Active ingredients
- Letrozole (2.5 мг)
Pharmacological Group
ATX code
L02BG04 Летрозол.
Used in the treatment of
Description of the dosage form
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого с коричневатым оттенком цвета, с фаской и гравировкой «Н» на одной стороне таблетки и «5» на другой. На поперечном разрезе ядро белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг.
По 7 или 10 таблеток в блистере Al/Al или в блистере Triplex-Al.
По 4 блистера по 7 таблеток с инструкцией по применению в пачке из картона.
По 3 или 6 блистеров по 10 таблеток с инструкцией по применению в пачке из картона.
При упаковке на ООО «МАКИЗ-ФАРМА», Россия.
По 4 блистера по 7 таблеток вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
По 3 или 6 блистеров по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого с коричневатым оттенком цвета, с фаской и гравировкой «Н» на одной стороне таблетки и «5» на другой. На поперечном разрезе ядро белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг.
По 7 или 10 таблеток в блистере Al/Al или в блистере Triplex-Al.
По 4 блистера по 7 таблеток с инструкцией по применению в пачке из картона.
По 3 или 6 блистеров по 10 таблеток с инструкцией по применению в пачке из картона.
При упаковке на ООО «МАКИЗ-ФАРМА», Россия.
По 4 блистера по 7 таблеток вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
По 3 или 6 блистеров по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Composition
Одна таблетка содержит:
Действующее вещество. Летрозол - 2,5 мг.
Вспомогательные вещества. Лактозы моногидрат (Pharmatose 200М) - 85,0 мг, кроскармеллоза натрия (AC‑Di‑sol) - 5,0 мг, повидон (Plasdone К‑29/32) - 4,0 мг, кремния диоксид коллоидный (Aerosil 200) - 2,0 мг, магния стеарат - 1,5 мг.
Состав оболочки таблетки. Опадрай желтый (03В82401) - 2,0 мг:
Гипромеллоза 6 сР - 60,0%, титана диоксид - 16,0%, оксид железа желтый - 11,0%, макрогол 400 - 8,0%, тальк - 5,0%.
Действующее вещество. Летрозол - 2,5 мг.
Вспомогательные вещества. Лактозы моногидрат (Pharmatose 200М) - 85,0 мг, кроскармеллоза натрия (AC‑Di‑sol) - 5,0 мг, повидон (Plasdone К‑29/32) - 4,0 мг, кремния диоксид коллоидный (Aerosil 200) - 2,0 мг, магния стеарат - 1,5 мг.
Состав оболочки таблетки. Опадрай желтый (03В82401) - 2,0 мг:
Гипромеллоза 6 сР - 60,0%, титана диоксид - 16,0%, оксид железа желтый - 11,0%, макрогол 400 - 8,0%, тальк - 5,0%.
Pharmacokinetics
Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99,9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (Tmax) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (Cmax) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется.
Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87 ± 0,47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг.
Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов сYP3A4 и сYP2A6 цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный период полувыведения (Т1/2) составляет 48.
Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.
При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.
При нарушении функции печени средней степени тяжести (Чайлд-Пью В) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом и тяжелыми нарушениями ее функции (Чайлд-Пью С) AUC увеличивается на 95% и Т1/2 на 187%.
Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.
Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87 ± 0,47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг.
Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов сYP3A4 и сYP2A6 цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный период полувыведения (Т1/2) составляет 48.
Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.
При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.
При нарушении функции печени средней степени тяжести (Чайлд-Пью В) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом и тяжелыми нарушениями ее функции (Чайлд-Пью С) AUC увеличивается на 95% и Т1/2 на 187%.
Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.
Pharmacodynamics
Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевых тканях.
У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.
Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.
При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикостероидов и минералкортикостероидов не требуется.
Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.
На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9% по сравнению с 5,5% на плацебо). Однако, частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.
Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.
Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов.
Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%. Продленная адъювантная терапия летрозолом после окончания 5 лет терапии тамоксифеном приводила к достоверному снижению риска прогрессирования и развития рака контралатеральной молочной железы по сравнению с плацебо.
У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.
Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.
При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикостероидов и минералкортикостероидов не требуется.
Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.
На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9% по сравнению с 5,5% на плацебо). Однако, частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.
Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.
Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов.
Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%. Продленная адъювантная терапия летрозолом после окончания 5 лет терапии тамоксифеном приводила к достоверному снижению риска прогрессирования и развития рака контралатеральной молочной железы по сравнению с плацебо.
Indications for use
Препарат показан для терапии:
- Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии.
- Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии.
- Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).
- Распространенные формы рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно). Получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
- Гормонозависимый HER‑2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.
- Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии.
- Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии.
- Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).
- Распространенные формы рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно). Получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
- Гормонозависимый HER‑2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.
Contraindications
- Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.
- Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
- Эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода.
- Беременность, период кормления грудью.
- Возраст до 18 лет.
С осторожностью.
Следует соблюдать осторожность при применении летрозола у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).
- Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
- Эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода.
- Беременность, период кормления грудью.
- Возраст до 18 лет.
С осторожностью.
Следует соблюдать осторожность при применении летрозола у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).
Use during pregnancy and lactation
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.
Method of drug use and dosage
Внутрь, независимо от приема пищи.
В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно скорее, однако избегая дублирования (если время принятия следующей дозы практически наступило). Превышение суточной дозы >2,5 мг грозит усилением системных эффектов препарата.
Взрослые.
Рекомендуемая доза препарата летрозола составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно.
В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).
При проявлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата летрозола следует прекратить.
В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение препаратом летрозола должно продолжаться в течение 4-8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием препарата летрозола должен быть прекращен, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.
Пациентки с нарушением функции печени.
При нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата летрозола не требуется (класс А или В по шкале Чайлд-Пью). Данных о применении у пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациенток должно осуществляться при постоянном контроле врача.
Пациентки с нарушением функции почек.
При нарушениях функции почек (клиренс креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Данных о применении у пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин недостаточно.
Пациентки в возрасте ≥65 лет.
У пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата летрозола не требуется.
В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно скорее, однако избегая дублирования (если время принятия следующей дозы практически наступило). Превышение суточной дозы >2,5 мг грозит усилением системных эффектов препарата.
Взрослые.
Рекомендуемая доза препарата летрозола составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно.
В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).
При проявлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата летрозола следует прекратить.
В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение препаратом летрозола должно продолжаться в течение 4-8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием препарата летрозола должен быть прекращен, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.
Пациентки с нарушением функции печени.
При нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата летрозола не требуется (класс А или В по шкале Чайлд-Пью). Данных о применении у пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациенток должно осуществляться при постоянном контроле врача.
Пациентки с нарушением функции почек.
При нарушениях функции почек (клиренс креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Данных о применении у пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин недостаточно.
Пациентки в возрасте ≥65 лет.
У пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата летрозола не требуется.
Side effects
Как правило, побочные реакции были слабо или умеренно выраженные и в основном связанные с подавлением синтеза эстрогенов.
Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: «очень часто - >10%, «часто» - >1 - <10%), «нечасто» - ≥0,1% - <1%, «редко» - >0,01 - <0,1%, «очень редко» - <0,01%, включая отдельные сообщения.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Нечасто. Инфекции мочевыводящих путей.
Доброкачественные и злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):
Нечасто. Боль в области опухоли.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Нечасто. Лейкопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Частота неизвестна. Анафилактические реакции.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто. Гиперхолестеринемия;
Часто. Анорексия, повышение аппетита.
Нарушения психики:
Часто. Депрессия;
Нечасто. Тревожность (включая нервозность), раздражительность.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто. Головная боль, головокружение;
Нечасто. Сонливость, бессонница, ухудшение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.
Нарушения со стороны органа зрения:
Нечасто. Катаракты, раздражение глаз, «затуманивание» зрения.
Нарушения со стороны сердца:
Нечасто. Ощущение сердцебиения*, тахикардия, ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда).
Нарушения со стороны сосудов:
Очень часто. Приступообразные ощущения жара («приливы»);
Часто. Повышение артериального давления (АД);
Нечасто. Тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен);
Редко. Эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто. Диспноэ, кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто. Тошнота*, рвота, диспепсия, запор, диарея, боли в животе;
Нечасто. Стоматит, сухость во рту.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Нечасто. Повышение активности «печеночных» ферментов;
Очень редко. Гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто. Повышенная потливость;
Часто. Алопеция, сухость кожи, сыпь (включая эритематозную, макулопапулезная, псориазиформная и везикулезную);
Нечасто. Кожный зуд, крапивница;
Частота неизвестна. Ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Очень часто. Артралгия;
Часто. Миалгия, боль в костях*, остеопороз, переломы костей;
Нечасто. Артрит;
Частота неизвестна. Синдром щелкающего пальца.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто. Учащенное мочеиспускание.
Нарушение со стороны половых органов и молочных желез:
Часто. Вагинальное кровотечение;
Нечасто. Выделения из влагалища, боль в молочных железах.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Очень часто. Повышенная утомляемость (включая астению и ощущение дискомфорта);
Часто. Периферические отеки;
Нечасто. Генерализованный отек, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные:
Часто. Увеличение массы тела;
Нечасто. Снижение массы тела.
* - побочные реакции, выявленные в метастатическом периоде.
Отдельные побочные реакции.
Побочные реакции со стороны сердца.
При адъювантной терапии препаратом летрозола в течение 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: стенокардия, требующая хирургического вмешательства встречалась - в 0,8% случаев в 0,6% случаев, соответственно; ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии) - в 1,4% и в 1,0% случаев, соответственно; инфаркт миокарда - в 1,0% и в 0,7% случаев, соответственно; тромбоэмболические явления - в 0,9% и в 0,3% случаев, соответственно; инсульт/транзиторная ишемическая атака - в 1,5% и 0,8% случаев, соответственно.
Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.
При адъювантной терапии препаратом летрозола в течение 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: переломы костей - в 10,4% и в 5,8% случаев, соответственно; остеопороз - в 12,2% и в 6,4% случаев, соответственно.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметши любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: «очень часто - >10%, «часто» - >1 - <10%), «нечасто» - ≥0,1% - <1%, «редко» - >0,01 - <0,1%, «очень редко» - <0,01%, включая отдельные сообщения.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Нечасто. Инфекции мочевыводящих путей.
Доброкачественные и злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):
Нечасто. Боль в области опухоли.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Нечасто. Лейкопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Частота неизвестна. Анафилактические реакции.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто. Гиперхолестеринемия;
Часто. Анорексия, повышение аппетита.
Нарушения психики:
Часто. Депрессия;
Нечасто. Тревожность (включая нервозность), раздражительность.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто. Головная боль, головокружение;
Нечасто. Сонливость, бессонница, ухудшение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.
Нарушения со стороны органа зрения:
Нечасто. Катаракты, раздражение глаз, «затуманивание» зрения.
Нарушения со стороны сердца:
Нечасто. Ощущение сердцебиения*, тахикардия, ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда).
Нарушения со стороны сосудов:
Очень часто. Приступообразные ощущения жара («приливы»);
Часто. Повышение артериального давления (АД);
Нечасто. Тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен);
Редко. Эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто. Диспноэ, кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто. Тошнота*, рвота, диспепсия, запор, диарея, боли в животе;
Нечасто. Стоматит, сухость во рту.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Нечасто. Повышение активности «печеночных» ферментов;
Очень редко. Гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто. Повышенная потливость;
Часто. Алопеция, сухость кожи, сыпь (включая эритематозную, макулопапулезная, псориазиформная и везикулезную);
Нечасто. Кожный зуд, крапивница;
Частота неизвестна. Ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Очень часто. Артралгия;
Часто. Миалгия, боль в костях*, остеопороз, переломы костей;
Нечасто. Артрит;
Частота неизвестна. Синдром щелкающего пальца.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто. Учащенное мочеиспускание.
Нарушение со стороны половых органов и молочных желез:
Часто. Вагинальное кровотечение;
Нечасто. Выделения из влагалища, боль в молочных железах.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Очень часто. Повышенная утомляемость (включая астению и ощущение дискомфорта);
Часто. Периферические отеки;
Нечасто. Генерализованный отек, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные:
Часто. Увеличение массы тела;
Нечасто. Снижение массы тела.
* - побочные реакции, выявленные в метастатическом периоде.
Отдельные побочные реакции.
Побочные реакции со стороны сердца.
При адъювантной терапии препаратом летрозола в течение 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: стенокардия, требующая хирургического вмешательства встречалась - в 0,8% случаев в 0,6% случаев, соответственно; ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии) - в 1,4% и в 1,0% случаев, соответственно; инфаркт миокарда - в 1,0% и в 0,7% случаев, соответственно; тромбоэмболические явления - в 0,9% и в 0,3% случаев, соответственно; инсульт/транзиторная ишемическая атака - в 1,5% и 0,8% случаев, соответственно.
Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.
При адъювантной терапии препаратом летрозола в течение 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: переломы костей - в 10,4% и в 5,8% случаев, соответственно; остеопороз - в 12,2% и в 6,4% случаев, соответственно.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметши любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Interaction
Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов сYP3A4 и сYP2A6 цитохрома Р450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие на данные изоферменты.
Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом сYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.
Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови.
Ингибиторы изоферментов сYP3A4 и сYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента сYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента сYP2A6 - метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов сYP3A4 и сYP2A6.
Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови.
Индукторы изоферментов сYP3A4 и сYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента сYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, Зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента сYP2A6 - индукторы неизвестны.
Одновременное применение препарата летрозола (в дозе 2,5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке в среднем на 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применение препарата летрозола после назначения тамоксифена нет.
Лекарственные препараты, чья концентрация в сыворотке крови зависит от применения летрозола.
In vitro летрозол ингибирует изофермент сYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно изофермент сYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, введение которых зависит преимущественно от изофермента сYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел). Лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом для изофермента сYP2A6 в настоящее время неизвестно.
При одновременном назначении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов сYP2C19 и сYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента сYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначается в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим препарат летрозола) клинически значимых взаимодействий не наблюдается.
Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом сYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.
Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови.
Ингибиторы изоферментов сYP3A4 и сYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента сYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента сYP2A6 - метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов сYP3A4 и сYP2A6.
Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови.
Индукторы изоферментов сYP3A4 и сYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента сYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, Зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента сYP2A6 - индукторы неизвестны.
Одновременное применение препарата летрозола (в дозе 2,5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке в среднем на 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применение препарата летрозола после назначения тамоксифена нет.
Лекарственные препараты, чья концентрация в сыворотке крови зависит от применения летрозола.
In vitro летрозол ингибирует изофермент сYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно изофермент сYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, введение которых зависит преимущественно от изофермента сYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел). Лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом для изофермента сYP2A6 в настоящее время неизвестно.
При одновременном назначении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов сYP2C19 и сYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента сYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначается в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим препарат летрозола) клинически значимых взаимодействий не наблюдается.
Overdose
Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозолом. Какие-либо специфические методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.
Special instructions
Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.
Нет данных о применении препарата летрозола у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед началом применения препарата летрозола у таких пациенток, следует тщательно оценить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.
Так как препарат летрозола применяется только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликул-стимулирующего гормона (ФСГ и/или эстрадиола до начала лечения).
Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем во время терапии препаратом летрозола, существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального уровня у данной категории пациенток.
Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения препарата летрозола ( см «Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани»), в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата.
Рекомендуется избегать одновременного применения препарата летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенами и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола ( см «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Механизм данного взаимодействия не изучен.
Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость, головокружение и сонливость, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций.
В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Нет данных о применении препарата летрозола у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед началом применения препарата летрозола у таких пациенток, следует тщательно оценить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.
Так как препарат летрозола применяется только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликул-стимулирующего гормона (ФСГ и/или эстрадиола до начала лечения).
Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем во время терапии препаратом летрозола, существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального уровня у данной категории пациенток.
Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения препарата летрозола ( см «Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани»), в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата.
Рекомендуется избегать одновременного применения препарата летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенами и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола ( см «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Механизм данного взаимодействия не изучен.
Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость, головокружение и сонливость, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций.
В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Conditions of vacation from pharmacies
Отпускают по рецепту.
Storage conditions
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Letrozole.
Гиперчувствительность, предменопаузный период, выраженные нарушения функции почек (Cl креатинина worse 10 мл/мин), беременность, кормление грудью (прекращают).Противопоказания Levamisole.
Гиперчувствительность; агранулоцитоз, вызванный ЛС (в тч в анамнезе).Side effects of the components
Побочные эффекты Letrozole.
Головная боль. головокружения. общая слабость. тошнота. рвота. изменение аппетита (чаще снижение). обстипация. периферические отеки. приливы. миалгия. оссалгия. изменения массы тела. истончение волос. гинекологические кровотечения. мажущие кровянистые выделения из влагалища. кожные высыпания.Побочные эффекты Levamisole.
Со стороны органов ЖКТ. Тошнота. рвота. диарея. боль в животе. панкреатит. изъязвление слизистой оболочки полости рта.Со стороны нервной системы и органов чувств. Головная боль. парестезия. периферическая полинейропатия. обонятельные галлюцинации (изменение запахов). генерализованные судороги. энцефалитоподобный синдром (связан с демиелинизацией нервных волокон). нарушение речи. летаргия. утомляемость. тремор. нарушение сна. спутанность сознания. атаксия. изменение вкусовых ощущений.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): лейкопения, агранулоцитоз, иногда фатальный ( см «Меры предосторожности»).
Аллергические реакции. Кожная сыпь, эксфолиативный дерматит.
Прочие. Поражение почек, гиперкреатинемия, повышение активности ЩФ, маточные кровотечения, периорбитальный отек.
Year of updating the information
Особые отметки: