Летросан

• Летрозол

Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов || Антиферменты

 L02BG04 Летрозол.

 Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.
 У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0.1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.
 При применении летрозола в диапазоне доз от 0.1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с АКТГ не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.
 Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.
 На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6.9% по сравнению с 5.5% на плацебо). Однако, частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.
 Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.
 Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.

 Летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ, средняя биодоступность составляет 99.9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения сmax летрозола в крови составляет 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч - при приеме с пищей; среднее значение сmax составляет 129±20.3 нмоль/л при приеме натощак и 98.7±18.6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по AUC) не изменяется.
 Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Связываниеь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся Vd в равновесном состоянии составляет около 1.87±0.47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2.5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов сYP3A4 и сYP2A6 цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.
 Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный T1/2 составляет 48.
 Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.
 При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.
 При умеренно выраженном нарушении функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95% и T1/2 на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.

 - ранние стадии рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии;
 - ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в качестве продленной адъювантной терапии;
 - распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии);
 - распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

 При одновременном назначении летрозола с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не наблюдается.
 Клинического опыта по применению летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.
 Согласно результатам исследований in vitro летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 - сYP2A6 и сYP2C19 (последнего - умеренно). При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент сYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов.
 В экспериментах in vitro было показано, что летрозол в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для сYP2C19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом сYP2C19 маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.

 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые.
 | 1 таб.
 Летрозол | 2.5 мг |.
 Вспомогательные вещества. Лактозы моногидрат - 84.7 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 19 мг, крахмал кукурузный - 20.9 мг, повидон К30 (поливинилпирролидон-К30) - 2 мг, кремния диоксид коллоидный - 1.5 мг, тальк - 2.8 мг, магния стеарат - 1.4 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 6.4 мг, краситель железа оксид желтый - 0.7 мг.
 Состав пленочной оболочки. Тальк - 0.12 мг, гипромеллоза-Е5 - 1.75 мг, макрогол-6000 - 0.35 мг, титана диоксид - 0.5 мг, краситель железа оксид желтый - 0.09 мг.
 10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

 Внутрь, независимо от приема пищи.
 Взрослые: рекомендуемая доза препарата Летросан составляет 2.5 мг 1 раз/сут, ежедневно, длительно.
 В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).
 При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата Летросан следует прекратить.
 У пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата Летросан не требуется.
 Пациентки с нарушением функции печени и/или почек: при нарушениях функции печени или почек (клиренс креатинина >10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) пациентки должны находиться под постоянным наблюдением.

 При нарушениях функции почек (клиренс креатинина >10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.
 С осторожностью. Нет данных о применении летрозола у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед назначением летрозола таким пациенткам следует тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.
 При нарушениях функции печени коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) пациентки должны находиться под постоянным наблюдением.

 Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола. Какие-либо специфические методы лечения передозировки не известны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.

 Препарат хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.
 Срок годности - 3 года.
 Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

 Препарат отпускается по рецепту.

• C50 Злокачественные новообразования молочной железы