|
|
Другие названия и синонимы
Vincatera.Действующие вещества
- Винорелбин (10 мг)
Фармакологическая группа
ATX код
L01CA04 Винорелбин.
Используется в лечении
Описание лекарственной формы
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Прозрачный, бесцветный или светло-желтый раствор.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/1 мл и 50 мг/5 мл во флаконах из нейтрального бромсиликатного гидролитического стекла (класс I), укупоренных бромбутиловыми пробками и обжатых алюминиевыми колпачками с пластиковой крышкой «flip off».
1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Прозрачный, бесцветный или светло-желтый раствор.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/1 мл и 50 мг/5 мл во флаконах из нейтрального бромсиликатного гидролитического стекла (класс I), укупоренных бромбутиловыми пробками и обжатых алюминиевыми колпачками с пластиковой крышкой «flip off».
1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Состав
В 1 мл концентрата содержится:
Активное вещество:
Винорелбин дитартрат (в пересчете на винорелбин) 10 мг;
Вспомогательные вещества:
Вода для инъекций.
Активное вещество:
Винорелбин дитартрат (в пересчете на винорелбин) 10 мг;
Вспомогательные вещества:
Вода для инъекций.
Фармакокинетика
После внутривенного введения препарата прослеживается трехфазная кинетика. Средний период полувыведения в конечной фазе составляет 40 (27,7-43,6) часов. Связь с белками плазмы составляет 79,6-91,2%. Интенсивно связывается с тромбоцитами, лимфоцитами, альфа1-кислым гликопротеином, альбумином и липопротеинами. Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. Большие количества определяются в селезенке, печени, почках, легких и вилочковой железе, умеренные - в сердце и мышцах, минимальные - в жировой ткани, головном и костном мозге. Концентрация в легких в 300 раз превышает концентрацию в плазме. Метаболизируется в печени, главным образом, под действием изоформы фермента сYP3A4, относящегося к системе цитохромов Р450.
Образует ряд метаболитов; один из метаболитов - диацетилвинорелбин сохраняет противоопухолевую активность. Выводится преимущественно с желчью.
Фармакокинетика винорелбина, вводимого в дозе 20 мг/м2 еженедельно, у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью, не меняется.
Фармакокинетика винорелбина не зависит от возраста пациентов.
Образует ряд метаболитов; один из метаболитов - диацетилвинорелбин сохраняет противоопухолевую активность. Выводится преимущественно с желчью.
Фармакокинетика винорелбина, вводимого в дозе 20 мг/м2 еженедельно, у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью, не меняется.
Фармакокинетика винорелбина не зависит от возраста пациентов.
Фармакодинамика
Винорелбин (алкалоид барвинка розового, получаемый полусинтетическим путем) -.
Противоопухолевое средство из группы винкаалкалоидов.
Нарушает полимеризацию тубулина в фазах G2 и М клеточного цикла. Блокирует митоз, вызывает разрушение клеток в интерфазе или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении высоких доз оказывает влияние и на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.
Противоопухолевое средство из группы винкаалкалоидов.
Нарушает полимеризацию тубулина в фазах G2 и М клеточного цикла. Блокирует митоз, вызывает разрушение клеток в интерфазе или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении высоких доз оказывает влияние и на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.
Показания к применению
-.
Распространенный неоперабельный немелкоклеточный рак легкого;
-.
Распространенный рак молочной железы, рефрактерный или прогрессирующий после химиотерапии, включающей антрациклины;
-.
Рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами пероральных глюкокортикостероидов).
Распространенный неоперабельный немелкоклеточный рак легкого;
-.
Распространенный рак молочной железы, рефрактерный или прогрессирующий после химиотерапии, включающей антрациклины;
-.
Рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами пероральных глюкокортикостероидов).
Противопоказания
-.
Повышенная чувствительность к винкаалкалоидам или другим составным частям препарата;
-.
Выраженные нарушения функции печени, не связанные с опухолевым процессом;
-.
Исходное содержание нейтрофилов <1500 клеток/мкл крови и тромбоцитов <75 000 клеток/мкл крови;
-.
Тяжелые инфекционные заболевания во время начала терапии или перенесенные в течение последних 2-х недель;
-.
Беременность и период лактации;
-.
Детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности).
С осторожностью. При дыхательной недостаточности, угнетении костномозгового кроветворения (в тч.
После предыдущей химиотерапии или лучевого лечения), запорах или явлениях кишечной непроходимости в анамнезе, нейропатии в анамнезе, одновременный прием ингибиторов изофермента сYP3A4.
Повышенная чувствительность к винкаалкалоидам или другим составным частям препарата;
-.
Выраженные нарушения функции печени, не связанные с опухолевым процессом;
-.
Исходное содержание нейтрофилов <1500 клеток/мкл крови и тромбоцитов <75 000 клеток/мкл крови;
-.
Тяжелые инфекционные заболевания во время начала терапии или перенесенные в течение последних 2-х недель;
-.
Беременность и период лактации;
-.
Детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности).
С осторожностью. При дыхательной недостаточности, угнетении костномозгового кроветворения (в тч.
После предыдущей химиотерапии или лучевого лечения), запорах или явлениях кишечной непроходимости в анамнезе, нейропатии в анамнезе, одновременный прием ингибиторов изофермента сYP3A4.
Способ применения и дозы
|
|
Винкатера применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.
В режиме монотерапии обычная доза препарата составляет 25-30 мг/м2.
Поверхности тела один раз в неделю. Препарат разводят в 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы до концентрации 1,5-3,0 мг/мл. После введения препарата вену следует промыть, введя дополнительно не менее 250 мл 0,9%.
Раствора натрия хлорида.
Для пациентов с площадью поверхности тела ≥2 м2 разовая доза Винкатеры не должна превышать 60 мг.
Коррекция режима дозирования препарата при печеночной недостаточности:
Коррекция режима дозирования Винкатеры в зависимости от гематологических показателей:
| Число нейтрофилов в день введения препарата (клетки/мкл) | Процент от стартовой дозы препарата Винкатера |
| ≥ 1500 | 100% |
| 1499-1000 | 50% |
| < 1000 | Препарат не вводится. Повторяют определение количества нейтрофилов через 1 неделю. Если из-за гранулоцитопении пришлось воздержаться от 3-х еженедельных введений препарата, применение винорелбина рекомендуется прекратить |
У пациентов с гипертермией и/или сепсисом на фоне нейтропении в период лечения или при пропуске 2 еженедельных введений препарата подряд из-за низкого числа нейтрофилов дозы при последующих введениях должны составлять в процентном соотношении к предыдущим дозам:
| ≥ 1500 | 75% |
| 1499-1000 | 37,5% |
| < 1000 | препарат не вводится |
Коррекция режима дозирования препарата Винкатера при печеночной недостаточности: больным с печеночной недостаточностью Винкатера должна назначаться с осторожностью, при появлении гипербилирубинемии на фоне лечения Винкатерой последующие дозы должны быть уменьшены согласно следующим рекомендациям:
| Концентрация общего билирубина (мкмоль/л) | Процент от стартовой дозы винорелбина |
| ≤ 34,2 | 100% |
| 35,9-51,3 | 50% |
| ˃ 51,3 | 25% |
Дети:
Безопасность и эффективность Винкатеры у детей не изучена.
Пожилые люди:
Какие-либо специальные инструкции по применению Винкатеры у пожилых людей отсутствуют.
Побочные эффекты
Со стороны системы кроветворения. Нейтропения, анемия; редко - тромбоцитопения.
Наименьшее число гранулоцитов наблюдается на 7-10 день от начала терапии, восстановление происходит в последующие 7-14 дней. Кумулирования гематотоксичности не отмечено.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов, парестезии, гиперестезии, слабость в ногах, боль в области челюстей, головная боль, парез кишечника, редко паралитическая непроходимость кишечника.
Со стороны системы пищеварения. Тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, дисфагия, мукозиты, панкреатит, повышение концентрации билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны органов дыхания. Затруднение дыхания, одышка, бронхоспазм, интерстициальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль в грудной клетке, повышение или снижение артериального давления, тахикардия, «приливы» жара к лицу; редко -.
Инфаркт миокарда, отек легких.
Местные реакции. Боль или покраснение в месте инъекции; при экстравазации - воспаление подкожной клетчатки, флебит и, возможно, некроз окружающих тканей.
Прочие. Аллергические реакции; слабость, миалгия, артралгия, кожные высыпания, повышение концентрации креатинина, гипонатриемия, геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Наименьшее число гранулоцитов наблюдается на 7-10 день от начала терапии, восстановление происходит в последующие 7-14 дней. Кумулирования гематотоксичности не отмечено.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов, парестезии, гиперестезии, слабость в ногах, боль в области челюстей, головная боль, парез кишечника, редко паралитическая непроходимость кишечника.
Со стороны системы пищеварения. Тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, дисфагия, мукозиты, панкреатит, повышение концентрации билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны органов дыхания. Затруднение дыхания, одышка, бронхоспазм, интерстициальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль в грудной клетке, повышение или снижение артериального давления, тахикардия, «приливы» жара к лицу; редко -.
Инфаркт миокарда, отек легких.
Местные реакции. Боль или покраснение в месте инъекции; при экстравазации - воспаление подкожной клетчатки, флебит и, возможно, некроз окружающих тканей.
Прочие. Аллергические реакции; слабость, миалгия, артралгия, кожные высыпания, повышение концентрации креатинина, гипонатриемия, геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Взаимодействие
При совместном применении с другими цитостатиками возможно взаимное усугубление побочных эффектов, в первую очередь - миелосупрессии.
При совместном применении с митомицином С возможно развитие острой дыхательной недостаточности.
При применении совместно с паклитакселом повышается риск нейротоксичности.
Применение на фоне лучевой терапии приводит к радиосенсибилизации. Применение винорелбина после лучевой терапии может привести к повторному появлению лучевых реакций.
Одновременное применение препарата с индукторами и ингибиторами цитохрома Р450.
Может привести к изменению фармакокинетики винорелбина.
При совместном применении с митомицином С возможно развитие острой дыхательной недостаточности.
При применении совместно с паклитакселом повышается риск нейротоксичности.
Применение на фоне лучевой терапии приводит к радиосенсибилизации. Применение винорелбина после лучевой терапии может привести к повторному появлению лучевых реакций.
Одновременное применение препарата с индукторами и ингибиторами цитохрома Р450.
Может привести к изменению фармакокинетики винорелбина.
Передозировка
Основные ожидаемые проявления передозировки включают в себя подавление функции костного мозга и проявления нейротоксичности. Специфический антидот не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функции жизненно важных органов.
Лечение симптоматическое.
Лечение симптоматическое.
Особые указания
Лечение препаратом Винкатера следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
Лечение проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и уровень гемоглобина перед каждой инъекцией.
При нарушении функции печени дозы Винкатеры следует снизить.
При нарушении функции почек необходимо усиленное наблюдение за больным.
При появлении признаков нейротоксичности 2-ой и более степени лечение препаратом следует отменить.
При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать больного для исключения легочной токсичности.
При экстравазации инфузию препарата следует немедленно прекратить, оставшуюся дозу вводят в другую вену.
Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии, необходимо использовать надежные методы контрацепции.
При попадании Винкатеры в глаза их следует обильно и тщательно промыть водой.
Лечение проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и уровень гемоглобина перед каждой инъекцией.
При нарушении функции печени дозы Винкатеры следует снизить.
При нарушении функции почек необходимо усиленное наблюдение за больным.
При появлении признаков нейротоксичности 2-ой и более степени лечение препаратом следует отменить.
При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать больного для исключения легочной токсичности.
При экстравазации инфузию препарата следует немедленно прекратить, оставшуюся дозу вводят в другую вену.
Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии, необходимо использовать надежные методы контрацепции.
При попадании Винкатеры в глаза их следует обильно и тщательно промыть водой.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
Список Б.
При температуре от 2 до 4 °С в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
После дополнительного разведения препарата срок хранения составляет 24 часа (при комнатной температуре).
При температуре от 2 до 4 °С в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
После дополнительного разведения препарата срок хранения составляет 24 часа (при комнатной температуре).
Срок годности
3 года.
Препарат не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Препарат не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
|
|
Противопоказания Vinorelbine.
Повышенная чувствительность к винорелбину или другим алкалоидам барвинка. заболевания. существенно влияющие на всасывание. ранее проведенная значительная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки. количество нейтрофилов <1500 клеток/мм3 или текущая или недавняя тяжелая инфекция вследствие нейтропении (в течение 2 нед). пациенты. нуждающиеся в длительной кислородотерапии. тяжелая печеночная недостаточность. беременность. кормление грудью.Использование препарата Vinorelbine при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. D.Исследования с участием беременных женщин не проводились. Винорелбин может оказывать негативное влияние на плод при назначении беременной женщине. Имеющиеся данные о применении у человека недостаточны для того, чтобы определить связанный с введением винорелбина риск основных врожденных пороков развития, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. Имеющиеся данные исследваний на животных указывают на возможность его тератогенного действия у человека. Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.
Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать избегать наступления беременности во время терапии винорелбином.
Нет данных о проникновении винорелбина в молоко женщины, его воздействии на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку молока. В связи с возможностью развития серьезных побочных реакций, вызванных винорелбином у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, получающим винорелбин, рекомендуется отказаться от грудного вскармливания во время терапии и в течение 9 дней после введения последней дозы винорелбина.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Vinorelbine.
Поскольку клинические исследования проводятся с разным дизайном и при участии различных популяций пациентов. частоту побочных реакций. зарегистрированную в одном клиническом исследовании. не следует сопоставлять с частотой. полученной в другом клиническом исследовании. и она может не отражать частоту. фактически наблюдаемую в клинической практике.Опыт клинических исследований.
Парентеральное введение.
Монотерапия.
Ниже приведены данные. полученные от 365 участников 3 контролируемых исследований лечения метастатического НМРЛ и распространенного рака молочной железы с применением винорелбина для в/в введения в виде монтерапии в дозе 30 мг/м2/нед. В популяцию вошли 143 пациента с ранее нелеченым метастатическим НМРЛ (исследование 3), которые получили в среднем 8 доз винорелбина. Возраст пациентов составлял от 32 до 79 лет (медиана 61 год), 71% - составляли мужчины, 91% - представители европеоидной расы, 48% пациентов имели гистологию аденокарциномы. Данные также отражают воздействие винорелбина на 222 пациентов с ранее леченым распространенным раком молочной железы, которые получили в среднем 10 доз винорелбина. Винорелбин для в/в введения не показан для лечения рака молочной железы.
Отдельные побочные реакции, о которых сообщалось в ходе данных исследований, представлены в таблицах 8 и 9. Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) при применении винорелбина в качестве монотерапии были лейкопения. нейтропения. анемия. повышение уровня АСТ. тошнота. рвота. запор. астения. реакция в месте введения (инъекции) и периферическая нейропатия. Наиболее частыми (≥5%) побочными реакциями 3-й или 4-й степени были нейтропения. лейкопения. анемия. повышение уровня общего билирубина. повышение уровня АСТ. реакция в месте введения (инъекции) и астения.
Приблизительно у 49% пациентов с НМРЛ, получавших винорелбин, снижение дозы производилось по крайней мере 1 раз из-за возникновения побочных реакций.
Терапию винорелбином для в/в введения из-за возникновения нежелательных реакций прекратили у 13% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями. приводившими к прекращению терапии винорелбином. были астения. одышка. тошнота. запор. анорексия. миастения и лихорадка.
Таблица 8.
Гематологические побочные реакции, наблюдавшиеся у >5% пациентов, получавших винорелбин в/в1,2.
| Побочная реакция | Все пациенты (n=365), % | Пациенты с НМРЛ (n=143), % | |
| Нейтропения | <2000 клеток/мм3 | 90 | 80 |
| <500 клеток/мм3 | 36 | 29 | |
| Лейкопения | <4000 клеток/мм3 | 92 | 81 |
| <1000 клеток/мм3 | 15 | 12 | |
| Тромбоцитопения | <100000 клеток/мм3 | 5 | 4 |
| Анемия | <11 г/дл | 83 | 77 |
| <8 г/дл | 9 | 1 | |
| Госпитализации по поводу осложнений, вызванных нейтропенией | 9 | 8 | |
1 Оценка по модифицированным критериям Национального института рака, версия 1.
2 Пациенты с НМРЛ, ранее не получавшие химиотерапию. Большинство остальных пациентов ранее получали химиотерапию.
Таблица 9.
Негематологические побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, получавших винорелбин в/в1,2.
| Побочная реакция | Любая степень тяжести | Степень тяжести 3-4 | ||
| Все пациенты, % | Пациенты с НМРЛ, % | Все пациенты , % | Пациенты с НМРЛ, % | |
| Лабораторные данные (со стороны печени) | ||||
| Повышение уровня АСТ (n=346) | 67 | 54 | 6 | 3 |
| Повышение уровня билирубина (n=351) | 13 | 9 | 7 | 5 |
| Клинические данные | ||||
| Тошнота | 44 | 34 | 2 | 1 |
| Астения | 36 | 27 | 7 | 5 |
| Запор | 35 | 29 | 3 | 2 |
| Реакция в месте введения (инъекции) | 28 | 38 | 2 | 5 |
| Боль в месте введения (инъекции) | 16 | 13 | 2 | 1 |
| Периферическая невропатия3 | 25 | 20 | <2 | 1 |
| Рвота | 20 | 15 | 2 | 1 |
| Диарея | 17 | 13 | 1 | 1 |
| Алопеция | 12 | 12 | <1 | 1 |
| Флебит | 7 | 10 | <1 | 1 |
| Одышка | 7 | 3 | 3 | 2 |
1 Оценка по модифицированным критериям Национального института рака, версия 1.
2 Пациенты с НМРЛ, ранее не получавшие химиотерапию. Большинство остальных пациентов ранее получали химиотерапию.
3 Случаи парестезии и гипестезии.
Миелосупрессия. В клинических исследованиях нейтропения 3-4-й степени, анемия и тромбоцитопения наблюдались у 69; 9 и 1% пациентов соответственно, получавших винорелбин в качестве монотерапии. Нейтропения является основной дозолимитирующей побочной реакцией.
Нейротоксичность. Нейротоксичность чаще всего проявлялась в виде запора, парестезии, гиперестезии и гипорефлексии. Нейропатия 3-й и 4-й степени наблюдалась у 1% пациентов, получавших винорелбин в качестве монотерапии.
Реакции в месте введения (инъекции). Реакции в месте введения (инъекции), включая эритему, боль в месте введения (инъекции) и изменение цвета вен, наблюдались примерно у 1/3 пациентов, у 5% они были тяжелыми. Флебит (химический флебит) по ходу вены проксимальный к месту инъекции был отмечен у 10% пациентов.
Со стороны ССС. Боль в груди возникла у 5% пациентов, инфаркт миокарда развивался у <0,1% пациентов.
Легочная токсичность и дыхательная недостаточность. Одышка (затрудненное дыхание) отмечалась у 3% пациентов, у 2% она была тяжелой. Были зафиксированы интерстициальные изменения в легких.
Прочие. Геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции АДГ были зарегистрированы у <1% пациентов.
В комбинации с цисплатином.
В таблице 10 приведены данные по частоте развития отдельных побочных реакций. возникавших у ≥10% пациентов. получавших винорелбин в/в. о которых сообщалось в рандомизированном исследовании применения комбинации винорелбина в дозе 25 мг/м2. вводимого каждую нед каждого 28-дневного цикла. и цисплатина в дозе 100 мг/м2. вводимого в 1-й день каждого 28-дневного цикла. по сравнению с применением цисплатина в той же дозе и по той же схеме у пациентов с ранее нелеченым НМРЛ (исследование 1).
Пациенты. рандомизированные на получение винорелбина в комбинации с цисплатином. получили в среднем 3 цикла лечения. а пациенты. рандомизированные на прием цисплатина. получили в среднем 2 цикла лечения. Частота развития нейтропении 3-й и 4-й степени была значительно выше в группе получавших винорелбин + цисплатин (82%) по сравнению с получавшими только цисплатин (5%).
Прекращение лечения из-за развития побочных реакций потребовалось у 35% пациентов, получавших винорелбин + цисплатин, по сравнению с 19% в группе получавших только цисплатин.
Четыре пациента в группе получавших винорелбин и цисплатин умерли от нейтропенического сепсиса. В этой группе было зарегистрировано еще 7 случаев с летальным исходом: 2 - от сердечной ишемии. 1 - вследствие нарушения мозгового кровообращения. 1 - от полиорганной недостаточности вследствие передозировки винорелбина и 3 - от фебрильной нейтропении.
Таблица 10.
Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших винорелбин в комбинации с цисплатином, по сравнению с монотерапией цисплатином1.
| Побочная реакция | Винорелбин + цисплатин (n=212), % | Цисплатин (n=210), % | ||
| Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | |
| Лабораторные данные | ||||
| Нейтропения | 89 | 82 | 26 | 5 |
| Анемия | 89 | 24 | 72 | <8 |
| Лейкопения | 88 | 58 | 31 | <1 |
| Тромбоцитопения | 29 | 5 | 21 | <2 |
| Фебрильная нейтропения2 | Не применимо | 11 | Не применимо | 0 |
| Повышение уровня креатинина крови | 37 | 4 | 28 | <5 |
| Клинические данные | ||||
| Недомогание/повышенная утомляемость/ вялость | 67 | 12 | 49 | 8 |
| Рвота | 60 | 13 | 60 | 14 |
| Тошнота | 58 | 14 | 57 | 12 |
| Снижение аппетита | 46 | 0 | 37 | 0 |
| Запор | 35 | 3 | 16 | 1 |
| Алопеция | 34 | 0 | 14 | 0 |
| Снижение массы тела | 34 | 1 | 21 | <1 |
| Лихорадка без инфекции | 20 | 2 | 4 | 0 |
| Нарушения слуха | 18 | 4 | 18 | <4 |
| Реакция в месте введения (инъекции) | 17 | <1 | 1 | 0 |
| Диарея | 17 | <3 | 11 | <2 |
| Парестезия | 17 | <1 | 10 | <1 |
| Нарушения вкуса | 17 | 0 | 15 | 0 |
| Периферическое онемение | 11 | 2 | 7 | <1 |
| Миалгия/артралгия | 12 | <1 | 3 | <1 |
| Флебит/тромбоз/эмболия | 10 | 3 | <1 | <1 |
| Слабость | 12 | <3 | 7 | 2 |
| Инфекционные заболевания | 11 | <6 | <1 | <1 |
| Инфекции дыхательных путей | 10 | <5 | 3 | 3 |
1 Оценка в соответствии со стандартными критериями SWOG (SouthWest Oncology Group), версия 1.
2 Категориальная степень токсичности не определена.
В таблице 11 представлены данные по частоте развития отдельных побочных реакций. отмеченных у ≥10% пациентов. получавших винорелбин в/в в рандомизированном исследовании с применением комбинаций винорелбин + цисплатин. виндезин + цисплатин и винорелбина в качестве монотерапии у пациентов с III или IV стадией НМРЛ. ранее не получавших химиотерапию. В общей сложности 604 пациента получали либо винорелбин в дозе 30 мг/м2/нед в комбинации с цисплатином в дозе 120 мг/м2 в 1-й и 29-й день. затем каждые 6 нед (n=207). либо виндезин в дозе 3 мг/м2 в течение 6 нед. затем каждую 2-ю нед в комбинации с цисплатином в дозе 120 мг/м2 в 1-й и 29-й день. затем каждые 6 нед (n=193). либо винорелбин в дозе 30 мг/м2/нед (n=204).
Пациенты, рандомизированные на получение комбинации винорелбин + цисплатин, получили в среднем 15 нед лечения, комбинации виндезин + цисплатин - 12 нед, а винорелбина в качестве монотерапии - 13 нед. Нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась значительно чаще у получавших винорелбин + цисплатин (78%) по сравнению с получавшими виндезин + цисплатин (48%) или монотерапию винорелбином (53%). Нейротоксичность. включая периферическую нейропатию и запоры. была зарегистрирована у 44% (степень 3-4. 7%) пациентов. получавших комбинацию винорелбин + цисплатин. у 58% (степень 3-4. 17%) получавших комбинацию виндезин + цисплатин и у 44% (степень 3-4. 8,5%) у получавших винорелбин в качестве монотерапии.
Прекращение исследования из-за развития побочных реакций потребовалось у 27, 22 и 10% пациентов, рандомизированных в группы винорелбин + цисплатин, виндезин + цисплатин и монотерапии винорелбином соответственно.
Таблица 11.
Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов в сравнительном исследовании комбинации винорелбин + цисплатином с комбинацией виндезин + цисплатин и монотерапией винорелбином1.
| Побочная реакция | Винорелбин + цисплатин2, % | Виндезин + цисплатин3, % | Винорелбин4 | |||
| Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | |
| Лабораторные данные | ||||||
| Нейтропения | 95 | 78 | 79 | 48 | 85 | 53 |
| Лейкопения | 94 | 57 | 82 | 27 | 83 | 32 |
| Тромбоцитопения | 15 | 4 | 10 | 3,5 | 3 | 0 |
| Повышение уровня креатинина крови5 | 46 | Не применимо | 37 | Не применимо | 13 | Не применимо |
| Клинические данные | ||||||
| Тошнота/рвота | 74 | 30 | 72 | 25 | 31 | 2 |
| Алопеция | 51 | 7,5 | 56 | 14 | 30 | 2 |
| Нейротоксичность6 | 44 | 7 | 58 | 17 | 44 | 8,5 |
| Диарея | 25 | 1,5 | 24 | 1 | 12 | 0,5 |
| Реакция в месте введения (инъекции) | 17 | 2,5 | 7 | 0 | 22 | 2 |
| Ототоксичность | 10 | 2 | 14 | 1 | 1 | 0 |
1 Оценка в соответствии с критериями ВОЗ.
2 n=194-207, все пациенты, получавшие винорелбин + цисплатин, с лабораторными и нелабораторными данными.
3 n=173-192, все пациенты, получавшие виндезин + цисплатин, с лабораторными и нелабораторными данными.
4 n=165-201, все пациенты, получавшие винорелбин, с лабораторными и нелабораторными данными.
5 Категориальная степень токсичности не определена.
6 Нейротоксичность включает периферическую нейропатию и запор.
Пероральной введение.
Общая зарегистрированная частота возникновения побочных реакций была определена по результатам клинических исследований с участием 316 пациентов (132 пациента с НМРЛ и 184 пациента с раком молочной железы). получавших рекомендованную схему дозирования винорелбина для перорального приема (первые 3 приема по 60 мг/м2/нед. затем 80 мг/м2/нед).
Побочные реакции, о которых сообщалось, перечислены ниже в таблице 12 по классам систем и органов и по частоте возникновения. Дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период, были добавлены в соответствии с классификацией MedDRA >MedDRA как «частота неизвестна».
Частота побочных реакций определяется как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (сообщения пострегистрационного периода применения).
Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях. как угнетение функции костного мозга с нейтропенией. анемией и тромбоцитопенией. желудочно-кишечная токсичность с тошнотой. рвотой. диареей. стоматитом и запорами. Желудочно-кишечные нежелательные реакции чаще возникают при пероральном приеме винорелбина, чем при в/в введении. Также очень часто сообщалось о повышенной утомляемости и лихорадке.
Таблица 12.
Побочные реакциии, отмечавшиеся при пероральном применении винорелбина.
| Системно-органный класс и частота возникновения | Побочная реакция | Степень тяжести - частота возникновения, % |
| Инфекции и инвазии | ||
| Очень часто | Бактериальные, вирусные или грибковые инфекции без нейтропении различной локализации | 1-4 - 12,7; 3-4 - 4,4 |
| Часто | Бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, возникающие в результате угнетения функции костного мозга и/или нарушений иммунной системы (нейтропенические инфекции). Обычно обратимы при соответствующем лечении | 3-4 - 3,5 |
| Частота неизвестна | Нейтропенический сепсис | − |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Очень часто | Угнетение функции костного мозга, приводящее в основном к нейтропении, носит обратимый характер и является дозолимитирующей токсичностью | 1-4 - 71,5, 3 - 21,8, 4 - 25,9 |
| Лейкопения | 1-4 - 70,6; 3 - 24,7; 4 - 6 | |
| Анемия | 1-4 - 67,4, 3-4 - 3,8 | |
| Тромбоцитопения | 1-2 - 10,8 | |
| Часто | Нейтропения, связанная с повышением температуры тела выше 38 °C, включая фебрильную нейтропению | 4 - 2,8 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Частота неизвестна | Тяжелая гипонатриемия | − |
| Нарушения психики | ||
| Часто | Бессонница | 1-2 - 2,8 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Очень часто | Нейросенсорные нарушения, как правило, ограничивались потерей сухожильных рефлексов и в редких случая были тяжелыми | 1-2 - 11,1 |
| Часто | Нейромоторные (нервно-мышечные) нарушения | 1-4 - 9,2; 3-4 - 1,3 |
| Головная боль | 1-4 - 4,1; 3-4 - 0,6 | |
| Головокружение | 1-4 - 6; 3-4 - 0,6 | |
| Нарушения (расстройство) вкуса | 1-2 - 3,8 | |
| Нечасто | Атаксия | 3 - 0,3 |
| Со стороны органа зрения | ||
| Часто | Нарушения зрения | 1-2 - 1,3 |
| Со стороны сердца | ||
| Нечасто | Сердечная недостаточность, сердечная аритмия | − |
| Частота неизвестна | Инфаркт миокарда у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или факторами риска | − |
| Со стороны сосудов | ||
| Часто | Артериальная гипертензия | 1-4 - 2,5; 3-4 - 0,3 |
| Артериальная гипотензия | 1-4 - 2,2; 3-4 - 0,6 | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Часто | Одышка | 1-4 - 2,8; 3-4 - 0,3 |
| Кашель | ||
| Со стороны ЖКТ | ||
| Очень часто | Тошнота | 1-4 - 74,7; 3-4 - 7,3 |
| Рвота | 1-4 - 54,7; 3-4 - 6,3 | |
| Диарея | 1-4 - 49,7; 3-4 - 5,7 | |
| Анорексия | 1-4 - 38,6; 3-4 - 4,1 | |
| Стоматит | 1-4 - 10,4; 3-4 - 0,9 | |
| Абдоминальная боль | 1-4 - 14,2 | |
| Запор | 1-4 - 19; 3-4 - 0,9 | |
| Желудочные расстройства | 1-4 - 11,7 | |
| Часто | Эзофагит | 1-3 - 3,8; 3 - 0,3 |
| Дисфагия | 1-2 - 2,3 | |
| Нечасто | Паралитическая кишечная непроходимость (в исключительных случаях с летальным исходом), лечение может быть возобновлено после восстановления нормальной подвижности кишечника | 3-4 - 0,9 |
| Частота неизвестна | Желудочно-кишечные кровотечения | − |
| Со стороны печени | ||
| Часто | Нарушения функции печени | 1-2 - 1,3 |
| Со стороны кожи и подкожной ткани | ||
| Очень часто | Алопеция, обычно легкой степени тяжести | 1-2 - 29,4 |
| Часто | Кожные реакции | 1-2 - 5,7 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| Часто | Артралгия, включая боль в челюсти, миалгия | 1-4 - 7; 3-4 - 0,3 |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Часто | Дизурия | 1-2 - 1,6 |
| Другие заболевания мочеполовой системы | 1-2 - 1,9 | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Очень часто | Поваышенная утомляемость/недомогание | 1-4 - 36,7; 3-4 - 8,5 |
| Лихорадка | 1-4 - 13; 3-4 - 12,1 | |
| Часто | Боль, в том числе в месте опухоли | 1-4 - 3,8; 3-4 - 0,6 |
| Озноб | 1-2 - 3,8 | |
| Данные лабораторных и инструментальных исследований | ||
| Очень часто | Снижение массы тела | 1-4 - 25; 3-4 - 0,3 |
| Часто | Повышение массы тела | 1-2 - 1,3 |
Данные пострегистрационных наблюдений.
Парентеральное введение.
В ходе пострегистрационного применения винорелбина для в/в введения наблюдались следующие побочные реакции. Поскольку данные об этих реакциях поступали из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. нет возможности достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием винорелбина.
Инфекции. Пневмония.
Со стороны иммунной системы. Анафилактическая реакция, зуд, крапивница, ангионевротический отек.
Со стороны нервной системы. Потеря глубоких сухожильных рефлексов, мышечная слабость, нарушение походки, головная боль.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Вестибулярные нарушения, нарушение слуха.
Со стороны сердца. Тахикардия.
Со стороны дыхательной системы. Отек легких.
Со стороны сосудов. Эмболия легочной артерии. ТГВ. артериальная гипертензия. артериальная гипотензия. гиперемия. вазодилатация.
Со стороны ЖКТ. Воспаление слизистой оболочки, дисфагия, панкреатит.
Со стороны кожи. Генерализованные кожные реакции (сыпь), ладонно-подошвенный синдром.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Боль в челюсти, миалгия, артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Сыпь в месте введения (инъекции), крапивница, образование волдырей, шелушение кожи.
Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур: анамнестический радиационный феномен, дерматит, эзофагит.
Отклонения лабораторных показателей. Электролитный дисбаланс, включая гипонатриемию.
Прочие. Боль в опухоли, боль в спине, абдоминальная боль.
Пероральное введение.
Винорелбин для перорального приема применяется в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими ЛС. Наиболее часто в пострегистрационном периоде сообщалось о побочных реакциях со стороны крови и лимфатической системы, ЖКТ, инфекциях и инвазиях и общих расстройствах и нарушениях в месте введения. Эта информация согласуется с дорегистрационными наблюдениями.
Кроме того, при применении винорелбина для в/в введения в до- и пострегистрационный периоды наблюдались некоторые побочные реакции, о которых не сообщалось при применении винорелбина для перорального приема. Нельзя исключать, что данные реакции могут возникать как при пероральном применении винорелбина, так и при применении других алкалоидов барвинка.
Инфекции и инвазии. Нечасто - септицемия (очень редко с летальным исходом).
Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна - системные аллергические реакции в виде анафилаксии, анафилактического шока или реакций анафилактоидного типа.
Со стороны эндокринной системы. Частота неизвестна - синдром неадекватной секреции АДГ.
Со стороны сердца. Редко - ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда); очень редко - сердечная недостаточность и отек легких, однако причинно-следственная связь не установлена.
Со стороны сосудов. Нечасто - приливы крови и похолодание конечностей; редко - тяжелая артериальная гипотензия, коллапс.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: нечасто - бронхоспазм. как и при применении других алкалоидов барвинка. редко - интерстициальная пневмопатия. особенно у пациентов. получавших винорелбин в комбинации с митомицином.
Со стороны ЖКТ. Редко - панкреатит.
Со стороны кожи и подкожной ткани. Редко - генерализованные кожные реакции.
Год актуализации информации
|
|