Другие названия и синонимы
Afinitor.
Действующие вещества
- Эверолимус (5 мг)
- Бутилгидрокситолуол (5 мг)
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
L01EG02 Эверолимус.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| эверолимус (стабилизированный 0,2% бутилгидрокситолуолом) | 5 мг |
| 10 мг | |
| вспомогательные вещества: лактоза безводная - 143,75/287,5 мг; кросповидон - 50/100 мг; гипромеллоза - 45/90 мг; лактозы моногидрат - 4,9/9,8 мг; магния стеарат - 1,25/2,5 мг; бутилгидрокситолуол - 0,1/0,2 мг |
В блистере 10 шт.; в пачке картонной 3, 6 и 9 блистеров.
Описание лекарственной формы
Таблетки 5 мг. Продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «NVR» на одной стороне и «5» на другой.
Таблетки 10 мг. Продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «NVR» на одной стороне и «UHE» на другой.
Таблетки 10 мг. Продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «NVR» на одной стороне и «UHE» на другой.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое.
Фармакодинамика
Активное вещество препарата Афинитор - эверолимус - является ингибитором передачи пролиферативного сигнала.
Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве раковых опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов.
Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6(S6K1) и фактор элонгации эукариотных клеток - 4Е-связывающий белок (4Е-ВР). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста - СЭФР).
Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении препарата выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4,9 мес. В течение 6 мес у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивали влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).
Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве раковых опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов.
Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6(S6K1) и фактор элонгации эукариотных клеток - 4Е-связывающий белок (4Е-ВР). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста - СЭФР).
Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении препарата выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4,9 мес. В течение 6 мес у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивали влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).
Фармакокинетика
Всасывание.
Cmax эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 сmax при приеме от 5 до 10 мг препарата ежедневно или еженедельно изменяется пропорционально дозе. При приеме эверолимуса в дозах 20 мг в неделю и выше возрастание сmax происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата. При приеме эверолимуса в дозе 10 мг пища с высоким содержанием жиров уменьшала AUC и сmax препарата соответственно на 22 и 54%. Пища с низким содержанием жиров снижала AUC и сmax на 32% и 42%, соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата.
Распределение.
Процентное отношение количеств эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73% . Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови больных раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связывание с белками плазмы крови равняется примерно 74% как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.
В экспериментальных исследованиях было показано, что после в/в введения проникновение эверолимуса через ГЭБ зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.
Метаболизм.
Эверолимус является субстратом сYP3A4 и P-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
Экскреция.
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии.
После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса величины AUC0-t были пропорциональны дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день и от 5 до 70 мг в неделю. Стационарное (равновесное) состояние достигалось в пределах двух недель при ежедневном приеме эверолимуса. сmax эверолимуса была пропорциональна дозе при использовании препарата в дозах от 5 до 10 мг в день или в неделю. При дозах 20 мг в неделю и выше возрастание сmax было менее чем пропорциональным дозе. Tmax в плазме крови составляло 1-2 При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC0-t и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. T1/2 эверолимуса составляет около 30.
Фармакокинетика у отдельных групп больных.
Пациенты с нарушениями функции печени. Средняя величина AUC у больных с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по классификации сhild-Pugh) была в два раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Имелась положительная корреляция между значением AUC с одной стороны и концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением ПВ с другой. Между величинами AUC и концентрацией альбумина в сыворотке крови обнаруживалась отрицательная корреляция. Влияние выраженных нарушений функции печени (класс С по классификации сhild-Pugh) на фармакокинетику эверолимуса не изучали.
Пациенты с нарушениями функции почек. Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено. Посттрансплатационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у больных после трансплантации органов.
Пациенты в возрасте ≤18 лет. Применение препарата у детей и подростков с опухолями в возрасте до 18 лет ранее не изучалось.
Пациенты в возрасте ≥65лет. Существенного влияния возраста больных (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.
Влияние расовой принадлежности. Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас, больных раком, при сходной функции печени не различается.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) после приема внутрь был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной расы.
Влияние экспозиции на эффективность. Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4E-BP1 в ткани опухоли и средней сmin эверолимуса в крови в стационарном (равновесном) состояния после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции elF-4G было полным при всех значениях сmin эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.
Cmax эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 сmax при приеме от 5 до 10 мг препарата ежедневно или еженедельно изменяется пропорционально дозе. При приеме эверолимуса в дозах 20 мг в неделю и выше возрастание сmax происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата. При приеме эверолимуса в дозе 10 мг пища с высоким содержанием жиров уменьшала AUC и сmax препарата соответственно на 22 и 54%. Пища с низким содержанием жиров снижала AUC и сmax на 32% и 42%, соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата.
Распределение.
Процентное отношение количеств эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73% . Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови больных раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связывание с белками плазмы крови равняется примерно 74% как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.
В экспериментальных исследованиях было показано, что после в/в введения проникновение эверолимуса через ГЭБ зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.
Метаболизм.
Эверолимус является субстратом сYP3A4 и P-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
Экскреция.
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии.
После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса величины AUC0-t были пропорциональны дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день и от 5 до 70 мг в неделю. Стационарное (равновесное) состояние достигалось в пределах двух недель при ежедневном приеме эверолимуса. сmax эверолимуса была пропорциональна дозе при использовании препарата в дозах от 5 до 10 мг в день или в неделю. При дозах 20 мг в неделю и выше возрастание сmax было менее чем пропорциональным дозе. Tmax в плазме крови составляло 1-2 При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC0-t и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. T1/2 эверолимуса составляет около 30.
Фармакокинетика у отдельных групп больных.
Пациенты с нарушениями функции печени. Средняя величина AUC у больных с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по классификации сhild-Pugh) была в два раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Имелась положительная корреляция между значением AUC с одной стороны и концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением ПВ с другой. Между величинами AUC и концентрацией альбумина в сыворотке крови обнаруживалась отрицательная корреляция. Влияние выраженных нарушений функции печени (класс С по классификации сhild-Pugh) на фармакокинетику эверолимуса не изучали.
Пациенты с нарушениями функции почек. Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено. Посттрансплатационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у больных после трансплантации органов.
Пациенты в возрасте ≤18 лет. Применение препарата у детей и подростков с опухолями в возрасте до 18 лет ранее не изучалось.
Пациенты в возрасте ≥65лет. Существенного влияния возраста больных (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.
Влияние расовой принадлежности. Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас, больных раком, при сходной функции печени не различается.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) после приема внутрь был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной расы.
Влияние экспозиции на эффективность. Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4E-BP1 в ткани опухоли и средней сmin эверолимуса в крови в стационарном (равновесном) состояния после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции elF-4G было полным при всех значениях сmin эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.
|
|
Показания к применению
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.
Противопоказания
• повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата;
• выраженные нарушения функции печени (класс С по классификации сhild-Pugh) (отсутствие данных по эффективности и безопасности);
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и переносимости).
Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами изофермента сYP3A4 или индукторами P-гликопротеина (Р-ГП-насоса).
С осторожностью. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами сYP3A4 или ингибиторами Р-ГП.
Афинитор не следует применять у пациентов с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Поскольку при применении производных рапамицина, включая Афинитор, может замедляться процесс заживления ран, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам перед хирургическими вмешательствами.
• выраженные нарушения функции печени (класс С по классификации сhild-Pugh) (отсутствие данных по эффективности и безопасности);
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и переносимости).
Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами изофермента сYP3A4 или индукторами P-гликопротеина (Р-ГП-насоса).
С осторожностью. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами сYP3A4 или ингибиторами Р-ГП.
Афинитор не следует применять у пациентов с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Поскольку при применении производных рапамицина, включая Афинитор, может замедляться процесс заживления ран, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам перед хирургическими вмешательствами.
Способ применения и дозы
Внутрь. Афинитор следует принимать 1 раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Рекомендуемая доза Афинитора составляет 10 мг 1 раз в сутки. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений следует снизить дозу Афинитора до 5 мг/сут и/или временно прекратить терапию препаратом.
При применении одновременно с умеренными ингибиторами сYP3A4 и Р-ГП дозу Афинитора следует снизить до 5 мг/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений у больных, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами сYP3A4 и Р-ГП, дозу Афинитора необходимо уменьшить до 5 мг/сут через день.
При одновременном применении эверолимуса с сильными индукторами сYP3A4 или индукторами Р-ГП доза препарата может быть повышена по решению врача постепенно с 10 мг/сут до 20 мг/сут (величина пошагового увеличения дозы - 5 мг).
Предполагается, что при назначении Афинитора в дозе 20 мг одновременно с сильными индукторами сYP3A4 или Р-ГП не будет наблюдаться снижение AUC препарата (однако это не подтверждено клиническими данными). При прекращении терапии сильными индукторами сYP3A4 или Р-ГП Афинитор следует назначать в дозе, в которой пациент принимал его до начала лечения сильными индукторами сYP3A4 или Р-ГП.
Пациенты в возрасте ≥65лет. Коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек. Коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени. У больных с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации сhild-Pugh) дозу Афинитора следует снизить до 5 мг в день.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Рекомендуемая доза Афинитора составляет 10 мг 1 раз в сутки. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений следует снизить дозу Афинитора до 5 мг/сут и/или временно прекратить терапию препаратом.
При применении одновременно с умеренными ингибиторами сYP3A4 и Р-ГП дозу Афинитора следует снизить до 5 мг/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений у больных, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами сYP3A4 и Р-ГП, дозу Афинитора необходимо уменьшить до 5 мг/сут через день.
При одновременном применении эверолимуса с сильными индукторами сYP3A4 или индукторами Р-ГП доза препарата может быть повышена по решению врача постепенно с 10 мг/сут до 20 мг/сут (величина пошагового увеличения дозы - 5 мг).
Предполагается, что при назначении Афинитора в дозе 20 мг одновременно с сильными индукторами сYP3A4 или Р-ГП не будет наблюдаться снижение AUC препарата (однако это не подтверждено клиническими данными). При прекращении терапии сильными индукторами сYP3A4 или Р-ГП Афинитор следует назначать в дозе, в которой пациент принимал его до начала лечения сильными индукторами сYP3A4 или Р-ГП.
Пациенты в возрасте ≥65лет. Коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек. Коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени. У больных с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации сhild-Pugh) дозу Афинитора следует снизить до 5 мг в день.
Побочные эффекты
При применении препарата наиболее частыми нежелательными явлениями (частота ≥10%) являлись стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, астения, диарея, анорексия, тошнота, воспаление слизистых оболочек, рвота, кашель, периферические отеки, инфекции, сухость кожи, кровотечения из носа, зуд и одышка. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) 3-4 степени тяжести (частота ≥2%) были: инфекции, стоматит, повышенная утомляемость и пневмонит.
При применении препарата частота отказа от терапии из-за развития НЯ составляла 6%. В клинических исследованиях большинство НЯ, развивавшихся в результате применения препарата и плацебо, имели 1-ю или 2-ю степень тяжести.
НЯ 3-й или 4-й степени тяжести были отмечены у 39% больных, принимавших Афинитор.
Ниже представлены НЯ, возникавшие при использовании Афинитора (10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), в тч отдельные сообщения.
Со стороны органов кроветворения. Очень часто - лимфоцитопения; анемия, тромбоцитопения, нейтропения.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - бессонница; иногда - потеря вкусовой чувствительности.
Со стороны органа зрения. Часто - конъюнктивит, отек век.
Со стороны ССС. Часто - артериальная гипертензия, иногда - застойная сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы. Очень часто - кашель, пневмонит, носовое кровотечение, одышка; часто - кровохарканье.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - анорексия, стоматит, диарея, тошнота, рвота, изменения вкуса; часто - сухость во рту, боль в животе, дисфагия, диспепсия.
Со стороны кожи и кожных придатков. Очень часто - сыпь, сухость кожи, зуд; часто - ладонно-подошвенный синдром, эритема.
Со стороны мочевыделительной системы. Часто - повышение мочевыделения в дневное время (1,8%).
Со стороны эндокринной системы. Часто - обострение имеющегося сахарного диабета; иногда - впервые выявленный сахарный диабет.
Нарушения метаболизма. Очень часто - повышение концентрации холестерина, триглицеридов, глюкозы, креатинина, повышение активности АСТ, АЛТ, снижение концентрации фосфора в крови; часто - повышение концентрации билирубина в крови.
Прочие. Очень часто - повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, присоединение вторичных инфекций; часто - обезвоживание, боль в груди; иногда - медленное заживление ран, повышение температуры тела, снижение массы тела.
Также отмечались единичные случаи кровотечений различной локализации 1-й степени тяжести.
При применении эверолимуса отмечались случаи развития гиперчувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, приливами крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка без или с нарушением дыхания).
В клинических исследованиях при применении препарата отмечалось развитие гипергликемии.
В клинических исследованиях при применении препарата отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая летальный исход. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.
При применении препарата частота отказа от терапии из-за развития НЯ составляла 6%. В клинических исследованиях большинство НЯ, развивавшихся в результате применения препарата и плацебо, имели 1-ю или 2-ю степень тяжести.
НЯ 3-й или 4-й степени тяжести были отмечены у 39% больных, принимавших Афинитор.
Ниже представлены НЯ, возникавшие при использовании Афинитора (10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), в тч отдельные сообщения.
Со стороны органов кроветворения. Очень часто - лимфоцитопения; анемия, тромбоцитопения, нейтропения.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - бессонница; иногда - потеря вкусовой чувствительности.
Со стороны органа зрения. Часто - конъюнктивит, отек век.
Со стороны ССС. Часто - артериальная гипертензия, иногда - застойная сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы. Очень часто - кашель, пневмонит, носовое кровотечение, одышка; часто - кровохарканье.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - анорексия, стоматит, диарея, тошнота, рвота, изменения вкуса; часто - сухость во рту, боль в животе, дисфагия, диспепсия.
Со стороны кожи и кожных придатков. Очень часто - сыпь, сухость кожи, зуд; часто - ладонно-подошвенный синдром, эритема.
Со стороны мочевыделительной системы. Часто - повышение мочевыделения в дневное время (1,8%).
Со стороны эндокринной системы. Часто - обострение имеющегося сахарного диабета; иногда - впервые выявленный сахарный диабет.
Нарушения метаболизма. Очень часто - повышение концентрации холестерина, триглицеридов, глюкозы, креатинина, повышение активности АСТ, АЛТ, снижение концентрации фосфора в крови; часто - повышение концентрации билирубина в крови.
Прочие. Очень часто - повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, присоединение вторичных инфекций; часто - обезвоживание, боль в груди; иногда - медленное заживление ран, повышение температуры тела, снижение массы тела.
Также отмечались единичные случаи кровотечений различной локализации 1-й степени тяжести.
При применении эверолимуса отмечались случаи развития гиперчувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, приливами крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка без или с нарушением дыхания).
В клинических исследованиях при применении препарата отмечалось развитие гипергликемии.
В клинических исследованиях при применении препарата отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая летальный исход. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.
Взаимодействие
Эверолимус является субстратом сYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором P-гликопротеина (Р-ГП-насоса), обеспечивающего выделение из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с сYP3A4 и/или P-ГП.
In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора сYP3A4 и смешанного ингибитора сYP2D6.
Препараты, которые могут повысить концентрацию эверолимуса в крови.
Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при применении вместе с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента сYP3A4 (уменьшение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (снижение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными ингибиторами сYP3A4 или Р-ГП (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие препараты с подобной активностью).
Системная биодоступность эверолимуса существенно возрастала (увеличение сmax и AUC препарата соответственно в 4,1 и 15,3 раз) у здоровых испытуемых при совместном введении эверолимуса с кетоконазолом, являющимся сильным ингибитором сYP3A4 и Р-ГП.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами сYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или Р-ГП. При применении вместе с умеренными ингибиторами сYP3A4 или Р-ГП дозу Афинитора следует снизить.
Системная биодоступность препарата у здоровых испытуемых возрастала при одновременном применении с:
- эритромицином (умеренно активный ингибитор сYP3A4 и Р-ГП; сmax и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4,4 раза);
- верапамилом (умеренно активный ингибитор сYP3A4 и Р-ГП; сmax и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 2,3 и 3,5 раза);
- циклоспорином (субстрат сYP3A4 и умеренный ингибитор Р-ГП; сmax и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1,8 и 2,7 раза).
К другим умеренным ингибиторам сYP3A4 и Р-ГП, которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые средства (например, флуконазол) и некоторые БКК (например, дилтиазем).
Препараты, которые могут снизить концентрацию эверолимуса в крови.
Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при применении вместе с препаратами, являющимися индукторами изофермента сYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (увеличение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами сYP3A4 или индукторами Р-ГП. При необходимости применения Афинитора вместе с сильными индукторами сYP3A4 или индукторами Р-ГП (например, рифампицином или рифабутином) дозу препарата следует увеличить.
У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию рифампицином (600 мг/сут в течение 8 дней), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса последнего и уменьшение сmax на 58% и AUC - на 63%.
Другие сильные индукторы сYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, Зверобой продырявленный; ГКС: например, дексаметазон, преднизон, преднизолон; некоторые противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты для лечения ВИЧ: эфавиренз, невирапин).
Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии.
У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат сYP3A4) или правастатином (не является субстратом сYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат сYP3A4) на клиренс эверолимуса.
In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата сYP3A4 - циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата сYP2D6 - декстрометорфана. Средняя стационарная сmax эверолимуса при приеме соединения внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений Ki соединения по ингибирующему действию in vitro на сYP3A4 и сYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов сYP3A4 и сYP2D6 маловероятно.
Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию.
Следует избегать одновременного применения Афинитора с грейпфрутами, грейпфрутовым соком и другими продуктами, влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-ГП.
Вакцинация.
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения Афинитором вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.
In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора сYP3A4 и смешанного ингибитора сYP2D6.
Препараты, которые могут повысить концентрацию эверолимуса в крови.
Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при применении вместе с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента сYP3A4 (уменьшение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (снижение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными ингибиторами сYP3A4 или Р-ГП (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие препараты с подобной активностью).
Системная биодоступность эверолимуса существенно возрастала (увеличение сmax и AUC препарата соответственно в 4,1 и 15,3 раз) у здоровых испытуемых при совместном введении эверолимуса с кетоконазолом, являющимся сильным ингибитором сYP3A4 и Р-ГП.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами сYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или Р-ГП. При применении вместе с умеренными ингибиторами сYP3A4 или Р-ГП дозу Афинитора следует снизить.
Системная биодоступность препарата у здоровых испытуемых возрастала при одновременном применении с:
- эритромицином (умеренно активный ингибитор сYP3A4 и Р-ГП; сmax и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4,4 раза);
- верапамилом (умеренно активный ингибитор сYP3A4 и Р-ГП; сmax и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 2,3 и 3,5 раза);
- циклоспорином (субстрат сYP3A4 и умеренный ингибитор Р-ГП; сmax и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1,8 и 2,7 раза).
К другим умеренным ингибиторам сYP3A4 и Р-ГП, которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые средства (например, флуконазол) и некоторые БКК (например, дилтиазем).
Препараты, которые могут снизить концентрацию эверолимуса в крови.
Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при применении вместе с препаратами, являющимися индукторами изофермента сYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (увеличение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами сYP3A4 или индукторами Р-ГП. При необходимости применения Афинитора вместе с сильными индукторами сYP3A4 или индукторами Р-ГП (например, рифампицином или рифабутином) дозу препарата следует увеличить.
У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию рифампицином (600 мг/сут в течение 8 дней), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса последнего и уменьшение сmax на 58% и AUC - на 63%.
Другие сильные индукторы сYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, Зверобой продырявленный; ГКС: например, дексаметазон, преднизон, преднизолон; некоторые противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты для лечения ВИЧ: эфавиренз, невирапин).
Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии.
У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат сYP3A4) или правастатином (не является субстратом сYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат сYP3A4) на клиренс эверолимуса.
In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата сYP3A4 - циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата сYP2D6 - декстрометорфана. Средняя стационарная сmax эверолимуса при приеме соединения внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений Ki соединения по ингибирующему действию in vitro на сYP3A4 и сYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов сYP3A4 и сYP2D6 маловероятно.
Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию.
Следует избегать одновременного применения Афинитора с грейпфрутами, грейпфрутовым соком и другими продуктами, влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-ГП.
Вакцинация.
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения Афинитором вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.
|
|
Передозировка
О случаях передозировки препарата не сообщалось.
Лечение. В случае передозировки Афинитора необходимо обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.
Лечение. В случае передозировки Афинитора необходимо обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.
Особые указания
Лечение Афинитором следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
Во время терапии Афинитором и как минимум в течение 2-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.
До начала лечения Афинитором и периодически во время терапии препаратом следует контролировать функцию почек, включая измерения концентрации азота мочевины крови или содержания креатинина в сыворотке крови и проводить клинический анализ крови.
Неинфекционный пневмонит является класс-специфичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении Афинитора также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у больных при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. Больным следует сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. Пациенты, имеющие только рентгенологические признаки неинфекционного пневмонита (при отсутствии клинически значимых симптомов), могут продолжать лечение Афинитором без изменения дозы препарата. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов могут быть использованы ГКС. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 5 мг/сут. При развитии выраженных симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором следует прекратить. В зависимости от конкретных клинических условий после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе 5 мг/сут.
Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у больных бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно-патогенными микроорганизмами. У больных, принимавших Афинитор, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, а также грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при применении Афинитора, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу.
Пациентам с грибковыми инфекциями перед назначением Афинитора следует провести надлежащее лечение.
У больных, получавших лечение Афинитором, наблюдались изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, стоматит и воспаление слизистой оболочки полости рта. В таких случаях рекомендуют местную терапию, однако следует избегать использования средств для полоскания полости рта, содержащих спирт или перекись водорода, поскольку их применение может ухудшить состояние. Противогрибковые средства следует использовать только в случае подтверждения грибковой инфекции.
До начала лечения Афинитором и периодически во время терапии препаратом следует контролировать содержание глюкозы в сыворотке крови натощак. До начала лечения Афинитором следует обеспечить оптимальный контроль уровня глюкозы в крови.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.
Исследования влияния Афинитора на способность к вождению и работе с механизмами не проводились.
Во время терапии Афинитором и как минимум в течение 2-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.
До начала лечения Афинитором и периодически во время терапии препаратом следует контролировать функцию почек, включая измерения концентрации азота мочевины крови или содержания креатинина в сыворотке крови и проводить клинический анализ крови.
Неинфекционный пневмонит является класс-специфичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении Афинитора также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у больных при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. Больным следует сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. Пациенты, имеющие только рентгенологические признаки неинфекционного пневмонита (при отсутствии клинически значимых симптомов), могут продолжать лечение Афинитором без изменения дозы препарата. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов могут быть использованы ГКС. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 5 мг/сут. При развитии выраженных симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором следует прекратить. В зависимости от конкретных клинических условий после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе 5 мг/сут.
Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у больных бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно-патогенными микроорганизмами. У больных, принимавших Афинитор, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, а также грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при применении Афинитора, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу.
Пациентам с грибковыми инфекциями перед назначением Афинитора следует провести надлежащее лечение.
У больных, получавших лечение Афинитором, наблюдались изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, стоматит и воспаление слизистой оболочки полости рта. В таких случаях рекомендуют местную терапию, однако следует избегать использования средств для полоскания полости рта, содержащих спирт или перекись водорода, поскольку их применение может ухудшить состояние. Противогрибковые средства следует использовать только в случае подтверждения грибковой инфекции.
До начала лечения Афинитором и периодически во время терапии препаратом следует контролировать содержание глюкозы в сыворотке крови натощак. До начала лечения Афинитором следует обеспечить оптимальный контроль уровня глюкозы в крови.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.
Исследования влияния Афинитора на способность к вождению и работе с механизмами не проводились.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Everolimus.
Реакции гиперчувствительности.Эверолимус противопоказан пациентам с диагностированной гиперчувствительностью к эверолимусу или сиролимусу.
Противопоказания вutylated hydroxytoluene.
Гиперчувствительность (5 и 10% линимент). Значительное прорастание опухоли в паравезикальную клетчатку и наличие метастазов (стадия T4). Массивная гематурия. Азотемия. Острый пиелонефрит. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс (10% линимент).Использование препарата Everolimus при кормлении грудью.
Беременность.Краткое описание рисков.
По результатам исследований, проведенных на животных, и механизму действия ДВ ( см «Фармакология»), эверолимус может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Имеются ограниченные сообщения о случаях применения эверолимуса у беременных женщин; однако этих сообщений недостаточно для подтверждения риска неблагоприятных последствий для развития плода, связанного с применением ДВ. Репродуктивные исследования на животных показали, что у кроликов эверолимус был токсичен для материнского организма и вызывал эмбрио-фетальную токсичность у крыс и кроликов при продолжительности действия близкой или меньшей, чем у пациентов, перенесших трансплантацию. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей неизвестен.
Данные.
Данные о животных. Эверолимус проникал через плаценту и оказывал токсичное воздействие на плод.
Эверолимус, вводимый ежедневно беременным крысам перорально через зонд в дозировке 0,1 мг/кг (примерно 0,1 дозы у пациентов, получавшим самую низкую начальную дозу 0,75 мг 2 раз/сут) перед спариванием в ходе органогенеза, приводил к увеличению предимплантационных потерь и резорбции плода. Эти эффекты наблюдались при отсутствии материнской токсичности.
Ежедневное введение эверолимуса через зонд беременным кроликам во время органогенеза приводило к выкидышам, материнской токсичности и летальности, а также повышению резорбции плода. В этих дозах AUC эверолимуса составляло приблизительно 0,1, 0,5 и 1,5 от продолжительности действия у людей, получавших начальную клиническую дозу, соответственно.
В исследовании пре- и постнатального развития крыс животные получали ДВ с момента имплантации до лактации. При дозе 0,1 мг/кг (0,6 мг/м2) не наблюдалось неблагоприятного воздействия на роды и лактацию или признаков материнской токсичности, однако наблюдалось снижение массы тела (до 9%) и выживаемости потомства (~5%). Влияния ДВ на параметры развития (морфологическое развитие, двигательную активность, обучаемость, оценку фертильности) у потомства не выявлено.
Кормление грудью.
Краткое описание рисков.
Нет данных о содержании эверолимуса в женском молоке, влиянии на грудных детей или выработку молока. Эверолимус и/или его метаболиты легко передаются в молоко лактирующих крыс в концентрации в 3,5 раза превышающей концентрацию в сыворотке молока крыс-матерей. В пре-, постнатальных и исследованиях молодых особей на крысах воздействие эверолимуса в постнатальный период вызывало токсичность для развития потомства ( см Беременность и Доклиническая токсикология). Кормящим женщинам не рекомендуется кормить грудью из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев, подвергшихся воздействию эверолимуса.
|
|
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Everolimus.
Серьезные и другие важные побочные реакции.Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах описания:
- реакции гиперчувствительности ( см «Противопоказания»);
- лимфомы и другие злокачественные новообразования ( см «Меры предосторожности»);
- серьезные инфекции ( см «Меры предосторожности»);
- тромбоз трансплантата почки ( см «Меры предосторожности»);
- тромбоз печеночной артерии ( см «Меры предосторожности»);
- нефротоксичность, вызванная эверолимусом и ингибиторами кальциневрина ( см «Меры предосторожности»);
- трансплантация сердца ( см «Меры предосторожности»);
- ангиодистрофия ( см «Меры предосторожности»);
- ранозаживление и скопление жидкости ( см «Меры предосторожности»);
- интерстициальная легочная болезнь/неинфекционный пневмонит ( см «Меры предосторожности»);
- гиперлипидемия ( см «Меры предосторожности»);
- протеинурия ( см «Меры предосторожности»);
- инфекции, вызванные вирусом полиомы ( см «Меры предосторожности»);
- тромботическая микроангиопатия/тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром (ТМА/ТТП/ГУС) ( см «Меры предосторожности»);
- впервые выявленный диабет после трансплантации ( см «Меры предосторожности»);
- бесплодие у мужчин ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения нежелательных явлений. Наблюдаемых в клинических исследованиях одного ДВ. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ДВ. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые в более широкой популяции пациентов в клинической практике.
Трансплантация почки.
Данные. Описанные ниже. Отражают воздействие эверолимуса в открытом рандомизированном исследовании пациентов. Перенесших трансплантацию почки de novo. С контролируемой концентрацией эверолимуса в начальной дозе 1,5 мг/сут (целевые сmin от 3 до 8 нг/мл с циклоспорином пониженной продолжительности действия (n=274) по сравнению с микофеноловой кислотой (n=273) с циклоспорином стандартной продолжительности действия). Все пациенты получали индукционную терапию базиликсимабом и кортикостероиды. Возраст исследуемой популяции составлял 18-70 лет, >43% пациентов были в возрасте 50 лет и старше (средний возраст составлял 46 лет в группе эверолимуса и 47 лет в контрольной группе). Большинство пациентов составляли мужчины (64% в группе эверолимуса, 69% в контрольной группе). Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (70% в группе эверолимуса, 69% в контрольной группе). Демографические характеристики были сопоставимы между группами лечения. Наиболее частые заболевания, приводящие к трансплантации, были распределены между группами и включали гипертонию/нефросклероз, гломерулонефрит/клубочковые заболевания и сахарный диабет. Значительно больше пациентов прекратили прием эверолимуса в дозе 1,5 мг/сут (83/277, 30%), затем прекратили прием контрольной схемы лечения (60/277, 22%). Среди тех пациентов, которые преждевременно прекратили лечение, большинство случаев отмены было связано с побочными реакциями: 18% в группе эверолимуса по сравнению с 9% в контрольной группе (значение p=0,004). Эта разница была более заметной среди пациентов женского пола между группами лечения. У пациентов, прекративших прием исследуемого ДВ, побочные реакции регистрировались в течение 7 дней после прекращения его приема, а серьезные побочные реакции - в течение 30 дней.
Отмена эверолимуса в более высокой дозе (3 мг/сут) составила 95/279, 34%, в тч 20% из-за побочных реакций, и данная схема приема ДВ не рекомендуется ( см ниже).
Общая частота возникновения серьезных побочных реакций составила 57% (159/278) в группе эверолимуса и 52% (141/273) в группе микофеноловой кислоты. Инфекции и инвазии, о которых сообщалось как о серьезных побочных реакциях, имели самую высокую частоту возникновения в обеих группах (20% (54/274) в группе эверолимуса и 25% (69/273) в контрольной группе). Разница была в основном связана с более высокой частотой развития вирусных инфекций в группе пациентов, получавших микофеноловую кислоту, в основном вирусных инфекций ЦМВ и полиомавирусом человека 1. Травмы. Отравления и процедурные осложнения. О которых сообщалось как о серьезных побочных реакциях. Занимали второе место по частоте возникновения в обеих группах (14% (39/274) в группе эверолимуса и 12% (32/273) в контрольной группе). За которыми следовали нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (10% (28/274) в группе эверолимуса и 13% (36/273) в контрольной группе) и со стороны сосудов (10% (26/274) в группе эверолимуса и 7% (20/273) в контрольной группе).
Всего за первые 12 мес исследования произошло 13 летальных исходов; 7 (3%) в группе эверолимуса и 6 (2%) в контрольной группе. Наиболее распространенные причины летального исхода в исследуемых группах были связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями и инфекциями.
За 12 мес исследования было зарегистрировано 12 (4%) случаев отторжения трансплантата в группе эверолимуса и 8 (3%) в контрольной группе. В группе эверолимуса (2%) 4 случая были вызваны тромбозом почечной артерии, 2 - тромбозом почечных вен; в контрольной группе (1%) 2 случая были вызваны тромбозом почечных артерий ( см «Меры предосторожности»).
Наиболее частыми (≥20%) побочными реакциями. Наблюдавшимися в группе эверолимуса. Были периферические отеки. Запор. Гипертензия. Тошнота. Анемия. Инфекция мочевыводящих путей и гиперлипидемия.
Инфекции. Общая частота возникновения бактериальных. Грибковых и вирусных инфекций. Зарегистрированных как побочные реакции. Была выше в контрольной группе (68%) по сравнению с группой эверолимуса (64%). И была обусловлена главным образом увеличением числа вирусных инфекций (21% в контрольной группе и 10% в группе эверолимуса). Частота возникновения ЦМВ-инфекций. Зарегистрированных как побочные реакции. Составила 8% в контрольной группе по сравнению с 1% в группе эверолимуса; 3% ЦМВ-инфекций в контрольной группе по сравнению с 0% в группе эверолимуса считались серьезными ( см «Меры предосторожности»).
ВК-вирус. Заболеваемость ВК-вирусными инфекциями была ниже в группе эверолимуса (2 пациента, 1%) по сравнению с контрольной группой (11 пациентов, 4%). В группе эверолимуса 1 из 2, а в контрольной группе 2 из 11 случаев возникновения ВК-вирусных инфекций были зарегистрированы как серьезные побочные реакции. ВК-вирусная инфекция не привела к отторжению трансплантата ни в одной из групп клинического исследования.
Заживление ран и скопление жидкости. Реакции, связанные с заживлением ран, были выявлены посредством ретроспективного поиска и запроса дополнительных данных. Общая частота реакций. Связанных с ранами. Включая лимфоцеле. Серому. Гематому. Расхождение краев раны. Послеоперационную грыжу и инфекции. Составила 35% в группе эверолимуса по сравнению с 26% в контрольной группе. В группе эверолимуса по сравению с контрольной группой, большему количеству пациентов требовалась интраоперационная обработка или дренирование послеоперационных ран, а также дренирование лимфоцеле и сером.
Побочные реакции из-за большого скопления жидкости, такие как отеки и другие типы скопления жидкости, составили 45% в группе эверолимуса и 40% в контрольной группе ( см «Меры предосторожности»).
Новообразования. Побочные реакции, обусловленные злокачественными и доброкачественными новообразованиями, были зарегистрированы у 3% пациентов в группе эверолимуса и у 6% в контрольной группе. Наиболее часто возникающими новообразованиями в контрольной группе были базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак, папиллома кожи и себорейный кератоз. Один пациент в группе эверолимуса, перенесший иссечение меланомы перед трансплантацией, умер из-за метастатической меланомы ( см «Меры предосторожности»).
Впервые выявленный сахарный диабет (new onset diabetes mellitus, NODM). Частота возникновения NODM, зарегистрированного на основе побочных реакций и случайных значений уровня глюкозы в сыворотке, составила 9% в группе эверолимуса по сравнению с 7% в контрольной группе.
Побочные эффекты со стороны эндокринной системы у мужчин. У пациентов в группе эверолимуса уровень тестостерона в сыворотке значительно снизился, в то время как уровень ФСГ значительно увеличился, без существенных изменений в контрольной группе. Как в группе эверолимуса, так и в контрольной группе средние уровни тестостерона и ФСГ оставались в пределах нормального диапазона, при этом средний уровень ФСГ в группе эверолимуса находился на ВГН (11,1 ед/л). В группе лечения эверолимусом было зарегистрировано больше пациентов с эректильной дисфункцией по сравнению с контрольной группой (5 против 2% соответственно).
В таблице 8 сравниваются побочные реакции, возникшие во время лечения с частотой ≥10% у пациентов, получавших эверолимус со сниженной дозой циклоспорина или микофеноловую кислоту со стандартной дозой циклоспорина. В рамках каждого класса органов системы MedDRA нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты.
Таблица 8.
Частота возникновения частых (≥10% в любой группе лечения) побочных реакций в зависимости от главного класса систем и термина предпочтительного употребления после трансплантации почки (выборка для оценки безопасностиa).
| Главный класс систем и органов Термин предпочтительного употребления | Эверолимус 1,5 мг с циклоспорином пониженной продолжительности действия, N=274 n (%) | Микофеноловая кислота 1,44 г с циклоспорином стандартной продолжительности действия, N=273 n (%) |
| Любые побочные реакцииa | 271 (99) | 270 (99) |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | 93 (34) | 111 (41) |
| Анемия | 70 (26) | 68 (25) |
| Лейкопения | 8 (3) | 33 (12) |
| Нарушения со стороны ЖКТ | 196 (72) | 207 (76) |
| Запор | 105 (38) | 117(43) |
| Тошнота | 79 (29) | 85 (31) |
| Диарея | 51 (19) | 54 (20) |
| Рвота | 40 (15) | 60 (22) |
| Боль в животе | 36 (13) | 42 (15) |
| Диспепсия | 12 (4) | 31 (11) |
| Боль в верхней части живота | 9 (3) | 30 (11) |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | 181 (66) | 160 (59) |
| Периферический отек | 123 (45) | 108 (40) |
| Пирексия | 51 (19) | 40 (15) |
| Усталость | 25 (9) | 28 (10) |
| Инфекции и инвазии | 169 (62) | 185 (68) |
| Инфекция мочевыводящих путей | 60 (22) | 63 (23) |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 44 (16) | 49 (18) |
| Травмы, интоксикации и осложнения процедур | 163 (60) | 163 (60) |
| Боль в месте разреза | 45 (16) | 47 (17) |
| Процедурная боль | 40 (15) | 37 (14) |
| Лабораторные и инструментальные данные | 137 (50) | 133 (49) |
| Повышенный креатинин крови | 48 (18) | 59 (22) |
| Нарушения метаболизма и питания | 222 (81) | 199 (73) |
| Гиперлипидемия | 57 (21) | 43 (16) |
| Гиперкалиемия | 49 (18) | 48 (18) |
| Гиперхолестеринемия | 47 (17) | 34 (13) |
| Дислипидемия | 41 (15) | 24 (9) |
| Гипомагниемия | 37 (14) | 40 (15) |
| Гипофосфатемия | 35 (13) | 35 (13) |
| Гипергликемия | 34 (12) | 38 (14) |
| Гипокалиемия | 32 (12) | 32 (12) |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | 112 (41) | 105 (39) |
| Боль в конечностях | 32 (12) | 29 (11) |
| Боль в спине | 30 (11) | 28 (10) |
| Нарушения со стороны нервной системы | 92 (34) | 109 (40) |
| Головная боль | 49 (18) | 40 (15) |
| Тремор | 23 (8) | 38 (14) |
| Психические расстройства | 90 (33) | 72 (26) |
| Инсомния | 47 (17) | 43 (16) |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | 112 (41) | 124 (45) |
| Гематурия | 33 (12) | 33 (12) |
| Дизурия | 29 (11) | 28 (10) |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | 86 (31) | 93 (34) |
| Кашель | 20 (7) | 30 (11) |
| Сосудистые заболевания | 122 (45) | 124 (45) |
| Гипертензия | 81 (30) | 82 (30) |
aПопуляция для анализа безопасности определялась как все рандомизированные пациенты. Перенесшие трансплантацию почки. Которые получили хотя бы одну дозу ДВ и прошли хотя бы одно обследование для оценки безопасности после исходного уровня.
Побочными реакциями. Которые встречались как минимум на 5% чаще в группе эверолимуса 1,5 мг по сравнению с контрольной группой. Были: периферические отеки (45% против 40%). Гиперлипидемия (21% против 16%). Дислипидемия (15% против 9%) и стоматит/язвы во рту (8% против 3%).
Группа лечения эверолимусом 3 мг/сут (1,5 мг 2 раз/сут; целевые сmin 6-12 нг/мл) с циклоспорином пониженной продолжительности действия была включена в исследование, описанное выше. Несмотря на такую же эффективность, как и в группе, получавшей эверолимус в более низкой дозе, общая безопасность была ниже, и более высокие дозы эверолимуса не рекомендованы. Из 279 пациентов 95 (34%) прекратили прием исследуемого ДВ, причем 57 (20%) из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями. Приводившими к отмене эверолимуса при применении в дозе ≥3 мг/сут. Были травмы. Отравления и процедурные осложнения (эверолимус 1,5 мг: 5%. Эверолимус 3 мг: 7% и контрольное ДВ: 2%). Инфекции (2, 6 и 3% соответственно). Расстройства почек и мочевыделительной системы (4, 7 и 4% соответственно) и расстройства ЖКТ (1, 3 и 2%).
Комбинация фиксированной дозы эверолимуса и стандартных доз циклоспорина в предыдущих клинических исследованиях почек приводила к частому повышению уровня креатинина в сыворотке крови с более высокими средними и медианными значениями креатинина в сыворотке. Чем в текущем исследовании с циклоспорином пониженной продолжительности действия. Эти результаты показывают. Что эверолимус повышает нефротоксичность. Вызванную циклоспорином. Поэтому его следует применять только в контролируемой по концентрации схеме приема циклоспорина уменьшенной продолжительности действия ( см «Меры предосторожности»).
Трансплантация печени.
Данные, описанные ниже, отражают воздействие эверолимуса в период с 30-го дня после трансплантации в открытом рандомизированном исследовании пациентов, перенесших трансплантацию печени. Пациенты (n=719), которые соответствовали критериям включения/исключения ( см Клинические исследования) были рандомизированы в одну из трех терапевтических групп исследования. В течение первых 30 дней до рандомизации пациенты получали такролимус и кортикостероиды с микофенолата мофетилом или без него (около 70-80% получали микофенолата мофетил). Индукции антител не назначалось. При рандомизации прием микофенолата мофетила был прекращен. Пациенты были рандомизированы на прием эверолимуса в начальной дозе 2 мг/сут. Их показатели доведены до указанных в протоколе целевых сmin от 3 до 8 нг/мл с такролимусом пониженной продолжительности действия (целевые сmin. Указанные в плане лечения от 3 до 5 нг/мл) (n=245) ( см «Фармакология») или в контрольную группу такролимуса стандартной продолжительности действия (целевые минимумы. Указанные в плане лечения, - от 8 до 12 нг/мл до 4-го мес после трансплантации. Затем от 6 до 10 нг/мл с 4 по 12 мес после трансплантации) (n=241). Исследование третьей рандомизированной группы было досрочно прекращено ( см Клинические исследования) и не описано в данном разделе.
Пациенты. Принявшие участие в исследовании. Находились в возрастном диапазоне 18-70 лет. В тч более 50% в возрасте 50 лет (средний возраст составлял 54 года в группе эверолимуса, 55 лет в контрольной группе такролимуса); 74% составляли мужчины как в группе эверолимуса. Так и в контрольной группе соответственно. И большинство из них были представителями европеоидной расы (86% в группе эверолимуса, 80% в контрольной группе). Демографические характеристики и наиболее частые заболевания, приводящие к трансплантации, были сопоставимы между группами лечения. Наиболее частыми причинами наступления терминальной стадии заболевания печени были алкогольный цирроз печени, гепатит С и гепатоцеллюлярная карцинома, и случаи были сопоставимы между группами лечения.
В группе эверолимуса 27% пациентов прекратили прием исследуемого ДВ по сравнению с 22% в контрольной группе такролимуса в течение первых 12 мес исследования. Наиболее распространенной причиной отмены исследуемого ДВ были побочные реакции (19 и 11% соответственно), включая протеинурию, рецидивирующий гепатит С и панцитопению в группе эверолимуса. Через 24 мес частота отмены исследуемого ДВ у пациентов, перенесших трансплантацию печени, была выше в группе эверолимуса (42%) по сравнению с контрольной группой такролимуса (33%).
Общая частота серьезных побочных реакций составила 50% (122/245) в группе эверолимуса и 43% (104/241) в контрольной группе через 12 мес и была аналогичной через 24 мес (56 и 54% соответственно). Инфекции и инвазии были зарегистрированы как наиболее частые серьезные побочные реакции, за которыми следовали нарушения со стороны ЖКТ и со стороны печени и желчевыводящих путей.
В течение первых 12 мес исследования в группе эверолимуса было зарегистрировано 13 летальных исходов (один пациент никогда не принимал эверолимус). За тот же 12-месячный период в контрольной группе такролимуса было зарегистрировано 7 летальных исходов. Летальные исходы в обеих группах были обусловлены разными причинами и в основном были связаны с проблемами печени, инфекциями и сепсисом. В последующие 12 мес исследования в каждой группе лечения было зарегистрировано еще по 4 летальных исхода.
Наиболее частыми побочными реакциями (у >10% пациентов в каждой группе) в группе эверолимуса были: диарея. Головная боль. Периферические отеки. Гипертензия. Тошнота. Лихорадка. Боль в животе и лейкопения (таблица 9).
Инфекции. Общая частота инфекций, зарегистрированных как побочные реакции, составила 50% в группе эверолимуса и 44% в контрольной группе и была аналогична через 24 мес (56 и 52% соответственно). Сообщалось о следующих типах инфекций: бактериальные (16% против 12%), вирусные (17% против 13%) и грибковые инфекции (2% против 5%) для группы эверолимуса и контрольной группы соответственно ( см «Меры предосторожности»).
Заживление ран и скопление жидкости. Осложнения заживления ран были зарегистрированы как побочные реакции у 11% пациентов в группе эверолимуса по сравнению с 8% в контрольной группе в течение 24 мес. Плевральный выпот был зарегистрирован у 5% пациентов в обеих группах, а асцит - у 4% в группе эверолимуса и у 3% в контрольной группе.
Новообразования. Через 12 мес злокачественные и доброкачественные новообразования были зарегистрированы как побочные реакции у 4% пациентов в группе эверолимуса и у 7% в контрольной группе. В группе эверолимуса было зарегистрировано 3 случая злокачественных опухолей по сравнению с 9 случаями в контрольной группе. В группе эверолимуса это включало лимфому. Лимфопролиферативное заболевание и гепатоцеллюлярную карциному. А в контрольной группе - саркому Капоши (2). Метастатический колоректальный рак. Глиобластому. Злокачественное новообразование печени. Нейроэндокринную опухоль поджелудочной железы. Гемофагоцитарный гистиоцитоз и плоскоклеточный рак. Через 24 мес частота злокачественных новообразований была аналогичной (10 и 11% соответственно) ( см «Меры предосторожности»).
Липидные нарушения. Побочные реакции гиперлипидемии (включая предпочтительные термины: гиперлипидемия. Гиперхолестеринемия. Повышение уровня Хс в крови. Повышение уровня триглицеридов в крови. Повышение уровня липидов при гипертриглицеридемии. Повышение соотношения общего Хс/ЛПВП и дислипидемия) были зарегистрированы у 24% пациентов в группе эверолимуса и у 10% пациентов в контрольной группе через 12 мес. Схожие результаты наблюдались через 24 мес (28 и 12% соответственно).
Посттрансплантационный сахарный диабет (ПТСД).
Среди пациентов без сахарного диабета на момент рандомизации ПТСД был зарегистрирован у 32% в группе эверолимуса против 29% в контрольной группе через 12 мес, аналогичные показатели через 24 мес.
В таблице 9 сравнивается частота возникновения побочных реакций. Возникших во время лечения. С частотой ≥10% для пациентов. Получавших эверолимус с такролимусом пониженной продолжительности действия или стандартной дозой такролимуса с момента рандомизации до 24-го мес. В рамках каждого системно-органного класса MedDRA нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты.
Таблица 9.
Частота наиболее частых (≥10% в любой группе лечения) побочных реакций в зависимости от главного системно-органного класса. Термина предпочтительного употребления и лечения через 12 и 24 мес после трансплантации печени (выборка для оценки безопасностиa).
| Главный системно-органный класс Термин предпочтительного употребления | 12 мес | 24 мес | ||
| Эверолимус с такролимусом пониженной продолжительности действия, N=245 n (%) | Такролимус стандартной продолжительности действия, N=241 n (%) | Эверолимус с такролимусом пониженной продолжительности действия N=245 n (%) | Такролимус стандартной продолжительности действия N=242 n (%) | |
| Любая побочная реакция/инфекция | 232 (95) | 229 (95) | 236 (96) | 237 (98) |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | 66 (27) | 47 (20) | 79 (32) | 58 (24) |
| Лейкопения | 29 (12) | 12 (5) | 31 (13) | 12 (5) |
| Нарушения со стороны ЖКТ | 136 (56) | 121 (50) | 148 (60) | 138 (57) |
| Диарея | 47 (19) | 50 (21) | 59 (24) | 61 (25) |
| Тошнота | 33 (14) | 28 (12) | 36 (15) | 33 (14) |
| Боль в животе | 32 (13) | 22 (9) | 37 (15) | 31 (13) |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | 94 (38) | 85 (35) | 113 (46) | 98 (41) |
| Периферические отеки | 43 (18) | 26 (11) | 49 (20) | 31 (13) |
| Пирексия | 32 (13) | 25 (10) | 43 (18) | 28 (12) |
| Усталость | 22 (9) | 26 (11) | 27 (11) | 28 (12) |
| Инфекции и инвазии | 123 (50) | 105 (44) | 135 (56) | 125 (52) |
| Гепатит Сb | 28 (11) | 19 (8) | 33 (14) | 24 (10) |
| Лабораторные и инструментальные данные | 81 (33) | 78 (32) | 92 (38) | 98 (41) |
| Атипичные показатели функции печени | 16 (7) | 24 (10) | 19 (8) | 25 (10) |
| Нарушения метаболизма и питания | 111 (45) | 92 (38) | 134 (55) | 106 (44) |
| Гиперхолестеринемия | 23 (9) | 6 (3) | 27 (11) | 9 (4) |
| Нарушения со стороны нервной системы | 89 (36) | 85 (35) | 99 (40) | 101 (42) |
| Головная боль | 47 (19) | 46 (19) | 53 (22) | 54 (22) |
| Тремор | 23 (9) | 29 (12) | 25 (10) | 37 (15) |
| Бессонница | 14 (6) | 19 (8) | 17 (7) | 24 (10) |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | 49 (20) | 53 (22) | 67 (27) | 73 (30) |
| Почечная недостаточность | 13 (5) | 17 (7) | 24 (10) | 37 (15) |
| Нарушения со стороны сосудов | 56 (23) | 57 (24) | 72 (29) | 68 (28) |
| Гипертензия | 42 (17) | 38 (16) | 52 (21) | 44 (18) |
aПопуляция для анализа безопасности определялась как все рандомизированные пациенты. Перенесшие трансплантацию почки. Которые получили хотя бы одну дозу ЛС и прошли хотя бы одно обследование для оценки безопасности после исходного уровня.
bНи одного случая гепатита С de novo не зарегистрировано.
Менее распространенные побочные реакции, возникающие в целом у 1-10% пациентов, перенесших трансплантацию почки или печени, получавших эверолимус, перечислены ниже.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Анемия. Лейкоцитоз. Лимфаденопатия. Нейтропения. Панцитопения. Тромбоцитемия. Тромбоцитопения.
Нарушения со стороны сосудов. Стенокардия. Фибрилляция предсердий. Застойная сердечная недостаточность. Пальпитация. Тахикардия. Артериальная гипертензия. Включая гипертонический криз. Гипотония. ТГВ.
Эндокринные нарушения. Кушингоид, гиперпаратиреоз, гипотиреоз.
Нарушения со стороны органа зрения. Катаракта, конъюнктивит, нечеткость зрения.
Нарушения со стороны ЖКТ. Вздутие живота. Грыжа живота. Асцит. Запор. Диспепсия. Дисфагия. Дискомфорт в эпигастральной области. Метеоризм. Гастрит. ГЭРБ. Гипертрофия десен. Рвота с кровью. Геморрой. Кишечная непроходимость. Язвы во рту. Перитонит. Стоматит.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Дискомфорт в груди. Боль в груди. Озноб. Утомляемость. Послеоперационная грыжа. Паховая грыжа. Недомогание. Отек. Включая генерализованный. Боль.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Повышение уровня печеночных ферментов. Стеноз желчных протоков. Повышение билирубина. Холангит. Холестаз. Гепатит (неинфекционный).
Инфекции и инвазии. Вирусная ВК-инфекция ( см «Меры предосторожности»). Бактериемия. Бронхит. Кандидоз. Целлюлит. ЦМВ. Фолликулит. Гастроэнтерит. Герпетические инфекции. Грипп. Поражения нижних дыхательных путей. Назофарингит. Онихомикоз. Кандидоз полости рта. Оральный герпес. Остеомиелит. Пневмония. Пиелонефрит. Сепсис. Синусит. Микоз стоп. Инфекции верхних дыхательных путей. Уретрит. Инфекция мочевыводящих путей. Раневая инфекция ( см «Меры предосторожности»).
Травмы. Интоксикации и осложнения процедур: осложнения в месте разреза. Включая инфекции. Околопочечное скопление. Серома. Расхождение ран. Послеоперационная грыжа. Околопочечная гематома. Локализованное скопление внутрибрюшной жидкости. Нарушение заживления. Лимфоцеле. Лимфорея.
Лабораторные и инструментальные данные. Повышение ЩФ в крови. Повышение креатинина в крови. Повышение глюкозы в крови. Снижение Hb. Уменьшение количества лейкоцитов. Повышение трансаминаз.
Нарушения метаболизма и питания: повышение уровня мочевины в крови. Ацидоз. Анорексия. Обезвоживание. Сахарный диабет ( см «Меры предосторожности»). Снижение аппетита. Задержка жидкости. Подагра. Гиперкальциемия. Гипертриглицеридемия. Гиперурикемия. Гипокальциемия. Гипокалиемия. Гипогликемия. Гипомагниемия. Гипонатриемия. Дефицит железа. Впервые выявленный сахарный диабет. Дефицит витамина в12.
Нарушения со стороны скелетной системы. Мышечной и соединительной ткани: артралгия. Отек суставов. Мышечные спазмы. Мышечная слабость. Скелетно-мышечная боль. Миалгия. Остеоартрит. Остеонекроз. Остеопения. Остеопороз. Спондилит.
Нарушения со стороны нервной системы. Головокружение. Гемипарез. Гипестезия. Летаргия. Мигрень. Невралгия. Парестезия. Сонливость. Обмороки. Тремор.
Психические расстройства. Возбуждение, тревога, депрессия, галлюцинации.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Спазм мочевого пузыря. Гидронефроз. Императивные позывы к мочеиспусканию. Интерстициальный нефрит. Никтурия. Поллакиурия. Полиурия. Протеинурия ( см «Меры предосторожности»). Пиурия. Тромбоз почечной артерии ( см «Меры предосторожности»). Острая почечная недостаточность. Почечная недостаточность ( см «Меры предосторожности»). Некроз почечных канальцев. Задержка мочи.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Аменорея, ДГПЖ, эректильная дисфункция, киста яичника, отек мошонки.
Нарушения со стороны дыхательной системы. Органов грудной клетки и средостения: ателектаз. Бронхит. Одышка. Кашель. Носовое кровотечение. Инфекции нижних дыхательных путей. Заложенность носа. Боль в ротоглотке. Плевральный выпот. Отек легких. Ринорея. Заложенность носовых пазух. Свистящее дыхание.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Акне. Алопеция. Угревой дерматит. Экхимозы. Гирсутизм. Гипергидроз. Гипертрихоз. Ночная потливость. Зуд. Сыпь.
Нарушения со стороны сосудов. Венозная тромбоэмболия (включая тромбоз глубоких вен), флебит, легочная эмболия.
Менее распространенные серьезные побочные реакции, возникающие в целом менее чем у 1% пациентов, перенесших трансплантацию почки или печени, получавших эверолимус, включают:
- ангиодистрофия ( см «Меры предосторожности»);
- интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/неинфекционный пневмонит ( см «Меры предосторожности», «Побочные действия»);
- перикардиальный выпот ( см «Меры предосторожности»);
- панкреатит;
- ТМА, ТТП и ГУС ( см «Меры предосторожности»).
Пострегистрационное применение.
Побочные реакции. Выявленные при пострегистрационном применении комбинированной схемы приема эверолимуса и циклоспорина. Которые не являются специфичными для какого-либо показания к трансплантации. Включают ангионевротический отек ( см «Меры предосторожности»). Эритродермию. Лейкоцитокластический васкулит. Панкреатит. Легочный альвеолярный протеиноз и ТЭЛА. Также сообщалось о бесплодии у мужчин при применении ингибиторов мишени рапамицина в клетках млекопитающих, включая эверолимус ( см «Меры предосторожности»).