|
|
Другие названия и синонимы
Yondelis.
Действующие вещества
- Трабектедин (1 мг)
Фармакологическая группа
ATX код
L01CX01 Трабектедин.
Используется в лечении
Состав
| Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий | 1 фл. |
| активное вещество: | |
| трабектедин | 1 мг |
| вспомогательные вещества: сукроза (сахароза); калия фосфат однозамещенный; фосфорная кислота 0,1N; калия гидроксид 0,1М (для коррекции рН) |
Описание лекарственной формы
Белый или почти белый лиофилизированный порошок.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. Препарат, содержащий 1 мг трабектедина, во флаконе из стекла, укупоренном пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевой крышкой. По 1 фл. в картонной пачке.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. Препарат, содержащий 1 мг трабектедина, во флаконе из стекла, укупоренном пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевой крышкой. По 1 фл. в картонной пачке.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Фармакодинамика
Трабектедин представляет собой тристетрагидроизохинолиновый алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из карибского оболочника Ecteinascidia turbinata. Препарат обладает сложным механизмом действия, направленным на транскрипцию. Он подавляет транскрипцию генов и взаимодействует с системой репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией.
Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что в конечном итоге приводит к нарушению клеточного цикла.
Трабектедин оказывает антипролиферативное действие in vitro >in vitro в ряде культур клеток опухолей человека и in vivo >in vivo в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников и меланому. В исследованиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo на ксенотрансплантатных моделях трабектедин показал аддитивный или синергический эффект при совместном применении с доксорубицином.
Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что в конечном итоге приводит к нарушению клеточного цикла.
Трабектедин оказывает антипролиферативное действие in vitro >in vitro в ряде культур клеток опухолей человека и in vivo >in vivo в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников и меланому. В исследованиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo на ксенотрансплантатных моделях трабектедин показал аддитивный или синергический эффект при совместном применении с доксорубицином.
Фармакокинетика
Системная экспозиция трабектедина после в/в инфузии с постоянной скоростью пропорциональна введенной дозе вплоть до дозы 1,8 мг/м2 включительно. Фармакокинетика трабектедина соответствует многокамерной модели распределения с 1/2T1/2 175 При введении 1 раз в 3 нед накопление препарата в плазме крови не выявлено.
Распределение. Трабектедин имеет большой dVd (>5000 л), что согласуется с экстенсивным распределением по периферическим тканям.
Трабектедин в значительной степени связывается с белками плазмы крови; при общих концентрациях в плазме крови 10 и 100 нг/мл свободная фракция составляет соответственно 2,23 и 2,72%.
Метаболизм. Трабектедин активно метаболизируется. При клинически значимых концентрациях происходит окисление, осуществляемое в основном изоферментом сYP3A4, однако нельзя исключить и вклада других изоферментов системы цитохрома в метаболизм трабектедина. Существенное глюкуронирование трабектедина не наблюдалось.
Выведение. После введения радиоактивно меченного трабектедина среднее количество радиоактивности в кале (24 дня) и моче (10 дней) составило соответственно 58% (17%) и 5,8% (1,73%) от введенной дозы. В неизмененном виде с мочой и калом выводится <1% введенной дозы препарата. Клиренс трабектедина в цельной крови равен примерно 35 л/ что составляет примерно половину кровотока через печень человека. Таким образом, захват трабектедина в печени может считаться умеренным. Разброс значений клиренса трабектедина в плазме крови достигает 28-49%.
Особые категории больных.
Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс трабектедина в плазме крови не зависит от массы тела (36-148 кг), площади поверхности тела (0,9-2,8 м2), возраста (19-83 года) и пола больных. Влияние расы и этнического происхождения на этот показатель не изучалось.
Нарушение функций почек. Функция почек, определяемая по сl креатинина, в диапазоне, имевшемся у участников клинических исследований (>30,3 мл/мин), существенно не влияла на фармакокинетику трабектедина. Для больных с сl креатинина менее 30,3 мл/мин данных нет. Низкое обнаружение радиоактивности в моче после однократного введения 14С-трабектедина (<9% у всех больных) позволяет предположить, что нарушение функций почек слабо влияет на выведение трабектедина и его метаболитов.
Нарушение функций печени. У больных с нарушением функций печени клиренс трабектедина может снижаться с соответствующим повышением концентрации препарата в плазме крови.
Распределение. Трабектедин имеет большой dVd (>5000 л), что согласуется с экстенсивным распределением по периферическим тканям.
Трабектедин в значительной степени связывается с белками плазмы крови; при общих концентрациях в плазме крови 10 и 100 нг/мл свободная фракция составляет соответственно 2,23 и 2,72%.
Метаболизм. Трабектедин активно метаболизируется. При клинически значимых концентрациях происходит окисление, осуществляемое в основном изоферментом сYP3A4, однако нельзя исключить и вклада других изоферментов системы цитохрома в метаболизм трабектедина. Существенное глюкуронирование трабектедина не наблюдалось.
Выведение. После введения радиоактивно меченного трабектедина среднее количество радиоактивности в кале (24 дня) и моче (10 дней) составило соответственно 58% (17%) и 5,8% (1,73%) от введенной дозы. В неизмененном виде с мочой и калом выводится <1% введенной дозы препарата. Клиренс трабектедина в цельной крови равен примерно 35 л/ что составляет примерно половину кровотока через печень человека. Таким образом, захват трабектедина в печени может считаться умеренным. Разброс значений клиренса трабектедина в плазме крови достигает 28-49%.
Особые категории больных.
Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс трабектедина в плазме крови не зависит от массы тела (36-148 кг), площади поверхности тела (0,9-2,8 м2), возраста (19-83 года) и пола больных. Влияние расы и этнического происхождения на этот показатель не изучалось.
Нарушение функций почек. Функция почек, определяемая по сl креатинина, в диапазоне, имевшемся у участников клинических исследований (>30,3 мл/мин), существенно не влияла на фармакокинетику трабектедина. Для больных с сl креатинина менее 30,3 мл/мин данных нет. Низкое обнаружение радиоактивности в моче после однократного введения 14С-трабектедина (<9% у всех больных) позволяет предположить, что нарушение функций почек слабо влияет на выведение трабектедина и его метаболитов.
Нарушение функций печени. У больных с нарушением функций печени клиренс трабектедина может снижаться с соответствующим повышением концентрации препарата в плазме крови.
Показания к применению
Рак яичников, рецидивирующий после терапии на основе производных платины (в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином);
Распространенные саркомы мягких тканей у больных, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, либо с противопоказаниями к их применению. Эффективность доказана в основном у больных липосаркомой и лейомиосаркомой.
Распространенные саркомы мягких тканей у больных, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, либо с противопоказаниями к их применению. Эффективность доказана в основном у больных липосаркомой и лейомиосаркомой.
Противопоказания
|
|
Активная серьезная или неконтролируемая инфекция;
Беременность;
Период кормления грудью.
C осторожностью. Нарушения функции печени и/или почек, повышение уровня КФК, угнетение функции костного мозга.
Способ применения и дозы
В/в.
Для терапии распространенных сарком мягких тканей рекомендуемая начальная доза составляет 1,5 мг/м2 в виде 24-часовой в/в инфузии с интервалом в 3 нед.
Для терапии рецидивирующего рака яичников Йонделис назначается в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (например препарат Келикс) каждые 3 нед. Йонделис вводится в дозе 1,1 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии после введения пегилированного липосомального доксорубицина в дозе 30 мг/м2 в виде 60-минутной в/в инфузии.
Всем пациентам следует проводить премедикацию ГКС, например дексаметазоном 20 мг в/в за 30 мин до каждой инфузии препарата Йонделис, с целью профилактики рвоты, а также в связи с возможным гепатопротекторным действием. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства. Препарат рекомендуется вводить через центральный венозный катетер.
Йонделис можно вводить только при следующих лабораторных показателях:
- абсолютное содержание нейтрофилов ≥1500/мкл;
- содержание тромбоцитов ≥100000/мкл;
- уровень гемоглобина ≥9 г/дл;
- концентрация билирубина, не превышающая ВГН;
- активность ЩФ (не связанная с поражением костной системы), не превышающая более чем в 2,5 раза ВГН (при повышении активности ЩФ, возможно связанной с поражением костной системы, необходимо определить активность печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или ГГТП);
- активность АЛТ и АСТ, не превышающая более чем в 2,5 раза ВГН;
- содержание альбумина ≥25 г/л;
- сl креатинина ≥30 мл/мин.
При комбинированной терапии:
- концентрация сывороточного креатинина ≤1,5 мг/дл (≤132,6 мкмоль/л) или сl креатинина ≥60 мл/мин;
- активность КФК, не превышающая более чем в 2,5 раза ВГН.
Повторные инфузии препарата Йонделис также можно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 нед до достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при этом препарат вводят в той же дозе, в случае отсутствия других негематологических нежелательных явлений 3-4-й степени согласно классификации Национального института рака США.
Если токсичность сохраняется более 3 нед, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.
Коррекция дозы в ходе лечения.
В течение первых двух 3-недельных циклов активности ЩФ, КФК, аминотрансфераз (АЛТ и АСТ) и концентрацию билирубина следует контролировать еженедельно, а в последующих циклах - по крайней мере 1 раз между инфузиями.
Дозу препарата при следующей инфузии снижают до 1,2 мг/м2 в монотерапии и до 0,9 мг/м2 в комбинированной терапии при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений:
- нейтропения <500/мкл, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией;
- тромбоцитопения <25000/мкл;
- повышение концентрации билирубина относительно ВГН;
- повышение активности ЩФ (несвязанной с поражением костной системы) более чем в 2,5 раза по отношению к ВГН;
- повышение активности аминотрансфераз (АСТ или АЛТ) более чем в 2,5 раза относительно ВГН, не нормализовавшееся к 21-му дню цикла.
- повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 раз относительно ВГН, не нормализовавшееся к 21-му дню цикла (дозировка пегилированного липосомального доксорубицина также должна быть снижена до 25 мг/м2);
- любое нежелательное явление 3-й или 4-й степени тяжести (например тошнота, рвота, слабость).
После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический эффект, то доза может быть далее снижена до 1 мг/м2 при монотерапии препаратом Йонделис или до 0,75 мг/м2 при применении Йонделис в комбинированной терапии. Если дозу нужно снизить еще, то следует рассмотреть возможность отмены лечения. Колониестимулирующие факторы могут быть введены для коррекции гематологической токсичности в последующих циклах.
Особые категории больных.
Дети. Безопасность и эффективность трабектедина у детей в настоящее время не установлена. Поэтому Йонделис не следует применять у детей, пока не будут получены дополнительные данные.
Пожилые больные. Значимых отличий показателей безопасности или эффективности у этой категории больных с разными типами опухолей не обнаружено. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста больных на клиренс и dVd трабектедина. Поэтому коррекция дозы, исходя только из возраста, обычно не рекомендуется.
Больные с нарушением функций печени. У больных с нарушением функций печени риск токсичности может быть повышен. Применение трабектедина у больных с нарушением функций печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о начальной дозе препарата для этой категории больных в настоящее время нет. При лечении таких больных следует проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозы с целью уменьшения риска гепатотоксичности. Йонделис нельзя применять при повышенной концентрации билирубина.
Больные с нарушением функций почек. Исследования с участием больных с почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин, при комбинированной терапии <60 мл/мин) не проводились, поэтому Йонделис нельзя применять у этой категории больных. Слабое или умеренно выраженное нарушение функций почек, скорее всего, не влияет на фармакокинетику трабектедина.
Рекомендации по приготовлению раствора.
Для проведения инфузии Йонделис растворяют и разбавляют с использованием соответствующих методов асептики и соблюдением правил обращения с цитотоксичными препаратами.
Во флакон с 1 мг трабектедина добавить 20 мл стерильной воды для инъекций и встряхнуть до полного растворения, получая раствор с концентрацией 0,05 мг/мл. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или коричневато-желтым, без видимых частиц.
Перед инфузией полученный раствор разбавить.
Для разбавления раствора использовать 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы. Йонделис нельзя смешивать или разбавлять другими препаратами.
Для инфузии через центральный венозный катетер нужное количество раствора, содержащего необходимую дозу препарата, отобрать из флакона шприцем и внести в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.
При отсутствии возможности инфузии в центральную вену и необходимости введения в периферическую вену нужное количество раствора ввести в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 1000 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.
После введения инфузионного раствора пегилированного липосомального доксорубицина и перед введением препарата Йонделис система для в/в введения должна быть тщательно промыта 5% водным раствором декстрозы. Пегилированный липосомальный доксорубицин нельзя смешивать с 0,9% раствором натрия хлорида.
Перед введением парентеральные растворы следует визуально проверить на предмет отсутствия частиц и изменения цвета. После растворения и разбавления препарат химически и физически стабилен в течение 30 ч при 25 °C. После растворения раствор должен быть разведен немедленно. Общее время от растворения до окончания введения пациенту не должно превышать 30.
Йонделис не проявляет несовместимости с ПВХ и ПЭ инфузионных мешков и трубок, а также с титаном внутрисосудистых катетеров.
Для терапии распространенных сарком мягких тканей рекомендуемая начальная доза составляет 1,5 мг/м2 в виде 24-часовой в/в инфузии с интервалом в 3 нед.
Для терапии рецидивирующего рака яичников Йонделис назначается в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (например препарат Келикс) каждые 3 нед. Йонделис вводится в дозе 1,1 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии после введения пегилированного липосомального доксорубицина в дозе 30 мг/м2 в виде 60-минутной в/в инфузии.
Всем пациентам следует проводить премедикацию ГКС, например дексаметазоном 20 мг в/в за 30 мин до каждой инфузии препарата Йонделис, с целью профилактики рвоты, а также в связи с возможным гепатопротекторным действием. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства. Препарат рекомендуется вводить через центральный венозный катетер.
Йонделис можно вводить только при следующих лабораторных показателях:
- абсолютное содержание нейтрофилов ≥1500/мкл;
- содержание тромбоцитов ≥100000/мкл;
- уровень гемоглобина ≥9 г/дл;
- концентрация билирубина, не превышающая ВГН;
- активность ЩФ (не связанная с поражением костной системы), не превышающая более чем в 2,5 раза ВГН (при повышении активности ЩФ, возможно связанной с поражением костной системы, необходимо определить активность печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или ГГТП);
- активность АЛТ и АСТ, не превышающая более чем в 2,5 раза ВГН;
- содержание альбумина ≥25 г/л;
- сl креатинина ≥30 мл/мин.
При комбинированной терапии:
- концентрация сывороточного креатинина ≤1,5 мг/дл (≤132,6 мкмоль/л) или сl креатинина ≥60 мл/мин;
- активность КФК, не превышающая более чем в 2,5 раза ВГН.
Повторные инфузии препарата Йонделис также можно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 нед до достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при этом препарат вводят в той же дозе, в случае отсутствия других негематологических нежелательных явлений 3-4-й степени согласно классификации Национального института рака США.
Если токсичность сохраняется более 3 нед, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.
Коррекция дозы в ходе лечения.
В течение первых двух 3-недельных циклов активности ЩФ, КФК, аминотрансфераз (АЛТ и АСТ) и концентрацию билирубина следует контролировать еженедельно, а в последующих циклах - по крайней мере 1 раз между инфузиями.
Дозу препарата при следующей инфузии снижают до 1,2 мг/м2 в монотерапии и до 0,9 мг/м2 в комбинированной терапии при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений:
- нейтропения <500/мкл, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией;
- тромбоцитопения <25000/мкл;
- повышение концентрации билирубина относительно ВГН;
- повышение активности ЩФ (несвязанной с поражением костной системы) более чем в 2,5 раза по отношению к ВГН;
- повышение активности аминотрансфераз (АСТ или АЛТ) более чем в 2,5 раза относительно ВГН, не нормализовавшееся к 21-му дню цикла.
- повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 раз относительно ВГН, не нормализовавшееся к 21-му дню цикла (дозировка пегилированного липосомального доксорубицина также должна быть снижена до 25 мг/м2);
- любое нежелательное явление 3-й или 4-й степени тяжести (например тошнота, рвота, слабость).
После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический эффект, то доза может быть далее снижена до 1 мг/м2 при монотерапии препаратом Йонделис или до 0,75 мг/м2 при применении Йонделис в комбинированной терапии. Если дозу нужно снизить еще, то следует рассмотреть возможность отмены лечения. Колониестимулирующие факторы могут быть введены для коррекции гематологической токсичности в последующих циклах.
Особые категории больных.
Дети. Безопасность и эффективность трабектедина у детей в настоящее время не установлена. Поэтому Йонделис не следует применять у детей, пока не будут получены дополнительные данные.
Пожилые больные. Значимых отличий показателей безопасности или эффективности у этой категории больных с разными типами опухолей не обнаружено. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста больных на клиренс и dVd трабектедина. Поэтому коррекция дозы, исходя только из возраста, обычно не рекомендуется.
Больные с нарушением функций печени. У больных с нарушением функций печени риск токсичности может быть повышен. Применение трабектедина у больных с нарушением функций печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о начальной дозе препарата для этой категории больных в настоящее время нет. При лечении таких больных следует проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозы с целью уменьшения риска гепатотоксичности. Йонделис нельзя применять при повышенной концентрации билирубина.
Больные с нарушением функций почек. Исследования с участием больных с почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин, при комбинированной терапии <60 мл/мин) не проводились, поэтому Йонделис нельзя применять у этой категории больных. Слабое или умеренно выраженное нарушение функций почек, скорее всего, не влияет на фармакокинетику трабектедина.
Рекомендации по приготовлению раствора.
Для проведения инфузии Йонделис растворяют и разбавляют с использованием соответствующих методов асептики и соблюдением правил обращения с цитотоксичными препаратами.
Во флакон с 1 мг трабектедина добавить 20 мл стерильной воды для инъекций и встряхнуть до полного растворения, получая раствор с концентрацией 0,05 мг/мл. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или коричневато-желтым, без видимых частиц.
Перед инфузией полученный раствор разбавить.
Для разбавления раствора использовать 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы. Йонделис нельзя смешивать или разбавлять другими препаратами.
Для инфузии через центральный венозный катетер нужное количество раствора, содержащего необходимую дозу препарата, отобрать из флакона шприцем и внести в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.
При отсутствии возможности инфузии в центральную вену и необходимости введения в периферическую вену нужное количество раствора ввести в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 1000 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.
После введения инфузионного раствора пегилированного липосомального доксорубицина и перед введением препарата Йонделис система для в/в введения должна быть тщательно промыта 5% водным раствором декстрозы. Пегилированный липосомальный доксорубицин нельзя смешивать с 0,9% раствором натрия хлорида.
Перед введением парентеральные растворы следует визуально проверить на предмет отсутствия частиц и изменения цвета. После растворения и разбавления препарат химически и физически стабилен в течение 30 ч при 25 °C. После растворения раствор должен быть разведен немедленно. Общее время от растворения до окончания введения пациенту не должно превышать 30.
Йонделис не проявляет несовместимости с ПВХ и ПЭ инфузионных мешков и трубок, а также с титаном внутрисосудистых катетеров.
Побочные эффекты
|
|
Летальный исход в результате нежелательных явлений зафиксирован у 1,9% пациентов при монотерапии и у 0,9% пациентов при комбинированной терапии. Смерть обычно наступала в результате комбинации неблагоприятных явлений, включая панцитопению и фебрильную нейтропению (в некоторых случаях с развитием сепсиса), поражение печени, почечную или мультиорганную недостаточность и рабдомиолиз.
Ниже перечислены нежелательные явления, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Йонделис и наблюдались более чем в ≥1% случаев. Частоту возникновения побочных явлений классифицировали как очень частую (≥1/10), частую (от <1/10 до ≥1/100) и нечастую (от <1/100 до ≥1/1000). В скобках указана частота возникновения побочных явлений (%).
Изменения лабораторных показателей. Очень часто - увеличение активности сывороточной КФК (3-4-й степени - 4%), увеличение концентрации креатинина, уменьшение концентрации альбумина в сыворотке крови; часто - уменьшение массы тела.
Повышение активности КФК любой степени наблюдалось у 23-26% пациентов. Повышение активности КФК в сочетании с рабдомиолизом имели менее 1% больных.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто - фебрильная нейтропения.
Нейтропения - наиболее частое проявление гематологической токсичности. Нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась соответственно в 19 и 8% циклов. Нейтропения была обратимой и редко сопровождалась лихорадкой или инфекцией.
Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени отмечалась в 3 и <1% циклов соответственно. Связанное с тромбоцитопенией кровотечение развивалось у <1% больных при лечении в режиме монотерапии. Анемия выявлена у 93 и 94% больных при монотерапии и комбинированной терапии соответственно. Анемия 3-й и 4-й степени зарегистрирована в 3 и 1% циклов соответственно.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - рвота (3-4-й степени - 6,5%), тошнота (3-4-й степени - 6%), запор (3-4-й степени - <1%); часто - диарея (3-4-й степени - <1%), стоматит (3-4-й степени - <1%), боль в животе, диспепсия, боль в верхнем отделе ЖКТ.
Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто - гипербилирубинемия (3-й степени - 1%), повышение активности АЛТ (3-й степени - 38%, 4-й степени - 3%), АСТ (3-й степени - 44%, 4-й степени - 7%), ЩФ, ГГТ.
Преходящее повышение активности АСТ и АЛТ 3-й степени отмечалось соответственно в 12 и 20% циклов, а 4-й степени - в 1 и 2% циклов соответственно. Медиана срока достижения максимальной активности АСТ и АЛТ составила 5 дней. В большинстве случаев эта токсичность снижалась до 1-й степени или исчезала к 14-15-му дню, и только в <2% циклов для ее нормализации требовалось более 25 дней. С увеличением количества инфузий наблюдалась тенденция к уменьшению активности АСТ и АЛТ. Максимальная концентрация билирубина достигалась примерно через 7 дней после начала повышения его концентрации, и через неделю после этого концентрация билирубина нормализировалась. Частота желтухи, гепатомегалии и боли в области печени не превышала 1%. Смертность больных из-за поражения печени не превышала 1%.
Со стороны периферической и центральной нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - периферическая сенсорная нейропатия, извращение вкуса, головокружение, парестезия, бессонница.
Со стороны ССС. Часто - снижение АД, приливы крови к лицу.
Со стороны органов дыхания. Часто - одышка (3-4-й степени - 2%), кашель. Одышку 3-4-й степени, расцененную как связанную с применением трабектедина, имели 2% больных.
Со стороны кожи и кожных придатков. Часто - алопеция (наблюдалась примерно у 3% пациентов при монотерапии).
Со стороны костно-мышечной системы. Часто - миалгия, артралгия, боль в пояснице.
Метаболические нарушения. Очень часто - анорексия (3-4-й степени - <1%); часто - обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия.
Прочие. Очень часто - слабость (3-4-й степени - 9%), повышенная утомляемость (3-4-й степени - 1%); часто - присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, периферические отеки, реакции в месте введения препарата.
Данные постмаркетингового наблюдения.
Зарегистрировано несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства.
Печеночная недостаточность. Были зарегистрированы редкие случаи возникновения печеночной недостаточности (включая случаи со смертельным исходом) у пациентов с серьезными сопутствующими клиническими состояниями при лечении трабектедином. Факторами риска, которые вероятно способствовали наблюдаемому в этих случаях увеличению токсичности трабектедина, являлись: применение препарата в дозах, несоответствующих рекомендуемым, возможное взаимодействие с конкурентными субстратами изофермента сYP3A4 или ингибиторами изофермента сYP3A4 или отсутствие профилактики дексаметазоном.
Рабдомиолиз. При комбинированной терапии препаратом Йонделис и пегилированным липосомальным доксорубицином менее чем у 1% пациентов наблюдались клинически значимые случаи возникновения рабдомиолиза.
Аллергические реакции. Редкие случаи возникновения реакций гиперчувствительности с очень редкой частотой смертельных исходов были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде наблюдения как при монотерапии препаратом Йонделис, так и при комбинированной терапии.
Проникновение трабектедина в ткани в месте введения и некроз тканей. Редкие случаи проникновения трабектедина в ткани в месте введения с последующим некрозом тканей, требующим хирургического вмешательства, были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде наблюдения.
Септический шок. В ходе клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях возникновения септического шока, у пациентов как при моно-, так и при комбинированной терапии препаратом Йонделис.
Взаимодействие
Поскольку трабектедин метаболизируется в основном изоферментом сYP3A4, то одновременное применение потенциальных ингибиторов этого изофермента, например кетоконазола, флуконазола, ритонавира, кларитромицина или апрепитанта, может повышать концентрацию трабектедина в крови. При необходимости применения таких комбинаций следует тщательно контролировать развитие токсичности.
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрация трабектедина увеличивается на 19% при одновременном применении с дексаметазоном. Применение индукторов изофермента сYP3A4, например рифампицина, фенобарбитала, препаратов зверобоя продырявленного, может еще больше увеличивать клиренс трабектедина.
Доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом P-гликопротеина (P-gp).
Одновременное применение ингибиторов P-gp, например циклоспорина и верапамила, может изменять распределение и/или выведение трабектедина. Клиническая значимость этого взаимодействия, например для развития токсичности в отношении ЦНС, не установлена и следует проявлять осторожность при одновременном применении трабектедина и ингибиторов P-gp.
Трабектедин не активирует и не ингибирует основные ферменты системы цитохрома Р450 in vitro >in vitro.
Исследования показали сопоставимые показатели плазменной фармакокинетики 30 мг/м2 пегилированного липосомального доксорубицина при применении 1,1 мг/м2 трабектедина по сравнению с монотерапией пегилированным липосомальным доксорубицином. Следует избегать совместного применения препарата Йонделис с сильными ингибиторами изофермента сYP3A4. Если это не представляется возможным, то необходимо проводить тщательный мониторинг токсичности, а также должна быть рассмотрена возможность уменьшения дозы трабектедина.
При одновременном применении трабектедина с фенитоином может снижаться абсорбция фенитоина, приводящая к обострению судорог. Не рекомендуется одновременное применение трабектедина с фенитоином или живыми ослабленными вакцинами.
Совместное применение трабектедина и вакцины против желтой лихорадки противопоказано.
При применении трабектедина следует избегать применения алкоголя в виду гепатотоксичности.
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрация трабектедина увеличивается на 19% при одновременном применении с дексаметазоном. Применение индукторов изофермента сYP3A4, например рифампицина, фенобарбитала, препаратов зверобоя продырявленного, может еще больше увеличивать клиренс трабектедина.
Доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом P-гликопротеина (P-gp).
Одновременное применение ингибиторов P-gp, например циклоспорина и верапамила, может изменять распределение и/или выведение трабектедина. Клиническая значимость этого взаимодействия, например для развития токсичности в отношении ЦНС, не установлена и следует проявлять осторожность при одновременном применении трабектедина и ингибиторов P-gp.
Трабектедин не активирует и не ингибирует основные ферменты системы цитохрома Р450 in vitro >in vitro.
Исследования показали сопоставимые показатели плазменной фармакокинетики 30 мг/м2 пегилированного липосомального доксорубицина при применении 1,1 мг/м2 трабектедина по сравнению с монотерапией пегилированным липосомальным доксорубицином. Следует избегать совместного применения препарата Йонделис с сильными ингибиторами изофермента сYP3A4. Если это не представляется возможным, то необходимо проводить тщательный мониторинг токсичности, а также должна быть рассмотрена возможность уменьшения дозы трабектедина.
При одновременном применении трабектедина с фенитоином может снижаться абсорбция фенитоина, приводящая к обострению судорог. Не рекомендуется одновременное применение трабектедина с фенитоином или живыми ослабленными вакцинами.
Совместное применение трабектедина и вакцины против желтой лихорадки противопоказано.
При применении трабектедина следует избегать применения алкоголя в виду гепатотоксичности.
Передозировка
|
|
Лечение. В случае передозировки следует контролировать состояние больного и при необходимости проводить симптоматическую поддерживающую терапию. В настоящее время специфичного антидота для трабектедина нет.
Особые указания
Йонделис следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.
Поскольку при печеночной недостаточности степень системного воздействия трабектедина, вероятно, усиливается и риск гепатотоксичности может повышаться, то за больными с клинически значимым поражением печени, например активным хроническим гепатитом, требуется тщательное наблюдение и при необходимости коррекция дозы. При повышенной концентрации билирубина очередную инфузию трабектедина проводить нельзя.
Обратимое острое повышение активности АСТ и АЛТ наблюдалось у пациентов, получающих монотерапию и комбинированную терапию препаратом Йонделис, следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.
Поскольку при печеночной недостаточности степень системного воздействия трабектедина, вероятно, усиливается, и риск гепатотоксичности может повышаться, то за больными с клинически значимым поражением печени, например активным хроническим гепатитом, требуется тщательное наблюдение и при необходимости коррекция дозы. При повышенной концентрации билирубина очередную инфузию трабектедина проводить нельзя.
Обратимое острое повышение активности АСТ и АЛТ наблюдалось у пациентов, получающих монотерапию и комбинированную терапию препаратом Йонделис.
Больным с повышенной активностью АСТ, АЛТ или ЩФ между циклами введения препарата Йонделис может потребоваться снижение дозы.
Перед началом и в ходе лечения следует контролировать клиренс креатинина. Трабектедин нельзя применять у больных с сl креатинина <30 мл/мин в монотерапии или с сl креатинина <60 мл/мин в комбинированной терапии.
До начала лечения, еженедельно в течение первых 2 циклов и затем 1 раз в течение каждого следующего цикла следует проводить полный анализ крови, включая тромбоциты и лейкоцитарную формулу. Йонделис не следует назначать пациентам с нейтропенией <1500/мкл и тромбоцитопенией <100000/мкл. При выявлении тяжелой нейтропении (<500/мкл) в течение 5 дней, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, рекомендуется уменьшение дозы.
В комбинированной терапии очень часто отмечалась лейкопения 3-й или 4-й степени. Нижняя граница нормы числа нейтрофилов наблюдалась с медианой 15 дней и восстанавливалась в течение недели. Всем больным следует проводить премедикацию ГКС, например дексаметазоном. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства. Трабектедин нельзя применять у больных с активностью КФК, превышающей ВГН более чем в 2,5 раза.
Рабдомиолиз отмечался редко, серьезное повышение активности КФК имели 4 и 2% при монотерапии и комбинированной терапии соответственно, обычно при наличии миелотоксичности, тяжелого нарушения функции печени или почечной недостаточности. Поэтому при появлении любой из этих форм токсичности, а также мышечной слабости или болей в мышцах следует контролировать состояние больного. В случае рабдомиолиза необходимо незамедлительно начать поддерживающую терапию, например нагрузку жидкостью, защелачивание мочи и диализ, в зависимости от показаний. Применение препарата Йонделис прекращают до полного разрешения рабдомиолиза.
Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, способными вызвать рабдомиолиз, например статинами.
Настоятельно рекомендуется проводить инфузию через центральный венозный катетер. При введении трабектедина в периферические вены могут развиться потенциально тяжелые реакции в месте инъекции. Отмечалось несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства. Специфического антидота при проникновении трабектедина в ткани не существует.
В постмаркетинговом периоде наблюдения были выявлены редкие случаи реакций гиперчувствительности (очень редко - со смертельных исходом) как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.
Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, оказывающими гепатотоксическое действие, при этом повышается риск гепатотоксичности. В период лечения трабектедином следует избегать приема алкоголя. Применение трабектедина во время беременности может вызывать серьезные врожденные дефекты.
Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 3 (женщины) или 5 (мужчины) мес после окончания лечения.
При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача. Трабектедин может оказывать генотоксическое действие. Перед началом лечения следует проконсультировать больного о целесообразности консервации спермы из-за возможности развития бесплодия при применении препарата Йонделис.
Йонделис - это цитотоксический противоопухолевый препарат, и, как и в случае с другими токсическими веществами, при обращении с ним нужно проявлять осторожность. Следует соблюдать правила обращения и утилизации для цитостатических препаратов.
При случайном попадании препарата на кожу, слизистые оболочки или в глаза следует немедленно промыть место контакта большим количеством воды.
Неиспользованный препарат и отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями к утилизации цитотоксических лекарственных средств.
Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами. Некоторые побочные действия препарата, такие как слабость/астения, могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами во время приема препарата Йонделис.
Поскольку при печеночной недостаточности степень системного воздействия трабектедина, вероятно, усиливается и риск гепатотоксичности может повышаться, то за больными с клинически значимым поражением печени, например активным хроническим гепатитом, требуется тщательное наблюдение и при необходимости коррекция дозы. При повышенной концентрации билирубина очередную инфузию трабектедина проводить нельзя.
Обратимое острое повышение активности АСТ и АЛТ наблюдалось у пациентов, получающих монотерапию и комбинированную терапию препаратом Йонделис, следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.
Поскольку при печеночной недостаточности степень системного воздействия трабектедина, вероятно, усиливается, и риск гепатотоксичности может повышаться, то за больными с клинически значимым поражением печени, например активным хроническим гепатитом, требуется тщательное наблюдение и при необходимости коррекция дозы. При повышенной концентрации билирубина очередную инфузию трабектедина проводить нельзя.
Обратимое острое повышение активности АСТ и АЛТ наблюдалось у пациентов, получающих монотерапию и комбинированную терапию препаратом Йонделис.
Больным с повышенной активностью АСТ, АЛТ или ЩФ между циклами введения препарата Йонделис может потребоваться снижение дозы.
Перед началом и в ходе лечения следует контролировать клиренс креатинина. Трабектедин нельзя применять у больных с сl креатинина <30 мл/мин в монотерапии или с сl креатинина <60 мл/мин в комбинированной терапии.
До начала лечения, еженедельно в течение первых 2 циклов и затем 1 раз в течение каждого следующего цикла следует проводить полный анализ крови, включая тромбоциты и лейкоцитарную формулу. Йонделис не следует назначать пациентам с нейтропенией <1500/мкл и тромбоцитопенией <100000/мкл. При выявлении тяжелой нейтропении (<500/мкл) в течение 5 дней, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, рекомендуется уменьшение дозы.
В комбинированной терапии очень часто отмечалась лейкопения 3-й или 4-й степени. Нижняя граница нормы числа нейтрофилов наблюдалась с медианой 15 дней и восстанавливалась в течение недели. Всем больным следует проводить премедикацию ГКС, например дексаметазоном. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства. Трабектедин нельзя применять у больных с активностью КФК, превышающей ВГН более чем в 2,5 раза.
Рабдомиолиз отмечался редко, серьезное повышение активности КФК имели 4 и 2% при монотерапии и комбинированной терапии соответственно, обычно при наличии миелотоксичности, тяжелого нарушения функции печени или почечной недостаточности. Поэтому при появлении любой из этих форм токсичности, а также мышечной слабости или болей в мышцах следует контролировать состояние больного. В случае рабдомиолиза необходимо незамедлительно начать поддерживающую терапию, например нагрузку жидкостью, защелачивание мочи и диализ, в зависимости от показаний. Применение препарата Йонделис прекращают до полного разрешения рабдомиолиза.
Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, способными вызвать рабдомиолиз, например статинами.
Настоятельно рекомендуется проводить инфузию через центральный венозный катетер. При введении трабектедина в периферические вены могут развиться потенциально тяжелые реакции в месте инъекции. Отмечалось несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства. Специфического антидота при проникновении трабектедина в ткани не существует.
В постмаркетинговом периоде наблюдения были выявлены редкие случаи реакций гиперчувствительности (очень редко - со смертельных исходом) как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.
Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, оказывающими гепатотоксическое действие, при этом повышается риск гепатотоксичности. В период лечения трабектедином следует избегать приема алкоголя. Применение трабектедина во время беременности может вызывать серьезные врожденные дефекты.
Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 3 (женщины) или 5 (мужчины) мес после окончания лечения.
При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача. Трабектедин может оказывать генотоксическое действие. Перед началом лечения следует проконсультировать больного о целесообразности консервации спермы из-за возможности развития бесплодия при применении препарата Йонделис.
Йонделис - это цитотоксический противоопухолевый препарат, и, как и в случае с другими токсическими веществами, при обращении с ним нужно проявлять осторожность. Следует соблюдать правила обращения и утилизации для цитостатических препаратов.
При случайном попадании препарата на кожу, слизистые оболочки или в глаза следует немедленно промыть место контакта большим количеством воды.
Неиспользованный препарат и отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями к утилизации цитотоксических лекарственных средств.
Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами. Некоторые побочные действия препарата, такие как слабость/астения, могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами во время приема препарата Йонделис.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре 2-8 °C.
После растворения срок хранения раствора не должен превышать 24 ч при температуре 2-8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
После растворения срок хранения раствора не должен превышать 24 ч при температуре 2-8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Trabectedin.
Повышенная чувствительность; активная тяжелая или неконтролируемая инфекция; беременность; период кормления грудью.Использование препарата Trabectedin при кормлении грудью.
В настоящее время нет данных о применении трабектедина у беременных женщин. С учетом данных о механизме действия трабектедина, его применение во время беременности может вызвать врожденные пороки развития плода. В связи с этим, трабектедин противопоказан при беременности. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания. Мужчины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 5 мес после его окончания.При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача.
Неизвестно, проникает ли трабектедин в грудное молоко. Грудное вскармливание не рекомендуется во время приема трабектедина и в течение 3 мес после окончания лечения.
RxList.com.
Трабектедин, учитывая механизм действия, может вызывать пороки развития плода при применении во время беременности. Нет данных об использовании трабектедина во время беременности. Исследования на животных по влиянию на репродукцию и развитие не проводились; однако было продемонстрировано, что трабектедин проходит через плацентарный барьер у беременных крыс. Необходимо уведомить женщину о потенциальном риске для плода. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен; однако в целом, например, для населения США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Побочные эффекты компонентов
|
|
Побочные эффекты Trabectedin.
В фазе 2 и 3 клинических испытаний у пациентов с саркомой мягких тканей. получавших монотерапию трабектедином в рекомендованной дозе. побочные эффекты 3-й и 4-й степени были отмечены у 57% пациентов. в тч 14% были оценены как серьезные. Наиболее распространенными реакциями (≥20%) разной степени выраженности были анемия. повышение АСТ/АЛТ. лейкопения. нейтропения. тошнота. чувство усталости. повышение концентрации сывороточной ЩФ. сывороточного альбумина. тромбоцитопения. рвота. повышение концентрации сывороточного креатинина. запор. снижение аппетита. повышение концентрации сывороточной КФК. диарея. одышка. головная боль. лихорадка.Побочные явления со смертельным исходом отмечены у 2,3% пациентов и были результатом сочетания нескольких нежелательных действий: миелосупрессии. фебрильной нейтропении (в тч с сепсисом). дисфункции печени. почечной или полиорганной недостаточности и рабдомиолиза.
Ниже перечислены нежелательные явления, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением трабектедина и которые наблюдались более чем в ≥1% случаев. Частоту возникновения побочных явлений классифицировали как очень часто (≥1/10); часто (от <1/10 до ≥1/100) и нечасто (от <1/100 до ≥1/1000). В скобках указана частота возникновения побочных явлений (%).
Изменения лабораторных показателей. Очень часто - увеличение активности сывороточной КФК (3-4-й степени - 4%). увеличение концентрации креатинина. уменьшение концентрации альбумина в сыворотке крови. часто - уменьшение массы тела.
Повышение активности КФК любой степени наблюдалось у 23-26% пациентов. Повышение активности КФК в сочетании с рабдомиолизом имели менее 1% больных.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто - фебрильная нейтропения.
Нейтропения - наиболее частое проявление гематологической токсичности. Нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась соответственно в 19 и 8% циклов. Нейтропения была обратимой и редко сопровождалась лихорадкой или инфекцией.
Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени отмечалась в 3 и <1% циклов соответственно. Связанное с тромбоцитопенией кровотечение было у <1% больных при лечении в режиме монотерапии. Анемия выявлена у 93 и 94% больных при монотерапии и комбинированной терапии соответственно. Анемия 3-й и 4-й степени зарегистрирована в 3 и 1% циклов соответственно.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - рвота (3-4-й степени - 6,5%). тошнота (3-4-й степени - 6%). запор (3-4-й степени - <1%). часто - диарея (3-4-й степени - <1%). стоматит (3-4-й степени - <1%). боль в животе. диспепсия. снижение аппетита.
Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто - гипербилирубинемия (3-й степени - 1%). повышение активности АЛТ (3-й степени - 38%. 4-й степени - 3%). АСТ (3-й степени - 44%. 4-й степени - 7%). ЩФ. ГГТ.
Преходящее повышение активности АСТ и АЛТ 3-й степени отмечалось соответственно в 12 и 20% циклов, а 4-й степени - соответственно в 1 и 2% циклов. Медиана срока достижения максимальной активности АСТ и АЛТ составила 5 дней. В большинстве случаев эта токсичность снижалась до 1-й степени или исчезала к 14-15-му дню, и только в <2% циклов для ее нормализации требовалось более 25 дней. С увеличением количества инфузий наблюдалась тенденция к уменьшению активности АСТ и АЛТ. maxCmax билирубина достигалась примерно через 7 дней после начала повышения его концентрации, и через неделю после этого концентрация билирубина нормализировалась. Частота желтухи, гепатомегалии и боли в области печени не превышала 1%. Смертность больных из-за поражения печени не превышала 1%.
Со стороны периферической и центральной нервной системы. Очень часто - головная боль. часто - периферическая сенсорная нейропатия. извращение вкуса. головокружение. парестезия. бессонница.
Со стороны ССС. Часто - снижение АД, приливы крови к лицу.
Со стороны органов дыхания. Часто - одышка (3-4-й степени - 2%), кашель. Одышку 3-4-й степени, расцененную как связанную с применением трабектедина, имели 2% больных.
Со стороны кожи и кожных придатков. Часто - алопеция (наблюдалась примерно у 3% пациентов при монотерапии).
Со стороны костно-мышечной системы. Часто - миалгия, артралгия, боль в пояснице.
Метаболические нарушения. Очень часто - анорексия (3-4-й степени - <1%); часто - обезвоживание, гипокалиемия.
Прочие. Очень часто - слабость (3-4-й степени - 9%). повышенная утомляемость (3-4-й степени - 1%). часто - присоединение вторичных инфекций. повышение температуры тела. периферические отеки. реакции в месте введения.
Данные постмаркетингового наблюдения: зарегистрировано несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства.
Печеночная недостаточность. Были зарегистрированы редкие случаи возникновения печеночной недостаточности (включая случаи со смертельным исходом) у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями при лечении трабектедином. Факторами риска. которые вероятно способствовали наблюдаемому в этих случаях увеличению токсичности трабектедина. являлись: применение в дозах. несоответствующих рекомендуемым. возможное взаимодействие с конкурентными субстратами изофермента сYP3A4 или ингибиторами изофермента сYP3A4 или отсутствие профилактики дексаметазоном.
Рабдомиолиз. При комбинированной терапии трабектедином и пегилированным липосомальным доксорубицином менее чем у 1% пациентов наблюдались клинически значимые случаи возникновения рабдомиолиза.
Аллергические реакции. Редкие случаи возникновения реакций гиперчувствительности с очень редкой частотой смертельных исходов были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде наблюдения как при монотерапии трабектедином. так и при комбинированной терапии.
Проникновение трабектедина в ткани в месте введения и некроз тканей. Редкие случаи проникновения трабектедина в ткани в месте введения с последующим некрозом тканей, требующим хирургического вмешательства, были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде наблюдения.
Септический шок. В ходе клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях возникновения септического шока, в тч со смертельным исходом, у пациентов как при моно-, так и при комбинированной терапии трабектедином.
RxList.com.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях. и прогноз возникновения побочных эффектов в клинической практике невозможен.
Побочные реакции. представленные ниже. отражают экспозицию трабектедина у 755 пациентов с саркомой мягких тканей. включая 197 (26%) пациентов. применявших трабектедин ≥6 мес и 57 (8%) пациентов. применявших препарат ≥1 года. Безопасность трабектедина была оценена в шести открытых исследованиях без контрольных групп. в которых 377 пациентов применяли трабектедин. и одном открытом рандомизированном актив-контролируемом клиническом испытании. в котором 378 пациентов применяли трабектедин (испытание 1). Все пациенты получали лечение трабектедином в рекомендуемом режиме дозирования: 1,5 мг/м2 в виде в/в 24-часовой инфузии каждые 3 нед. Средний возраст пациентов составил 54 года (диапазон: от 18 до 81 года), 63% составляли женщины, у всех пациентов была диагностирована метастатическая саркома мягких тканей.
Далее представлены выборочные данные о побочных реакциях и лабораторных отклонениях. наблюдавшихся в испытании 1. - открытом рандомизированном (2:1) актив-контролируемом испытании. в котором 550 пациентов с ранее леченной лейомиосаркомой или липосаркомой (недифференциованная. миксоидная круглоклеточная или плеоморфная) получали трабектедин в дозе 1,5 мг/м2 в виде в/в 24-часовой инфузии каждые 3 нед (n=378) или дакарбазин 1000 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение от 20 до 120 мин каждые 3 нед (n=172). Всем пациентам за 30 мин до начала инфузии трабектедина назначали в/в инъекции дексаметазона в дозе 20 мг.
В испытании 1 пациенты предварительно получали лечение антрациклинами и ифосфамидом или антрациклинами и один дополнительный курс цитотоксической химиотерапии. Из исследования были исключены пациенты с установленными метастазами в ЦНС. повышенным уровнем сывороточного билирубина или существенным хроническим заболеванием печени. таким как цирроз или активный гепатит. недавний инфаркт миокарда (6 мес) в анамнезе. сердечная недостаточность II-IV класса по классификации NYHA или аномальный показатель ФВЛЖ в исходном состоянии. Средний возраст пациентов в испытании 1 составлял 57 лет (от 17 до 81 года), 69% - женщины, 77% - представители европеоидной расы, 12% - негроидной, 4% - азиатской и <1% - американские индейцы или коренные жители Аляски. Средняя продолжительность воздействия трабектедина составила 13 нед (от 1 до 127 нед), у 30% пациентов - более 6 мес и у 7% пациентов - более 1 года.
В испытании 1 неблагоприятные реакции. которые привели к прекращению лечения трабектедином. были отмечены у 26% (98/378) пациентов. наиболее распространенными были повышение тестов печени (АЛТ. АСТ. ЩФ. билирубин) (5,6%). тромбоцитопения (3,4%). утомляемость (1,6%). увеличение КФК (1,1%). снижение фракции выброса (1,1 %). Побочные реакции. которые привели к снижению дозы. были отмечены у 42% (158/378) пациентов. получавших инфузии трабектедина. наиболее распространенными были увеличение показателей тестов печени (24%). нейтропения (включая фебрильную нейтропению) (8%). тромбоцитопения (4,2%). утомляемость (3,7%). увеличение КФК (2,4%). тошнота (1,1%). рвота (1,1%). Побочные реакции. которые привели к прерыванию лечения. были отмечены у 52% (198/378) пациентов. получавших трабектедин. наиболее распространенными были нейтропения (31%). тромбоцитопения (15%). увеличение печеночных тестов (6%). утомляемость (2,9%). анемия (2,6%). повышение уровня креатинина (1,1%). тошнота (1,1%).
Самыми распространенными побочными реакциями (≥20%) были тошнота. утомляемость. рвота. запор. снижение аппетита. диарея. периферические отеки. одышка и головная боль. Самыми распространенными лабораторными отклонениями (≥20%) были увеличение АСТ или АЛТ. повышение ЩФ. гипоальбуминемия. повышение уровня креатинина. повышение КФК. анемия. нейтропения и тромбоцитопения.
Отдельные неблагоприятные реакции1, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших трабектедин, и отмеченные с более высокой частотой, чем в контрольной группе в исследовании 1.
Данные по частоте побочных эффектов приведены в процентах в следующей последовательности: трабектедин (n=378). все степени тяжести2 (в скобках степени тяжести 3-4) и дакарбазин (n=172). все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3-4).
Со стороны ЖКТ: тошнота - 75 (7) и 50 (1,7); рвота - 46 (6) и 22 (1,2); запор - 37 (0,8) и 31 (0,6); диарея - 35 (1,6) и 23 (0).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость3 - 69 (8) и 52 (1,7); периферические отеки - 28 (0,8) и 13 (0,6).
Метаболизм и расстройства питания: снижение аппетита - 37 (1,9) и 21 (0,6).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка - 25 (4,2) и 20 (1,2).
Со стороны нервной системы: головная боль - 25 (0,3) и 19 (0).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия - 15 (0) и 8 (1,2); миалгия - 12 (0) и 6 (0).
Психиатрические нарушения: инсомния - 15 (0,3); 9 (0).
Другие клинически значимые побочные реакции, которые наблюдались у <10% пациентов (N=755) с саркомой мягких тканей, получавших трабектедин, перечислены ниже.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: легочная эмболия.
Частота отдельных связанных с лечением лабораторных отклонений4 в испытании 1.
Данные по частоте приведены в процентах в следующей последовательности: трабектедин, все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3-4) и дакарбазин, все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3-4).
Биохимия.
Повышение АЛТ: 90 (31) и 33 (0,6).
Повышение АСТ: 84 (17) и 32 (1,2).
Повышение ЩФ: 70 (1,6) и 60 (0,6).
Гипоальбуминемия: 63 (3,7) и 51 (3).
Повышение креатинина: 46 (4,2) и 29 (1,2).
Повышение КФК: 33 (6,4) и 9 (0,6).
Гипербилирубинемия: 13 (1,9) и 5 (0,6).
Гематология.
Анемия: 96 (19) и 79 (12).
Нейтропения: 66 (43) и 47 (26).
Тромбоцитопения: 59 (21) и 57 (20).
1Отобраны побочные реакции. наблюдавшиеся с частотой ≥10% в группе пациентов. получавших трабектедин. и с большей частотой. чем в группе пациентов. получавших дакарбазин. ≥5% различной степени выраженности или ≥2% для побочных реакций 3-4-й степени выраженности.
2Оценка токсичности основана на критериях общей токсичности (NCI), версия 4,0.
3Термин усталость представляет собой совокупность следующих неблагоприятных реакций: усталость, астения и общее недомогание.
4Связанные с лечением отклонения лабораторных показателей включают наблюдавшиеся с большей частотой в группе пациентов. получавших трабектедин. по сравнению с наблюдавшимися в группе пациентов. получавших дакарбазин. ≥5% различной степени выраженности или ≥2% 3-4-й степени выраженности. Частота рассчитана исходя из количества пациентов, у которых был измерен как исходный уровень, так и было по крайней мере одно лабораторное измерение в течение исследования.