Active ingredients
Pharmacological Group
Storage conditions
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата ПЕРИНДОПРИЛ-РИХТЕР (таблетки).
Дата последней актуализации 18.08.2021.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата ПЕРИНДОПРИЛ-РИХТЕР (таблетки).
Дата последней актуализации 18.08.2021.
References
Www.rxlist.com, 2021.
Characteristics of the substance
Ингибитор АПФ. Периндоприла эрбумин (трет-бутиламин) - белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде (60 вес.%), спирте и хлороформе. Молекулярная масса 368,47 (свободная кислота); 441,61 (терт-бутиламиновая соль).
Периндоприл в форме свободной кислоты периндоприла эрбумина является пролекарством и метаболизируется in vivo >in vivo путем гидролиза сложноэфирной группы с образованием периндоприлата, биологически активного метаболита.
Периндоприл в форме свободной кислоты периндоприла эрбумина является пролекарством и метаболизируется in vivo >in vivo путем гидролиза сложноэфирной группы с образованием периндоприлата, биологически активного метаболита.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
Периндоприла эрбумин - пролекарство, превращается в периндоприлат, который ингибирует АПФ у человека и животных. Механизм, посредством которого периндоприлат снижает АД, как полагают, заключается в основном в ингибировании активности АПФ. АПФ - пептидилдипептидаза, которая катализирует превращение неактивного декапептида, ангиотензина I, в вазоконстриктор, ангиотензин II. Ангиотензин II является сильным периферическим вазоконстриктором, который стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и обеспечивает отрицательную обратную связь в отношении секреции ренина. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме, что ведет к снижению вазоконстрикции, повышению активности ренина в плазме и снижению секреции альдостерона. Последнее приводит к диурезу и натрийурезу и может быть ассоциировано с небольшим увеличением сывороточного калия.
АПФ идентичен ферменту кининаза II, разрушающему брадикинин. Еще предстоит выяснить, играет ли повышенный уровень брадикинина, сильного вазодепрессорного пептида, роль в терапевтических эффектах периндоприла эрбумина.
В то время как основной механизм периндоприла в снижении АД, как полагают, осуществляется через РААС, ингибиторы АПФ оказывают некоторый эффект даже при очевидной гипертензии при низком содержании ренина. Периндоприл изучали у относительно небольшого количества пациентов негроидной расы, обычно имеющих низкое содержание ренина, и средний ответ дАД на периндоприл составлял примерно половину ответа, наблюдаемого у пациентов других рас, что согласуется с предыдущим опытом применения других ингибиторов АПФ.
Фармакодинамика.
После приема периндоприла ингибирование АПФ зависит от дозы и концентрации в крови, при этом максимальное ингибирование 80-90% достигается при дозе 8 мг и сохраняется в течение 10-12 через 24 ч ингибирование АПФ составляет около 60%. Степень ингибирования АПФ, достигаемая при данной дозе, со временем уменьшается (ID50 увеличивается). Прессорный ответ на инфузию ангиотензина I снижается периндоприлом, но этот эффект не такой стойкий, как эффект на АПФ; через 24 ч после применения дозы 12 мг наблюдается ингибирование примерно на 35%.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
При пероральном приеме периндоприла эрбумина max >Cmax в плазме достигается примерно через 1 Абсолютная биодоступность периндоприла при приеме внутрь - около 75%. После абсорбции примерно от 30 до 50% системно доступного периндоприла гидролизуется до его активного метаболита периндоприлата, средняя биодоступность которого составляет примерно 25%. max >Cmax периндоприлата в плазме достигаются через 3-7 ч после приема периндоприла. Прием периндоприла эрбумина с пищей существенно не снижает скорость или степень абсорбции периндоприла по сравнению с состоянием натощак. Однако степень биотрансформации периндоприла в активный метаболит периндоприлат снижается примерно на 43%, что приводит к снижению кривой ингибирования АПФ в плазме примерно на 20%, что, вероятно, клинически несущественно. В клинических испытаниях периндоприл обычно применяли не натощак.
При дозах периндоприла эрбумина 4, 8 и 16 мг max >Cmax и AUC периндоприла и периндоприлата увеличиваются пропорционально дозе как после однократного перорального приема, так и в равновесном состоянии при режиме многократного приема 1 раз в день.
Распределение.
Примерно 60% циркулирующего периндоприла связывается с белками плазмы, и только 10-20% периндоприлата находится в связанном состоянии. Следовательно, взаимодействие с другими ЛС, опосредованное связыванием с белками, не ожидается.
Метаболизм и выведение.
Фармакокинетика периндоприла после приема внутрь соответствует многокамерной модели, включая глубокий тканевый компартмент (места связывания АПФ). Средний Т1/2 периндоприла, ассоциированный с большей частью его выведения, составляет примерно от 0,8 до 1.
Периндоприл экстенсивно метаболизируется после приема внутрь, и только от 4 до 12% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Было идентифицировано 6 метаболитов, образующихся в результате гидролиза, глюкуронизации и циклизации посредством дегидратации. К ним относятся активный ингибитор АПФ, периндоприлат (гидролизованный периндоприл), глюкурониды периндоприла и периндоприлата, дегидратированный периндоприл и диастереоизомеры дегидратированного периндоприлата. У человека печеночная эстераза, по-видимому, отвечает за гидролиз периндоприла.
Фармакокинетика активного метаболита периндоприлата также соответствует многокамерной модели после перорального приема периндоприла эрбумина. Образование периндоприлата происходит постепенно, max >Cmax в плазме достигается между 3 и 7 Последующее снижение концентрации в плазме показывает кажущийся средний Т1/2 от 3 до 10 ч для большей части элиминации с пролонгированным конечным Т1/2 от 30 до 120 ч в результате медленной диссоциации периндоприлата из мест связывания АПФ плазма/ткань. При повторном пероральном приеме периндоприла 1 раз в день периндоприлат кумулирует, концентрация увеличивается примерно в 1,5-2 раза и достигает равновесного уровня в плазме через 3-6 дней. Клиренс периндоприлата и его метаболитов почти исключительно почечный.
Пожилой возраст.
Концентрации периндоприла и периндоприлата в плазме крови у пожилых пациентов (старше 70 лет) примерно вдвое выше, чем у молодых пациентов, что отражает как повышенное превращение периндоприла в периндоприлат, так и снижение почечной экскреции периндоприлата.
Сердечная недостаточность.
Клиренс периндоприлата снижается у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, что приводит к увеличению AUC на 40% в интервале дозирования.
Нарушение функции почек.
При дозах периндоприла от 2 до 4 мг AUC периндоприлата увеличивается при снижении функции почек. При сl креатинина от 30 до 80 мл/мин AUC примерно вдвое больше, чем при 100 мл/мин. Когда сl креатинина падает ниже 30 мл/мин, AUC увеличивается более заметно.
У ограниченного числа иcследованных пациентов клиренс периндоприла при диализе составлял примерно от 40 до 80 мл/мин. Клиренс периндоприлата при диализе варьировал от 40 до 90 мл/мин.
Нарушение функции печени.
Биодоступность периндоприлата повышается у пациентов с нарушением функции печени. Концентрации периндоприлата в плазме у пациентов с нарушением функции печени были примерно на 50% выше, чем у здоровых субъектов или пациентов с гипертензией и нормальной функцией печени.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Канцерогенность. Каких-либо доказательств канцерогенного действия не наблюдалось в исследованиях у крыс и мышей при применении периндоприла в дозах, до 20 раз (мг/кг) или от 2 до 4 раз (мг/м2) превышающих максимальные предлагаемые клинические дозы (16 мг/сут), в течение 104 нед.
Мутагенность. Генотоксический потенциал периндоприла эрбумина, периндоприлата и других метаболитов не был обнаружен в различных исследованиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo, включая тест Эймса, тест на Saccharomyces cerevisiae D4, тест на культуре лимфоцитов человека, тест TK ± на клетках лимфомы мыши, микроядерные тесты на клетках костного мозга мыши, крысы и китайского хомячка.
Нарушение фертильности. Не наблюдалось значимого влияния на репродуктивную функцию или фертильность у крыс, получавших дозы, до 30 раз (мг/кг) или в 6 раз (мг/м2) превышающие предлагаемую максимальную клиническую дозу периндоприла эрбумина, в течение периода сперматогенеза у самцов или оогенеза и беременности у самок.
Клинические исследования.
Гипертензия.
В плацебо-контролируемых исследованиях при монотерапии периндоприлом (от 2 мг до 16 мг 1 раз в сутки) у пациентов со средним АД около 150/100 мм 2 мг оказали незначительный эффект, но дозы от 4 до 16 мг снижали АД. Дозы 8 мг и 16 мг были неотличимы, и обе имели больший эффект, чем доза 4 мг. В этих исследованиях дозы 8 мг и 16 мг в день приводили к снижению АД в положении лежа на спине на 9-15/5-6 мм При сравнении режимов дозирования 1 раз в день и 2 раза в день режим дозирования 2 раза в день в целом был немного лучше, но не более чем примерно на 0,5-1 мм После приема доз периндоприла от 2 до 16 мг минимальные средние эффекты на сАД и дАД составляли от 75 до 100% от пиковых эффектов.
Эффекты периндоприла на АД были схожими при приеме отдельно или на фоне 25 мг гидрохлоротиазида. В целом эффект периндоприла развивался быстро, с незначительным увеличением эффекта в течение нескольких недель.
Официальные исследования взаимодействия периндоприла эрбумина с другими гипотензивными средствами, кроме тиазидов, не проводили. Ограниченный опыт контролируемых и неконтролируемых исследований, в которых периндоприла эрбумин применяли в сочетании с БКК, петлевым диуретиком или в тройной терапии (бета-адреноблокатор, вазодилататор и диуретик), не свидетельствует о каком-либо неожиданном взаимодействии. В целом ингибиторы АПФ обладают меньшим, чем аддитивный, эффектом при применении вместе с бета-адреноблокаторами, предположительно потому, что последние частично действуют через РААС.
В неконтролируемых исследованиях у пациентов с инсулинозависимым диабетом периндоприл не влиял на гликемический контроль. При длительном применении у этих пациентов не наблюдалось влияния на экскрецию белка с мочой.
Эффективность периндоприла эрбумина не зависела от пола, он был менее эффективен у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас. У пожилых пациентов (≥60 лет) влияние на среднее АД было несколько меньше, чем у более молодых пациентов, хотя разница не была значимой.
Стабильная ИБС.
The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease (EUROPA) - многоцентровое рандомизированное двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование с участием 12218 пациентов со стабильной ИБС без клинических симптомов ХСН. У пациентов имелись доказательства ИБС, подтвержденные предшествующим инфарктом миокарда более чем за 3 мес до скрининга, коронарной реваскуляризацией более чем за 6 мес до скрининга, ангиографическими доказательствами стеноза (по крайней мере 70% сужение одной или нескольких крупных коронарных артерий) или положительным стресс-тестом у мужчин с болью в груди в анамнезе. После вводного периода продолжительностью 4 нед, в течение которого все пациенты получали периндоприл от 2 до 8 мг, пациенты были рандомизированы для получения периндоприла в дозе 8 мг 1 раз в день (n=6110) или плацебо (n=6108). Средний срок наблюдения составил 4,2 года. В исследовании изучалось долгосрочное влияние периндоприла на время до первого случая сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда или остановки сердца у пациентов со стабильной ИБС.
Средний возраст пациентов составлял 60 лет; 85% были мужского пола, 92% принимали ингибиторы агрегации тромбоцитов, 63% - бета-адреноблокаторы и у 56% проводилась гиполипидемическая терапия. Исследование EUROPA показало, что периндоприл значительно снижает относительный риск событий в первичной конечной точке (таблица 1). Этот положительный эффект во многом объясняется снижением риска нефатального инфаркта миокарда. Этот положительный эффект периндоприла на первичный результат был очевиден примерно через 1 год лечения. Результат был схожим для всех заранее отобранных подгрупп по возрасту, основному заболеванию или сопутствующему лечению.
Таблица 1.
Первичная конечная точка и снижение относительного риска.
Периндоприла эрбумин - пролекарство, превращается в периндоприлат, который ингибирует АПФ у человека и животных. Механизм, посредством которого периндоприлат снижает АД, как полагают, заключается в основном в ингибировании активности АПФ. АПФ - пептидилдипептидаза, которая катализирует превращение неактивного декапептида, ангиотензина I, в вазоконстриктор, ангиотензин II. Ангиотензин II является сильным периферическим вазоконстриктором, который стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и обеспечивает отрицательную обратную связь в отношении секреции ренина. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме, что ведет к снижению вазоконстрикции, повышению активности ренина в плазме и снижению секреции альдостерона. Последнее приводит к диурезу и натрийурезу и может быть ассоциировано с небольшим увеличением сывороточного калия.
АПФ идентичен ферменту кининаза II, разрушающему брадикинин. Еще предстоит выяснить, играет ли повышенный уровень брадикинина, сильного вазодепрессорного пептида, роль в терапевтических эффектах периндоприла эрбумина.
В то время как основной механизм периндоприла в снижении АД, как полагают, осуществляется через РААС, ингибиторы АПФ оказывают некоторый эффект даже при очевидной гипертензии при низком содержании ренина. Периндоприл изучали у относительно небольшого количества пациентов негроидной расы, обычно имеющих низкое содержание ренина, и средний ответ дАД на периндоприл составлял примерно половину ответа, наблюдаемого у пациентов других рас, что согласуется с предыдущим опытом применения других ингибиторов АПФ.
Фармакодинамика.
После приема периндоприла ингибирование АПФ зависит от дозы и концентрации в крови, при этом максимальное ингибирование 80-90% достигается при дозе 8 мг и сохраняется в течение 10-12 через 24 ч ингибирование АПФ составляет около 60%. Степень ингибирования АПФ, достигаемая при данной дозе, со временем уменьшается (ID50 увеличивается). Прессорный ответ на инфузию ангиотензина I снижается периндоприлом, но этот эффект не такой стойкий, как эффект на АПФ; через 24 ч после применения дозы 12 мг наблюдается ингибирование примерно на 35%.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
При пероральном приеме периндоприла эрбумина max >Cmax в плазме достигается примерно через 1 Абсолютная биодоступность периндоприла при приеме внутрь - около 75%. После абсорбции примерно от 30 до 50% системно доступного периндоприла гидролизуется до его активного метаболита периндоприлата, средняя биодоступность которого составляет примерно 25%. max >Cmax периндоприлата в плазме достигаются через 3-7 ч после приема периндоприла. Прием периндоприла эрбумина с пищей существенно не снижает скорость или степень абсорбции периндоприла по сравнению с состоянием натощак. Однако степень биотрансформации периндоприла в активный метаболит периндоприлат снижается примерно на 43%, что приводит к снижению кривой ингибирования АПФ в плазме примерно на 20%, что, вероятно, клинически несущественно. В клинических испытаниях периндоприл обычно применяли не натощак.
При дозах периндоприла эрбумина 4, 8 и 16 мг max >Cmax и AUC периндоприла и периндоприлата увеличиваются пропорционально дозе как после однократного перорального приема, так и в равновесном состоянии при режиме многократного приема 1 раз в день.
Распределение.
Примерно 60% циркулирующего периндоприла связывается с белками плазмы, и только 10-20% периндоприлата находится в связанном состоянии. Следовательно, взаимодействие с другими ЛС, опосредованное связыванием с белками, не ожидается.
Метаболизм и выведение.
Фармакокинетика периндоприла после приема внутрь соответствует многокамерной модели, включая глубокий тканевый компартмент (места связывания АПФ). Средний Т1/2 периндоприла, ассоциированный с большей частью его выведения, составляет примерно от 0,8 до 1.
Периндоприл экстенсивно метаболизируется после приема внутрь, и только от 4 до 12% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Было идентифицировано 6 метаболитов, образующихся в результате гидролиза, глюкуронизации и циклизации посредством дегидратации. К ним относятся активный ингибитор АПФ, периндоприлат (гидролизованный периндоприл), глюкурониды периндоприла и периндоприлата, дегидратированный периндоприл и диастереоизомеры дегидратированного периндоприлата. У человека печеночная эстераза, по-видимому, отвечает за гидролиз периндоприла.
Фармакокинетика активного метаболита периндоприлата также соответствует многокамерной модели после перорального приема периндоприла эрбумина. Образование периндоприлата происходит постепенно, max >Cmax в плазме достигается между 3 и 7 Последующее снижение концентрации в плазме показывает кажущийся средний Т1/2 от 3 до 10 ч для большей части элиминации с пролонгированным конечным Т1/2 от 30 до 120 ч в результате медленной диссоциации периндоприлата из мест связывания АПФ плазма/ткань. При повторном пероральном приеме периндоприла 1 раз в день периндоприлат кумулирует, концентрация увеличивается примерно в 1,5-2 раза и достигает равновесного уровня в плазме через 3-6 дней. Клиренс периндоприлата и его метаболитов почти исключительно почечный.
Пожилой возраст.
Концентрации периндоприла и периндоприлата в плазме крови у пожилых пациентов (старше 70 лет) примерно вдвое выше, чем у молодых пациентов, что отражает как повышенное превращение периндоприла в периндоприлат, так и снижение почечной экскреции периндоприлата.
Сердечная недостаточность.
Клиренс периндоприлата снижается у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, что приводит к увеличению AUC на 40% в интервале дозирования.
Нарушение функции почек.
При дозах периндоприла от 2 до 4 мг AUC периндоприлата увеличивается при снижении функции почек. При сl креатинина от 30 до 80 мл/мин AUC примерно вдвое больше, чем при 100 мл/мин. Когда сl креатинина падает ниже 30 мл/мин, AUC увеличивается более заметно.
У ограниченного числа иcследованных пациентов клиренс периндоприла при диализе составлял примерно от 40 до 80 мл/мин. Клиренс периндоприлата при диализе варьировал от 40 до 90 мл/мин.
Нарушение функции печени.
Биодоступность периндоприлата повышается у пациентов с нарушением функции печени. Концентрации периндоприлата в плазме у пациентов с нарушением функции печени были примерно на 50% выше, чем у здоровых субъектов или пациентов с гипертензией и нормальной функцией печени.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Канцерогенность. Каких-либо доказательств канцерогенного действия не наблюдалось в исследованиях у крыс и мышей при применении периндоприла в дозах, до 20 раз (мг/кг) или от 2 до 4 раз (мг/м2) превышающих максимальные предлагаемые клинические дозы (16 мг/сут), в течение 104 нед.
Мутагенность. Генотоксический потенциал периндоприла эрбумина, периндоприлата и других метаболитов не был обнаружен в различных исследованиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo, включая тест Эймса, тест на Saccharomyces cerevisiae D4, тест на культуре лимфоцитов человека, тест TK ± на клетках лимфомы мыши, микроядерные тесты на клетках костного мозга мыши, крысы и китайского хомячка.
Нарушение фертильности. Не наблюдалось значимого влияния на репродуктивную функцию или фертильность у крыс, получавших дозы, до 30 раз (мг/кг) или в 6 раз (мг/м2) превышающие предлагаемую максимальную клиническую дозу периндоприла эрбумина, в течение периода сперматогенеза у самцов или оогенеза и беременности у самок.
Клинические исследования.
Гипертензия.
В плацебо-контролируемых исследованиях при монотерапии периндоприлом (от 2 мг до 16 мг 1 раз в сутки) у пациентов со средним АД около 150/100 мм 2 мг оказали незначительный эффект, но дозы от 4 до 16 мг снижали АД. Дозы 8 мг и 16 мг были неотличимы, и обе имели больший эффект, чем доза 4 мг. В этих исследованиях дозы 8 мг и 16 мг в день приводили к снижению АД в положении лежа на спине на 9-15/5-6 мм При сравнении режимов дозирования 1 раз в день и 2 раза в день режим дозирования 2 раза в день в целом был немного лучше, но не более чем примерно на 0,5-1 мм После приема доз периндоприла от 2 до 16 мг минимальные средние эффекты на сАД и дАД составляли от 75 до 100% от пиковых эффектов.
Эффекты периндоприла на АД были схожими при приеме отдельно или на фоне 25 мг гидрохлоротиазида. В целом эффект периндоприла развивался быстро, с незначительным увеличением эффекта в течение нескольких недель.
Официальные исследования взаимодействия периндоприла эрбумина с другими гипотензивными средствами, кроме тиазидов, не проводили. Ограниченный опыт контролируемых и неконтролируемых исследований, в которых периндоприла эрбумин применяли в сочетании с БКК, петлевым диуретиком или в тройной терапии (бета-адреноблокатор, вазодилататор и диуретик), не свидетельствует о каком-либо неожиданном взаимодействии. В целом ингибиторы АПФ обладают меньшим, чем аддитивный, эффектом при применении вместе с бета-адреноблокаторами, предположительно потому, что последние частично действуют через РААС.
В неконтролируемых исследованиях у пациентов с инсулинозависимым диабетом периндоприл не влиял на гликемический контроль. При длительном применении у этих пациентов не наблюдалось влияния на экскрецию белка с мочой.
Эффективность периндоприла эрбумина не зависела от пола, он был менее эффективен у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас. У пожилых пациентов (≥60 лет) влияние на среднее АД было несколько меньше, чем у более молодых пациентов, хотя разница не была значимой.
Стабильная ИБС.
The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease (EUROPA) - многоцентровое рандомизированное двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование с участием 12218 пациентов со стабильной ИБС без клинических симптомов ХСН. У пациентов имелись доказательства ИБС, подтвержденные предшествующим инфарктом миокарда более чем за 3 мес до скрининга, коронарной реваскуляризацией более чем за 6 мес до скрининга, ангиографическими доказательствами стеноза (по крайней мере 70% сужение одной или нескольких крупных коронарных артерий) или положительным стресс-тестом у мужчин с болью в груди в анамнезе. После вводного периода продолжительностью 4 нед, в течение которого все пациенты получали периндоприл от 2 до 8 мг, пациенты были рандомизированы для получения периндоприла в дозе 8 мг 1 раз в день (n=6110) или плацебо (n=6108). Средний срок наблюдения составил 4,2 года. В исследовании изучалось долгосрочное влияние периндоприла на время до первого случая сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда или остановки сердца у пациентов со стабильной ИБС.
Средний возраст пациентов составлял 60 лет; 85% были мужского пола, 92% принимали ингибиторы агрегации тромбоцитов, 63% - бета-адреноблокаторы и у 56% проводилась гиполипидемическая терапия. Исследование EUROPA показало, что периндоприл значительно снижает относительный риск событий в первичной конечной точке (таблица 1). Этот положительный эффект во многом объясняется снижением риска нефатального инфаркта миокарда. Этот положительный эффект периндоприла на первичный результат был очевиден примерно через 1 год лечения. Результат был схожим для всех заранее отобранных подгрупп по возрасту, основному заболеванию или сопутствующему лечению.
Таблица 1.
Первичная конечная точка и снижение относительного риска.
| Периндоприл (n=6110) | Плацебо (n=6108) | Снижение относительного риска (95% ДИ) | Р | |
| Комбинированная конечная точка | ||||
| Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда или остановка сердца | 488 (8%) | 603 (9,9%) | 20% (от 9 до 29) | 0,0003 |
| Компонент конечной точки | ||||
| Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний | 215 (3,5%) | 249 (4,1%) | 14% (от −3 до 28) | 0,107 |
| Нефатальный инфаркт миокарда | 295 (4,8%) | 378 (6,2%) | 22% (от10 до 33) | 0,001 |
| Остановка сердца | 6 (0,1%) | 11 (0,2%) | 46% (от −47 до 80) | 0,22 |
Indications for use
Гипертензия.
Лечение пациентов с эссенциальной гипертензией. Можно применять отдельно или вместе с другими классами гипотензивных средств, в особенности с тиазидными диуретиками.
Стабильная ИБС.
Лечение пациентов со стабильной ИБС для снижения риска сердечно-сосудистой смертности или нефатального инфаркта миокарда. Можно применять со стандартным лечением ИБС, таким как антиагрегантная, гипотензивная или гиполипидемическая терапия.
Лечение пациентов с эссенциальной гипертензией. Можно применять отдельно или вместе с другими классами гипотензивных средств, в особенности с тиазидными диуретиками.
Стабильная ИБС.
Лечение пациентов со стабильной ИБС для снижения риска сердечно-сосудистой смертности или нефатального инфаркта миокарда. Можно применять со стандартным лечением ИБС, таким как антиагрегантная, гипотензивная или гиполипидемическая терапия.
Contraindications
Гиперчувствительность (включая ангионевротический отек). в тч к любому другому ингибитору АПФ. у пациентов с наследственным или идиопатическим ангионевротическим отеком. одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом ( см «Взаимодействие»). в сочетании с ингибитором неприлизина (например. сакубитрил). Не следует применять периндоприла эрбумин в течение 36 ч после перехода на прием комбинации валсартан + сакубитрил ( см «Меры предосторожности»).
Use during pregnancy and lactation
Беременность.
Категория действия на плод по FDA - D.
Применение ЛС, влияющих на РААС, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Возникающее в результате маловодие может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. Эти неблагоприятные исходы обычно связаны с применением этих ЛС во II и III триместрах беременности. При установлении беременности необходимо как можно скорее прекратить прием периндоприла эрбумина. В большинстве эпидемиологических исследований, посвященных изучению аномалий плода после экспозиции антигипертензивных средств в I триместре, не обнаружено отличий эффектов ЛС, влияющих на РААС, и других антигипертензивных средств.
Надлежащее управление материнской гипертензией во время беременности важно для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.
В случае отсутствия подходящей альтернативы терапии ЛС, влияющими на РААС, у конкретной пациентки, женщина должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода. Необходимо выполнять серийные УЗИ для оценки внутриамниотической среды. При возникновении маловодия следует прекратить прием периндоприла эрбумина, если эта терапия не является спасением жизни матери. В зависимости от срока беременности, может потребоваться тестирование плода. Однако следует иметь в виду, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимое повреждение. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием младенцев, которые in utero подверглись экспозиции периндоприла эрбумина, на предмет развития гипертензии, олигурии и гиперкалиемии ( см «Меры предосторожности»).
Радиоактивность была обнаружена у плодов после введения 14С-периндоприла беременным крысам.
Грудное вскармливание.
Молоко лактирующих крыс содержало радиоактивность после введения 14C-периндоприла. Неизвестно, секретируется ли периндоприл в грудное молоко. Поскольку многие ЛС секретируются в грудное молоко, следует соблюдать осторожность при применении периндоприла эрбумина кормящими женщинами.
Категория действия на плод по FDA - D.
Применение ЛС, влияющих на РААС, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Возникающее в результате маловодие может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. Эти неблагоприятные исходы обычно связаны с применением этих ЛС во II и III триместрах беременности. При установлении беременности необходимо как можно скорее прекратить прием периндоприла эрбумина. В большинстве эпидемиологических исследований, посвященных изучению аномалий плода после экспозиции антигипертензивных средств в I триместре, не обнаружено отличий эффектов ЛС, влияющих на РААС, и других антигипертензивных средств.
Надлежащее управление материнской гипертензией во время беременности важно для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.
В случае отсутствия подходящей альтернативы терапии ЛС, влияющими на РААС, у конкретной пациентки, женщина должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода. Необходимо выполнять серийные УЗИ для оценки внутриамниотической среды. При возникновении маловодия следует прекратить прием периндоприла эрбумина, если эта терапия не является спасением жизни матери. В зависимости от срока беременности, может потребоваться тестирование плода. Однако следует иметь в виду, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимое повреждение. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием младенцев, которые in utero подверглись экспозиции периндоприла эрбумина, на предмет развития гипертензии, олигурии и гиперкалиемии ( см «Меры предосторожности»).
Радиоактивность была обнаружена у плодов после введения 14С-периндоприла беременным крысам.
Грудное вскармливание.
Молоко лактирующих крыс содержало радиоактивность после введения 14C-периндоприла. Неизвестно, секретируется ли периндоприл в грудное молоко. Поскольку многие ЛС секретируются в грудное молоко, следует соблюдать осторожность при применении периндоприла эрбумина кормящими женщинами.
Side effects
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
Опыт клинических испытаний.
Следующие побочные реакции обсуждаются в другом разделе:
- анафилактоидные реакции, включая ангионевротический отек ( см «Меры предосторожности»);
- гипотензия ( см «Меры предосторожности»);
- нейтропения и агранулоцитоз ( см «Меры предосторожности»);
- нарушение функции почек ( см «Меры предосторожности»);
- гиперкалиемия ( см «Меры предосторожности»);
- кашель ( см «Меры предосторожности»).
Гипертензия.
Безопасность периндоприла эрбумина была оценена примерно у 3400 пациентов с гипертензией в клинических исследованиях в США и за рубежом. Представленные здесь данные основаны на результатах 1417 пациентов, получавших периндоприла эрбумин, которые участвовали в клинических испытаниях в США. Более 220 из этих пациентов получали периндоприла эрбумин в течение как минимум 1 года.
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях в США частота преждевременного прекращения терапии из-за возникновения побочных эффектов составила 6,5% у пациентов, получавших периндоприла эрбумин, и 6,7% у пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми причинами были кашель, головная боль, астения и головокружение.
Среди 1012 пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях в США общая частота отмеченных нежелательных явлений была сходной у пациентов, получавших периндоприла эрбумин, и у пациентов, получавших плацебо (примерно 75% в каждой группе). Единственными нежелательными явлениями, частота которых при приеме периндоприла эрбумина была по крайней мере на 2% выше, чем при приеме плацебо, были кашель (12% против 4,5%) и боль в спине (5,8% против 3,1%).
О головокружении в группе периндоприла (8,2%) сообщалось не чаще, чем в группе плацебо (8,5%), но его вероятность возрастала с увеличением дозы, что свидетельствует о причинной связи с приемом периндоприла.
Стабильная ИБС.
Безопасность периндоприла оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EUROPA с участием 12218 пациентов со стабильной ИБС. Общий показатель прекращения приема ЛС и плацебо составил около 22%. Наиболее частыми медицинскими причинами прекращения приема периндоприла, которые возникали чаще, чем в группе плацебо, были кашель, лекарственная непереносимость и гипотензия.
Постмаркетинговый опыт.
Добровольные сообщения о побочных эффектах у пациентов, принимающих периндоприла эрбумин, которые были получены с момента его появления на фармацевтическом рынке и их причинно-следственная связь с приемом периндоприла эрбумина не установлена, включают следующие: остановка сердца, эозинофильный пневмонит, нейтропения/агранулоцитоз, панцитопения, анемия (включая гемолитическую и апластическую), тромбоцитопения, острая почечная недостаточность, нефрит, печеночная недостаточность, желтуха (гепатоцеллюлярная или холестатическая), симптоматическая гипонатриемия, буллезный пемфигоид, пузырчатка, острый панкреатит, падения, псориаз, эксфолиативный дерматит и синдром, который может включать артралгию/артрит, васкулит, серозит, лихорадку, сыпь или другие дерматологические проявления, положительный титр антинуклеарных антител, лейкоцитоз, эозинофилия или повышение СОЭ.
Результаты клинических лабораторных исследований.
Гематология.
Небольшое снижение Hb и гематокрита часто наблюдается у пациентов с гипертензией, принимающих периндоприла эрбумин, но редко имеет клиническое значение. В контролируемых клинических исследованиях ни один пациент не прекратил терапию из-за развития анемии. Лейкопения (включая нейтропению) наблюдалась у 0,1% пациентов в клинических испытаниях в США ( см «Меры предосторожности»).
Функциональные тесты печени.
Повышение уровня АЛТ (1,6% периндоприла эрбумин против 0,9% плацебо) и АСТ (0,5% периндоприла эрбумин против 0,4% плацебо) наблюдалось в плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Повышение обычно было умеренным и преходящим и исчезало после прекращения терапии.
Опыт клинических испытаний.
Следующие побочные реакции обсуждаются в другом разделе:
- анафилактоидные реакции, включая ангионевротический отек ( см «Меры предосторожности»);
- гипотензия ( см «Меры предосторожности»);
- нейтропения и агранулоцитоз ( см «Меры предосторожности»);
- нарушение функции почек ( см «Меры предосторожности»);
- гиперкалиемия ( см «Меры предосторожности»);
- кашель ( см «Меры предосторожности»).
Гипертензия.
Безопасность периндоприла эрбумина была оценена примерно у 3400 пациентов с гипертензией в клинических исследованиях в США и за рубежом. Представленные здесь данные основаны на результатах 1417 пациентов, получавших периндоприла эрбумин, которые участвовали в клинических испытаниях в США. Более 220 из этих пациентов получали периндоприла эрбумин в течение как минимум 1 года.
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях в США частота преждевременного прекращения терапии из-за возникновения побочных эффектов составила 6,5% у пациентов, получавших периндоприла эрбумин, и 6,7% у пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми причинами были кашель, головная боль, астения и головокружение.
Среди 1012 пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях в США общая частота отмеченных нежелательных явлений была сходной у пациентов, получавших периндоприла эрбумин, и у пациентов, получавших плацебо (примерно 75% в каждой группе). Единственными нежелательными явлениями, частота которых при приеме периндоприла эрбумина была по крайней мере на 2% выше, чем при приеме плацебо, были кашель (12% против 4,5%) и боль в спине (5,8% против 3,1%).
О головокружении в группе периндоприла (8,2%) сообщалось не чаще, чем в группе плацебо (8,5%), но его вероятность возрастала с увеличением дозы, что свидетельствует о причинной связи с приемом периндоприла.
Стабильная ИБС.
Безопасность периндоприла оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EUROPA с участием 12218 пациентов со стабильной ИБС. Общий показатель прекращения приема ЛС и плацебо составил около 22%. Наиболее частыми медицинскими причинами прекращения приема периндоприла, которые возникали чаще, чем в группе плацебо, были кашель, лекарственная непереносимость и гипотензия.
Постмаркетинговый опыт.
Добровольные сообщения о побочных эффектах у пациентов, принимающих периндоприла эрбумин, которые были получены с момента его появления на фармацевтическом рынке и их причинно-следственная связь с приемом периндоприла эрбумина не установлена, включают следующие: остановка сердца, эозинофильный пневмонит, нейтропения/агранулоцитоз, панцитопения, анемия (включая гемолитическую и апластическую), тромбоцитопения, острая почечная недостаточность, нефрит, печеночная недостаточность, желтуха (гепатоцеллюлярная или холестатическая), симптоматическая гипонатриемия, буллезный пемфигоид, пузырчатка, острый панкреатит, падения, псориаз, эксфолиативный дерматит и синдром, который может включать артралгию/артрит, васкулит, серозит, лихорадку, сыпь или другие дерматологические проявления, положительный титр антинуклеарных антител, лейкоцитоз, эозинофилия или повышение СОЭ.
Результаты клинических лабораторных исследований.
Гематология.
Небольшое снижение Hb и гематокрита часто наблюдается у пациентов с гипертензией, принимающих периндоприла эрбумин, но редко имеет клиническое значение. В контролируемых клинических исследованиях ни один пациент не прекратил терапию из-за развития анемии. Лейкопения (включая нейтропению) наблюдалась у 0,1% пациентов в клинических испытаниях в США ( см «Меры предосторожности»).
Функциональные тесты печени.
Повышение уровня АЛТ (1,6% периндоприла эрбумин против 0,9% плацебо) и АСТ (0,5% периндоприла эрбумин против 0,4% плацебо) наблюдалось в плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Повышение обычно было умеренным и преходящим и исчезало после прекращения терапии.
Interaction
Диуретики.
У пациентов, принимающих диуретики, особенно недавно начавших лечение, может иногда наблюдаться чрезмерное снижение АД после начала терапии периндоприла эрбумином. Возможность гипотензивных эффектов можно свести к минимуму, уменьшив дозу или отменив диуретик, или увеличив потребление соли до начала лечения периндоприлом. Если диуретическую терапию нельзя изменить, необходимо обеспечить тщательный медицинский контроль при приеме первой дозы периндоприла эрбумина в течение как минимум 2 ч и до стабилизации АД в течение еще 1 ч ( см «Меры предосторожности»).
Сопутствующие диуретики не влияют на скорость и степень абсорбции и выведения периндоприла. Однако биодоступность периндоприлата снижалась диуретиками, что было ассоциировано со снижением ингибирования АПФ в плазме.
Калиевые добавки и калийсберегающие диуретики.
Периндоприла эрбумин может повышать уровень калия в сыворотке крови из-за его способности снижать выработку альдостерона. Применение калийсберегающих диуретиков (в тч спиронолактон, амилорид, триамтерен), калиевых добавок или других ЛС, способных повышать уровень калия в сыворотке (в тч индометацин, гепарин, циклоспорин), может увеличить риск гиперкалиемии. Поэтому, если показано одновременное применение таких средств, необходим частый мониторинг уровня калия в сыворотке крови.
Литий.
Сообщалось об увеличении содержания лития в сыворотке крови и симптомах литиевой токсичности у пациентов, получавших одновременно терапию литием и ингибиторами АПФ. Рекомендуется частый мониторинг концентрации лития в сыворотке крови. Применение диуретика может еще больше увеличить риск литиевой токсичности.
Препараты золота.
Нитритоидные реакции (симптомы включают покраснение лица, тошноту, рвоту и гипотензию) редко наблюдались у пациентов, получавших инъекционно препарат золота (натрия ауротиомалат) и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, включая периндоприла эрбумин.
Дигоксин.
Контролируемое фармакокинетическое исследование не показало влияния на концентрацию дигоксина в плазме при одновременном применении с периндоприла эрбумином, но не исключено влияние дигоксина на концентрацию периндоприла/периндоприлата в плазме.
Гентамицин.
Данные у животных предполагают возможность взаимодействия периндоприла и гентамицина. Однако это не было изучено в исследованиях у людей.
НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
У пожилых людей, пациентов с недостаточным ОЦК (в тч получающих терапию диуретиками) или с нарушенной функцией почек совместное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ, включая периндоприл, может приводить к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно обратимы. Необходим периодический мониторинг функции почек у пациентов, получающих периндоприл и НПВС.
Антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, включая периндоприл, может быть ослаблен НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
Двойная блокада РААС.
Двойная блокада РААС АРА II, ингибиторами АПФ или алискиреном ассоциирована с повышенным риском развития гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. У большинства пациентов применение комбинации двух ингибиторов РААС не дает каких-либо дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией. В целом следует избегать сочетанного применения ингибиторов РААС. Необходим тщательный мониторинг АД, функции почек и электролитов у пациентов, принимающих периндоприла эрбумин и другие ЛС, влияющие на РААС.
Не следует принимать алискирен одновременно с периндоприла эрбумином пациентам с сахарным диабетом. Необходимо избегать применения алискирена с периндоприла эрбумином у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин).
Ингибиторы mTOR.
У пациентов, принимающих сопутствующую терапию ингибиторами mTOR (mammalian target of rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих), может быть повышен риск развития ангионевротического отека ( см «Меры предосторожности»).
Ингибитор неприлизина.
Пациенты, принимающие одновременно ингибиторы неприлизина, могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека ( см «Меры предосторожности»).
У пациентов, принимающих диуретики, особенно недавно начавших лечение, может иногда наблюдаться чрезмерное снижение АД после начала терапии периндоприла эрбумином. Возможность гипотензивных эффектов можно свести к минимуму, уменьшив дозу или отменив диуретик, или увеличив потребление соли до начала лечения периндоприлом. Если диуретическую терапию нельзя изменить, необходимо обеспечить тщательный медицинский контроль при приеме первой дозы периндоприла эрбумина в течение как минимум 2 ч и до стабилизации АД в течение еще 1 ч ( см «Меры предосторожности»).
Сопутствующие диуретики не влияют на скорость и степень абсорбции и выведения периндоприла. Однако биодоступность периндоприлата снижалась диуретиками, что было ассоциировано со снижением ингибирования АПФ в плазме.
Калиевые добавки и калийсберегающие диуретики.
Периндоприла эрбумин может повышать уровень калия в сыворотке крови из-за его способности снижать выработку альдостерона. Применение калийсберегающих диуретиков (в тч спиронолактон, амилорид, триамтерен), калиевых добавок или других ЛС, способных повышать уровень калия в сыворотке (в тч индометацин, гепарин, циклоспорин), может увеличить риск гиперкалиемии. Поэтому, если показано одновременное применение таких средств, необходим частый мониторинг уровня калия в сыворотке крови.
Литий.
Сообщалось об увеличении содержания лития в сыворотке крови и симптомах литиевой токсичности у пациентов, получавших одновременно терапию литием и ингибиторами АПФ. Рекомендуется частый мониторинг концентрации лития в сыворотке крови. Применение диуретика может еще больше увеличить риск литиевой токсичности.
Препараты золота.
Нитритоидные реакции (симптомы включают покраснение лица, тошноту, рвоту и гипотензию) редко наблюдались у пациентов, получавших инъекционно препарат золота (натрия ауротиомалат) и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, включая периндоприла эрбумин.
Дигоксин.
Контролируемое фармакокинетическое исследование не показало влияния на концентрацию дигоксина в плазме при одновременном применении с периндоприла эрбумином, но не исключено влияние дигоксина на концентрацию периндоприла/периндоприлата в плазме.
Гентамицин.
Данные у животных предполагают возможность взаимодействия периндоприла и гентамицина. Однако это не было изучено в исследованиях у людей.
НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
У пожилых людей, пациентов с недостаточным ОЦК (в тч получающих терапию диуретиками) или с нарушенной функцией почек совместное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ, включая периндоприл, может приводить к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно обратимы. Необходим периодический мониторинг функции почек у пациентов, получающих периндоприл и НПВС.
Антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, включая периндоприл, может быть ослаблен НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
Двойная блокада РААС.
Двойная блокада РААС АРА II, ингибиторами АПФ или алискиреном ассоциирована с повышенным риском развития гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. У большинства пациентов применение комбинации двух ингибиторов РААС не дает каких-либо дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией. В целом следует избегать сочетанного применения ингибиторов РААС. Необходим тщательный мониторинг АД, функции почек и электролитов у пациентов, принимающих периндоприла эрбумин и другие ЛС, влияющие на РААС.
Не следует принимать алискирен одновременно с периндоприла эрбумином пациентам с сахарным диабетом. Необходимо избегать применения алискирена с периндоприла эрбумином у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин).
Ингибиторы mTOR.
У пациентов, принимающих сопутствующую терапию ингибиторами mTOR (mammalian target of rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих), может быть повышен риск развития ангионевротического отека ( см «Меры предосторожности»).
Ингибитор неприлизина.
Пациенты, принимающие одновременно ингибиторы неприлизина, могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека ( см «Меры предосторожности»).
Overdose
Дозы периндоприла до 2500 мг/кг у мышей, 3000 мг/кг у крыс и 1600 мг/кг у собак были нелетальными. Имеющийся опыт был ограниченным, но предполагал, что передозировка других ингибиторов АПФ также довольно хорошо переносится людьми. Наиболее вероятное проявление - гипотензия, лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Терапию ингибитором АПФ следует прекратить и наблюдать за состоянием пациента. Обезвоживание, нарушение электролитного баланса и гипотензию следует лечить в соответствии с установленными процедурами.
Среди зарегистрированных случаев передозировки периндоприла пациенты, о которых известно, что они приняли дозу от 80 до 120 мг, нуждались во вспомогательной ИВЛ и поддержке кровообращения. Еще у одного пациента развилась гипотермия, остановка кровообращения, и он умер после проглатывания до 180 мг периндоприла. Вмешательство при передозировке периндоприла может потребовать интенсивной поддержки.
Лабораторные определения уровней периндоприла и его метаболитов в сыворотке крови не являются широко доступными, и такие определения, в любом случае, не играют главную роль в лечении передозировки периндоприла.
Нет данных, позволяющих предположить физиологические шаги (например, для изменения pH мочи), которые могли бы ускорить выведение периндоприла и его метаболитов. Периндоприл может быть удален путем гемодиализа с клиренсом 52 мл/ мин для периндоприла и 67 мл/мин для периндоприлата.
Ангиотензин II, предположительно, мог бы служить специфическим антагонистом-антидотом в лечении передозировки периндоприла, но ангиотензин II по существу недоступен за пределами исследовательских центров. Поскольку гипотензивный эффект периндоприла достигается за счет расширения сосудов и гиповолемии, передозировку периндоприла целесообразно лечить инфузией физиологического раствора.
Среди зарегистрированных случаев передозировки периндоприла пациенты, о которых известно, что они приняли дозу от 80 до 120 мг, нуждались во вспомогательной ИВЛ и поддержке кровообращения. Еще у одного пациента развилась гипотермия, остановка кровообращения, и он умер после проглатывания до 180 мг периндоприла. Вмешательство при передозировке периндоприла может потребовать интенсивной поддержки.
Лабораторные определения уровней периндоприла и его метаболитов в сыворотке крови не являются широко доступными, и такие определения, в любом случае, не играют главную роль в лечении передозировки периндоприла.
Нет данных, позволяющих предположить физиологические шаги (например, для изменения pH мочи), которые могли бы ускорить выведение периндоприла и его метаболитов. Периндоприл может быть удален путем гемодиализа с клиренсом 52 мл/ мин для периндоприла и 67 мл/мин для периндоприлата.
Ангиотензин II, предположительно, мог бы служить специфическим антагонистом-антидотом в лечении передозировки периндоприла, но ангиотензин II по существу недоступен за пределами исследовательских центров. Поскольку гипотензивный эффект периндоприла достигается за счет расширения сосудов и гиповолемии, передозировку периндоприла целесообразно лечить инфузией физиологического раствора.
Method of drug use and dosage
Внутрь. Режим дозирования зависит от показаний, возраста, состояния пациента, сопутствующей терапии.
Application precautions
Анафилактоидные и возможные связанные реакции.
Возможно, поскольку ингибиторы АПФ влияют на метаболизм эйкозаноидов и полипептидов, включая эндогенный брадикинин, у пациентов, получающих ингибиторы АПФ (включая периндоприла эрбумин), может возникать целый ряд побочных эффектов, некоторые из которых являются серьезными. У пациентов негроидной расы, получающих ингибиторы АПФ, частота возникновения ангионевротического отека выше, чем у пациентов других рас.
Ангионевротический отек головы и шеи. Сообщалось о случаях ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок или гортани у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая периндоприла эрбумин (0,1% пациентов, получавших периндоприла эрбумин в клинических испытаниях в США). Ангионевротический отек, ассоциированный с поражением языка, голосовых складок или гортани, может быть фатальным. В таких случаях необходимо немедленно прекратить лечение периндоприла эрбумином и наблюдать за состоянием пациента до тех пор, пока отек не исчезнет. В тех случаях, когда отек локализуется в области языка, голосовых складок или гортани и может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует немедленно назначить соответствующее лечение, например п/к введение раствора эпинефрина 1: 1000 (0,3-0,5 мл).
Отек слизистой оболочки ЖКТ. Сообщалось об отеке слизистой оболочки ЖКТ у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях у пациентов не было ангионевротического отека лица в анамнезе, и уровни С1-эстеразы были нормальными. Ангионевротический отек был диагностирован с помощью различных процедур, включая КТ брюшной полости или УЗИ, или во время операции, и симптомы исчезали после прекращения приема ингибитора АПФ. Ангионевротический отек кишечника следует включать в дифференциальный диагноз у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, при наличии боли в животе.
Гипотензия.
Периндоприла эрбумин может вызывать симптоматическую гипотензию. Прием периндоприла эрбумина был ассоциирован с гипотензией у 0,3% пациентов с неосложненной гипертензией в плацебо-контролируемых исследованиях в США. Симптомы, связанные с ортостатической гипотонией, были зарегистрированы еще у 0,8% пациентов.
Симптоматическая гипотензия чаще всего возникает у пациентов со сниженным ОЦК или гипонатриемией в результате длительной терапии диуретиками, ограничения приема поваренной соли, у пациентов, находящихся на диализе, пациентов с диареей или рвотой.
Ингибиторы АПФ могут вызывать чрезмерную гипотензию и быть ассоциированы с олигурией или азотемией, а в редких случаях - с острой почечной недостаточностью и смертью. У пациентов с ИБС или цереброваскулярным заболеванием чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.
У пациентов с риском чрезмерной гипотензии терапию периндоприла эрбумином следует начинать при очень тщательном медицинском наблюдении. За состоянием пациентов следует внимательно наблюдать в течение первых двух недель лечения и всякий раз при увеличении дозы периндоприла эрбумина и/или диуретика.
При возникновении чрезмерной гипотензии пациенту следует немедленно придать положение лежа на спине и при необходимости провести в/в инфузию физиологического раствора. Лечение периндоприла эрбумином обычно можно продолжить после восстановления ОЦК и АД.
Нейтропения/агранулоцитоз.
Прием ингибиторов АПФ ассоциирован с агранулоцитозом и угнетением костного мозга, чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью, особенно у пациентов с коллагеновыми сосудистыми заболеваниями, такими как СКВ или склеродермия.
Фетальная токсичность. См «Применение при беременности и кормлении грудью».
Нарушение функции почек.
Вследствие ингибирования РААС можно ожидать изменения функции почек у чувствительных людей. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, применяющих периндоприла эрбумин ( см «Взаимодействие»).
У пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности РААС, лечение ингибиторами АПФ, включая периндоприла эрбумин, может быть ассоциировано с олигурией, прогрессирующей азотемией и в редких случаях - с острой почечной недостаточностью и смертью.
У пациентов с гипертензией с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии может наблюдаться повышение азота мочевины крови и креатинина сыворотки; обычно эти явления обратимы после прекращения приема ингибитора АПФ. У таких пациентов следует контролировать функцию почек в течение первых нескольких недель терапии.
У некоторых пациентов, получавших периндоприла эрбумин, наблюдалось незначительное и транзиторное повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки, особенно у тех, кто одновременно принимал диуретики.
Гиперкалиемия.
Повышение уровня калия в сыворотке наблюдалось у некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая периндоприла эрбумин. В большинстве случаев это были единичные однократные значения, которые не являлись клинически значимыми и редко являлись причиной отмены. Факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет и одновременный прием таких ЛС, как калийсберегающие диуретики, добавки калия и/или калийсодержащие заменители соли ( см «Взаимодействие»).
У пациентов, применяющих периндоприла эрбумин, следует периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Кашель.
При применении всех ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении постоянного непродуктивного кашля (предположительно, из-за ингибирования распада эндогенного брадикинина), который обычно прекращается после отмены терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует учитывать кашель, связанный с применением ингибиторов АПФ.
Печеночная недостаточность.
В редких случаях применение ингибиторов АПФ было ассоциировано с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует до фульминантного некроза печени, а иногда и смерти. Механизм развития этого синдрома не выяснен. Пациенты, получающие ингибиторы АПФ, у которых развивается желтуха или заметное повышение уровня печеночных ферментов, должны прекратить прием ингибитора АПФ с последующим диспансерным наблюдением.
Хирургические вмешательства/общая анестезия.
У пациентов во время хирургических вмешательств или проведения анестезии с применением ЛС, вызывающих гипотензию, периндоприла эрбумин может блокировать образование ангиотензина II, вызываемое компенсаторным высвобождением ренина. Гипотензия, связанная с этим механизмом, может быть скорректирована увеличением ОЦК.
Применение в педиатрии.
Новорожденные с экспозицией периндоприла эрбумина in utero в анамнезе. При возникновении олигурии или гипотензии необходимо обратить внимание на поддержание АД и почечной перфузии. Могут потребоваться обменное переливание крови или диализ как средства устранения гипотензии и/или замещения нарушенной функции почек. Периндоприл, проникающий через плаценту, теоретически может быть удален из кровотока новорожденных с помощью этих способов, но ограниченный опыт не показал, что такое удаление является главным для лечения этих младенцев.
Безопасность и эффективность периндоприла эрбумина у педиатрических пациентов не установлены.
Применение в гериатрии.
Среднее влияние периндоприла на АД было несколько меньше у пациентов старше 60 лет, чем у более молодых пациентов, хотя разница не была значимой. Концентрации периндоприла и периндоприлата в плазме были увеличены у пожилых пациентов по сравнению с концентрациями у более молодых пациентов. У пожилых пациентов не наблюдалось явного усиления побочных эффектов, за исключением головокружения и, возможно, сыпи.
Рекомендуется начинать прием с низкой дозы и постепенно увеличивать ее по мере необходимости. Необходимо контролировать головокружение из-за возможности падения.
Опыт применения периндоприла эрбумина у пожилых пациентов в суточных дозах, превышающих 8 мг, ограничен.
Почечная недостаточность.
У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться корректировка дозы.
Печеночная недостаточность.
Биодоступность периндоприлата увеличивается у пациентов с нарушением функции печени.
Возможно, поскольку ингибиторы АПФ влияют на метаболизм эйкозаноидов и полипептидов, включая эндогенный брадикинин, у пациентов, получающих ингибиторы АПФ (включая периндоприла эрбумин), может возникать целый ряд побочных эффектов, некоторые из которых являются серьезными. У пациентов негроидной расы, получающих ингибиторы АПФ, частота возникновения ангионевротического отека выше, чем у пациентов других рас.
Ангионевротический отек головы и шеи. Сообщалось о случаях ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок или гортани у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая периндоприла эрбумин (0,1% пациентов, получавших периндоприла эрбумин в клинических испытаниях в США). Ангионевротический отек, ассоциированный с поражением языка, голосовых складок или гортани, может быть фатальным. В таких случаях необходимо немедленно прекратить лечение периндоприла эрбумином и наблюдать за состоянием пациента до тех пор, пока отек не исчезнет. В тех случаях, когда отек локализуется в области языка, голосовых складок или гортани и может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует немедленно назначить соответствующее лечение, например п/к введение раствора эпинефрина 1: 1000 (0,3-0,5 мл).
Отек слизистой оболочки ЖКТ. Сообщалось об отеке слизистой оболочки ЖКТ у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях у пациентов не было ангионевротического отека лица в анамнезе, и уровни С1-эстеразы были нормальными. Ангионевротический отек был диагностирован с помощью различных процедур, включая КТ брюшной полости или УЗИ, или во время операции, и симптомы исчезали после прекращения приема ингибитора АПФ. Ангионевротический отек кишечника следует включать в дифференциальный диагноз у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, при наличии боли в животе.
Гипотензия.
Периндоприла эрбумин может вызывать симптоматическую гипотензию. Прием периндоприла эрбумина был ассоциирован с гипотензией у 0,3% пациентов с неосложненной гипертензией в плацебо-контролируемых исследованиях в США. Симптомы, связанные с ортостатической гипотонией, были зарегистрированы еще у 0,8% пациентов.
Симптоматическая гипотензия чаще всего возникает у пациентов со сниженным ОЦК или гипонатриемией в результате длительной терапии диуретиками, ограничения приема поваренной соли, у пациентов, находящихся на диализе, пациентов с диареей или рвотой.
Ингибиторы АПФ могут вызывать чрезмерную гипотензию и быть ассоциированы с олигурией или азотемией, а в редких случаях - с острой почечной недостаточностью и смертью. У пациентов с ИБС или цереброваскулярным заболеванием чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.
У пациентов с риском чрезмерной гипотензии терапию периндоприла эрбумином следует начинать при очень тщательном медицинском наблюдении. За состоянием пациентов следует внимательно наблюдать в течение первых двух недель лечения и всякий раз при увеличении дозы периндоприла эрбумина и/или диуретика.
При возникновении чрезмерной гипотензии пациенту следует немедленно придать положение лежа на спине и при необходимости провести в/в инфузию физиологического раствора. Лечение периндоприла эрбумином обычно можно продолжить после восстановления ОЦК и АД.
Нейтропения/агранулоцитоз.
Прием ингибиторов АПФ ассоциирован с агранулоцитозом и угнетением костного мозга, чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью, особенно у пациентов с коллагеновыми сосудистыми заболеваниями, такими как СКВ или склеродермия.
Фетальная токсичность. См «Применение при беременности и кормлении грудью».
Нарушение функции почек.
Вследствие ингибирования РААС можно ожидать изменения функции почек у чувствительных людей. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, применяющих периндоприла эрбумин ( см «Взаимодействие»).
У пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности РААС, лечение ингибиторами АПФ, включая периндоприла эрбумин, может быть ассоциировано с олигурией, прогрессирующей азотемией и в редких случаях - с острой почечной недостаточностью и смертью.
У пациентов с гипертензией с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии может наблюдаться повышение азота мочевины крови и креатинина сыворотки; обычно эти явления обратимы после прекращения приема ингибитора АПФ. У таких пациентов следует контролировать функцию почек в течение первых нескольких недель терапии.
У некоторых пациентов, получавших периндоприла эрбумин, наблюдалось незначительное и транзиторное повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки, особенно у тех, кто одновременно принимал диуретики.
Гиперкалиемия.
Повышение уровня калия в сыворотке наблюдалось у некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая периндоприла эрбумин. В большинстве случаев это были единичные однократные значения, которые не являлись клинически значимыми и редко являлись причиной отмены. Факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет и одновременный прием таких ЛС, как калийсберегающие диуретики, добавки калия и/или калийсодержащие заменители соли ( см «Взаимодействие»).
У пациентов, применяющих периндоприла эрбумин, следует периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Кашель.
При применении всех ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении постоянного непродуктивного кашля (предположительно, из-за ингибирования распада эндогенного брадикинина), который обычно прекращается после отмены терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует учитывать кашель, связанный с применением ингибиторов АПФ.
Печеночная недостаточность.
В редких случаях применение ингибиторов АПФ было ассоциировано с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует до фульминантного некроза печени, а иногда и смерти. Механизм развития этого синдрома не выяснен. Пациенты, получающие ингибиторы АПФ, у которых развивается желтуха или заметное повышение уровня печеночных ферментов, должны прекратить прием ингибитора АПФ с последующим диспансерным наблюдением.
Хирургические вмешательства/общая анестезия.
У пациентов во время хирургических вмешательств или проведения анестезии с применением ЛС, вызывающих гипотензию, периндоприла эрбумин может блокировать образование ангиотензина II, вызываемое компенсаторным высвобождением ренина. Гипотензия, связанная с этим механизмом, может быть скорректирована увеличением ОЦК.
Применение в педиатрии.
Новорожденные с экспозицией периндоприла эрбумина in utero в анамнезе. При возникновении олигурии или гипотензии необходимо обратить внимание на поддержание АД и почечной перфузии. Могут потребоваться обменное переливание крови или диализ как средства устранения гипотензии и/или замещения нарушенной функции почек. Периндоприл, проникающий через плаценту, теоретически может быть удален из кровотока новорожденных с помощью этих способов, но ограниченный опыт не показал, что такое удаление является главным для лечения этих младенцев.
Безопасность и эффективность периндоприла эрбумина у педиатрических пациентов не установлены.
Применение в гериатрии.
Среднее влияние периндоприла на АД было несколько меньше у пациентов старше 60 лет, чем у более молодых пациентов, хотя разница не была значимой. Концентрации периндоприла и периндоприлата в плазме были увеличены у пожилых пациентов по сравнению с концентрациями у более молодых пациентов. У пожилых пациентов не наблюдалось явного усиления побочных эффектов, за исключением головокружения и, возможно, сыпи.
Рекомендуется начинать прием с низкой дозы и постепенно увеличивать ее по мере необходимости. Необходимо контролировать головокружение из-за возможности падения.
Опыт применения периндоприла эрбумина у пожилых пациентов в суточных дозах, превышающих 8 мг, ограничен.
Почечная недостаточность.
У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться корректировка дозы.
Печеночная недостаточность.
Биодоступность периндоприлата увеличивается у пациентов с нарушением функции печени.
Used in the treatment of
Contraindications of the components
Противопоказания Perindopril.
Гиперчувствительность (включая ангионевротический отек). в тч к любому другому ингибитору АПФ. у пациентов с наследственным или идиопатическим ангионевротическим отеком. одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом ( см «Взаимодействие»). в сочетании с ингибитором неприлизина (например. сакубитрил). Не следует применять периндоприла эрбумин в течение 36 ч после перехода на прием комбинации валсартан + сакубитрил ( см «Меры предосторожности»).Side effects of the components
Побочные эффекты Perindopril.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих испытаниях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.Опыт клинических испытаний.
Следующие побочные реакции обсуждаются в другом разделе:
- анафилактоидные реакции, включая ангионевротический отек ( см «Меры предосторожности»);
- гипотензия ( см «Меры предосторожности»);
- нейтропения и агранулоцитоз ( см «Меры предосторожности»);
- нарушение функции почек ( см «Меры предосторожности»);
- гиперкалиемия ( см «Меры предосторожности»);
- кашель ( см «Меры предосторожности»).
Гипертензия.
Безопасность периндоприла эрбумина была оценена примерно у 3400 пациентов с гипертензией в клинических исследованиях в США и за рубежом. Представленные здесь данные основаны на результатах 1417 пациентов, получавших периндоприла эрбумин, которые участвовали в клинических испытаниях в США. Более 220 из этих пациентов получали периндоприла эрбумин в течение как минимум 1 года.
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях в США частота преждевременного прекращения терапии из-за возникновения побочных эффектов составила 6,5% у пациентов. получавших периндоприла эрбумин. и 6,7% у пациентов. получавших плацебо. Наиболее частыми причинами были кашель, головная боль, астения и головокружение.
Среди 1012 пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях в США общая частота отмеченных нежелательных явлений была сходной у пациентов. получавших периндоприла эрбумин. и у пациентов. получавших плацебо (примерно 75% в каждой группе). Единственными нежелательными явлениями, частота которых при приеме периндоприла эрбумина была по крайней мере на 2% выше, чем при приеме плацебо, были кашель (12% против 4,5%) и боль в спине (5,8% против 3,1%).
О головокружении в группе периндоприла (8,2%) сообщалось не чаще, чем в группе плацебо (8,5%), но его вероятность возрастала с увеличением дозы, что свидетельствует о причинной связи с приемом периндоприла.
Стабильная ИБС.
Безопасность периндоприла оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EUROPA с участием 12218 пациентов со стабильной ИБС. Общий показатель прекращения приема ЛС и плацебо составил около 22%. Наиболее частыми медицинскими причинами прекращения приема периндоприла, которые возникали чаще, чем в группе плацебо, были кашель, лекарственная непереносимость и гипотензия.
Постмаркетинговый опыт.
Добровольные сообщения о побочных эффектах у пациентов. принимающих периндоприла эрбумин. которые были получены с момента его появления на фармацевтическом рынке и их причинно-следственная связь с приемом периндоприла эрбумина не установлена. включают следующие: остановка сердца. эозинофильный пневмонит. нейтропения/агранулоцитоз. панцитопения. анемия (включая гемолитическую и апластическую). тромбоцитопения. острая почечная недостаточность. нефрит. печеночная недостаточность. желтуха (гепатоцеллюлярная или холестатическая). симптоматическая гипонатриемия. буллезный пемфигоид. пузырчатка. острый панкреатит. падения. псориаз. эксфолиативный дерматит и синдром. который может включать артралгию/артрит. васкулит. серозит. лихорадку. сыпь или другие дерматологические проявления. положительный титр антинуклеарных антител. лейкоцитоз. эозинофилия или повышение СОЭ.
Результаты клинических лабораторных исследований.
Гематология.
Небольшое снижение Hb и гематокрита часто наблюдается у пациентов с гипертензией, принимающих периндоприла эрбумин, но редко имеет клиническое значение. В контролируемых клинических исследованиях ни один пациент не прекратил терапию из-за развития анемии. Лейкопения (включая нейтропению) наблюдалась у 0,1% пациентов в клинических испытаниях в США ( см «Меры предосторожности»).
Функциональные тесты печени.
Повышение уровня АЛТ (1,6% периндоприла эрбумин против 0,9% плацебо) и АСТ (0,5% периндоприла эрбумин против 0,4% плацебо) наблюдалось в плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Повышение обычно было умеренным и преходящим и исчезало после прекращения терапии.