Терапия препаратом Гептрал может быть начата с внутривенного или внутримышечного введения с последующим применением препарата Гептрал в виде таблеток или сразу с применения препарата Гептрал в виде таблеток.
 Режим дозирования.
 Начальная терапия.
 Рекомендуемая доза составляет 5-12 мг/кг в сутки внутривенно или внутримышечно.
 Депрессия. 400-800 мг в сутки (1-2 флакона в сутки) в течение 15-20 дней.
 Внутрипеченочный холестаз. 400-800 мг в сутки (1-2 флакона в сутки) в течение 2 недель.
 Поддерживающая терапия.
 При необходимости поддерживающей терапии рекомендуется продолжить прием препарата Гептрал в виде таблеток в дозе 800-1600 мг в сутки на протяжении 2-4 недель.
 Особые группы пациентов.
 Пациенты пожилого возраста. Клинический опыт применения препарата Гептрал не выявил каких-либо различий в его эффективности у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста. Однако, учитывая высокую вероятность имеющихся нарушений функции печени, почек или сердца, другой сопутствующей патологии или одновременной терапии с другими лекарственными средствами, дозу препарата Гептрал пациентам пожилого возраста следует подбирать с осторожностью, начиная применение препарата с нижнего предела диапазона доз.
 Пациенты с нарушением функции почек. Имеются ограниченные клинические данные о применении препарата Гептрал у пациентов с почечной недостаточностью, в связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Гептрал у таких пациентов.
 Пациенты с нарушением функции печени. Параметры фармакокинетики адеметионина сходны у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническими заболеваниями печени.
 Дети. Безопасность и эффективность препарата Гептрал у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.
 Способ применения.
 Внутривенно или внутримышечно.
 Перед применением лиофилизат для внутримышечного и внутривенного введения следует растворить с использованием прилагаемого растворителя. Остаток препарата должен быть утилизирован. Соответствующую дозу препарата для внутривенного введения далее следует растворить в 250 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы и ввести медленно в течение 1-2 часов.
 Препарат нельзя смешивать со щелочными растворами и растворами, содержащими ионы кальция.
 В случае если лиофилизат имеет цвет, отличный от практически белого до белого с желтоватым оттенком цвета (вследствие трещины во флаконе или воздействия тепла), препарат Гептрал использовать не рекомендуется.

 С осторожностью:
 • беременность (I триместр);
 • период грудного вскармливания;
 • одновременный прием с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также препаратами растительного происхождения и препаратами, содержащими триптофан ( см раздел 4.5);
 • пожилой возраст;
 • почечная недостаточность.
 Особые указания.
 Внутривенное введение проводят медленно ( см раздел 4.2).
 Учитывая тонизирующий эффект препарата, не рекомендуется его применение перед сном.
 При применении препарата Гептрал пациентами с циррозом печени на фоне гиперазотемии необходим систематический контроль концентрации азота в крови. Во время длительной терапии необходимо определять концентрацию мочевины и креатинина в плазме крови.
 Не рекомендуется применять адеметионин пациентам с биполярным расстройством. Есть сообщения о переходе депрессии в гипоманию или манию у пациентов, принимавших адеметионин.
 У пациентов с депрессией имеется повышенный риск суицида и других серьезных нежелательных явлений, поэтому во время лечения адеметионином такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врача для оценки и лечения симптомов депрессии. Пациенты должны информировать врача в случае, если отмечающиеся у них симптомы депрессии не уменьшаются или усугубляются при терапии адеметионином.
 Также имеются сообщения о внезапном появлении или нарастании тревоги у пациентов, принимающих адеметионин. В большинстве случаев отмена терапии не требуется, в нескольких случаях тревога исчезала после снижения дозы или отмены препарата.
 Поскольку дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты может снизить содержание адеметионина у пациентов группы риска (с анемией, заболеваниями печени, при беременности или вероятностью витаминной недостаточности, в связи с другими заболеваниями или диетой, например, у вегетарианцев), следует контролировать содержание витаминов в плазме крови. Если недостаточность обнаружена, рекомендован прием цианокобаламина и фолиевой кислоты до начала лечения адеметионином или одновременный прием с адеметионином.
 Влияние на результаты определения гомоцистеина иммунологическими методами. Адеметионин может искажать результаты иммунологических тестов для определения гомоцистеина, которые могут показать ложное повышение уровня гомоцистеина в плазме крови у пациентов, получающих лечение препаратом Гептрал (адеметионин). У данной категории пациентов рекомендуется использовать неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.
 Вспомогательные вещества. Препарат Гептрал в форме лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 400 мг содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 дозу, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

 У некоторых пациентов при применении адеметионина может возникнуть головокружение. Не рекомендуется водить автомобиль и работать с механизмами во время приема препарата до тех пор, пока у пациента не возникнет уверенность, что терапия не влияет на способность заниматься подобного вида деятельностью.

 Известных взаимодействий с другими лекарственными средствами не наблюдалось.
 Есть сообщение о развитии синдрома избытка серотонина у пациента, принимавшего адеметионин и кломипрамин. Считается, что такое взаимодействие возможно, и следует с осторожностью назначать адеметионин вместе с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также травами и препаратами, содержащими триптофан ( см раздел 4.4).

Несовместимость.

 Разведенный препарат не следует смешивать со щелочными растворами и с растворами, содержащими ионы кальция.
 Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе 4.2 и 6.6.

 Передозировка препарата Гептрал маловероятна.
 Лечение. В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом и проведение симптоматической терапии.

 Фармакотерапевтическая группа. Другие средства для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ; аминокислоты и их производные.
 Код АТХ. А16АА02.
 Механизм действия и фармакодинамические эффекты.
 Адеметионин относится к группе гепатопротекторов, обладает также антидепрессивной активностью. Оказывает холеретическое и холекинетическое действие, обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротективными свойствами.
 Восполняет дефицит S-аденозил-L-метионина (адеметионина) и стимулирует его выработку в организме, содержится во всех средах организма. Наибольшая концентрация адеметионина отмечена в печени и мозге. Выполняет ключевую роль в метаболических процессах организма, принимает участие в важных биохимических реакциях: трансметилировании, транссульфурировании, трансаминировании. В реакциях трансметилирования адеметионин донирует метильную группу для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот, белков, гормонов В реакциях транссульфурирования адеметионин является предшественником цистеина, таурина, глутатиона (обеспечивая окислительновосстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима А (включается в биохимические реакции цикла трикарбоновых кислот и восполняет энергетический потенциал клетки). Повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме; снижает содержание метионина в сыворотке, нормализуя метаболические реакции в печени. После декарбоксилирования участвует в реакциях аминопропилирования, как предшественник полиаминов - путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом, что уменьшает риск фиброзирования. Оказывает холеретическое действие. Адеметионин нормализует синтез эндогенного фосфатидилхолина в гепатоцитах, что повышает текучесть и поляризацию мембран. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует пассажу желчных кислот в желчевыводящие пути. Эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Адеметионин снижает токсичность желчных кислот в гепатоците, осуществляя их конъюгирование и сульфатирование. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует возможности их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме этого, сами сульфатированные желчные кислоты дополнительно защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот (в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе).
 Клиническая эффективность и безопасность.
 У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза адеметионин снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в тч концентрации прямого билирубина, активности щелочной фосфатазы, аминотрансфераз Холеретический и гепатопротективный эффект сохраняется до 3 месяцев после прекращения лечения. Показана эффективность при гепатопатиях, обусловленных различными гепатотоксичными препаратами. Антидепрессивная активность проявляется постепенно, начиная с конца первой недели лечения, и стабилизируется в течение 2 недель лечения.

 Абсорбция.
 Биодоступность при парентеральном введении - 96%, концентрация в плазме достигает максимальных значений через 45 минут.
 Распределение.
 Связь с белками плазмы крови - незначительная, составляет ≤5%. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Отмечается значительное увеличение концентрации адеметионина в спинномозговой жидкости.
 Биотрансформация.
 Метаболизируется в печени. Процесс образования, расходования и повторного образования адеметионина называется циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимые метилазы используют адеметионин в качестве субстрата для продукции S-аденозилгомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозилгомоцистеингидралазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации до метионина путем переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В итоге метионин может быть преобразован в адеметионин, завершая цикл.
 Элиминация.
 Период полувыведения (T₁/2) - 1,5 Выводится с мочой.

 2 года.

 Хранить при температуре не выше 25 °С.

• T50.9 Poisoning, other and unspecified drugs, medicaments and biological substances
• K83.9 Disease of biliary tract, unspecified
• K74 Fibrosis and cirrhosis of liver
• K72.9 Hepatic failure, unspecified
• K71.0 Toxic liver disease with cholestasis
• F32 Depressive episode
• F13 Mental and behavioural disorders due to use of sedatives or hypnotics
• F11.2 Mental and behavioural disorders due to use of opioids, dependence syndrome
• F10.2 Mental and behavioural disorders due to use of alcohol, dependence syndrome
• F10.3 Mental and behavioural disorders due to use of alcohol, withdrawal state
• F11 Mental and behavioural disorders due to use of opioids
• Y40 Adverse effects in therapeutic use, systemic antibiotics
• Y41.5 Adverse effects in therapeutic use, antiviral drugs
• Y42.4 Adverse effects in therapeutic use, oral contraceptives
• Y49.0 Adverse effects in therapeutic use, tricyclic and tetracyclic antidepressants
• O26.6 Liver disorders in pregnancy, childbirth and the puerperium