Миотокс

• Botulinum toxin type A hemagglutinin complex
• Botulinum toxin type A

Agents affecting neuromuscular transmission

 M03AX01 Ботулинический токсин.

• R25.2 Cramp and spasm
• L99.8 Other specified disorders of skin and subcutaneous tissue in diseases classified elsewhere
• G80.1 Spastic diplegic cerebral palsy
• G80.0 Spastic quadriplegic cerebral palsy
• G51.3 Clonic hemifacial spasm
• G24.8.0* Hypertonus muscle
• G24.5 Blepharospasm
• G24.3 Spasmodic torticollis

 Раствор для внутримышечного введения.
 Прозрачная или слабо опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.
 Раствор для внутримышечного введения 100 ЕД.
 Первичная упаковка.
 По 1 мл во флаконах из стекла 1‑го гидролитического класса, укупоренных резиновыми пробками, и завальцованных комбинированными колпачками. На флакон наносят этикетку.
 Вторичная упаковка.
 1 флакон помещен в контурную ячейковую упаковку, которую вкладывают в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению.

 Состав на 1 флакон.

Наименование компонента	Количество
Действующее вещество:
Ботулинический токсин типа А - гемагглютинин комплекс	100 ЕД
Вспомогательные вещества:
Альбумин человека	0,5 мг
Натрия хлорид	9,0 мг
Вода для инъекций	до 1 мл

 Фармакологический эффект препарата развивается в месте инъекции. Доказано, что пресинаптический захват и ретроградный аксональный транспорт препарата из места введения незначителен.
 В терапевтических дозах препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает существенных системных эффектов. Выводится почками в виде нетоксичных метаболитов.
 Антитела к ботулиническому токсину типа А могут формироваться после повторных инъекций в 1-5% случаев. Продукции антител способствует введение больших доз препарата, а также повторное введение в малых дозах через короткие промежутки времени (менее 14 дней). При формировании антител к ботулиническому токсину типа А эффект от его дальнейшего применения может быть сниженным.

 Молекула ботулинического токсина типа А состоит из двух цепей: тяжелой (с молекулярной массой 100000 Да) и легкой (с молекулярной массой 50000 Да), соединенных дисульфидной связью.
 Тяжелая цепь обладает высоким сродством к специфическим рецепторам, локализованным на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь характеризуется Zn²+‑зависимой протеазной активностью. Она специфична в отношении цитоплазматических участков синаптосомально связанного протеина с молекулярной массой 25000 Да (SNAP‑25), принимающего участие в процессах экзоцитоза.
 Первая стадия действия ботулинического токсина типа А заключается в специфическом связывании молекулы с пресинаптической мембраной.
 Вторая стадия - проникновение связанного токсина в цитоплазму нейронов путем эндоцитоза. Внутри клетки легкая цепь проявляет Zn²+‑зависимую протеазную активность, избирательно разрушая белок SNAP‑25, что на третьей стадии приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических окончаний холинергических нейронов.
 Конечным результатом является продолжительная хемоденервация.
 При внутримышечной инъекции ботулинического токсина типа А развиваются 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование активности мышечных веретен посредством ингибирования гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне.
 Снижение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и уменьшает активность 1а‑афферентов. Это приводит к снижению активности как мышечных рецепторов растяжения, так и эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов. Клинически это проявляется в выраженном расслаблении инъецированных мышц и в значительном уменьшении боли в них. Наряду с процессом денервации в этих мышцах, идет процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных окончаний, что приводит к частичному восстановлению мышечных сокращений через 4-6 месяцев после инъекции.
 Клинически отмечается выраженное расслабление мышц, в которые была произведена инъекция. В денервированных мышцах происходит процесс реиннервации за счет формирования латеральных отростков нервных окончаний через 12 недель после инъекции, что приводит к восстановлению мышечных сокращений. Однако, отростки эффективны частично и впоследствии регрессируют, в то время как первичная нейромышечная передача активируется.

 Препарат Миотокс.
 Применяют у пациентов при следующих заболеваниях:
 -.
 Блефароспазм;
 -.
 Цервикальная дистония (спастическая кривошея);
 -.
 Временная коррекция внешнего вида мимических морщин верхней трети лица (межбровных, лобных морщин и периорбитальных морщин) у взрослых.

 Для внутримышечного введения.
 Введение препарата должно осуществляться только врачами соответствующей квалификации, которые получили специальную подготовку для проведения данного вида лечения и с использованием необходимого оборудования. Допускается проведение инъекций амбулаторно в условиях процедурного кабинета.
 В начале терапии необходимо использовать минимальные рекомендуемые дозы. При последующих курсах инъекций эта доза может быть постепенно увеличена до максимально рекомендованной дозы, если это необходимо.
 Универсальные оптимальные дозы и количество внутримышечных инъекций не определены для всех показаний. В таких случаях индивидуальный режим лечения для конкретного пациента должен быть определен врачом в соответствии с выраженностью и локализацией мышечной гиперактивности. Оптимальные дозы должны подбираться с помощью титрации, но рекомендуемая максимальная доза препарата не должна быть превышена. В некоторых случаях для более точного установления локализации патологического процесса используется электромиография.
 Приготовление и хранение разведенного препарата.
 Приготовление разведенного раствора и его набор в шприц следует проводить на рабочей поверхности, покрытой бумажным полотенцем в полиэтиленовой подкладке, что дает возможность быстро удалить пролитый препарат.
 Флакон препарата содержит 100 ЕД в 1,0 мл раствора. При необходимости, перед применением, для достижения желаемой концентрации, раствор препарата можно дополнительно развести 1-7 мл 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
 Флакон с препаратом помещают на рабочую поверхность и обрабатывают часть резиновой пробки этиловым спиртом. Пробку прокалывают стерильной иглой размером 23-25 G и вводят необходимое количество растворителя во флакон.
 Запрещается открывать флакон и удалять пробку. После вскрытия (прокалывания пробки флакона) препарат может храниться в оригинальном флаконе при температуре от 2 до 8 °C не более 72 часов. После разведения препарат может быть использован в течение 24 часов при условии правильного хранения.
 Неиспользованный препарат должен быть утилизирован в соответствии с действующими правилами уничтожения биологических отходов.
 Препарат вводят инсулиновым или туберкулиновым шприцем. При введении препарата в мышцы лица положение пациента сидя, затылок зафиксирован.
 Концентрации, получаемые при разведении препарата:

Объем 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций, добавленного во флакон (мл)	Полученный объем препарата во флаконе (мл)	Полученная доза (ЕД на 0,1 мл)
без добавления NaCl	1	10
1	2	5
1,5	2,5	4
3	4	2,5
4	5	2
7	8	1,25

 Дозы, схемы и способы введения препарата при блефароспазме.
 Препарат Миотокс.
 Следует вводить внутримышечно в дозе 1,25-2,5 ЕД в каждую точку введения.
 При лечении двустороннего блефароспазма препарат вводить поверхностно внутримышечно шприцом с иглой калибром 28-30 G в следующие точки: две точки на верхнем веке, 1 точка на латеральной половине нижнего века и 1 точка у латерального угла глаза.
 Суммарная начальная доза не должна превышать 25 ЕД с каждой стороны.
 1. Точки введения препарата Миотокс ^{при блефароспазме.
 Для профилактики возникновения птоза, как осложнения процедуры, необходимо избегать введения препарата вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко. Для профилактики диплопии, как осложнения процедуры, необходимо избегать введения препарата в медиальную часть нижнего века.
 Дозы, схемы и способы введения препарата при цервикальной дистонии (спастической кривошее).
 Раствор препарата вводят иглой размером 25-30 G. В клинических исследованиях, проводившихся с целью установления безопасности и эффективности препарата при цервикальной дистонии, суммарная доза разведенного препарата составила 200 ЕД.
 Как и при любом медикаментозном лечении, для пациентов, не получавших ранее терапии ботулиническим токсином, в качестве начальной дозы используется минимальная эффективная доза. Суммарная доза 200 ЕД распределяется между спастичными мышцами шеи: m. splenius capitis, m. trapezius, m. sternocleidomastoideus, m. scalenus и m. levator scapulae. Инъецируемые мышцы выбираются врачом в зависимости от типа дистонии (антеро-, ретро-, латеро- или тортиколлис) индивидуально для каждого пациента.
 При сложных формах кривошеи или слабом эффекте от лечения следует провести ЭМГ мышц шеи для более точного установления локализации напряженных мышц.
 Дозы, схемы и способы введения препарата при коррекции мимических морщин:
 Оптимальные дозы и число точек инъекций в одну мышцу могут отличаться у разных пациентов, поэтому необходимо выбирать индивидуальный режим дозирования.
 Согласно данным клинических исследований, суммарная доза препарата составляет 30-50 ЕД в зависимости от глубины морщин.
 Сглаживание межбровных морщин.
 В процессе формирования межбровных морщин участвуют m. corrugator supercilii.
 (мышца, сморщивающая бровь) и m. procerus (мышца гордецов).
 Для определения места инъекций пациента просят нахмуриться, в этот момент хорошо пальпируются m. corrugator supercilii, при этом отмечают точку наиболее выраженной мышечной активности, которая должна находиться на 0,5 см выше верхнего медиального края брови.
 Аналогичным образом производят разметку на другой стороне. Отмечают точку введения препарата в m. procerus, которая располагается в середине линии, соединяющей медиальные края бровей.
 2. Точки введения препарата Миотокс для разглаживания морщин в межбровной области.
 Игла вводится в толщу брюшка, направление иглы - либо под углом 45 ° спереди назад, медиально, либо под углом 90 °. Глубина введения иглы - 7-10 Если игла упрется в надкостницу, ее надо вытянуть из тканей на 1 мм и после этого ввести препарат.
 В каждую отмеченную точку вводят от 4 до 6 ЕД препарата или вводят по 4-4,5 ЕД препарата в обозначенные три точки и по 3 ЕД в две дополнительные латеральные точки m. corrugator supercilii, которые располагаются на 5-7 мм выше и латеральнее первичных.
 Суммарная доза веденного при коррекции морщин межбровья препарата составляет 15-20 ЕД.
 Для снижения риска развития птоза необходимо избегать введения препарата вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко, особенно у пациентов с хорошо выраженной мышцей, опускающей бровь. При введении препарата в мышцу, сморщивающую бровь, инъекции необходимо производить в центральную часть мышцы, отступив не менее чем на 1 см выше дуги брови.
 Сглаживание горизонтальных морщин в области лба.
 В образовании горизонтальных морщин в области лба участвует m. epicranius (надчерепная мышца), а именно ее лобная порция m. frontalis.
 Для сглаживания лобных морщин пациента просят поднять брови и на максимуме амплитуды отмечают точки с наиболее выраженной мимической активностью. С целью исключения птоза брови, расстояние между точкой инъекции и верхним краем брови должно составлять не менее 2 см Отмечается от 5 до 10 точек, их количество определяется врачом индивидуально для каждого пациента. Суммарная доза препарата, введенная в лобную мышцу должна составить 10-15 ЕД. Данное количество препарата равномерно распределяется на все отмеченные точки.
 3. Точки введения препарата Миотокс для разглаживания морщин в области лба.
 При проведении процедуры следует учитывать, что выраженные инволюционные изменения кожи лба ведут к значительному увеличению риска опущения бровей, что требует снижения дозировок или отказа от введения препарата во фронтальную область. Для уменьшения риска птоза бровей инъекции должны осуществляться на расстоянии не менее 2-3 см от края брови.
 Сглаживание морщин в периорбитальной области.
 Морщины, расходящиеся радиально вокруг глаз, так называемые «гусиные лапки», возникают в результате активности круговой мышцы глаза. Для выбора точек введения и дозы препарата пациента просят прищуриться и/или улыбнуться и в это время очерчивают примерные границы области с максимальным количеством складок.
 Для коррекции «гусиных лапок» инъекции препарата проводят в проекции m. orbicularis oculi.
 (круговая мышца глаза) в 2-4 точки с каждой стороны в область латеральной части нижнего века в местах максимальной мышечной активности. Точки должны располагаться на расстоянии не менее чем 1 см от наружного угла глаза в местах максимальной мышечной активности.
 4. Точки введения препарата Миотокс для разглаживания морщин в периорбитальной области.
 В каждую точку вводят 1-3 ЕД препарата, так чтобы суммарная доза препарата с каждой стороны составила 2,5-7,5 ЕД. Максимальная доза не должна превышать 20 ЕД препарата с каждой стороны за одну процедуру. Чтобы не нарушать пропорций лица необходимо тщательно следить за симметричностью расположения точек введения. Препарат в области «гусиных лапок» не вводится очень низко и глубоко, так как возможно нарушение симметричности углов рта и носогубной складки вследствие диффузии препарата в область m. zygomaticus major (большая скуловая мышца).
 Общие рекомендации для всех показаний к применению.
 При неэффективности первой процедуры, по сравнению с исходным состоянием, при любом выше описанном лечении, через 1 месяц после введения препарата, необходимо:
 1. Клиническое подтверждение действия токсина на инъецированную мышцу (мышцы), которое может включать электромиографическое (ЭМГ) исследование, выполняемое опытным специалистом в специализированном отделении;
 2. Анализ причин неэффективности процедуры, например, неадекватный выбор точек для инъекции, недостаточная доза, неправильная техника инъекции, признаки фиксированной контрактуры, слабость мышц-антагонистов, формирование токсиннейтрализующих антител;
 3. Повторная оценка целесообразности лечения ботулиническим токсином типа А;
 4. При отсутствии каких-либо нежелательных эффектов, связанных с первым введением препарата, при повторной процедуре должны быть соблюдены следующие условия: коррекция дозы с учетом анализа причин неэффективности предыдущей процедуры; ЭМГ‑контроль;
 Интервал между процедурами должен составлять не менее 3 мес.
 5. При отсутствии эффекта от введения препарата или снижения его выраженности после повторных инъекций, следует рекомендовать другие методы лечения.
 Особые группы пациентов.
 Пожилые пациенты.
 Адекватных исследований дозировок в гериатрической популяции не проводилось. Рекомендовано использование наименьшей дозы, необходимой для достижения эффекта, соблюдая наибольший клинически допустимый интервал между введениями. При лечении пожилых пациентов с отягощенным анамнезом и сопутствующей терапией необходимо соблюдать осторожность.}

 Эффект ботулинического токсина типа А может усиливаться при одновременном применении с антибиотиками группы аминогликозидов, эритромицина, тетрациклина, полимиксинов или спектиномицином, а также с другими лекарственными средствами, влияющими на нейромышечную передачу (например, миорелаксантами).
 Эффект препарата может быть снижен действием производным 4‑аминохинолина. Эффект введения различных серотипов ботулинического нейротоксина одновременно или с интервалом в несколько месяцев неизвестен. Возможно усугубление нейромышечной слабости при введении другого ботулинического токсина до исчезновения эффектов ранее введенного ботулинического токсина.
 Исследования по лекарственному взаимодействию не проводились. Клинически значимых случаев лекарственного взаимодействия не описано.

 Симптомы передозировки ботулиническим токсином проявляются через некоторое время после инъекции.
 Чрезмерные дозы могут вызвать локальный или дистанционный, генерализованный и нейромышечный паралич.
 В случае передозировки при инъекции или случайном приеме внутрь пациент должен находиться под медицинским контролем в течение нескольких недель с целью наблюдения возможных симптомов увеличения мышечной слабости. Локальной или удаленной от места инъекции. И которые могут включать: птоз. Диплопию. Дисфагию. Расстройство речи. Общую слабость или дыхательную недостаточность.
 Необходимо предусмотреть возможность оказания немедленной медицинской помощи, в том числе, в условиях стационара.
 В случае поражения мышц глотки и пищевода может произойти аспирация с последующим развитием аспирационной пневмонии.
 При параличе дыхательных мышц необходимо проведение интубации и перевод на искусственную вентиляцию легких до улучшения состояния пациента. В дополнении к другим мерам общего поддерживающего лечения, может потребоваться проведение трахеостомии и продолжительная искусственная вентиляция.
 При передозировке введение противоботулинической сыворотки (антитоксина) целесообразно в течение первых 3 часов. Однако введение сыворотки не способно купировать уже развившиеся к моменту ее введения клинические эффекты ботулинического токсина.

 Инъекции препарата Миотокс должен проводить врач высокой квалификации, прошедший курс специальной подготовки в лечении подобных состояний ботулиническим токсином типа А.
 Препарат применяется в специализированных медицинских учреждениях, а также амбулаторно в условиях процедурного кабинета при наличии средств противошоковой терапии.
 Препарат хранится в отдельной закрытой маркированной коробке в холодильнике.
 Оставшийся после проведения инъекций неиспользованный раствор препарата, а также вспомогательные инструменты и материалы, находившиеся в контакте с препаратом (шприцы, иглы ), должны быть утилизированы в соответствии с действующими правилами уничтожения биологических отходов.
 Рекомендуемые дозы и частота введения препарата не должны быть превышены в связи с потенциальным риском передозировки, чрезмерной мышечной слабости, дистантного распространения токсина и формирования нейтрализующих антител. При первичном курсе лечение необходимо начинать с самой минимальной рекомендуемой дозы для конкретного показания к применению.
 Врачи и пациенты должны быть осведомлены, что побочные реакции могут возникнуть, несмотря на хорошую переносимость предыдущих инъекций. Необходимо соблюдать осторожность и внимательность при каждой процедуре.
 Пациенты, получающие препарат в терапевтических дозах, могут также испытывать выраженную мышечную слабость.
 Следует применять с крайней осторожностью и под постоянным контролем у пациентов с субклиническими или клиническими признаками нарушения нервно-мышечной передачи, например, при миастении гравис или миастеноподобных синдромах, у больных с периферическими моторными нейропатическими заболеваниями (например, боковым амиотрофическим склерозом или моторной нейропатией), а также у пациентов с сопутствующей неврологической патологией. Эти пациенты могут иметь повышенную чувствительность к данной группе препаратов даже в терапевтических дозах, что может приводить к развитию выраженной мышечной слабости и высокому риску возникновения клинически значимых системных эффектов, включая тяжелую дисфагию и нарушения дыхания. В таких случаях ботулинический токсин должен быть использован под контролем специалиста и только тогда, когда польза от лечения превышает риск. Больные с дисфагией и аспирацией в анамнезе должны лечиться с особой осторожностью.
 При проведении инъекций в область лица у пациентов с высокой степенью миопии, закрытоугольной глаукомой, введение препарата определяется по результатам заключения офтальмолога. Редкое моргание, связанное с введением ботулинического токсина в круговую мышцу глаза, может приводить к возникновению патологических изменений роговицы, персистирующим дефектам эпителия, особенно у пациентов с патологией VII пары черепно-мозговых нервов, и требует дальнейшего наблюдения у специалиста. Следует тщательно изучить чувствительность роговицы глаз, которые были ранее оперированы, избегать введения препарата в область нижнего века для профилактики развития выворота века, а также активно лечить любые дефекты эпителиального покрова. Для этого могут применяться капли с защитными свойствами, мази, терапевтические мягкие контактные линзы, закрытие глаза повязкой или другим способом.
 В мягких тканях век легко возникают экхимозы. Для снижения частоты их появления необходимо легко надавить на место инъекции сразу после введения препарата.
 При отягощенном аллергологическом анамнезе, особенно при наличии у пациента повышенной чувствительности к препаратам, содержащим белки, следует учитывать риск возникновения аллергической реакции при оценке возможной пользы лечения.
 Препарат необходимо с осторожностью применять в следующих случаях:
 -.
 При выраженной асимметрии лица,.
 -.
 При птозе, дерматохалазисе,.
 -.
 Глубоких рубцах,.
 -.
 У пациентов с плотной кожей или при отсутствии значительного сглаживания вертикальных мимических межбровных морщин при механическом растяжении кожи.
 Пациентам и лицам, осуществляющим уход, следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае возникновения нарушений глотания, речи и дыхания.
 Следует с осторожностью вводить препарат в непосредственной близости от легких, особенно их верхушек.
 Как и при любом методе лечения, дающем ранее обездвиженным пациентам возможность вернуться к физической активности, пациента следует предупредить о важности восстанавливать активность постепенно.
 Перед инъекцией препарата Миотокс необходимо уточнить анатомию соответствующих областей и любые изменения анатомии в результате предшествовавших операций;
 Следует избегать инъекций в легко повреждаемые анатомические структуры.
 Формирование нейтрализующих антител к ботулиническому токсину может снижать эффективность препарата за счет инактивации биологической активности токсина. По данным клинических исследований, введение препарата с большей частотой и в больших дозах может приводить к росту случаев формирования антител. Потенциальное формирование антител может быть минимизировано путем введения наименьших эффективных доз с максимальными клинически допустимыми интервалами между инъекциями.
 Клинические флюктуации при повторном применении препарата Миотокс (как и для всех ботулинических токсинов) могут быть результатом различий в технике разведения препарата, интервалах между инъекциями и инъецируемых мышцах, а также небольших колебаний значений активности препарата, определяемой биологическим методом.
 Пациентам с цервикальной дистонией.
 Пациенты со спастической кривошеей должны быть проинформированы о возможности развития дисфагии различной степени выраженности: от легкой до тяжелой. Дисфагия может сохраняться от 2 до 3 недель после введения препарата, было сообщено о случае сохранения дисфагии до 5 месяцев.
 Дисфагия может явиться потенциальной причиной аспирации, диспноэ, требующих интубации. В редких случаях возможно развитие аспирационной пневмонии с летальным исходом.
 Показано, что группу повышенного риска развития дисфагии составляют больные со сниженной массой мышц шеи, а также у пациентов, которым препарат вводится в грудинно-ключично-сосцевидные мышцы с обеих сторон. Развитие дисфагии связывают с проникновением токсина в мышечный слой стенки пищевода. Введение препарата в мышцу, поднимающую лопатку, может быть связано с повышением риска развития инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей и дисфагии.
 Дисфагия может вносить вклад в ограничение поступления в организм пищи и воды, что приводит к потере массы тела и дегидратации. Группу повышенного риска развития дисфагии после введения препарата составляют пациенты с субклинической дисфагией.
 Примечание: При назначении препарата Миотокс следует учитывать, что единицы действия препарата являются специфическими и не могут сравниваться с таковыми других препаратов, содержащих ботулинический токсин.
 Утилизация препарата:
 Сразу же после проведения инъекции оставшийся раствор препарата во флаконе и в шприце необходимо инактивировать разбавленным раствором гипохлорита натрия, содержащим 1% активного хлора (в течение не менее 18 ч), или при помощи автоклавирования при температуре (120 ± 2) °C, давление пара 0,11 МПа (или 1,1 атм.), время выдержки (45 ± 2) мин.
 Пролитый раствор препарата вытирают абсорбирующей салфеткой, смоченной в разбавленном растворе гипохлорита натрия.
 Дезинфекцию необходимо проводить согласно установленным требованиям. Все вспомогательные материалы, находившиеся в контакте с раствором препарата, должны быть утилизированы способами, предусмотренными для уничтожения биологических отходов, или в соответствии со стандартной больничной практикой.
 В случае контакта препарата с кожей нужно смыть раствор большим количеством воды. В случае попадания препарата в глаза нужно тщательно промыть глаза водой или раствором для промывания глаз. Раны, порезы и царапины в случае попадания в них препарата нужно тщательно промыть водой.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
 Препарат Миотокс.
 Способен приводить к астении, мышечной слабости, головокружению и расстройствам зрения. В случае развития таких симптомов может создаваться опасность при управлении автомобилем или работе с движущими механизмами.

 Отпускают по рецепту.

 При температуре от 2 до 8 °C. Замораживание не допускается.
 Хранить в недоступном для детей месте.
 Условия транспортирования.

 2 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Особые отметки: