Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
J05AR08 Эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил и рилпивирин.
Description of the dosage form
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг + 300 мг + 200 мг.
Первичная упаковка лекарственного препарата.
По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, помещают в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной, или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся.
Вторичная упаковка лекарственного препарата.
По 3 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.
По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в транспортную упаковку.
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг + 300 мг + 200 мг.
Первичная упаковка лекарственного препарата.
По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, помещают в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной, или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся.
Вторичная упаковка лекарственного препарата.
По 3 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.
По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в транспортную упаковку.
Composition
Каждая таблетка содержит:
Действующие вещества:
Рилпивирина гидрохлорид - 27,5 мг (в пересчете на рилпивирин) - 25 мг,.
Тенофовира дизопроксил фумарат - 300 мг,.
Эмтрицитабин - 200 мг;
Вспомогательные вещества:
Ядро:
Лактозы моногидрат - 249,0 мг, гипролоза низкозамещенная - 75,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 135,0 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный - 60,0 мг, кроскармеллоза натрия - 77,0 мг, гипромеллоза E15 -.
8,0 мг, повидон K‑30 - 3,65 мг, полисорбат 20 -.
0,85 мг, натрия стеарилфумарат - 14,0 мг;
Пленочная водорастворимая оболочка:
Гипромеллоза E15 - 12,0 мг, лактозы моногидрат - 6,3 мг, макрогол 4000 -.
2,4 мг, триэтилцитрат - 1,8 мг, титана диоксид - 7,5 мг.
Действующие вещества:
Рилпивирина гидрохлорид - 27,5 мг (в пересчете на рилпивирин) - 25 мг,.
Тенофовира дизопроксил фумарат - 300 мг,.
Эмтрицитабин - 200 мг;
Вспомогательные вещества:
Ядро:
Лактозы моногидрат - 249,0 мг, гипролоза низкозамещенная - 75,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 135,0 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный - 60,0 мг, кроскармеллоза натрия - 77,0 мг, гипромеллоза E15 -.
8,0 мг, повидон K‑30 - 3,65 мг, полисорбат 20 -.
0,85 мг, натрия стеарилфумарат - 14,0 мг;
Пленочная водорастворимая оболочка:
Гипромеллоза E15 - 12,0 мг, лактозы моногидрат - 6,3 мг, макрогол 4000 -.
2,4 мг, триэтилцитрат - 1,8 мг, титана диоксид - 7,5 мг.
Pharmacokinetics
Абсорбция.
Биоэквивалентность одной таблетки комбинации рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной капсулы эмтрицитабина 200 мг, одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, рилпивирина (в виде гидрохлорида) 25 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) 245 мг определялась при применении однократных доз после еды здоровым добровольцам.
Прием комбинации рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина вместе с легким приемом пищи (390 Ккал, 12 г жира) или со стандартным приемом пищи (540 Ккал, 21 г жира) вызывал увеличение концентрации рилпивирина и тенофовира в плазме. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) рилпивирина увеличивались на 34% и 9% соответственно при применении с легким приемом пищи, и на 26% и 16%.
Соответственно при применении со стандартным приемом пищи. maxCmax и AUC тенофовира увеличивались на 12% и 28% соответственно при применении с легким приемом пищи, и на 32% и 38% соответственно при применении со стандартным приемом пищи. Концентрация эмтрицитабина не зависела от приема пищи. После перорального приема комбинации рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина вместе с пищей, эмтрицитабин быстро и интенсивно всасывался в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) с достижением максимальной концентрации в плазме в течение 2,5 часов.
Максимальная концентрация тенофовира в плазме (maxCmax) наблюдается в течение 2 часов, а максимальная концентрация рилпивирина в плазме обычно достигается в течение 4-5 часов. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ‑инфицированными пациентами, он быстро всасывается и превращается в тенофовир. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в дозе 200 мг в виде твердых капсул составляла 93%. Нет данных об абсолютной биодоступности рилпивирина.
Для оптимального уровня абсорбции, рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен приниматься вместе с пищей.
Распределение.
После внутривенного введения, объем распределения отдельных компонентов эмтрицитабина и тенофовира, примерно составил 1400 мл/кг и 800 мл/кг соответственно. После перорального приема, эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются в организме. In vitro.
Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составлял <4% и не зависел от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл.
In vitro связывание рилпивирина с белками плазмы составляет примерно 99,7%, в основном за счет связи с альбуминами. In vitro.
Связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови было менее 0,7% и 7,2%.
Соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.
Метаболизм.
Эмтрицитабин подвергается неполному метаболизму в организме. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3 ‑сульфоксидных диастерсомеров (примерно 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2 ‑O‑глюкуронида (примерно 4% от дозы). In vitro эксперименты показывают, что рилпивирина гидрохлорид подвергается в основном окислительному метаболизму, опосредованному ферментной системой изофермента цитохрома P450.
(CYP3A). In vitro исследования продемонстрировали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов сYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro >in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный любым из основных изоферментов сYP450, участвующих в биотрансформации. Кроме этого, эмтрицитабин не ингибирует уридин‑5‑дифосфоглюкуронил трансферазу (фермент, ответственный за глюкуронизацию).
Выведение.
Эмтрицитабин в основном экскретируется почками (примерно 86%) и через кишечник (примерно 14%). 13% от дозы эмтрицитабина было обнаружено в моче в виде трех метаболитов.
Системный клиренс эмтрицитабина в среднем был равен 307 мл/мин. Период полувыведения после перорального применения эмтрицитабина составляет примерно 10.
Конечный период полувыведения рилпивирина составляет примерно 45 После применения однократной пероральной дозы 14C‑рилпивирина, радиоактивные дозы были обнаружены в кале и моче в среднем в 85% и 6,1%.
Соответственно. В кале неизмененный рилпивирин составлял в среднем 25% от принятой дозы. В моче были выявлены лишь незначительные концентрации рилпивирина (<1% от дозы).
Тенофовир в основном экскретируется почками, как в результате фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта (транспортер органических ионов человека 1 [hOAT1]). Примерно 70-80% от принятой дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения. Кажущийся клиренс тенофовира составлял в среднем примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс должен составлять примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема, период полувыведения тенофовира составляет в среднем от 12 до 18.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты.
Популяционный фармакокинетический анализ данных ВИЧ‑1 инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет).
Пол.
Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах рилпивирина у мужчин и женщин.
Раса.
Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у пациентов с различным этническим происхождением.
Дети.
Фармакокинетика рилпивирина у детей в возрасте от 12 до 18 лет, принимающих рилпивирин 1 раз в сутки в дозе 25 мг, была сопоставима с таковой у взрослых пациентов, принимающих 25 мг рилпивирина 1 раз в сутки. Масса тела не оказывала влияния на фармакокинетику рилпивирина у детей, что так же наблюдалось и у взрослых пациентов. Фармакокинетические параметры рилпивирина у детей в возрасте менее 12 лет в настоящее время изучаются.
В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Концентрация тенофовира после однократного приема внутрь в дозе 300 мг у детей в возрасте от 12 до 18 лет сопоставима с таковой у взрослых, получающих тенофовир 1 раз в сутки в дозе 300 мг.
Нарушение функции почек.
Эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, и их плазменные концентрации увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек. Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Рилпивирин в незначительной степени выводится почками. В этой связи не ожидается, что нарушение функции почек окажет влияние на выведение рилпивирина. Так как рилпивирин в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то не ожидается его значительного выведения при проведении гемодиализа или перитонеального диализа.
Ограниченные данные клинических исследований подтверждают возможность приема рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина один раз в день пациентам с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл/мин). Однако у пациентов с нарушением функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Поэтому рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен использоваться у таких пациентов только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин противопоказан пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин, включая пациентов, которым требуется проведение гемодиализа). Данной группе пациентов необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира, что не осуществимо при использовании комбинированного препарата.
Фармакокинетические параметры определялись в основном после применения однократных доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг ВИЧ‑неинфицированным пациентам с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Степень тяжести нарушения функции почек определялась в соответствии с исходным клиренсом креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при сrCl >80 мл/мин; нарушение функции почек легкой степени при сrCl = 50-79 мл/мин; нарушение функции почек средней степени при сrCl = 30-49 мл/мин и нарушение функции почек тяжелой степени при сrCl = 10-29 мл/мин).
Средняя экспозиция (% сV) эмтрицитабина повышалась с 12 (25%) мкг × ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6%) мкг × ч/мл, 25 (23%) мкг × ч/мл и 34 (6%) мкг × ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.
Средняя экспозиция (% сV) тенофовира повышалась с 2185 (12%) мкг × ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 (30%) нг × ч/мл, 6009 (42%) нг × ч/мл и 15985 (45%) нг × ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требовался гемодиализ, экспозиция между диализными сессиями устойчиво повышалась в течение 72 часов до 53 мкг × ч/мл (19%) у эмтрицитабина, и в течение 48 часов до 42857 нг × ч/мл (29%) - у тенофовира.
Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Экскреция рилпивирина почками незначительна. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой или терминальной стадии концентрация препарата в плазме может повышаться из-за вторичного изменения абсорбции, распределения и/или метаболизма вследствие нарушения функции почек. Поскольку рилпивирин имеет высокий уровень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться из организма при гемодиализе или при перитонеальном диализе.
Нарушение функции печени.
Пациентам с нарушением функции печени средней степени не требуется коррекция дозы рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина, но его следует с осторожностью назначать этой группе пациентов.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд‑Пью). Поэтому его противопоказано применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.
Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с различной степенью нарушения функции печени.
Рилпивирина гидрохлорид метаболизируется и элиминируется в основном печенью. Уровень воздействия многократных доз рилпивирина был на 47% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд‑Пью) и на 5% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд‑Пью) по сравнению с соответствующими контрольными группами. Применение рилпивирина не изучалось у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд‑Пью).
Однако нельзя исключить, что воздействие фармакологически активного, не связанного рилпивирина значимо повышается при печеночной недостаточности средней степени.
Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг применялась у ВИЧ‑инфицированных пациентов с различной степенью нарушения функции печени, определявшейся в соответствии со шкалой Чайлд‑Пью. Фармакокинетические параметры тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, указывая на отсутствие необходимости коррекции дозы у этих пациентов. Средние значения (% сV) maxCmax и AUC(0-∞).
Тенофовира составили 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг × ч/мл соответственно у пациентов с нормальной функцией печени, в сравнении с 289 (46%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг × ч/мл у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг × ч/мл у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.
Сопутствующая инфекция гепатита В и/или гепатита С.
В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у пациентов с гепатитом в.
Были похожи с теми, что наблюдались у здоровых добровольцев и у ВИЧ‑инфицированных пациентов.
Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита В и/или С, не оказывает значимого влияния на уровень воздействия рилпивирина.
Биоэквивалентность одной таблетки комбинации рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной капсулы эмтрицитабина 200 мг, одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, рилпивирина (в виде гидрохлорида) 25 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) 245 мг определялась при применении однократных доз после еды здоровым добровольцам.
Прием комбинации рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина вместе с легким приемом пищи (390 Ккал, 12 г жира) или со стандартным приемом пищи (540 Ккал, 21 г жира) вызывал увеличение концентрации рилпивирина и тенофовира в плазме. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) рилпивирина увеличивались на 34% и 9% соответственно при применении с легким приемом пищи, и на 26% и 16%.
Соответственно при применении со стандартным приемом пищи. maxCmax и AUC тенофовира увеличивались на 12% и 28% соответственно при применении с легким приемом пищи, и на 32% и 38% соответственно при применении со стандартным приемом пищи. Концентрация эмтрицитабина не зависела от приема пищи. После перорального приема комбинации рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина вместе с пищей, эмтрицитабин быстро и интенсивно всасывался в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) с достижением максимальной концентрации в плазме в течение 2,5 часов.
Максимальная концентрация тенофовира в плазме (maxCmax) наблюдается в течение 2 часов, а максимальная концентрация рилпивирина в плазме обычно достигается в течение 4-5 часов. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ‑инфицированными пациентами, он быстро всасывается и превращается в тенофовир. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в дозе 200 мг в виде твердых капсул составляла 93%. Нет данных об абсолютной биодоступности рилпивирина.
Для оптимального уровня абсорбции, рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен приниматься вместе с пищей.
Распределение.
После внутривенного введения, объем распределения отдельных компонентов эмтрицитабина и тенофовира, примерно составил 1400 мл/кг и 800 мл/кг соответственно. После перорального приема, эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются в организме. In vitro.
Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составлял <4% и не зависел от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл.
In vitro связывание рилпивирина с белками плазмы составляет примерно 99,7%, в основном за счет связи с альбуминами. In vitro.
Связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови было менее 0,7% и 7,2%.
Соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.
Метаболизм.
Эмтрицитабин подвергается неполному метаболизму в организме. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3 ‑сульфоксидных диастерсомеров (примерно 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2 ‑O‑глюкуронида (примерно 4% от дозы). In vitro эксперименты показывают, что рилпивирина гидрохлорид подвергается в основном окислительному метаболизму, опосредованному ферментной системой изофермента цитохрома P450.
(CYP3A). In vitro исследования продемонстрировали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов сYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro >in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный любым из основных изоферментов сYP450, участвующих в биотрансформации. Кроме этого, эмтрицитабин не ингибирует уридин‑5‑дифосфоглюкуронил трансферазу (фермент, ответственный за глюкуронизацию).
Выведение.
Эмтрицитабин в основном экскретируется почками (примерно 86%) и через кишечник (примерно 14%). 13% от дозы эмтрицитабина было обнаружено в моче в виде трех метаболитов.
Системный клиренс эмтрицитабина в среднем был равен 307 мл/мин. Период полувыведения после перорального применения эмтрицитабина составляет примерно 10.
Конечный период полувыведения рилпивирина составляет примерно 45 После применения однократной пероральной дозы 14C‑рилпивирина, радиоактивные дозы были обнаружены в кале и моче в среднем в 85% и 6,1%.
Соответственно. В кале неизмененный рилпивирин составлял в среднем 25% от принятой дозы. В моче были выявлены лишь незначительные концентрации рилпивирина (<1% от дозы).
Тенофовир в основном экскретируется почками, как в результате фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта (транспортер органических ионов человека 1 [hOAT1]). Примерно 70-80% от принятой дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения. Кажущийся клиренс тенофовира составлял в среднем примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс должен составлять примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема, период полувыведения тенофовира составляет в среднем от 12 до 18.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты.
Популяционный фармакокинетический анализ данных ВИЧ‑1 инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет).
Пол.
Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах рилпивирина у мужчин и женщин.
Раса.
Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у пациентов с различным этническим происхождением.
Дети.
Фармакокинетика рилпивирина у детей в возрасте от 12 до 18 лет, принимающих рилпивирин 1 раз в сутки в дозе 25 мг, была сопоставима с таковой у взрослых пациентов, принимающих 25 мг рилпивирина 1 раз в сутки. Масса тела не оказывала влияния на фармакокинетику рилпивирина у детей, что так же наблюдалось и у взрослых пациентов. Фармакокинетические параметры рилпивирина у детей в возрасте менее 12 лет в настоящее время изучаются.
В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Концентрация тенофовира после однократного приема внутрь в дозе 300 мг у детей в возрасте от 12 до 18 лет сопоставима с таковой у взрослых, получающих тенофовир 1 раз в сутки в дозе 300 мг.
Нарушение функции почек.
Эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, и их плазменные концентрации увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек. Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Рилпивирин в незначительной степени выводится почками. В этой связи не ожидается, что нарушение функции почек окажет влияние на выведение рилпивирина. Так как рилпивирин в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то не ожидается его значительного выведения при проведении гемодиализа или перитонеального диализа.
Ограниченные данные клинических исследований подтверждают возможность приема рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина один раз в день пациентам с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл/мин). Однако у пациентов с нарушением функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Поэтому рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен использоваться у таких пациентов только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин противопоказан пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин, включая пациентов, которым требуется проведение гемодиализа). Данной группе пациентов необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира, что не осуществимо при использовании комбинированного препарата.
Фармакокинетические параметры определялись в основном после применения однократных доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг ВИЧ‑неинфицированным пациентам с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Степень тяжести нарушения функции почек определялась в соответствии с исходным клиренсом креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при сrCl >80 мл/мин; нарушение функции почек легкой степени при сrCl = 50-79 мл/мин; нарушение функции почек средней степени при сrCl = 30-49 мл/мин и нарушение функции почек тяжелой степени при сrCl = 10-29 мл/мин).
Средняя экспозиция (% сV) эмтрицитабина повышалась с 12 (25%) мкг × ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6%) мкг × ч/мл, 25 (23%) мкг × ч/мл и 34 (6%) мкг × ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.
Средняя экспозиция (% сV) тенофовира повышалась с 2185 (12%) мкг × ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 (30%) нг × ч/мл, 6009 (42%) нг × ч/мл и 15985 (45%) нг × ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требовался гемодиализ, экспозиция между диализными сессиями устойчиво повышалась в течение 72 часов до 53 мкг × ч/мл (19%) у эмтрицитабина, и в течение 48 часов до 42857 нг × ч/мл (29%) - у тенофовира.
Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Экскреция рилпивирина почками незначительна. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой или терминальной стадии концентрация препарата в плазме может повышаться из-за вторичного изменения абсорбции, распределения и/или метаболизма вследствие нарушения функции почек. Поскольку рилпивирин имеет высокий уровень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться из организма при гемодиализе или при перитонеальном диализе.
Нарушение функции печени.
Пациентам с нарушением функции печени средней степени не требуется коррекция дозы рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина, но его следует с осторожностью назначать этой группе пациентов.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд‑Пью). Поэтому его противопоказано применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.
Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с различной степенью нарушения функции печени.
Рилпивирина гидрохлорид метаболизируется и элиминируется в основном печенью. Уровень воздействия многократных доз рилпивирина был на 47% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд‑Пью) и на 5% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд‑Пью) по сравнению с соответствующими контрольными группами. Применение рилпивирина не изучалось у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд‑Пью).
Однако нельзя исключить, что воздействие фармакологически активного, не связанного рилпивирина значимо повышается при печеночной недостаточности средней степени.
Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг применялась у ВИЧ‑инфицированных пациентов с различной степенью нарушения функции печени, определявшейся в соответствии со шкалой Чайлд‑Пью. Фармакокинетические параметры тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, указывая на отсутствие необходимости коррекции дозы у этих пациентов. Средние значения (% сV) maxCmax и AUC(0-∞).
Тенофовира составили 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг × ч/мл соответственно у пациентов с нормальной функцией печени, в сравнении с 289 (46%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг × ч/мл у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг × ч/мл у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.
Сопутствующая инфекция гепатита В и/или гепатита С.
В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у пациентов с гепатитом в.
Были похожи с теми, что наблюдались у здоровых добровольцев и у ВИЧ‑инфицированных пациентов.
Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита В и/или С, не оказывает значимого влияния на уровень воздействия рилпивирина.
Pharmacodynamics
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин - это комбинированный препарат с фиксированной дозой рилпивирина, тенофовира, эмтрицитабина.
Механизм действия.
Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется in vivo >in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир. обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ‑1 и ВИЧ‑2) и вируса гепатита В.
Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ‑1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ‑1.
Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследования in vitro >in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ‑1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК.
Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК‑полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo.
Данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Рилпивирин не ингибирует клеточную α и β ДНК‑полимеразу человека и митохондриальную γ ДНК‑полимеразу.
Противовирусная активность in vitro.
Комбинация эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре.
Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ‑1 оценивалась на линии лимфобластоидных клеток, линии клеток MAGI‑CCR5 и на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения 50% эффективной концентрации (EC50) эмтрицитабина были в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкмоль. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ‑1 (диапазон значений EC50 от 0,007 до 0,075 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ‑2 (диапазон значений EC50.
От 0,007 до 1,5 мкмоль).
В исследованиях комбинации эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ингибиторами протеазы (ИП) (ампренавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.
Рилпивирин проявляет активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ‑1 дикого типа на остро инфицированной Т‑клеточной линии с медианой значения EC50 ВИЧ‑l/IIIB.
0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Хотя in vitro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ‑2 со значениями EC50 в диапазоне от 2,510 до 10,830 нмоль (от 920 до 3970 нг/мл), в отсутствии клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ‑2 рилпивирина гидрохлоридом.
Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ‑1 группы М (подтип А, В, С, D, F, G, Н) со значениями EC50 в диапазоне от 0,07 до 1,01 нмоль (от 0,03 до 0,37 нг/мл) и первичных изолятов группы O со значениями EC50.
В диапазоне от 2,88 до 8,45 нмоль (от 1,06 до 3,10 нг/мл).
Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ‑1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, в основном на моноцитах/макрофагах и на лимфоцитах периферической крови. Значения EC50.
Тенофовира были в диапазоне от 0,04 до 8,5 мкмоль.
Тенофовир демонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ‑1 (диапазон значений EC50.
От 0,5 до 2,2 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ‑2 (диапазон значений EC50 от 1,6 мкмоль до 5,5 мкмоль).
В исследованиях комбинации тенофовира с НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ИП (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.
Резистентность.
Клеточная культура.
Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ‑1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или M184I обратной транскриптазы (ОТ) для эмтрицитабина или в кодоне K65R обратной транскриптазы для тенофовира. Кроме того, замещение в кодоне K70E обратной транскриптазы ВИЧ‑1 вызывает незначительное понижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабин‑резистентные вирусы с мутацией M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру, залцитабину и зидовудину.
Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофовир не должен применяться у пациентов с K65R мутацией ВИЧ‑1. ВИЧ‑1 с мутациями в кодонах K65R, M184V и K65R + M184V остается полностью чувствительным к рилпивирину.
Резистентные к рилпивирину и к ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ‑1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались такие связанные с резистентностью мутации, как L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.
С учетом всех имеющихся in vitro >in vitro и in vivo >in vivo данных у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность комбинированного препарата могут влиять следующие мутации: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, H221Y, F227C, M230I и M230L (при их выявлении до начала лечения). Эти, связанные с резистентностью, мутации должны учитываться только при использовании рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.
Эти связанные с резистентностью мутации были выявлены по данным in vivo >in vivo только у пациентов, ранее не получавших лечение, и поэтому не могут использоваться для прогнозирования активности рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии.
Как и при использовании других антиретровирусных средств, на фоне приема рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина должно проводиться исследование генотипической резистентности.
ВИЧ‑1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию.
В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (C209 и с215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин + тенофовир + рилпивирин у 62 пациентов была установлена вирусологическая неудача терапии, при этом информация по развитию резистентности была доступна для 54 из 62 пациентов. Были установлены аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов: V90I, K101E, E138K/Q, Y181C, V189I и H221Y. Однако наличие таких мутаций как V90I и V189I не оказало влияние на эффективность лечения. У более чем 3‑х пациентов во время терапии были выявлены мутации, связанные с резистентностью к НИОТ: K65R, K70E, M184V/I и K219E.
Перекрестная резистентность.
При развитии устойчивости ВИЧ‑1 к рилпивирину не отмечается развития перекрестной устойчивости к эмтрицитабину и тенофовиру и наоборот.
Резистентность на клеточной культуре.
Эмтрицитабин:
Резистентные к эмтрицитабину штаммы с замещением в кодоне M184V/I.
Демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Штаммы вирусов с замещениями, обуславливающими снижение чувствительности к ставудину, и с мутациями резистентности к аналогам зидовудина-тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74V), оставались чувствительными к эмтрицитабину. ВИЧ‑1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим ННИОТ, оставались чувствительными к эмтрицитабину.
Рилпивирин:
В группе из 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВИЧ‑1 с мутацией резистентности к ННИОТ в одном кодоне ОТ, включая наиболее распространенные K103N и Y181C мутации, рилпивирин демонстрировал противовирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов. Мутациями резистентности в одном кодоне, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были: K101P и Y181V/I.
Тенофовир:
Мутации в кодоне K65R и K70E вызывают снижение чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, при сохранении чувствительности к зидовудину.
У пациентов с тремя и более мутациями резистентности ВИЧ‑1 к аналогам зидовудина-тимидина, включая M41L или L210W, отмечалось снижение уровня ответной реакции на тенофовир.
Вирусологический ответ на тенофовир не был снижен у пациентов с ВИЧ‑1 инфекцией и с мутацией M184V, связанной с резистентностью к абакавиру/эмтрицитабину/ламивудину. Пациенты с мутациями K103N и Y181C, или с замещениями, связанными с резистентностью к рилпивирину и ННИОТ, были чувствительны к тенофовиру.
ВИЧ‑1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию.
В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (C209 и с215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир + рилпивирин, у 54 пациентов с вирусологической неудачей терапии была доступна фенотипическая информация по развитию резистентности, 37 пациентов в процессе лечения потеряли чувствительность к эмтрицитабину, 29 - к рилпивирину и 2 - к тенофовиру соответственно. Среди этих пациентов, 37 были устойчивы к ламивудину, 28 - к этравирину, 26 - к эфавирензу и 12 - к невирапину. В некоторых случаях наблюдалось снижение чувствительности к абакавиру и/или диданозину.
Механизм действия.
Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется in vivo >in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир. обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ‑1 и ВИЧ‑2) и вируса гепатита В.
Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ‑1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ‑1.
Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследования in vitro >in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ‑1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК.
Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК‑полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo.
Данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Рилпивирин не ингибирует клеточную α и β ДНК‑полимеразу человека и митохондриальную γ ДНК‑полимеразу.
Противовирусная активность in vitro.
Комбинация эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре.
Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ‑1 оценивалась на линии лимфобластоидных клеток, линии клеток MAGI‑CCR5 и на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения 50% эффективной концентрации (EC50) эмтрицитабина были в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкмоль. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ‑1 (диапазон значений EC50 от 0,007 до 0,075 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ‑2 (диапазон значений EC50.
От 0,007 до 1,5 мкмоль).
В исследованиях комбинации эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ингибиторами протеазы (ИП) (ампренавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.
Рилпивирин проявляет активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ‑1 дикого типа на остро инфицированной Т‑клеточной линии с медианой значения EC50 ВИЧ‑l/IIIB.
0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Хотя in vitro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ‑2 со значениями EC50 в диапазоне от 2,510 до 10,830 нмоль (от 920 до 3970 нг/мл), в отсутствии клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ‑2 рилпивирина гидрохлоридом.
Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ‑1 группы М (подтип А, В, С, D, F, G, Н) со значениями EC50 в диапазоне от 0,07 до 1,01 нмоль (от 0,03 до 0,37 нг/мл) и первичных изолятов группы O со значениями EC50.
В диапазоне от 2,88 до 8,45 нмоль (от 1,06 до 3,10 нг/мл).
Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ‑1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, в основном на моноцитах/макрофагах и на лимфоцитах периферической крови. Значения EC50.
Тенофовира были в диапазоне от 0,04 до 8,5 мкмоль.
Тенофовир демонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ‑1 (диапазон значений EC50.
От 0,5 до 2,2 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ‑2 (диапазон значений EC50 от 1,6 мкмоль до 5,5 мкмоль).
В исследованиях комбинации тенофовира с НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ИП (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.
Резистентность.
Клеточная культура.
Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ‑1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или M184I обратной транскриптазы (ОТ) для эмтрицитабина или в кодоне K65R обратной транскриптазы для тенофовира. Кроме того, замещение в кодоне K70E обратной транскриптазы ВИЧ‑1 вызывает незначительное понижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабин‑резистентные вирусы с мутацией M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру, залцитабину и зидовудину.
Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофовир не должен применяться у пациентов с K65R мутацией ВИЧ‑1. ВИЧ‑1 с мутациями в кодонах K65R, M184V и K65R + M184V остается полностью чувствительным к рилпивирину.
Резистентные к рилпивирину и к ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ‑1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались такие связанные с резистентностью мутации, как L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.
С учетом всех имеющихся in vitro >in vitro и in vivo >in vivo данных у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность комбинированного препарата могут влиять следующие мутации: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, H221Y, F227C, M230I и M230L (при их выявлении до начала лечения). Эти, связанные с резистентностью, мутации должны учитываться только при использовании рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.
Эти связанные с резистентностью мутации были выявлены по данным in vivo >in vivo только у пациентов, ранее не получавших лечение, и поэтому не могут использоваться для прогнозирования активности рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии.
Как и при использовании других антиретровирусных средств, на фоне приема рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина должно проводиться исследование генотипической резистентности.
ВИЧ‑1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию.
В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (C209 и с215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин + тенофовир + рилпивирин у 62 пациентов была установлена вирусологическая неудача терапии, при этом информация по развитию резистентности была доступна для 54 из 62 пациентов. Были установлены аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов: V90I, K101E, E138K/Q, Y181C, V189I и H221Y. Однако наличие таких мутаций как V90I и V189I не оказало влияние на эффективность лечения. У более чем 3‑х пациентов во время терапии были выявлены мутации, связанные с резистентностью к НИОТ: K65R, K70E, M184V/I и K219E.
Перекрестная резистентность.
При развитии устойчивости ВИЧ‑1 к рилпивирину не отмечается развития перекрестной устойчивости к эмтрицитабину и тенофовиру и наоборот.
Резистентность на клеточной культуре.
Эмтрицитабин:
Резистентные к эмтрицитабину штаммы с замещением в кодоне M184V/I.
Демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Штаммы вирусов с замещениями, обуславливающими снижение чувствительности к ставудину, и с мутациями резистентности к аналогам зидовудина-тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74V), оставались чувствительными к эмтрицитабину. ВИЧ‑1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим ННИОТ, оставались чувствительными к эмтрицитабину.
Рилпивирин:
В группе из 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВИЧ‑1 с мутацией резистентности к ННИОТ в одном кодоне ОТ, включая наиболее распространенные K103N и Y181C мутации, рилпивирин демонстрировал противовирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов. Мутациями резистентности в одном кодоне, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были: K101P и Y181V/I.
Тенофовир:
Мутации в кодоне K65R и K70E вызывают снижение чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, при сохранении чувствительности к зидовудину.
У пациентов с тремя и более мутациями резистентности ВИЧ‑1 к аналогам зидовудина-тимидина, включая M41L или L210W, отмечалось снижение уровня ответной реакции на тенофовир.
Вирусологический ответ на тенофовир не был снижен у пациентов с ВИЧ‑1 инфекцией и с мутацией M184V, связанной с резистентностью к абакавиру/эмтрицитабину/ламивудину. Пациенты с мутациями K103N и Y181C, или с замещениями, связанными с резистентностью к рилпивирину и ННИОТ, были чувствительны к тенофовиру.
ВИЧ‑1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию.
В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (C209 и с215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир + рилпивирин, у 54 пациентов с вирусологической неудачей терапии была доступна фенотипическая информация по развитию резистентности, 37 пациентов в процессе лечения потеряли чувствительность к эмтрицитабину, 29 - к рилпивирину и 2 - к тенофовиру соответственно. Среди этих пациентов, 37 были устойчивы к ламивудину, 28 - к этравирину, 26 - к эфавирензу и 12 - к невирапину. В некоторых случаях наблюдалось снижение чувствительности к абакавиру и/или диданозину.
Indications for use
Лечение инфекции. Вызванной вирусом иммунодефицита 1 типа (ВИЧ‑1) у взрослых пациентов и у детей в возрасте от 12 до 18 лет. Имеющих показатели РНК ВИЧ‑1 в пределах не более 100000 копий/мл и не имеющих известных мутаций. Связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Тенофовиру или эмтрицитабину.
Contraindications
-.
Повышенная чувствительность к рилпивирину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или другим компонентам препарата;
-.
Детский возраст до 12 лет;
-.
Нарушение функции почек средней и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл/мин);
-.
Нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд‑Пью);
-.
Период грудного вскармливания;
-.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не следует применять одновременно со следующими препаратами или вскоре после их отмены:
-.
Препараты, содержащие монокомпоненты рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина;
-.
ННИОТ;
-.
Противосудорожные средства - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
-.
Противотуберкулезные средства - рифабутин, рифампицин, рифапентин;
-.
Ингибиторы протонной помпы - такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;
-.
Глюкокортикостероидные препараты системного действия - дексаметазон (при приеме более чем одной дозы препарата);
-.
Препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
-.
Диданозин;
-.
Аналоги цитидина (ламивудин);
-.
Адефовира дипивоксил;
-.
Нефротоксичные препараты (аминогликозиды. Амфотерицин В. Фоскарнет. Ганцикловир. Пентамидин. Ванкомицин. Цидофовир или интерлейкин‑2 (также называемый алдеслейкин).
С осторожностью.
-.
Нарушение функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд‑Пью);
-.
Возраст старше 65 лет;
-.
Нарушение функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин).
Одновременное применение с:
-.
Препаратами способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»;
-.
Блокаторами H2‑гистаминовых рецепторов;
-.
Антацидами (например, гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция);
-.
Ингибиторами изоферментов P450;
-.
Субстратами Р‑гликопротеина (дигоксин, метформин, дабигатран).
Повышенная чувствительность к рилпивирину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или другим компонентам препарата;
-.
Детский возраст до 12 лет;
-.
Нарушение функции почек средней и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл/мин);
-.
Нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд‑Пью);
-.
Период грудного вскармливания;
-.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не следует применять одновременно со следующими препаратами или вскоре после их отмены:
-.
Препараты, содержащие монокомпоненты рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина;
-.
ННИОТ;
-.
Противосудорожные средства - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
-.
Противотуберкулезные средства - рифабутин, рифампицин, рифапентин;
-.
Ингибиторы протонной помпы - такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;
-.
Глюкокортикостероидные препараты системного действия - дексаметазон (при приеме более чем одной дозы препарата);
-.
Препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
-.
Диданозин;
-.
Аналоги цитидина (ламивудин);
-.
Адефовира дипивоксил;
-.
Нефротоксичные препараты (аминогликозиды. Амфотерицин В. Фоскарнет. Ганцикловир. Пентамидин. Ванкомицин. Цидофовир или интерлейкин‑2 (также называемый алдеслейкин).
С осторожностью.
-.
Нарушение функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд‑Пью);
-.
Возраст старше 65 лет;
-.
Нарушение функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин).
Одновременное применение с:
-.
Препаратами способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»;
-.
Блокаторами H2‑гистаминовых рецепторов;
-.
Антацидами (например, гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция);
-.
Ингибиторами изоферментов P450;
-.
Субстратами Р‑гликопротеина (дигоксин, метформин, дабигатран).
Use during pregnancy and lactation
Беременность.
Не имеется клинических данных об использовании комбинированного препарата у беременных женщин. Однако умеренное количество данных (300-1000 исходов беременности) указывает на отсутствие врожденных пороков развития плода или неонатальной токсичности при использовании эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата.
Исследования у животных показали отсутствие репродуктивной токсичности (при использовании компонентов комбинированного препарата), а также небольшое количество случаев проникновения рилпивирина через плаценту. Неизвестно, проникает ли рилпивирин через плаценту у беременных женщин. При использовании рилпивирина у крыс и кроликов не наблюдалось признаков тератогенности.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не должен использоваться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения для матери превышает возможный риск для плода.
Период грудного вскармливания.
Было показано, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин.
Данных об экскреции рилпивирина с грудным молоком у женщин не имеется.
Не имеется достаточных данных о влиянии монокомпонентов препарата на новорожденных/детей. Поэтому комбинированный препарат не должен использоваться женщинами во время грудного вскармливания.
Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ‑инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.
Не имеется клинических данных об использовании комбинированного препарата у беременных женщин. Однако умеренное количество данных (300-1000 исходов беременности) указывает на отсутствие врожденных пороков развития плода или неонатальной токсичности при использовании эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата.
Исследования у животных показали отсутствие репродуктивной токсичности (при использовании компонентов комбинированного препарата), а также небольшое количество случаев проникновения рилпивирина через плаценту. Неизвестно, проникает ли рилпивирин через плаценту у беременных женщин. При использовании рилпивирина у крыс и кроликов не наблюдалось признаков тератогенности.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не должен использоваться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения для матери превышает возможный риск для плода.
Период грудного вскармливания.
Было показано, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин.
Данных об экскреции рилпивирина с грудным молоком у женщин не имеется.
Не имеется достаточных данных о влиянии монокомпонентов препарата на новорожденных/детей. Поэтому комбинированный препарат не должен использоваться женщинами во время грудного вскармливания.
Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ‑инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.
Method of drug use and dosage
Внутрь.
Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ‑инфекции.
Взрослые и дети в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 55 кг.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин применяется только перорально, по одной таблетке один раз в день вместе с пищей. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать, поскольку это может повлиять на всасывание препарата. В случае если требуется отмена или изменение дозы одного из компонентов рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина, следует применять другие имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата ( см.
Инструкции по применению этих препаратов).
Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 часов, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования препарата.
Если опоздание в приеме препарата составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.
Если у пациента возникла рвота в течение 4 часов после приема рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина, вместе с пищей должна быть принята еще одна таблетка.
Если у пациента возникла рвота более чем через 4 часа после приема рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина, нет необходимости в приеме еще одной таблетки до времени получения следующей плановой дозы препарата.
Коррекция дозы.
В случае необходимости совместного применения рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина и рифабутина рекомендуется дополнительно принимать 25 мг рилпивирина в сутки в течение всего периода совместного применения с рифабутином.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты.
Применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина не изучалось у пациентов старше 65 лет.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен применяться с осторожностью у пожилых пациентов.
Нарушение функции почек.
Лечение рилпивирином + тенофовиром + эмтрицитабином вызывало небольшое повышение средней концентрации креатинина в крови на ранних этапах терапии. Данный параметр оставался стабильным с течением времени и не считается клинически значимым.
Ограниченные данные клинических исследований подтверждают режим дозирования комбинированного рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина один раз в день у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл/мин). Однако у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата (эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата). Поэтому рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен использоваться у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин противопоказано применять у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин), поскольку таким пациентам необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно осуществить при использовании комбинированного препарата.
Нарушение функции печени.
Имеется ограниченная информация относительно использования рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд‑Пью). Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени не требуется коррекция дозы рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина.
Тем не менее, комбинированный препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени.
Применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина не изучалось у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд‑Пью). Поэтому его применение у этой группы пациентов противопоказано.
В случае отмены препарата у пациентов с ВИЧ‑инфекцией и с сопутствующим гепатитом В, состояние пациентов должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков обострения гепатита.
Дети (в возрасте менее 12 лет).
Безопасность и эффективность применения рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина у детей в возрасте менее 12 лет и у детей с массой тела менее 35 кг не установлены.
Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ‑инфекции.
Взрослые и дети в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 55 кг.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин применяется только перорально, по одной таблетке один раз в день вместе с пищей. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать, поскольку это может повлиять на всасывание препарата. В случае если требуется отмена или изменение дозы одного из компонентов рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина, следует применять другие имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата ( см.
Инструкции по применению этих препаратов).
Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 часов, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования препарата.
Если опоздание в приеме препарата составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.
Если у пациента возникла рвота в течение 4 часов после приема рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина, вместе с пищей должна быть принята еще одна таблетка.
Если у пациента возникла рвота более чем через 4 часа после приема рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина, нет необходимости в приеме еще одной таблетки до времени получения следующей плановой дозы препарата.
Коррекция дозы.
В случае необходимости совместного применения рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина и рифабутина рекомендуется дополнительно принимать 25 мг рилпивирина в сутки в течение всего периода совместного применения с рифабутином.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты.
Применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина не изучалось у пациентов старше 65 лет.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен применяться с осторожностью у пожилых пациентов.
Нарушение функции почек.
Лечение рилпивирином + тенофовиром + эмтрицитабином вызывало небольшое повышение средней концентрации креатинина в крови на ранних этапах терапии. Данный параметр оставался стабильным с течением времени и не считается клинически значимым.
Ограниченные данные клинических исследований подтверждают режим дозирования комбинированного рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина один раз в день у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл/мин). Однако у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата (эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата). Поэтому рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен использоваться у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин противопоказано применять у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин), поскольку таким пациентам необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно осуществить при использовании комбинированного препарата.
Нарушение функции печени.
Имеется ограниченная информация относительно использования рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд‑Пью). Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени не требуется коррекция дозы рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина.
Тем не менее, комбинированный препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени.
Применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина не изучалось у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд‑Пью). Поэтому его применение у этой группы пациентов противопоказано.
В случае отмены препарата у пациентов с ВИЧ‑инфекцией и с сопутствующим гепатитом В, состояние пациентов должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков обострения гепатита.
Дети (в возрасте менее 12 лет).
Безопасность и эффективность применения рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина у детей в возрасте менее 12 лет и у детей с массой тела менее 35 кг не установлены.
Side effects
Наиболее часто регистрировавшимися побочными реакциями, вероятно связанными с приемом рилпивирина гидрохлорида, эмтрицитабина, тенофовира дизопроксила фумарата, были тошнота (9%), головокружение (8%), необычные сновидения (7%), головная боль (6%), диарея (5%) и бессонница (5%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этих исследованиях соответствовал предшествующему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.
Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, что иногда приводило к костным нарушениям (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у пациентов, получающих рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин.
Применение тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактатацидоза, тяжелой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофии.
Отмена рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина у ВИЧ‑инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита.
Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:
-.
Очень часто (≥1/10);
-.
Часто (≥1/100-<1/10);
-.
Нечасто (≥1/1000-<1/100);
-.
Редко (≥1/10000-<1/1000);
-.
Очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
1 Эта побочная реакция может возникнуть как осложнение проксимальной тубулопатии. В отсутствии данного состояния она не считается связанной с применением тенофовира дизопроксила фумарата.
2 При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (повышенная пигментация) - очень часто.
3 Данная побочная реакция была выявлена при постмаркетинговом наблюдении, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях.
Частотная категория оценивалась на основании статистических расчетов, исходя из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию эмтрицитабина в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях (n = 1563) или в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата и в программе расширенного доступа (n = 7319).
Отклонение от нормы лабораторных показателей.
Липиды.
Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 5 мг/дл, липопротеинов высокой плотности (натощак) - 4 мг/дл, липопротеинов низкой плотности (натощак) - 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) - 7 мг/дл.
Концентрация креатинина в сыворотке крови.
В ходе клинических исследований III фазы в течение первых четырех недель терапии рилпивирином наблюдалось увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, при этом концентрация креатинина оставалась стабильной вплоть до 48‑й недели.
После 48 недель терапии в среднем показатели составили 0,09 мг/дл (диапазон: от 0,20 мг/дл до 0,62 мг/дл). У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени повышение концентрации креатинина в сыворотке крови было сопоставимым с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один не прекратил терапию по причине увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови.
Концентрация кортизола в сыворотке крови.
В ходе клинических исследований III фазы через 96 недель терапии рилпивирином среднее уменьшение концентрации кортизола в крови составило 19,1 (от 30,85 до 7,37) ммоль/л. Кроме того, концентрация кортизола при стимулировании его выработки адренокортикотропным гормоном в группе рилпивирина была меньше (18,4 ± 8,36 ммоль/л), чем в группе эфевиренца (54,1 ± 7,24 ммоль/л). В группе рилпивирина среднее значение базальной концентрации кортизола и концентрации кортизола при стимулировании его выработки адренокортикотропным гормоном находились в пределах нормы.
Описанные изменения не являлись клинически значимыми. Клинические признаки и/или симптомы дисфункции надпочечников или половых желез отсутствовали.
Описание отдельных побочных реакций.
Нарушение функции почек.
Поскольку рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин может вызывать повреждение почек, необходимо проводить мониторинг функции почек. Проксимальная ренальная тубулопатия обычно разрешалась или улучшалась после отмены тенофовира. Однако у некоторых пациентов, несмотря на отмену тенофовира, концентрация креатинина в крови полностью не восстанавливалась. У пациентов с риском возникновения почечной недостаточности (например, у пациентов с почечными факторами риска в анамнезе, с ВИЧ инфекцией или у пациентов, одновременно принимающих нефротоксичные препараты) существует повышенная степень риска неполного восстановления почечной функции после отмены тенофовира.
Взаимодействие с диданозином.
Противопоказано совместное применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина и диданозина, поскольку это приводит к 40-60% повышению системного воздействия диданозина, что может повысить риск развития связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактатацидоза, иногда со смертельным исходом.
Дислипидемия, липодистрофия и обменные нарушения.
Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение подкожно-жирового слоя (липодистрофию) у ВИЧ‑инфицированных пациентов и проявляется потерей подкожной жировой клетчатки на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накоплением висцерального жира, гипертрофию молочной железы и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).
Синдром восстановления иммунитета.
У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также отмечались аутоиммунные реакции (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.
Остеонекроз.
Случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с общепризнанными факторами риска, с прогрессирующей ВИЧ‑инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этой нежелательной реакции не известна.
Лактатацидоз и тяжелая гепатомегалия с жировой инфильтрацией печени.
При использовании нуклеозидных аналогов сообщалось о развитии лактатацидоза, обычно сопровождающегося жировой инфильтрацией печени. Лечение нуклеозидными аналогами должно быть отменено в случае появления гиперлактатемии и метаболического/лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого подъема активности печеночных трансаминаз.
Обострение гепатита после отмены лечения.
Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ‑инфекцией и сопутствующим гепатитом В после отмены рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина.
Ко‑инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС.
Профиль безопасности эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с ко‑инфекцией ВИЧ/ВГВ и ВИЧ/ВГС был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без ко‑инфекции.
Тем не менее, как и ожидалось, повышение активности АЛТ и АСТ у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ‑инфицированных пациентов.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не изучался у пациентов в возрасте старше 65 лет. Так как у пожилых пациентов часто отмечается снижение функции почек, то следует соблюдать осторожность при назначении рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина таким пациентам.
Дети.
Профиль безопасности рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина при применении у детей в возрасте от 12 до 18 лет сопоставим с таковым у взрослых.
В исследованиях применения эмтрицитабина у детей, дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдаемым у взрослых пациентов, часто наблюдалась анемия и очень часто - гиперпигментация.
Побочные действия, выявленные в пострегистрационном периоде.
В пострегистрационном периоде применения рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина были выявлены некоторые дополнительные побочные действия. Так как сведения о данных побочных действиях были получены на добровольной основе и размер популяции неизвестен, то оценить их частоту невозможно.
Нарушения обмена веществ и питания.
Увеличение массы тела.
Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей.
В пострегистрационном периоде отмечались серьезные кожные реакции с системными проявлениями, включая различные виды сыпи, сопровождаемые лихорадкой, волдырями, конъюнктивитом, ангионевротическим отеком, повышением значений функциональных проб печени и/или эозинофилией.
Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, что иногда приводило к костным нарушениям (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у пациентов, получающих рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин.
Применение тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактатацидоза, тяжелой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофии.
Отмена рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина у ВИЧ‑инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита.
Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:
-.
Очень часто (≥1/10);
-.
Часто (≥1/100-<1/10);
-.
Нечасто (≥1/1000-<1/100);
-.
Редко (≥1/10000-<1/1000);
-.
Очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
| Частота | Эмтрицитабин | Рилпивирина гидрохлорид | Тенофовир дизопроксил фумарат |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |||
| Часто: | Нейтропения | Снижение количества лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа тромбоцитов | |
| Нечасто: | Анемия2 | ||
| Нарушения со стороны иммунной системы | |||
| Часто: | Аллергические реакции | ||
| Нечасто: | Синдром восстановления иммунитета | ||
| Нарушения обмена веществ и питания | |||
| Очень часто: | Повышение концентрации общего холестерина (натощак), повышение концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (натощак) | Гипофосфатемия1 | |
| Часто: | Гипергликемия, гипертриглицеридемия | Снижение аппетита, повышение концентрации триглицеридов | |
| Нечасто: | Гипокалиемия1 | ||
| Редко: | Лактатацидоз | ||
| Нарушения психики | |||
| Очень часто: | Бессонница, необычные сновидения | Депрессия, бессонница, необычные сновидения, нарушение сна, подавленное настроение | |
| Нарушения со стороны нервной системы | |||
| Очень часто: | Головная боль | Головная боль, головокружение | Головокружение |
| Часто: | Сонливость | ||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |||
| Очень часто: | Диарея, тошнота | Тошнота, повышение активности панкреатической амилазы | Диарея, рвота, тошнота |
| Часто: | Повышение активности амилазы, включая повышение активности панкреатической амилазы; повышение активности липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсия | Боль в животе, рвота, повышение активности липазы, дискомфорт в животе, сухость во рту | Боль в животе, вздутие живота, метеоризм |
| Нечасто: | Панкреатит | ||
| Нарушения со стороны гепатобилиарной системы | |||
| Очень часто: | Повышение активности трансаминаз (АСТ и/или АЛТ) | ||
| Часто: | Повышение активности аспартатаминотрансферазы в сыворотке (АСТ) и/или повышение активности аланинаминотрансферазы в сыворотке (АЛТ), гипербилирубинемия | Повышение концентрации билирубина | |
| Редко: | Жировая инфильтрация печени, гепатит | ||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |||
| Очень часто: | Сыпь | ||
| Часто: | Везикулобуллезная сыпь, пустулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации)2 | Сыпь | |
| Нечасто: | Ангионевротический отек3 | ||
| Редко: | |||
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | |||
| Очень часто: | Повышение активности креатинкиназы | ||
| Нечасто: | Рабдомиолиз1, мышечная слабость1 | ||
| Редко: | Остеомаляция (проявляющаяся в виде костной боли и иногда способствующая развитию переломов)1,3, миопатия1 | ||
| Нарушение функции почек и мочевыводящих путей | |||
| Нечасто: | Повышение концентрации креатинина, протеинурия | ||
| Редко: | Почечная недостаточность (острая и хроническая), острый канальцевый некроз, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит)3, нефрогенный несахарный диабет | ||
| Нарушения общего состояния и реакции в месте применения | |||
| Очень часто: | Астения | ||
| Часто: | Боль, астения | Усталость | |
1 Эта побочная реакция может возникнуть как осложнение проксимальной тубулопатии. В отсутствии данного состояния она не считается связанной с применением тенофовира дизопроксила фумарата.
2 При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (повышенная пигментация) - очень часто.
3 Данная побочная реакция была выявлена при постмаркетинговом наблюдении, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях.
Частотная категория оценивалась на основании статистических расчетов, исходя из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию эмтрицитабина в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях (n = 1563) или в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата и в программе расширенного доступа (n = 7319).
Отклонение от нормы лабораторных показателей.
Липиды.
Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 5 мг/дл, липопротеинов высокой плотности (натощак) - 4 мг/дл, липопротеинов низкой плотности (натощак) - 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) - 7 мг/дл.
Концентрация креатинина в сыворотке крови.
В ходе клинических исследований III фазы в течение первых четырех недель терапии рилпивирином наблюдалось увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, при этом концентрация креатинина оставалась стабильной вплоть до 48‑й недели.
После 48 недель терапии в среднем показатели составили 0,09 мг/дл (диапазон: от 0,20 мг/дл до 0,62 мг/дл). У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени повышение концентрации креатинина в сыворотке крови было сопоставимым с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один не прекратил терапию по причине увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови.
Концентрация кортизола в сыворотке крови.
В ходе клинических исследований III фазы через 96 недель терапии рилпивирином среднее уменьшение концентрации кортизола в крови составило 19,1 (от 30,85 до 7,37) ммоль/л. Кроме того, концентрация кортизола при стимулировании его выработки адренокортикотропным гормоном в группе рилпивирина была меньше (18,4 ± 8,36 ммоль/л), чем в группе эфевиренца (54,1 ± 7,24 ммоль/л). В группе рилпивирина среднее значение базальной концентрации кортизола и концентрации кортизола при стимулировании его выработки адренокортикотропным гормоном находились в пределах нормы.
Описанные изменения не являлись клинически значимыми. Клинические признаки и/или симптомы дисфункции надпочечников или половых желез отсутствовали.
Описание отдельных побочных реакций.
Нарушение функции почек.
Поскольку рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин может вызывать повреждение почек, необходимо проводить мониторинг функции почек. Проксимальная ренальная тубулопатия обычно разрешалась или улучшалась после отмены тенофовира. Однако у некоторых пациентов, несмотря на отмену тенофовира, концентрация креатинина в крови полностью не восстанавливалась. У пациентов с риском возникновения почечной недостаточности (например, у пациентов с почечными факторами риска в анамнезе, с ВИЧ инфекцией или у пациентов, одновременно принимающих нефротоксичные препараты) существует повышенная степень риска неполного восстановления почечной функции после отмены тенофовира.
Взаимодействие с диданозином.
Противопоказано совместное применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина и диданозина, поскольку это приводит к 40-60% повышению системного воздействия диданозина, что может повысить риск развития связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактатацидоза, иногда со смертельным исходом.
Дислипидемия, липодистрофия и обменные нарушения.
Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение подкожно-жирового слоя (липодистрофию) у ВИЧ‑инфицированных пациентов и проявляется потерей подкожной жировой клетчатки на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накоплением висцерального жира, гипертрофию молочной железы и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).
Синдром восстановления иммунитета.
У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также отмечались аутоиммунные реакции (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.
Остеонекроз.
Случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с общепризнанными факторами риска, с прогрессирующей ВИЧ‑инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этой нежелательной реакции не известна.
Лактатацидоз и тяжелая гепатомегалия с жировой инфильтрацией печени.
При использовании нуклеозидных аналогов сообщалось о развитии лактатацидоза, обычно сопровождающегося жировой инфильтрацией печени. Лечение нуклеозидными аналогами должно быть отменено в случае появления гиперлактатемии и метаболического/лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого подъема активности печеночных трансаминаз.
Обострение гепатита после отмены лечения.
Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ‑инфекцией и сопутствующим гепатитом В после отмены рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина.
Ко‑инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС.
Профиль безопасности эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с ко‑инфекцией ВИЧ/ВГВ и ВИЧ/ВГС был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без ко‑инфекции.
Тем не менее, как и ожидалось, повышение активности АЛТ и АСТ у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ‑инфицированных пациентов.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не изучался у пациентов в возрасте старше 65 лет. Так как у пожилых пациентов часто отмечается снижение функции почек, то следует соблюдать осторожность при назначении рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина таким пациентам.
Дети.
Профиль безопасности рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина при применении у детей в возрасте от 12 до 18 лет сопоставим с таковым у взрослых.
В исследованиях применения эмтрицитабина у детей, дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдаемым у взрослых пациентов, часто наблюдалась анемия и очень часто - гиперпигментация.
Побочные действия, выявленные в пострегистрационном периоде.
В пострегистрационном периоде применения рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина были выявлены некоторые дополнительные побочные действия. Так как сведения о данных побочных действиях были получены на добровольной основе и размер популяции неизвестен, то оценить их частоту невозможно.
Нарушения обмена веществ и питания.
Увеличение массы тела.
Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей.
В пострегистрационном периоде отмечались серьезные кожные реакции с системными проявлениями, включая различные виды сыпи, сопровождаемые лихорадкой, волдырями, конъюнктивитом, ангионевротическим отеком, повышением значений функциональных проб печени и/или эозинофилией.
Interaction
Поскольку в рилпивирине + тенофовире + эмтрицитабином содержится эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид и тенофовира дизопроксила фумарат, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные для этих активными веществами или их комбинаций, могут возникать при применении рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина. Исследования лекарственного взаимодействия с этими препаратами проводились только у взрослых пациентов.
Рилпивирин метаболизируется, главным образом, с помощью изофермента P450.
(CYP3A). Поэтому лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие активность изофермента сYP3A, могут влиять на клиренс рилпивирина.
Препараты, противопоказанные для совместного применения.
Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина и лекарственных веществ, индуцирующих активность изоферментов сYP3A, что может приводить к снижению терапевтического эффекта рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина.
Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина с ингибиторами протонной помпы (из-за повышения pH в желудке), что может приводить к снижению терапевтического эффекта комбинированного рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина.
Диданозин. Одновременный прием рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина и диданозина противопоказан.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин - это комбинированный лекарственный препарат, поэтому его противопоказано применять одновременно с другими препаратами, содержащими любой из его компонентов: эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид или тенофовира дизопроксила фумарат.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин противопоказано применять одновременно с другими аналогами цитидина, например, с ламивудином.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не следует назначать одновременно с адефовиром дипивоксилом.
Лекарственные вещества, которые выводятся почками:
Поскольку эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся почками, совместное применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина с лекарственными веществами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых препаратов.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не должен применяться одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены. К таким препаратам, наряду с другими, относятся аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин‑2 (также называемый алдеслейкин).
Другие ННИОТ:
Противопоказано совместное применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина с другими ННИОТ.
Препараты, рекомендуемые для совместного применения с осторожностью.
Ингибиторы изоферментов цитохрома P450:
При совместном применении рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина с лекарственными средствами, ингибирующими активность изофермента сYP3A, отмечалось повышение концентрации рилпивирина в плазме.
Препараты, удлиняющие интервал QT:
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен использоваться с осторожностью при совместном применении с лекарствами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт». Имеется ограниченная информация относительно возможности фармакодинамического взаимодействия между рилпивирином и лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc на электрокардиограмме. В исследовании на здоровых добровольцах, применение сверх терапевтических доз рилпивирина (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день) сопровождалось удлинением интервала QTc на ЭКГ.
Субстраты Р‑гликопротеина:
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен назначаться с осторожностью с лекарственными веществами, являющимися субстратами Р‑гликопротеина (например, с дигоксином и дабигатраном). Рилпивирин ингибирует активность Р‑гликопротеина.
In vitro. Клиническая значимость этого ингибирования неизвестна. Рилпивирин может подавлять активность Р‑гликопротеина в кишечнике и влиять на метаболизм лекарств, транспортируемых Р‑гликопротеинами в кишечнике, например, на концентрацию дабигатрана. Это может привести к повышению концентрации в плазме таких препаратов. Рилпивирин ингибирует активную канальцевую секрецию креатинина в почках. Благодаря этому же механизму может быть повышена экспозиция метформина в крови. В начале или после окончания совместного применения рилпивирина и метформина состояние пациентов должно тщательно контролироваться.
Другие виды взаимодействия.
Взаимодействия между компонентами комбинированного рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина и совместно применяемыми лекарственными препаратами описываются ниже в Таблице 1 (повышение концентрации препарата показано стрелкой «↑», снижение - «↓» и отсутствие изменения - «↔».
Таблица 1. Взаимодействие между отдельными компонентами рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина и другими лекарственными средствами.
1 В исследовании лекарственного взаимодействия использовалась доза, превышавшая рекомендованную для оценки максимального эффекта рилпивирина гидрохлорида на концентрацию совместно назначаемого лекарственного препарата. Указания по дозированию применимы к рекомендованной дозе рилпивирина 25 мг один раз в день.
2 Препараты одного класса, у которых можно прогнозировать похожее лекарственное взаимодействие.
Исследования, проводившиеся с другими лекарственными препаратами.
Эмтрицитабин.
In vitro эмтрицитабин не подавляет метаболизм, опосредованный воздействием любого из следующих изоферментов сYP450 человека: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Эмтрицитабин не ингибирует активность фермента, ответственного за глюкуронизацию.
Не имеется клинически значимой фармакокинетической взаимосвязи при совместном назначении эмтрицитабина с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.
Тенофовира дизопроксила фумарат.
Совместное назначение ламивудина, индинавира, эфавиренза, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритонавиром), рибавирина или адефовира дипивоксила с тенофовира дизопроксила фумаратом не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия.
Комбинированный препарат эмтрицитабин + тенофовир.
Совместное назначение такролимуса с эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия.
Рилпивирин метаболизируется, главным образом, с помощью изофермента P450.
(CYP3A). Поэтому лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие активность изофермента сYP3A, могут влиять на клиренс рилпивирина.
Препараты, противопоказанные для совместного применения.
Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина и лекарственных веществ, индуцирующих активность изоферментов сYP3A, что может приводить к снижению терапевтического эффекта рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина.
Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина с ингибиторами протонной помпы (из-за повышения pH в желудке), что может приводить к снижению терапевтического эффекта комбинированного рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина.
Диданозин. Одновременный прием рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина и диданозина противопоказан.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин - это комбинированный лекарственный препарат, поэтому его противопоказано применять одновременно с другими препаратами, содержащими любой из его компонентов: эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид или тенофовира дизопроксила фумарат.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин противопоказано применять одновременно с другими аналогами цитидина, например, с ламивудином.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не следует назначать одновременно с адефовиром дипивоксилом.
Лекарственные вещества, которые выводятся почками:
Поскольку эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся почками, совместное применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина с лекарственными веществами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых препаратов.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не должен применяться одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены. К таким препаратам, наряду с другими, относятся аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин‑2 (также называемый алдеслейкин).
Другие ННИОТ:
Противопоказано совместное применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина с другими ННИОТ.
Препараты, рекомендуемые для совместного применения с осторожностью.
Ингибиторы изоферментов цитохрома P450:
При совместном применении рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина с лекарственными средствами, ингибирующими активность изофермента сYP3A, отмечалось повышение концентрации рилпивирина в плазме.
Препараты, удлиняющие интервал QT:
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен использоваться с осторожностью при совместном применении с лекарствами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт». Имеется ограниченная информация относительно возможности фармакодинамического взаимодействия между рилпивирином и лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc на электрокардиограмме. В исследовании на здоровых добровольцах, применение сверх терапевтических доз рилпивирина (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день) сопровождалось удлинением интервала QTc на ЭКГ.
Субстраты Р‑гликопротеина:
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен назначаться с осторожностью с лекарственными веществами, являющимися субстратами Р‑гликопротеина (например, с дигоксином и дабигатраном). Рилпивирин ингибирует активность Р‑гликопротеина.
In vitro. Клиническая значимость этого ингибирования неизвестна. Рилпивирин может подавлять активность Р‑гликопротеина в кишечнике и влиять на метаболизм лекарств, транспортируемых Р‑гликопротеинами в кишечнике, например, на концентрацию дабигатрана. Это может привести к повышению концентрации в плазме таких препаратов. Рилпивирин ингибирует активную канальцевую секрецию креатинина в почках. Благодаря этому же механизму может быть повышена экспозиция метформина в крови. В начале или после окончания совместного применения рилпивирина и метформина состояние пациентов должно тщательно контролироваться.
Другие виды взаимодействия.
Взаимодействия между компонентами комбинированного рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина и совместно применяемыми лекарственными препаратами описываются ниже в Таблице 1 (повышение концентрации препарата показано стрелкой «↑», снижение - «↓» и отсутствие изменения - «↔».
Таблица 1. Взаимодействие между отдельными компонентами рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина и другими лекарственными средствами.
| Лекарственные препараты | Воздействие на фармакокинетические параметры (AUC, сmax, минимальная концентрация в плазме (Cmin) других препаратов | Рекомендации по одновременному приему с другими препаратами |
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Антиретровирусные средства | ||
| Нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ/Н(т)ИОТ) | ||
| Диданозин/ Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось. | Одновременный прием рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина и диданозина не рекомендуется. |
| Диданозин (400 мг один раз в день)/ Рилпивирин1 | Диданозин: AUC: ↑ 12% сmin: не применимо сmax: ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ сmin: ↔ | |
| Тенофовира дизопроксила фумарат | Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% увеличению системного воздействия диданозина, что может привести к повышению риска нежелательных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом. Совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в день связано со значимым снижением количества сD4 клеток, возможно вследствие внутриклеточного взаимодействия, повышающего концентрацию фосфорилированного (активного) диданозина. Совместное назначение сниженной дозы диданозина 250 мг с тенофовира дизопроксила фумаратом сопровождалось сообщениями о высокой частоте вирусологической неэффективности при использовании нескольких изучаемых комбинированных лекарственных форм для лечения ВИЧ‑1 инфекции. | |
| Ингибиторы протеазы, усиленные низкой дозой ритонавира | ||
| Атазанавир/ Ритонавир/ | Одновременный прием комбинации рилпивирин/тенофовир/ эмтрицитабин с усиленными ритонавиром ИП вызывает повышение концентрации рилпивирина в плазме (ингибирование изоферментов сYP3A). Коррекция дозы не требуется. | |
| Рилпивирин | ||
| Атазанавир (300 мг один раз в день)/ Ритонавир (100 мг один раз в день)/ (300 мг один раз в день) | Атазанавир: AUC: ↓ 25% сmax: ↓ 28% сmin: ↓ 26% Тенофовир: AUC: ↑ 37% сmax: ↑ 34% сmin: ↑ 29% | |
| Дарунавир/ | ||
| Дарунавир (800 мг один раз в день)/ | Дарунавир: AUC: ↔ сmin: ↓ 11% AUC: ↑ 130% сmin: ↑ 178% сmax: ↑ 79% | |
| AUC: ↔ AUC: ↑ 22% сmin: ↑ 37% | ||
| Лопинавир/ | ||
| Лопинавир (400 мг 1 раз в день)/ (100 мг 2 раза в день)/ (мягкие капсулы) | Лопинавир: AUC: ↔ AUC: ↑ 52% сmin: ↑ 74% сmax: ↑ 129% | |
| (300 мг 1 раз в день) | Лопинавир/Ритонавир: AUC: ↔ AUC: ↑ 32% сmin: ↑ 51% | |
| Антагонисты рецептора сCR5 | ||
| Маравирок/ | Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия. | |
| Маравирок (300 мг 2 раза в день)/ | AUC: ↔ Концентрация тенофовира не измерялась, взаимодействия не ожидается. | |
| Ингибиторы интегразы | ||
| Ралтегравир/ | ||
| Ралтегравир: AUC: ↑ 9% сmin: ↑ 27% сmax: ↑ 10% AUC: ↔ | ||
| Ралтегравир (400 мг два раза в день)/ Тенофовир дизопроксила фумарат | AUC: ↑ 49% с12 h: ↑ 3% сmax: ↑ 64% (механизм взаимодействия неизвестен). AUC: ↓ 10% с12 h: ↓ 13% сmax: ↓ 23% | |
| Другие противовирусные препараты | ||
| Комбинация: Ледипасвир/ Софосбувир | Было показано увеличение концентрации тенофовира при совместном применении с комбинацией ледипасвир/софосбувир. | Пациенты, принимающие рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин совместно с комбинацией ледипасвир/софосбувир, должны находиться под наблюдением на предмет возникновения нежелательных реакций, обусловленных тенофовиром. |
| Рибавирин | Взаимодействие с компонентами рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина не изучалось. | |
| Телапревир/ | Телапревир: AUC: ↓ 5% сmax: ↓ 3% AUC: ↑ 78% сmin: ↑ 93% сmax: ↑ 49% | Совместное применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина и телапревира может вызывать увеличение концентрации рилпивирина в плазме. |
| ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Кетоконазол/ | Сопутствующее использование рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина с азольными противогрибковыми препаратами может вызывать повышение концентрации рилпивирина в плазме (ингибирование изоферментов сYP3A). При дозе рилпивирина 25 мг коррекции дозы не требуется. | |
| Кетоконазол Флуконазол2 Итраконазол2 Позаконазол2 Вориконазол2 | Кетоконазол: AUC: ↓ 24% сmin: ↓ 66% сmin: ↑ 76% сmax: ↑ 30% | |
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Рифабутин/ | При совместном применении рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина с рифабутином возможно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента сYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина. В случае необходимости совместного применения рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина и рифабутина рекомендуется дополнительно принимать 25 мг рилпивирина в день в течение всего периода совместного применения с рифабутином. Вместе с прекращением приема рифабутина необходимо отменить и дополнительный прием 25 мг рилпивирина. | |
| Рифабутин | Рифабутин: AUC: ↔ 25‑O‑дезацетил‑рифабутин: AUC: ↔ AUC: ↓ 42% сmin: ↓ 48% сmax: ↓ 31% (50 мг один раз в день): AUC: ↑ 16% сmax: ↑ 43% (по сравнению с приемом 25 мг рилпивирина 1 раз в день без каких-либо других препаратов). | |
| Рифампицин/ | Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не должен использоваться в комбинации с рифампицином, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента сYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Тенрилтаб. | |
| Рифампицин (600 мг один раз в день)/ | Рифампицин: AUC: ↔ 25‑O‑дезацетил‑рифампицин: AUC: ↓ 9% AUC: ↓ 80% сmin: ↓ 89% сmax: ↓ 69% | |
| AUC: ↔ AUC: ↔ | ||
| Рифапентин2 | Это может привести к снижению терапевтической эффективности рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина. | |
| АНТИБИОТИКИ ГРУППЫ МАКРОЛИДОВ | ||
| Кларитромицин Эритромицин Тролеандомицин | Взаимодействие с каким-либо компонентом рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина не изучалось. | Одновременный прием рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина с макролидными антибиотиками может вызвать повышение концентрации рилпивирина в плазме (ингибирование активности изоферментов сYP3A). Если имеется возможность, следует обсудить вопрос об использовании альтернативных препаратов, например, азитромицина. |
| ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Карбамазепин Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин | Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата не изучалось. | Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не должен использоваться в комбинации с противосудорожными препаратами, поскольку при совместном применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента сYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина. |
| ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ | ||
| Дексаметазон (системный, за исключением использования однократных доз) | Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не должен использоваться в комбинации с системным дексаметазоном, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента сYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина. Следует обсудить вопрос об использовании альтернативных препаратов, особенно при длительном лечении. | |
| ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ | ||
| Омепразол/ | Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не должен использоваться в комбинации с ингибиторами протонной помпы, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (снижение всасывания, повышение pH желудка). Это может привести к снижению терапевтической эффективности рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина. | |
| Омепразол (20 мг один раз в день)/ Лансопразол2 Рабепразол2 Пантопразол2 Эзомепразол2 | Омепразол: AUC: ↓ 14% сmax: ↓ 14% AUC: ↓ 40% сmin: ↓ 33% сmax: ↓ 40% | |
| АНТАГОНИСТЫ H2‑ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ | ||
| Фамотидин/ | Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен использоваться с особой осторожностью в комбинации с антагонистами H2‑рецепторов, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (снижение всасывания, повышение pH желудка). Должны использоваться только те антагонисты H2‑рецепторов, которые можно применять один раз в день. Следует строго следить за схемой дозирования антагонистов H2‑рецепторов, которые должны назначаться, как минимум, за 12 часов до или через 4 часа после получения рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина. | |
| Фамотидин (однократная доза 40 мг за 12 часов до приема рилпивирина)/ Циметидин2 Низатидин2 Ранитидин2 | сmax: ↑ 21% | |
| (однократная доза 40 мг за 2 часа до приема рилпивирина)/ | AUC: ↓ 76% | |
| (однократная доза 40 мг за 4 часа до приема рилпивирина)/ | AUC: ↑ 13% | |
| АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА | ||
| Антациды (например, гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция) | Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен использоваться с осторожностью в комбинации с антацидами, поскольку при сопутствующем назначении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (снижение всасывания, повышение pH желудка). Антациды должны назначаться либо, как минимум, за 2 часа до или через 4 часа после получения рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина. | |
| НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ | ||
| Метадон/ | При одновременном приеме метадона и рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина коррекции дозы не требуется. Однако рекомендуется наблюдать за клиническим состоянием пациента, поскольку некоторым пациентам может потребоваться коррекция поддерживающей дозы метадона. | |
| Метадон (60-100 мг один раз в день, индивидуализированная доза)/ | R(-) метадон: AUC: ↓ 16% сmin: ↓ 22% AUC: ↔* сmin: ↔* сmax: ↔* *на основании исторического контроля. | |
| Метадон: AUC: ↔ AUC: ↔ | ||
| НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ | ||
| Парацетамол/ | Коррекции дозы не требуется. | |
| Парацетамол (однократная доза 500 мг)/ | Парацетамол: AUC: ↔ AUC: ↔ сmin: ↑ 26% | |
| Тенофовира дизопроксила фумарат | ||
| ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ | ||
| Этинилэстрадиол/ Норэтиндрон/ | ||
| Этинилэстрадиол (0,035 мг один раз в день)/ Норэтиндрон (1 мг один раз в день)/ | Этинилэстрадиол: AUC: ↔ сmax: ↑ 17% Норэтиндрон: AUC: ↔ AUC: ↔* | |
| AUC: ↔ AUC: ↔ | ||
| АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Дигоксин | Может повыситься концентрация дигоксина в плазме (ингибирование Р‑гликопротеина в кишечнике). Рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина в крови при совместном назначении с рилпивирином + тенофовиром + эмтрицитабином. | |
| АНТИКОАГУЛЯНТЫ | ||
| Дабигатран | Дабигатран следует с осторожностью назначать вместе с рилпивирином + тенофовиром + эмтрицитабином, поскольку предполагается повышение концентрации дабигатрана в плазме крови (ингибирование Р‑гликопротеина в кишечнике). | |
| ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА | ||
| Метформин (однократная доза 850 мг)/ | Метформин: AUC: ↔ | |
| ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ | ||
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) | Не проводилось исследований взаимодействий ни с одним из активных компонентов препарата Тенрилтаб. | Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не должен использоваться одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку при сопутствующем назначении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме. |
| ИНГИБИТОРЫ ГМГ‑КоА‑РЕДУКТАЗЫ | ||
| Аторвастатин/ | ||
| Аторвастатин (40 мг один раз в день)/ | Аторвастатин: AUC: ↔ сmin: ↓ 15% сmax: ↑ 35% AUC: ↔ сmax: ↓ 9% | |
| ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5 ТИПА (ФДЭ‑5) | ||
| Силденафил/ | ||
| Силденафил (однократная доза 50 мг)/ Варденафил2 Тадалафил2 | Силденафил: AUC: ↔ AUC: ↔ | |
| Тенофовира дизопроксил фумарат | ||
1 В исследовании лекарственного взаимодействия использовалась доза, превышавшая рекомендованную для оценки максимального эффекта рилпивирина гидрохлорида на концентрацию совместно назначаемого лекарственного препарата. Указания по дозированию применимы к рекомендованной дозе рилпивирина 25 мг один раз в день.
2 Препараты одного класса, у которых можно прогнозировать похожее лекарственное взаимодействие.
Исследования, проводившиеся с другими лекарственными препаратами.
Эмтрицитабин.
In vitro эмтрицитабин не подавляет метаболизм, опосредованный воздействием любого из следующих изоферментов сYP450 человека: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Эмтрицитабин не ингибирует активность фермента, ответственного за глюкуронизацию.
Не имеется клинически значимой фармакокинетической взаимосвязи при совместном назначении эмтрицитабина с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.
Тенофовира дизопроксила фумарат.
Совместное назначение ламивудина, индинавира, эфавиренза, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритонавиром), рибавирина или адефовира дипивоксила с тенофовира дизопроксила фумаратом не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия.
Комбинированный препарат эмтрицитабин + тенофовир.
Совместное назначение такролимуса с эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия.
Overdose
При возникновении передозировки состояние пациента должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков токсичности. Также, при необходимости, должна проводиться стандартная поддерживающая терапия, включающая наблюдение за клиническим состоянием, контроль основных показателей состояния организма и данных ЭКГ (длина интервала QT).
Специфического антидота нет. До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира может быть выведено из организма с помощью гемодиализа. Нет данных о возможности выведения эмтрицитабина или тенофовира из организма с помощью перитонеального диализа. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связывающей способностью с белками плазмы крови, диализ в случае передозировки неэффективен. Для удаления не всосавшегося в ЖКТ рилпивирина гидрохлорида также может быть использован активированный уголь.
Специфического антидота нет. До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира может быть выведено из организма с помощью гемодиализа. Нет данных о возможности выведения эмтрицитабина или тенофовира из организма с помощью перитонеального диализа. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связывающей способностью с белками плазмы крови, диализ в случае передозировки неэффективен. Для удаления не всосавшегося в ЖКТ рилпивирина гидрохлорида также может быть использован активированный уголь.
Special instructions
Пациенты должны быть предупреждены, что современные антиретровирусные препараты не излечивают от ВИЧ‑инфекции, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ‑инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предотвращения заражения ВИЧ‑инфекцией.
Вирусологическая неэффективность терапии и развитие резистентности.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не оценивался у пациентов, имевших в анамнезе вирусологическую неэффективность при терапии каким-либо антиретровирусным средством.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не должен назначаться пациентам с ВИЧ‑1 инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R. Следует руководствоваться перечнем связанных с рилпивирином мутаций только при назначении рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина пациентам, ранее не получавшим терапию.
У участников исследования, получавших эмтрицитабин + тенофовир в комбинации с рилпивирином с РНК ВИЧ‑1 свыше 100000 копий/мл на момент начала терапии чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа, по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ‑1 были не более 100000 копий/мл.
Наблюдаемая вирусологическая неэффективность у пациентов с показателями РНК ВИЧ‑1 свыше 100000 копий/мл на момент начала терапии при лечении комбинацией эмтрицитабин + тенофовир и рилпивирин приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей терапии рилпивирином, чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину, по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью, получавшими препарат эфавиренз.
В связи с этим применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина показано для лечения инфекции ВИЧ‑1 в качестве первой линии терапии у пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ‑1 в пределах не более 100000 копий/мл.
Как и для других антиретровирусных препаратов, перед началом терапии рилпивирином + тенофовиром + эмтрицитабином следует проанализировать генотипическую устойчивость.
Влияние на сердечно-сосудистую систему.
Назначение рилпивирина в сверхтерапевтических дозах (75 мг и 300 мг один раз в день), сопровождается удлинением интервала QTc на электрокардиограмме (ЭКГ).
Использование рекомендованной дозы рилпивирина 25 мг один раз в день не сопровождается клинически значимым влиянием на длину интервала QTc. Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен использоваться с осторожностью при совместном применении с препаратами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт».
Совместное назначение с другими лекарственными препаратами.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не должен назначаться совместно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила фумарат или другие аналоги цитидина, например, ламивудин.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не следует применять совместно с рилпивирином, за исключением тех случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при совместном приеме с рифабутином).
Совместное назначение комбинации рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина и диданозина.
Противопоказано совместное назначение этих препаратов, поскольку системное воздействие диданозина значимо повышается после совместного применения с тенофовира дизопроксила фумаратом, что может повысить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом.
Нарушение функции почек.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин противопоказано назначать пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин). Данным пациентам требуется корректировка интервала режима дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что не может быть осуществлено при использовании комбинированного препарата.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не должен приниматься совместно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены.
При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).
Рекомендуется оценивать клиренс креатинина у всех пациентов до начала лечения рилпивирином + тенофовиром + эмтрицитабином, а также оценивать функцию почек (клиренс креатинина и концентрацию фосфатов в плазме) через 2-4 недели и через 3 месяца после начала применения препарата, а затем каждые 3-6 месяцев у пациентов без факторов риска развития нарушения функции почек. У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов с нарушением функции почек в анамнезе на фоне применения адефовира дипивоксила, следует чаще контролировать функцию почек.
Если у какого-либо пациента, получающего рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин, концентрация фосфатов в сыворотке составляет <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до <50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентраций глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче. Поскольку рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин является комбинированным лекарственным средством, и интервалы дозирования его отдельных компонентов не могут быть изменены, лечение рилпивирином + тенофовиром + эмтрицитабином следует прекращать у пациентов с подтвержденным снижением клиренса креатинина до <50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Если показана отмена одного из компонентов препарата или необходима коррекция дозы, можно использовать имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата.
Влияние на костную ткань.
С помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) было выявлено небольшое, но статистически значимое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и содержания минералов в костной ткани (СМКТ) по сравнению с исходным значением, которое оказалось одинаковым для группы рилпивирина и контрольной группы.
Имеются данные о снижении МПКТ в позвоночнике и изменении уровня биомаркеров костной ткани в сравнении с исходным значением у пациентов, получающих лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Однако не отмечалось повышения риска переломов или признаков клинически значимых костных нарушений.
Костные нарушения (иногда способствующие развитию переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на наличие костных нарушений следует обратиться за соответствующей консультацией к врачу-специалисту.
Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией, вызванной вирусом гепатита В или С.
У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих антиретровирусную терапию, отмечается повышенный риск развития тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций, связанных с нарушением функции печени.
Для выбора оптимального метода лечения пациентов с ВИЧ‑инфекцией и сопутствующим гепатитом В, врачи должны обращаться к современным руководствам по лечению ВИЧ‑инфекции.
При одновременном назначении препаратов для лечения гепатита В или С см также инструкции по применению этих препаратов. Безопасность и эффективность рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина при лечении хронического гепатита В не оценивалась. Эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации демонстрировали активность в отношении вируса гепатита в в фармакодинамических исследованиях.
При отмене рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина у пациентов с ВИЧ‑инфекцией и сопутствующим гепатитом В может возникнуть тяжелое обострение гепатита. Клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ‑инфекцией и сопутствующим гепатитом В, у которых был отменен рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин, следует тщательно контролировать как минимум в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В подобных случаях может быть обосновано возобновление лечения гепатита В. У пациентов с тяжелым заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращать терапию, поскольку обострение гепатита после отмены препарата может привести к декомпенсации.
Заболевания печени.
Безопасность и эффективность рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина у пациентов со значимыми фоновыми заболеваниями печени не оценивались. У пациентов с недостаточностью функции печени фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени, поэтому наличие недостаточности функции печени не должно существенно влиять на активность препарата. Пациентам с недостаточностью функции печени легкой или средней степени (класс А и В по шкале Чайлд‑Пью) не требуется коррекция дозы рилпивирина гидрохлорида. Применение рилпивирина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелой недостаточностью функции печени (класс С по шкале Чайлд‑Пью). Изучение фармакокинетики тенофовира у пациентов с недостаточностью функции печени показало, что коррекция дозы у этих пациентов не требуется.
Маловероятно, что пациентам с недостаточностью функции печени легкой и средней степени может потребоваться коррекция дозы рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен использоваться с осторожностью у пациентов с недостаточностью функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд‑Пью) и противопоказан для назначения пациентам с недостаточностью функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд‑Пью).
У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе также отмечается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов имеются признаки ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о приостановлении или отмене лечения.
Лактатацидоз.
При использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о развитии лактатацидоза, обычно сопровождавшегося жировой инфильтрацией печени. Ранние проявления этого состояния (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы нарушения пищеварения в легкой форме (тошнота, рвота, боль в животе), неспецифические симптомы (недомогание, потеря аппетита, снижение массы тела), респираторные симптомы (частое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость). Лактатацидоз связан с высоким уровнем смертности и может сопровождаться панкреатитом, недостаточностью функции печени и почек.
Лактатацидоз обычно возникает после нескольких месяцев терапии.
Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического/лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро увеличивающейся активности аминотрансфераз. Аналоги нуклеозидов должны с осторожностью назначаться всем пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Особому риску могут быть подвержены пациенты с сопутствующей ВГС‑инфекцией, получающие альфа‑интерферон и рибавирин.
Пациенты с повышенным риском должны находиться под тщательным контролем.
Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК).
Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ‑инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдаленные последствия этого явления в настоящее время не известны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы (ИП), а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира. Следует рассмотреть вопрос о необходимости контроля концентрации липидов в сыворотке натощак и концентрации глюкозы в крови. При наличии клинических показаний, должно проводиться лечение липидных нарушений.
Митохондриальные нарушения.
Нуклеозиды и аналоги нуклеозидов продемонстрировали способность вызывать in vitro >in vitro и in vivo >in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ‑негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ‑негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений.
Воспалительный синдром восстановления иммунитета.
К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ‑инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения.
Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунитета. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.
Остеонекроз.
Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ‑инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднении в движениях.
Пожилые пациенты.
Применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина не изучалось у пациентов старше 65 лет. У пожилых пациентов отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат должен назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.
Контрацепция у мужчин и женщин.
Во время приема рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина должны применяться эффективные средства контрацепции.
Репродуктивная функция.
Не имеется данных о влиянии рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина на фертильность у людей.
Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида или тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не влияет или оказывает незначительное воздействие на способность управления транспортом и работу с механизмами. Исследований по изучению влияния препарата на способность управления транспортом и работу с механизмами не проводилось.
Однако пациентов следует проинформировать о возможности возникновения усталости, головокружения и сонливости во время лечения рилпивирином + тенофовиром + эмтрицитабином. Это должно учитываться при оценке способности пациента управлять транспортом и работать с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Вирусологическая неэффективность терапии и развитие резистентности.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не оценивался у пациентов, имевших в анамнезе вирусологическую неэффективность при терапии каким-либо антиретровирусным средством.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не должен назначаться пациентам с ВИЧ‑1 инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R. Следует руководствоваться перечнем связанных с рилпивирином мутаций только при назначении рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина пациентам, ранее не получавшим терапию.
У участников исследования, получавших эмтрицитабин + тенофовир в комбинации с рилпивирином с РНК ВИЧ‑1 свыше 100000 копий/мл на момент начала терапии чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа, по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ‑1 были не более 100000 копий/мл.
Наблюдаемая вирусологическая неэффективность у пациентов с показателями РНК ВИЧ‑1 свыше 100000 копий/мл на момент начала терапии при лечении комбинацией эмтрицитабин + тенофовир и рилпивирин приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей терапии рилпивирином, чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину, по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью, получавшими препарат эфавиренз.
В связи с этим применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина показано для лечения инфекции ВИЧ‑1 в качестве первой линии терапии у пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ‑1 в пределах не более 100000 копий/мл.
Как и для других антиретровирусных препаратов, перед началом терапии рилпивирином + тенофовиром + эмтрицитабином следует проанализировать генотипическую устойчивость.
Влияние на сердечно-сосудистую систему.
Назначение рилпивирина в сверхтерапевтических дозах (75 мг и 300 мг один раз в день), сопровождается удлинением интервала QTc на электрокардиограмме (ЭКГ).
Использование рекомендованной дозы рилпивирина 25 мг один раз в день не сопровождается клинически значимым влиянием на длину интервала QTc. Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен использоваться с осторожностью при совместном применении с препаратами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт».
Совместное назначение с другими лекарственными препаратами.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не должен назначаться совместно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила фумарат или другие аналоги цитидина, например, ламивудин.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не следует применять совместно с рилпивирином, за исключением тех случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при совместном приеме с рифабутином).
Совместное назначение комбинации рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина и диданозина.
Противопоказано совместное назначение этих препаратов, поскольку системное воздействие диданозина значимо повышается после совместного применения с тенофовира дизопроксила фумаратом, что может повысить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом.
Нарушение функции почек.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин противопоказано назначать пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин). Данным пациентам требуется корректировка интервала режима дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что не может быть осуществлено при использовании комбинированного препарата.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не должен приниматься совместно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены.
При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).
Рекомендуется оценивать клиренс креатинина у всех пациентов до начала лечения рилпивирином + тенофовиром + эмтрицитабином, а также оценивать функцию почек (клиренс креатинина и концентрацию фосфатов в плазме) через 2-4 недели и через 3 месяца после начала применения препарата, а затем каждые 3-6 месяцев у пациентов без факторов риска развития нарушения функции почек. У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов с нарушением функции почек в анамнезе на фоне применения адефовира дипивоксила, следует чаще контролировать функцию почек.
Если у какого-либо пациента, получающего рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин, концентрация фосфатов в сыворотке составляет <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до <50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентраций глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче. Поскольку рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин является комбинированным лекарственным средством, и интервалы дозирования его отдельных компонентов не могут быть изменены, лечение рилпивирином + тенофовиром + эмтрицитабином следует прекращать у пациентов с подтвержденным снижением клиренса креатинина до <50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Если показана отмена одного из компонентов препарата или необходима коррекция дозы, можно использовать имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата.
Влияние на костную ткань.
С помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) было выявлено небольшое, но статистически значимое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и содержания минералов в костной ткани (СМКТ) по сравнению с исходным значением, которое оказалось одинаковым для группы рилпивирина и контрольной группы.
Имеются данные о снижении МПКТ в позвоночнике и изменении уровня биомаркеров костной ткани в сравнении с исходным значением у пациентов, получающих лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Однако не отмечалось повышения риска переломов или признаков клинически значимых костных нарушений.
Костные нарушения (иногда способствующие развитию переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на наличие костных нарушений следует обратиться за соответствующей консультацией к врачу-специалисту.
Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией, вызванной вирусом гепатита В или С.
У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих антиретровирусную терапию, отмечается повышенный риск развития тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций, связанных с нарушением функции печени.
Для выбора оптимального метода лечения пациентов с ВИЧ‑инфекцией и сопутствующим гепатитом В, врачи должны обращаться к современным руководствам по лечению ВИЧ‑инфекции.
При одновременном назначении препаратов для лечения гепатита В или С см также инструкции по применению этих препаратов. Безопасность и эффективность рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина при лечении хронического гепатита В не оценивалась. Эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации демонстрировали активность в отношении вируса гепатита в в фармакодинамических исследованиях.
При отмене рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина у пациентов с ВИЧ‑инфекцией и сопутствующим гепатитом В может возникнуть тяжелое обострение гепатита. Клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ‑инфекцией и сопутствующим гепатитом В, у которых был отменен рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин, следует тщательно контролировать как минимум в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В подобных случаях может быть обосновано возобновление лечения гепатита В. У пациентов с тяжелым заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращать терапию, поскольку обострение гепатита после отмены препарата может привести к декомпенсации.
Заболевания печени.
Безопасность и эффективность рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина у пациентов со значимыми фоновыми заболеваниями печени не оценивались. У пациентов с недостаточностью функции печени фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени, поэтому наличие недостаточности функции печени не должно существенно влиять на активность препарата. Пациентам с недостаточностью функции печени легкой или средней степени (класс А и В по шкале Чайлд‑Пью) не требуется коррекция дозы рилпивирина гидрохлорида. Применение рилпивирина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелой недостаточностью функции печени (класс С по шкале Чайлд‑Пью). Изучение фармакокинетики тенофовира у пациентов с недостаточностью функции печени показало, что коррекция дозы у этих пациентов не требуется.
Маловероятно, что пациентам с недостаточностью функции печени легкой и средней степени может потребоваться коррекция дозы рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин должен использоваться с осторожностью у пациентов с недостаточностью функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд‑Пью) и противопоказан для назначения пациентам с недостаточностью функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд‑Пью).
У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе также отмечается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов имеются признаки ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о приостановлении или отмене лечения.
Лактатацидоз.
При использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о развитии лактатацидоза, обычно сопровождавшегося жировой инфильтрацией печени. Ранние проявления этого состояния (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы нарушения пищеварения в легкой форме (тошнота, рвота, боль в животе), неспецифические симптомы (недомогание, потеря аппетита, снижение массы тела), респираторные симптомы (частое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость). Лактатацидоз связан с высоким уровнем смертности и может сопровождаться панкреатитом, недостаточностью функции печени и почек.
Лактатацидоз обычно возникает после нескольких месяцев терапии.
Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического/лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро увеличивающейся активности аминотрансфераз. Аналоги нуклеозидов должны с осторожностью назначаться всем пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Особому риску могут быть подвержены пациенты с сопутствующей ВГС‑инфекцией, получающие альфа‑интерферон и рибавирин.
Пациенты с повышенным риском должны находиться под тщательным контролем.
Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК).
Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ‑инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдаленные последствия этого явления в настоящее время не известны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы (ИП), а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира. Следует рассмотреть вопрос о необходимости контроля концентрации липидов в сыворотке натощак и концентрации глюкозы в крови. При наличии клинических показаний, должно проводиться лечение липидных нарушений.
Митохондриальные нарушения.
Нуклеозиды и аналоги нуклеозидов продемонстрировали способность вызывать in vitro >in vitro и in vivo >in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ‑негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ‑негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений.
Воспалительный синдром восстановления иммунитета.
К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ‑инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения.
Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунитета. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.
Остеонекроз.
Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ‑инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднении в движениях.
Пожилые пациенты.
Применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина не изучалось у пациентов старше 65 лет. У пожилых пациентов отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат должен назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.
Контрацепция у мужчин и женщин.
Во время приема рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина должны применяться эффективные средства контрацепции.
Репродуктивная функция.
Не имеется данных о влиянии рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина на фертильность у людей.
Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида или тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не влияет или оказывает незначительное воздействие на способность управления транспортом и работу с механизмами. Исследований по изучению влияния препарата на способность управления транспортом и работу с механизмами не проводилось.
Однако пациентов следует проинформировать о возможности возникновения усталости, головокружения и сонливости во время лечения рилпивирином + тенофовиром + эмтрицитабином. Это должно учитываться при оценке способности пациента управлять транспортом и работать с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Conditions of vacation from pharmacies
Отпускают по рецепту.
Storage conditions
В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Used in the treatment of
Contraindications of the components
Противопоказания Rilpivirine+Tenofovir+Emtricitabine.
Повышенная чувствительность к рилпивирину. тенофовиру. эмтрицитабину. детский возраст до 18 лет. нарушение функции почек средней и тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <50 мл/мин). нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью). период грудного вскармливания. дефицит лактазы. непереносимость лактозы. глюкозо-галактозная мальабсорбция.Одновременное применение комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир со следующими ЛС:
- содержащие монокомпоненты указанной выше комбинации;
- ННИОТ;
- противосудорожные - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
- противотуберкулезные - рифабутин, рифампицин, рифапентин;
- ингибиторы протонного насоса. такие как омепразол. эзомепразол. лансопразол. пантопразол. рабепразол;
- ГКС системного действия - дексаметазон (при приеме более чем одной дозы);
- на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
- диданозин;
- аналоги цитидина (ламивудин);
- адефовира дипивоксил;
- обладающими нефротоксичностью (аминогликозиды. амфотерицин В) или оказывающими нефротоксическое действие (фоскарнет. ганцикловир. пентамидин. ванкомицин. цидофовир или интерлейкин-2 (в тч алдеслейкин). или вскоре после их отмены.
Противопоказания Emtricitabine.
Повышенная чувствительность к эмтрицитабину. дети младше 3 лет или с массой тела менее 33 кг. период лактации. одновременное применение с комбинированными препаратами. содержащими эмтрицитабин. а также с ламивудином. залцитабином. дефицит лактазы. непереносимость лактозы. глюкозо-галактозная мальабсорбция.Противопоказания Tenofovir.
Повышенная чувствительность. почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или хроническая почечная недостаточность. требующая проведения гемодиализа (безопасность не установлена). одновременный прием с другими ЛС. содержащими тенофовир. и с адефовиром ( см «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»). период лактации. возраст до 12 лет и масса тела <35 кг (эффективность и безопасность не установлены). возраст от 12 до 18 лет при нарушении функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования).Side effects of the components
Побочные эффекты Rilpivirine+Tenofovir+Emtricitabine.
Наиболее часто регистрировавшимися побочными реакциями. вероятно связанными с приемом рилпивирина гидрохлорида. эмтрицитабина. тенофовира дизопроксила фумарата. были тошнота (9%). головокружение (8%). необычные сновидения (7%). головная боль (6%). диарея (5%) и бессонница (5%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этих исследованиях соответствовал предшествующему опыту использования этих ЛС. когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными ЛС.Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов. получавших тенофовира дизопроксила фумарат. что иногда приводило к костным нарушениям (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у больных, получающих комбинацию эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир.
Применение тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактатацидоза, тяжелой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофии.
Отмена комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита.
Побочные реакции комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости. с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). включая единичные случаи.
Со стороны крови и лимфатической системы.
Эмтрицитабин: часто - нейтропения, нечасто - анемия1.
Рилпивирина гидрохлорид. Часто - снижение количества лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа тромбоцитов.
Со стороны иммунной системы.
Эмтрицитабин. Часто - аллергические реакции.
Рилпивирина гидрохлорид. Нечасто - воспалительный синдром восстановления иммунитета.
Со стороны обмена веществ и питания.
Эмтрицитабин. Часто - гипергликемия, гипетриглицеридемия.
Рилпивирина гидрохлорид. Очень часто - повышение концентрации общего холестерина (натощак), повышение концентрации ЛПНП (натощак); часто - снижение аппетита, повышение концентрации триглицеридов.
Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто - гипофосфатемия2; нечасто - гипокалиемия2; редко - лактатацидоз.
Нарушение психики.
Эмтрицитабин. Часто - бессонница, необычные сновидения.
Рилпивирина гидрохлорид. Часто - депрессия, бессонница, необычные сновидения, нарушение сна, подавленное настроение.
Со стороны нервной системы.
Эмтрицитабин. Очень часто - головная боль; часто - головокружение.
Рилпивирина гидрохлорид. Очень часто - головная боль; часто - головокружение, сонливость.
Тенофовира дизопроксила фумарат. Очень часто - головокружение; часто - головная боль.
Со стороны ЖКТ.
Эмтрицитабин. Очень часто - диарея. тошнота. часто - повышение активности амилазы. включая повышение активности панкреатической амилазы. повышение активности липазы сыворотки. рвота. боль в животе. диспепсия.
Рилпивирина гидрохлорид. Очень часто - тошнота. повышение активности панкреатической амилазы. часто - боль в животе. рвота. повышение активности липазы. дискомфорт в животе. сухость во рту.
Тенофовира дизопроксила фумарат. Очень часто - диарея. рвота. тошнота. часто - боль в животе. вздутие живота. метеоризм. нечасто - панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы.
Эмтрицитабин. Часто - повышение активности АСТ и/или АЛТ, гипербилирубинемия.
Рилпивирина гидрохлорид. Очень часто - повышение активности АСТ и/или АЛТ; часто - повышение концентрации билирубина.
Тенофовира дизопроксила фумарат. Часто - повышение активности АСТ и/или АЛТ; редко - жировая инфильтрация печени, гепатит.
Со стороны кожи и подкожной ткани.
Эмтрицитабин: часто - сыпь. в тч везикулобулезная. пустулезная. макулопапулезная. зуд. крапивница. изменение цвета кожи (усиление пигментации)1. нечасто - ангионевротический отек3.
Рилпивирина гидрохлорид. Часто - сыпь.
Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто - сыпь; редко - ангионевротический отек3.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Эмтрицитабин. Очень часто - повышение активности креатинкиназы.
Тенофовира дизопроксила фумарат: нечасто - рабдомиолиз2, мышечная слабость2; редко - остеомаляция (проявляющаяся в виде костной боли и иногда способствующая развитию переломов)2, 3, миопатия2.
Со стороны функции почек и мочевыводящих путей.
Тенофовира дизопроксила фумарат: нечасто - повышение концентрации креатинина. протеинурия редко - почечная недостаточность (острая и хроническая). острый канальцевый некроз. проксимальная тубулопатия. включая синдром Фанкони. нефрит (включая острый интерстициальный нефрит3). нефрогенный несахарный диабет.
Нарушения общего состояния и реакции в месте применения.
Эмтрицитабин. Часто - боль, астения.
Рилпивирина гидрохлорид. Часто - усталость.
Тенофовира дизопроксила фумарат. Очень часто - астения.
1При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (повышенная пигментация) очень часто.
2Эта побочная реакция может возникнуть как осложнение проксимальной тубулопатии. В отсутствии данного состояния она не считается связанной с применением тенофовира дизопроксила фумарата.
3Данная побочная реакция была выявлена при постмаркетинговом наблюдении, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Частотная категория оценивалась на основании статистических расчетов. исходя из общего количества пациентов. подвергшихся воздействию эмтрицитабина в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (N=1563) или в рандомизированных. контролируемых клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата и в программе расширенного доступа (N=7319).
Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, ЛПВП (натощак) - 4 мг/дл, ЛПНП (натощак) - 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) - 7 мг/дл.
Концентрация креатинина в сыворотке крови. В ходе клинических исследований 3-й фазы в течение первых четырех недель терапии рилпивирином наблюдалось увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови. при этом концентрация креатинина оставалась стабильной вплоть до 48-й недели. После 48 нед терапии в среднем показатели составили 0,09 мг/дл (диапазон от -0,2 до 0,62 мг/дл). У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени повышение концентрации креатинина в сыворотке крови было сопоставимым с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один пациент не прекратил терапию по причине увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови.
Описание отдельных побочных реакций.
Нарушение функции почек. Поскольку комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир может вызывать повреждение почек, рекомендуется контролировать показатели функции почек.
Взаимодействие с диданозином. Противопоказано совместное применение комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир и диданозина. поскольку это приводит к 40-60% повышению системного воздействия диданозина. что может повысить риск развития связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактатацидоза, иногда со смертельным исходом.
Дислипидемия, липодистрофия и обменные нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение подкожно-жирового слоя (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. которое проявляется потерей подкожной жировой клетчатки на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области. накоплением висцерального жира. гипертрофией молочной железы и скоплением подкожного жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).
Воспалительный синдром восстановления иммунитета. В начале комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие в организме оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания. ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета). что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и дополнительного лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения.
Остеонекроз. Случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с общепризнанными факторами риска, с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этой нежелательной реакции неизвестна.
Лактатацидоз и тяжелая гепатомегалия с жировой инфильтрацией печени. При использовании нуклеозидных аналогов сообщалось о развитии лактатацидоза, обычно сопровождающегося жировой инфильтрацией печени. Лечение нуклеозидными аналогами должно быть отменено в случае появления гиперлактатемии и метаболического/лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого увеличения активности печеночных трансаминаз.
Обострение гепатита после отмены лечения. Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В после отмены комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир.
Коинфекция ВИЧ/вирусный гепатит В или ВИЧ/вирусный гепатит С. Профиль безопасности эмтрицитабина. рилпивирина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с коинфекцией ВИЧ/вирусный гепатит В и ВИЧ /вирусный гепатит С был схож с профилем безопасности. который наблюдался у пациентов. инфицированных ВИЧ без коинфекции. Тем не менее, как и ожидалось, повышение активности AЛT и ACT у данной группы пациентов встречалось чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.
RxList.com.
Следующие побочные реакции описаны более подробно в других разделах данного описания:
- лактатацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»);
- серьезное обострение гепатита в ( см «Меры предосторожности»);
- кожные реакции и реакции гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»);
- новые проявления почечной недостаточности или ухудшение функции почек ( см «Меры предосторожности»);
- депрессивные расстройства ( см «Меры предосторожности»);
- гепатотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
- костные изменения под действием тенофовира дизопроксила фумарата ( см «Меры предосторожности»);
- воспалительный синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Побочные реакции у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.
Исследования с209 и С215 - побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения. Оценка безопасности рилпивирина. применявшегося в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. основана на совокупных данных за 96 нед. полученнных в 3-й фазе клинических испытаний TMC278-C209 (ECHO) и TMC278-C215 (THRIVE) у 1368 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов. ранее не получавших антиретровирусную терапию. Всего 686 пациентов получали рилпивирин в комбинации с другими антиретровирусными ЛС в фоновом режиме, из них большинство (N=550) получали в качестве фонового режима эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. 682 пациента были рандомизированы с контрольной группой, получавшей эфавиренз, из них 546 пациентов получали эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат в качестве фонового режима. Медиана экспозиции в каждой подгруппе пациентов составила 104 нед.
Ниже перечислены побочные реакции 2-4-й степени тяжести. наблюдавшиеся с частотой ≥2% за 96 нед исследований с209 и с215 у пациентов. получавших рилпивирин (подгруппа 1. N=550) или эфивиренз (подгруппа 2. N=546) в комбинации с эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат в качестве фонового режима. Между 48-й и 96-й нед исследований новых типов побочных реакций не зарегистрировано. Побочные реакции, зарегистрированые в данных подгруппах пациентов, в целом коррелировали с наблюдавшимися в общей популяции участников этих исследований. Данные приведены в процентах, первая цифра для подгруппы 1, в скобках - для подгруппы 2.
- Со стороны ЖКТ: тошнота 1% (2%).
- Со стороны нервной системы: головная боль 2% (2%), головокружение 1% (7%).
- Психические нарушения: депрессивные расстройства (включая подавленное настроение. депрессию. дисфорию. общую депрессию. переменчивость настроения. негативные мысли. попытки суицида. суицидное мышление) 2% (2%). бессонница 2% (2%). необычные сновидения 1% (3%).
- Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь 1% (5%).
Доля пациентов. прекративших лечение рилпивирином или эфавирензом в комбинации с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом в связи с побочными действиями. независимо от степени их тяжести. составила 2 и 5% соответственно. Чаще всего к прекращению лечения приводили психиатрические нарушения: 9 пациентов (1,6%) в подгруппе. получавшей рилпивирин + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат. и 12 пациентов (2,2%) в подгруппе. получавшей эфавиренз + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат. В этих же подгруппах из-за сыпи прекратили лечение 1 (0,2%) и 10 (1,8%) пациентов соответственно.
Рилпивирин. Побочные реакции умеренной интенсивности (≥2-й степени тяжести). возникавшие менее чем у 2% пациентов. получавших лечение рилпивирином с добавлением любого фонового режима (N=686) в клинических исследованиях с209 и с215. включали (сгруппировано по системам организма) рвоту. диарею. дискомфорт в абдоминальной области. абдоминальную боль. повышенную утомляемость. холецистит. холелитиаз. понижение аппетита. сонливость. нарушение сна. беспокойство. мембранозный гломерулонефрит. мезангиопролиферативный гломерулонефрит и нефролитиаз.
Побочные реакции у ВИЧ-1-инфицированных пациентов с вирусологической супрессией.
Не зарегистрированы новые побочные реакции у пациентов в стабильном состоянии с вирусологической супрессией при переходе на лечение комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир после применения схемы. включающей ингибитор протеазы с поддержкой ритонавиром. Тем не менеее после перехода на лечение комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир частота побочных реакций увеличилась на 20% (исследование 106).
Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. В клинических испытаниях эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с другими противовирусными ЛС наблюдались приведенные ниже побочные реакции.
Наиболее распространенными побочными реакциями. возникавшими по крайней мере у 10% ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов. ранее не получавших лечение. в 3-й фазе клинических испытаний эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с другими противовирусными ЛС. были диарея. тошнота. повышенная утомляемость. головная боль. головокружение. депрессия. бессонница. необычные сновидения и сыпь. Кроме того. по крайней мере у 5% пациентов. ранее получавших или ранее не получавших лечение. в клинических испытаниях эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с другими противовирусными ЛС отмечались такие побочные реакции. как абдоминальная боль. диспепсия. рвота. лихорадка. боль. назофарингит. пневмония. синусит. инфекция верхних дыхательных путей. артралгия. боль в спине. миалгия. парестезия. периферическая нейропатия (включая периферический неврит и нейропатию). беспокойство. усиление кашля и ринит.
Изменение цвета кожи чаще отмечалось у пациентов, получавших эмтрицитабин; оно проявлялось гиперпигментацией ладоней и/или ступней и как правило было умеренным и ассимптоматическим. Механизм этого явления и его клиническая значимость неизвестны.
Отклонения лабораторных показателей. Ниже приведены данные (в процентах) по частоте отклонений отдельных лабораторных показателей от нормальных значений (степени тяжести от 1 до 4. данные за 96 нед) в подгруппах пациентов. получавших рилпивирин + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (N=550) или эфавиренз + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (N=546). по сравнению с терапией эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом в фоновом режиме. в исследованиях с209 и с215.
- Увеличение уровня креатинина: 1-я степень тяжести (1,1-1,3×ВГН) 6 и 1%; 2-я степень тяжести (>1,3-1,8×ВГН) 1 и 1%; 3-я степень тяжести (>1,8-3,4×ВГН) <1 и 0%; 4-я степень тяжести (>3,4×ВГН) 0 и <1%.
- Увеличение уровня АСТ: 1-я степень тяжести (1,25-2,5×ВГН) 16 и 19%; 2-я степень тяжести (>2,5-5×ВГН) 4 и 7%; 3-я степень тяжести (>5-10×ВГН) 2 и 3%; 4-я степень тяжести (>10×ВГН) 1 и 1%.
- Увеличение уровня АЛТ: 1-я степень тяжести (1,25-2,5×ВГН) 19 и 22%; 2-я степень тяжести (>2,5-5×ВГН) 5 и 7%; 3-я степень тяжести (>5-10×ВГН) 1 и 2%; 4-я степень тяжести (>10×ВГН) 1 и 1%.
- Увеличение концентрации общего билирубина: 1-я степень тяжести (1,1-1,5×ВГН) 6 и <1%; 2-я степень тяжести (>1,5-2,5×ВГН) 3 и 1%; 3-я степень тяжести (>2,5-5×ВГН) 1 и <2%.
- Увеличение уровня общего холестерина (натощак): 1-я степень тяжести (200-239 мг/дл) 14 и 31%; 2-я степень тяжести (240-300 мг/дл) 6 и 18%; 3-я степень тяжести (>300 мг/дл) <1 и 2%.
- Увеличение уровня холестерина ЛПНП (натощак): 1-я степень тяжести (130-159 мг/дл) 13 и 28%; 2-я степень тяжести (160-190 мг/дл) 5 и 13%; 3-я степень тяжести (>190 мг/дл) 1 и 4%.
- Увеличение уровня триглицеридов (натощак): 2-я степень тяжести (500-750 мг/дл) 1 и 2%; 3-я степень тяжести (751-1200 мг/дл) 1 и 2%; 4-я степень тяжести (>1200 мг/дл) 0 и 1%.
Эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат. У пациентов. получавших эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат в комбинации с другими антиретровирусными ЛС в других клинических испытаниях. ранее были отмечены следующие отклонения лабораторных показателей: увеличение уровня панкреатической амилазы 3-4-й степени тяжести (>2×ВГН). увеличение концентрации сывороточной амилазы (>175 Ед/л). увеличение уровня липазы (>3×ВГН). концентрации ЩФ (>550 Ед/л). увеличение или уменьшение концентрации сывороточной глюкозы (<40 или >250 мг/дл). повышенная глюкозурия (≥3+). увеличение концентрации креатинкиназы (M: >990 Ед/л. F: >845 Ед/л). уменьшение числа нейтрофилов (<750/мм3) и повышенная гематурия (>75 RBC/HPF).
Функция надпочечников.
В пуле данных 3-й фазы клинических испытаний с209 и с215 у пациентов. получавших рилпивирин и любой из разрешенных фоновых режимов (N=686). к 96-й нед отмечено общее среднее изменение уровня базального кортизола на −19,1 нмоль/л (95% ДИ: −30,9. −7,4) в группе получавших рилпивирин и −0,6 нмоль/л (95% ДИ: −13,3. 12,2) в группе получавших эфивиренз. по сравнению с исходным уровнем. Среднее изменение уровня кортизола, стимулированного АКТГ, по сравнению с исходным уровнем, было к 96-й нед меньше в группе получавших рилпивирин - (+18,4±8,36) нмоль/л, чем в группе получавших эфавиренз - (+54,1±7,24) нмоль/л. Средние значения базального и стимулированного АКТГ кортизола к 96-й нед находились в пределах нормы. В целом не наблюдалось серьезных побочных реакций, летальных случаев или случаев прекращения лечения, которые могли бы быть связаны с дисфункцией надпочечников. Воздействие на функцию надпочечников было сопоставим с оказываемым фоновым НИОТ.
Сывороточный креатинин.
В пуле данных 3-й фазы клинических испытаний с209 и с215 у пациентов. получавших рилпивирин и любой из разрешенных фоновых режимов (N=686). через 96 нед лечения рилпивирином наблюдалось небольшое увеличение концентрации сывороточного креатинина. Большинство таких случаев увеличения возникали в течение первых 4 нед лечения, среднее изменение за 96 нед составило 0,1 мг/дл (диапазон от −0,3 до 0,6 мг/дл). Увеличение уровня сывороточного креатинина было схожим у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек перед началом лечения и пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения не рассматриваются как клинически значимые, и ни один пациент не прекратил лечение из-за повышения концентрации сывороточного креатинина. Увеличение уровня сывороточного креатинина было сопоставимым с воздействием фоновых НИОТ.
Сывороточные липиды.
Ниже приведены совокупные данные по изменениям уровня общего холестерина. холестерина ЛПВП. холестерина ЛПНП и триглицеридов (натощак) по сравнению с исходным уровнем. полученные к 96-й нед в ходе исследований с209 и с215 с применением рилпивирина (N=550) или эфавиренза (N=546) в комбинации с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом (исключая пациентов. получавших липидопонижающие ЛС в ходе лечения).
- Рилпивирин + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат. Общий холестерин (натощак. N=430) - средний исходный уровень 162 мг/дл. средний на 96-й нед уровень 164 мг/дл. холестерин ЛПВП (натощак. N=429) - средний исходный уровень 42 мг/дл. средний на 96-й нед уровень 45 мг/дл. холестерин ЛПНП (натощак. N=427) - средний исходный уровень 97 мг/дл. средний на 96-й нед уровень 97 мг/дл. триглицериды (натощак. N=430) - средний исходный уровень 123 мг/дл. средний на 96-й нед уровень 109 мг/дл.
- Эфавиренз + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат. Общий холестерин (натощак. N=401) - средний исходный уровень 160 мг/дл. средний на 96-й нед уровень 186 мг/дл. холестерин ЛПВП (натощак. N=399) - средний исходный уровень 40 мг/дл. средний на 96-й нед уровень 50 мг/дл. холестерин ЛПНП (натощак. N=397) - средний исходный уровень 96 мг/дл. средний на 96-й нед уровень 110 мг/дл. триглицериды (натощак. N=401) - средний исходный уровень 127 мг/дл. средний на 96-й нед уровень 133 мг/дл.
Пациенты с коинфекцией вируса гепатита в и/или гепатита с.
У пациентов, коинфицированных вирусом гепатита в или с, получавших рилпивирин в исследованиях с209 и с125, частота случаев повышения уровня печеночных ферментов была выше, чем у пациентов без сопутствующей инфекции. Аналогичное повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось также и в группе пациентов, получавших эфавиренз. Фармакокинетическое воздействие рилпивирина было сравнимым у пациентов с коинфекцией и пациентов без коинфекции.
Постмаркетинговый опыт.
В постмаркетинговых наблюдениях были идентифицированы следующие побочные реакции у пациентов, получающих схемы лечения, включающие рилпивирин или тенофовира дизопроксила фумарат. Поскольку постмаркетинговые реакции получены в добровольном порядке от популяции неустановленного размера, не всегда возможно реально оценить их частоту или установить реальную взаимосвязь с экспозицией ЛС.
Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовира дизопроксила фумарат.
- Со стороны кожи и подкожной ткани: серьезные кожные реакции и реакции гиперчувствительности, включая DRESS-синдром (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами).
Рилпивирин.
- Со стороны почек и мочевой системы: нефротический синдром.
Тенофовира дизопроксила фумарат.
- Со стороны иммунной системы: аллергическая реакция, включая ангионевротический отек.
- Со стороны обмена веществ и нарушения питания: лактатацидоз, гипокалиемия, гипофосфатемия.
- Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: диспноэ.
- Со стороны ЖКТ: панкреатит, повышение уровня амилазы, абдоминальная боль.
- Гепатобилиарные нарушения: стеатоз печени, гепатит, повышение уровня печеночных ферментов (как правило АСТ, АЛТ, ГГТ).
- Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь.
- Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляющаяся болью в костях, может способствовать развитию переломов), мышечная слабость, миопатия.
- Со стороны почек и мочевой системы: острая почечная недостаточность. почечная недостаточность. острый тубулярный некроз. синдром Фанкони. проксимальная почечная тубулопатия. интерстициальный нефрит (включая острые случаи). нефрогенный несахарный диабет. повышение уровня креатинина. протеинурия. полиурия.
- Общие нарушения и состояния в месте введения: астения.
Следующие побочные реакции. перечисленные выше по системам организма. могут быть следствием проксимальной почечной тубулопатии: рабдомиолиз. остеомаляция. гипокалиемия. мышечная слабость. миопатия. гипофосфатемия.
Побочные эффекты Emtricitabine.
Со стороны системы крови и органов кроветворения. Часто - нейтропения.Со стороны иммунной системы. Часто - аллергические реакции.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - диарея. тошнота. часто - повышение активности амилазы. включая повышение активности панкреатической амилазы. повышение активности липазы сыворотки. рвота. боль в животе. диспепсия.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение.
Нарушения психики. Часто - бессонница, патологические сновидения.
Со стороны гепатобилиарной системы. Часто - повышение активности ACT и/или AЛT в сыворотке, гипербилирубинемия.
Со стороны кожных покровов. Часто - везикулобуллезная сыпь. пустулезная сыпь. макулопапулезная сыпь. сыпь. зуд. крапивница. нарушение окраски кожи (гиперпигментация). нечасто - ангионевротический отек.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто - повышение активности креатинкиназы.
Прочие. Боль, астения.
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциировалась с такими метаболическими нарушениями. как гипертриглицеридемия. гиперхолестеринемия. гипергликемия. гиперлактатемия. липодистрофия (перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки).
У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших аналоги нуклеозидов, описаны случаи лактоацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Частота развития зависит от множества факторов, в тч от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.
Сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с такими факторами риска, как поздние стадии ВИЧ-инфекции или длительная комбинированная антиретровирусная терапия.
У пациентов, принимающих эмтрицитабин или другие антиретровирусные препараты, возможно развитие оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ- инфекции.
Дети.
В клинических исследованиях побочные эффекты эмтрицитабина у детей и взрослых были схожими. Чаще всего отмечалось развитие гиперпигментации. Дополнительной нежелательной реакцией, выявленной в клинических исследованиях у детей, была анемия.
RxList.com.
Клинические испытания у взрослых пациентов.
В клинических испытаниях более чем 2000 взрослых лиц с инфекцией ВИЧ-1 получали эмтрицитабин в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами в период от 10 дней до 200 нед.
Поскольку клинические испытания проводились в различных условиях. частота побочных реакций в клинических испытаниях эмтрицитабина не может быть напрямую связана с результатами клинических испытаний других ЛС и может не отражать данные. полученные на практике. Наиболее частыми побочными реакциями (частота случаев ≥10%. любая степень тяжести). идентифицированными в каждом из трех крупных контролируемых клинических испытаний. были головная боль. диарея. тошнота. повышенная утомляемость. головокружение. депрессия. бессонница. патологические сновидения. сыпь. абдоминальные боли. астения. усиливающийся кашель и риниты.
Исследования 301A и 303 - побочные реакции, возникшие в результате лечения.
Наиболее частыми побочными реакциями. которые возникали у лиц. получавших эмтрицитабин в комбинации с другими антиретровирусными средствами в клинических испытаниях 301A и 303. были головная боль. диарея. тошнота и сыпь - как правило от легкой до умеренной степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов прекратил участие в клинических испытаниях из-за этих случаев. Все зарегистрированные случаи побочных реакций имели схожую частоту в группе пациентов. получавших эмтрицитабин. и в контрольной группе. за исключением случаев нарушения окраски кожи. которые наблюдались чаще в группе пациентов. леченных эмтрицитабином.
Нарушение окраски кожи, проявлявшееся в виде гиперпигментации на ладонях и/или ступнях, было как правило легким и асимптоматическим. Механизм и клиническая значимость этой реакции неизвестны.
Ниже суммированы выборочные данные о побочных реакциях. возникших в результате лечения (0-48 нед. все степени тяжести. независимо от происхождения. с частотой ≥3%). в ходе клинических испытаний 301A и 303. В исследовании 301A первая группа пациентов (N=286) получала эмтрицитабин + диданозин + эфавиренз; вторая (N=285) - ставудин + диданозин + эфавиренз. В исследовании 303 первая группа (N=294) получала эмтрицитабин + зидовудин/ставудин + ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы/ингибитор протеазы. а вторая (N=146) - ламивудин + зидовудин/ставудин + ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы/ингибитор протеазы. Данные приведены в процентах, в скобках - для второй группы пациентов.
Исследование 301A.
Организм в целом: абдоминальные боли 14% (17%), астения 12% (17%), головная боль 22% (25%).
Со стороны пищеварительной системы: диарея 23% (32%), диспепсия 8% (12%), тошнота 13% (23%), рвота 9% (12%).
Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия 5% (6%), миалгия 6% (3%).
Со стороны нервной системы: патологические сновидения 11% (19%). депрессивные нарушения 9% (13%). головокружение 25% (26%). бессонница 16% (21%). нейропатия/периферические невриты 4% (13%). парестезии 6% (12%).
Со стороны респираторной системы: усиливающийся кашель 14% (8%), риниты 12% (10%).
Со стороны кожи: сыпь (включая быстропроходящую сыпь. зуд. макулопапулярную сыпь. крапивницу. везикуло-буллезную сыпь. пустулезные высыпания и аллергические реакции) 30% (33%).
Исследование 303.
Организм в целом: абдоминальные боли 8% (11%), астения 16% (10%), головная боль 13% (6%).
Со стороны пищеварительной системы: диарея 23% (18%), диспепсия 4% (5%), тошнота 18% (12%), рвота 9% (7%).
Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия 3% (4%), миалгия 4% (4%).
Со стороны нервной системы: патологические сновидения 2% (<1%). депрессивные нарушения 6% (10%). головокружение 4% (5%). бессонница 7% (3%). нейропатия/периферические невриты 4% (3%). парестезии 5% (7%).
Со стороны респираторной системы: усиливающийся кашель 14% (11%), риниты 18% (12%).
Со стороны кожи: сыпь (включая быстропроходящую сыпь. зуд. макулопапулярную сыпь. крапивницу. везикуло-буллезную сыпь. пустулезные высыпания и аллергические реакции) 17% (14%).
Исследования 301A и 303 - отклонения лабораторных показателей.
Отклонения лабораторных показателей в данных клинических исследованиях происходили примерно с одинаковой частотой у пациентов из групп, получавших эмтрицитабин, и групп сравнения. Эти отклонения выражались в увеличении уровней АЛТ и АСТ. билирубина. креатинкиназы. уменьшении числа нейтрофилов. повышении уровня панкреатической и сывороточной амилазы. сывороточной глюкозы. липазы и триглицеридов. Отклонения лабораторных показателей со степенью тяжести 3 или 4 наблюдались с частотой 34 и 38% в первой и второй группах пациентов соответственно в исследовании 301A и 31 и 28% - в исследовании 303.
Исследование 934 - побочные реакции, возникшие в результате лечения.
В этом исследовании 511 пациентов, ранее никогда не принимавших препаратов против ВИЧ-инфекции, получали комбинации тенофовира дизопропил фумарат + эмтрицитабин + эфавиренз (N=257) или зидовудин/ламивудин + эфавиренз (N=254). С 96-й по 144-ю недели пациенты первой группы получали комбинированный препарат. содержащий эмтрицитабин и тенофовира дизопропил фумарат. и эфавиренз вместо комбинации тенофовира дизопропил фумарат + эмтрицитабин + эфавиренз. Побочные реакции. наблюдавшиеся в ходе этого исследования. в целом коррелируют с результатами предшествующих испытаний. проведенных с участием пациентов. подвергавшихся или не подвергавшихся ранее антиретровирусной терапии. Выборочные данные, полученные в ходе данного исследования (0-144 нед), приведены ниже (степени тяжести 2-4, частота возникновения ≥5%). Частота побочных реакций отражает общее количество случаев независимо от связи с изучаемыми комбинациями. Данные приведены в процентах, в скобках - для второй комбинации.
Со стороны ЖКТ: диарея 9% (5%), тошнота 9% (7%), рвота 2% (5%).
Общие расстройства: утомляемость 9% (8%).
Инфекции и инвазии: синуситы 8% (4%), инфекции верхних дыхательных путей 8% (5%), назофарингиты 5% (3%).
Со стороны нервной системы: головная боль 6% (5%), головокружение 8% (7%).
Психиатрические нарушения: депрессия 9% (7%), бессонница 5% (7%).
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (включая быстропроходящую сыпь. эксфолиативную сыпь. генерализованную сыпь. макулярную сыпь. макулопапулярную сыпь. зудящую сыпь и пузырчатую сыпь) 7% (9%).
Исследование 934 - отклонения лабораторных показателей.
К наиболее значительным отклонениям лабораторных показателей. наблюдавшимся в в ходе данного клинического исследования. относились повышение уровня холестерина и триглицеридов натощак. креатинкиназы. сывороточной амилазы. ЩФ. АСТ. АЛТ. гемоглобина. гипергликемия. гематурия. глюкозурия. уменьшение числа нейтрофилов. Отклонения лабораторных показателей со степенью тяжести ≥3 наблюдались с частотой 30 и 26% соответственно для первой и второй группы пациентов.
Клинические испытания у детей.
Оценка побочных реакций основана на данных, полученных в ходе исследования 203 - открытого неконтролируемого испытания с участием 116 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших эмтрицитабин в течение 48 нед. Характер побочных реакций у детей в общем был схожим с наблюдавшимся у взрослых пациентов. Наиболее часто у детей наблюдалась гиперпигментация. Дополнительной побочной реакцией у детей в этом исследовании была анемия.
Отдельные побочные реакции. наблюдавшиеся в ходе лечения. независимо от степени тяжести. отмеченные у детей в течение 48 нед лечения. были следующими: инфекции (44%). гиперпигментация (32%). усиливающийся кашель (28%). рвота (23%). средний отит (23%). сыпь (21%). риниты (20%). диарея (20%). лихорадка (18%). пневмония (15%). гастроэнтериты (11%). абдоминальная боль (10%) и анемия (7%). Отклонения лабораторных показателей степени тяжести 3-4 наблюдались у 9% педиатрических пациентов и включали повышение уровня амилазы (>2 х ВГН) (n=4). уменьшение числа нейтрофилов (<750/мм3) (n=3). повышение уровня АЛТ (>5 х ВГН) (n=2). КФК (>4 х ВГН) (n=2) и по одному случаю повышения уровня билирубина (>3 х ВГН). ГГТ (>10 х ВГН). липазы (>2,5 х ВГН) и снижения уровня гемоглобина (<7 г/дл) и глюкозы (<40 мг/дл).
Побочные эффекты Tenofovir.
Краткие данные о профиле безопасности.ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек. почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (в тч синдром Фанкони). которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко - к переломам) у пациентов. принимавших тенофовир. Для пациентов, получающих тенофовир, рекомендуется наблюдение за функцией почек ( см «Меры предосторожности»).
ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовиром в сочетании с другими антиретровирусными ЛС могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны ЖКТ от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов, получавших лечение тенофовиром, прекратили лечение из-за реакций со стороны ЖКТ.
С приемом тенофовира связаны такие явления, как лактатацидоз, гепатомегалия с жировой дистрофией и липодистрофия ( см «Меры предосторожности»).
Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций ( см «Взаимодействие»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом ( см «Меры предосторожности»).
Гепатит В. Побочные реакции при приеме тенофовира, в основном незначительные, могут ожидаться почти у одной четверти пациентов. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее частой побочной реакцией на тенофовир была тошнота (5,4%).
Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, так же как и у пациентов, прекративших лечение гепатита В ( см «Меры предосторожности»).
Краткие сведения о побочных реакциях.
Оценка побочных реакций на тенофовир основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного анализа.
Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций. по данным клинических исследований ВИЧ-1. основывается на результатах двух исследований. в рамках которых 653 пациента. ранее получавшие лечение. принимали тенофовир (N=443) или плацебо (N=210) в сочетании с другими антиретровирусными ЛС в течение 24 нед. а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования. в рамках которого 600 пациентов. ранее не получавших лечение. принимали тенофовир (N=299) или ставудин (N=301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 нед.
Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций. по данным клинических исследований гепатита В. главным образом основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований. в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и компенсированной функцией печени получал тенофовир ежедневно (N= 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (N=215) в течение 48 нед. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 288 нед беспрерывного лечения, соответствовали известному профилю безопасности тенофовира.
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Профиль безопасности тенофовира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании. в котором взрослые пациенты в течение 48 нед получали тенофовир (N=45). комбинацию эмтрицитабин + тенофовир (N=45) или энтекавир (N=22).
В группе тенофовира 7% пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями. 9% пациентов на протяжении 48 нед имели подтвержденный повышенный сывороточный креатинин >0,5 мг/дл или подтвержденную концентрацию сывороточного фосфата <2 мг/дл. статистически значимых отличий между группой комбинированного лечения на основе тенофовира и группой энтекавира не было. Через 168 нед у 16% (7 из 45) пациентов из группы тенофовира, 4% (2 из 45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 14% (3 из 22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13% (6 из 45) пациентов из группы тенофовира. 13% (6 из 45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 9% (2 из 22) из группы энтекавира наблюдался подтвержденный повышенный сывороточный креатинин >0,5 мг/дл или подтвержденная концентрация сывороточного фосфата <2 мг/дл.
На 168-й нед в данной популяции пациентов с декомпенсированной печеночной недостаточностью уровень смертности составил 13% (6 из 45) в группе тенофовира. 11% (5 из 45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 14% (3 из 22) в группе энтекавира. Доля печеночноклеточного рака составила 18% (8 из 45) в группе тенофовира, 7% (3 из 45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 9% (9 из 22) в группе энтекавира.
Пациенты с исходно большим количеством баллов по шкале Чайлд-Пью имели больший риск развития серьезных побочных реакций ( см «Меры предосторожности»).
Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину. В рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого 280 ламивудинрезистентных пациентов в течение 96 нед получали тенофовир (N=141) или эмтрицитабин + тенофовир (N=139), новых побочных реакций выявлено не было.
Побочные реакции с потенциальной (или как минимум возможной) связью с лечением приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой частотной группы побочные реакции перечислены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10000 до <1/1000).
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: очень часто - гипофосфатемия1; нечасто - гипокалиемия1; редко - лактатацидоз2.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головокружение; часто - головная боль.
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея. рвота. тошнота. часто - боль в животе. вздутие. метеоризм. нечасто - панкреатит2.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; редко - жировая дистрофия печени2, гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - кожная сыпь; редко - ангионевротический отек.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - рабдомиолиз1. мышечная слабость. редко - остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1,3. миопатия1.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - повышение уровня креатинина. редко - острая почечная недостаточность. почечная недостаточность. острый тубулярный некроз. проксимальная почечная тубулопатия (в тч синдром Фанкони). нефрит (в тч острый интерстициальний)3. нефрогенный несахарный диабет.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - астения; часто - усталость.
1Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром при отсутствии этого заболевания.
2Дополнительная информация представлена ниже.
3Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования. но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов. принимавших тенофовир в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (N=7319).
Описание отдельных побочных реакций.
ВИЧ-1 и гепатит В.
Нарушение функции почек. Поскольку применение тенофовира может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать их функцию. Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее у некоторых пациентов отмена тенофовира не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня клиренса креатинина. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например исходный риск почечной недостаточности. сопутствующая ВИЧ-инфекция. сопутствующая терапия нефротоксичными ЛС) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек. несмотря на отмену тенофовира ( см «Меры предосторожности»).
ВИЧ-1.
Взаимодействие с диданозином. Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется. это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60%. что может увеличить риск возникновения побочных реакций. связанных с диданозином ( см «Взаимодействие»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия). включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице. увеличение объема внутрибрюшинного и висцерального жира. гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области (горб буйвола).
В рамках 144-недельного контролируемого клинического исследования среди пациентов. ранее не лечившихся антиретровирусными средствами. которое проводилось для сравнения тенофовира со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом. было замечено. что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был значительно меньше. чем при приеме ставудина. Группа приема тенофовира также имела значительно меньший средний показатель увеличения триглицеридов и общего уровня Хс, чем группа сравнения.
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса), однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна ( см «Меры предосторожности»).
Лактатацидоз и гепатомегалия тяжелой степени с жировой дистрофией. При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактатацидозе, который обычно сопровождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактемии и метаболического лактатацидоза. прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз ( см «Меры предосторожности»).
Гепатит В.
Обострение гепатита во время лечения. В рамках исследований среди пациентов. которые ранее не принимали нуклеозидные аналоги. повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением ВГН более чем в 10 раз и превышением начального уровня более чем в 2 раза наблюдалось у 2,6% пациентов. получавших лечение тенофовиром. Подъем АЛТ, медианное время до появления которого составляло 8 нед, в дальнейшем исчезал на фоне продолжающегося лечения. В большинстве случаев такие повышения АЛТ были связаны с уменьшением вирусной нагрузки >2 log10 копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать функцию печени.
Обострение гепатита после отмены лечения. У пациентов, инфицированных ВГВ, после прекращения приема ЛС, активных в отношении ВГВ, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита.
Хронический гепатит В. Оценка побочных реакций основывается на одном рандомизированном клиническом исследовании с участием 106 детей (возраст от 12 до 18 лет) с хроническим гепатитом В. которые получали тенофовир (N=52) или плацебо (N=54) в течение 72 нед. Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших тенофовир, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира у взрослых.
Уменьшение МПКТ наблюдалось у детей, инфицированных вирусом гепатита В. Z-критерий МПКТ. наблюдаемый у пациентов. которые получали тенофовир. был ниже. чем таковой у пациентов. которые получали плацебо.
Другие особые группы пациентов.
Пожилой возраст. Исследование тенофовира среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовиром этой популяции необходимо соблюдать особую осторожность.
Нарушение функции почек. Поскольку прием тенофовира может привести к поражению почек, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих тенофовир. Противопоказано применять тенофовир у детей от 12 до 18 лет с нарушением функции почек.
Year of updating the information
Особые отметки: