Другие названия и синонимы
Glecaprevir+Pilbrentasvir.Фармакологическая группа
Латинское название
Glecaprevirum + Pilbrentasvirum ( Glecapreviri + Pilbrentasviri).
Используется в лечении
Фармакологическое действие
Противовирусное.
Характеристика вещества
Комбинация пангенотипных противовирусных ЛС прямого действия.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Глекапревир (ингибитор протеазы NS3/4A) и пибрентасвир (ингибитор NS5A) воздействуют на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С (ВГС).
Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего ВГС полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз ВГС NS3/4A из клинических изолятов генотипов la, lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями 50IC50 от 3,5 до 11,3 нМ.
Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности.
Противовирусная активность.
Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, представлены в табл. 1.
Таблица 1.
Активность глекапревира и пибрентасвира против клеточных линий репликона генотипов ВГС 1-6.
Н/П - неприменимо.
Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов, представлены в табл. 2.
Таблица 2.
Активность глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов вируса ВГС генотипов 1-6.
Н/П - неприменимо.
Активность in vitro.
Оценка комбинации глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС-1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности.
Резистентность.
В культуре клеток. Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A, выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов.
Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1-4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе 3а, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз.
Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1-6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3а аминокислотные замены А30К или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и 3а (включая A30K+Y93H в генотипе 3а) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. В репликоне генотипа 3b присутствие встречающихся в природе полиморфизмов К30 и М31 в белке NS5A снижало чувствительность к пибрентасвиру в 24 раза по сравнению с активностью пибрентасвира в репликоне генотипа 3а.
Механизм действия.
Глекапревир (ингибитор протеазы NS3/4A) и пибрентасвир (ингибитор NS5A) воздействуют на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С (ВГС).
Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего ВГС полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз ВГС NS3/4A из клинических изолятов генотипов la, lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями 50IC50 от 3,5 до 11,3 нМ.
Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности.
Противовирусная активность.
Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, представлены в табл. 1.
Таблица 1.
Активность глекапревира и пибрентасвира против клеточных линий репликона генотипов ВГС 1-6.
| Подтип ВГС | ЕС50 глекапревира, нМ | ЕС50 пибрентасвира, нМ |
| 1a | 0,85 | 0,0018 |
| 1b | 0,94 | 0,0043 |
| 2a | 2,2 | 0,0023 |
| 2b | 4,6 | 0,0019 |
| 3a | 1,9 | 0,0021 |
| 4a | 2,8 | 0,0019 |
| 5a | Н/П | 0,0014 |
| 6a | 0,86 | 0,0028 |
Н/П - неприменимо.
Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов, представлены в табл. 2.
Таблица 2.
Активность глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов вируса ВГС генотипов 1-6.
| Подтип ВГС | Глекапревир | Пибрентасвир | ||
| Количество клинических изолятов | Медиана ЕС50, нМ (диапазон) | Количество клинических изолятов | Медиана ЕС50, нМ (диапазон) | |
| 1a | 11 | 0,08 (0,05-0,12) | 11 | 0,0009 (0,0006-0,0017) |
| 1b | 9 | 0,29 ( 0,2-0,08) | 8 | 0,0027 (0,0014-0,0035) |
| 2a | 4 | 1,6 (0,66-1,9) | 6 | 0,0009 (0,0005-0,0019) |
| 2b | 4 | 2,2 (1,4-3,2) | 11 | 0,0013 (0,0011-0,0019) |
| 3a | 2 | 2,3 (0,71-3,8) | 14 | 0,0007 (0,0005-0,0017) |
| 4a | 6 | 0,41 (0,31-0,55) | 8 | 0,0005 (0,0003-0,0013) |
| 4b | Н/П | Н/П | 3 | 0,0012 (0.0005-0,0018) |
| 4d | 3 | 0,17 (0,13-0,25) | 7 | 0,0014 (0,001-0,0018) |
| 5a | 1 | 0,12 | 1 | 0,0011 |
| 6a | Н/П | Н/П | 3 | 0,0007 (0,0006-0,001) |
| 6e | Н/П | Н/П | 1 | 0,0008 |
| 6p | Н/П | Н/П | 1 | 0,0005 |
Н/П - неприменимо.
Активность in vitro.
Оценка комбинации глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС-1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности.
Резистентность.
В культуре клеток. Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A, выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов.
Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1-4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе 3а, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз.
Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1-6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3а аминокислотные замены А30К или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и 3а (включая A30K+Y93H в генотипе 3а) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. В репликоне генотипа 3b присутствие встречающихся в природе полиморфизмов К30 и М31 в белке NS5A снижало чувствительность к пибрентасвиру в 24 раза по сравнению с активностью пибрентасвира в репликоне генотипа 3а.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства компонентов комбинации глекапревир + пибрентасвир представлены в табл. 3.
Таблица 3.
Фармакокинетические свойства компонентов комбинации глекапревир + пибрентасвир у здоровых добровольцев.
1 Медиана Тmах у здоровых добровольцев после приема однократной дозы глекапревира и пибрентасвира.
2 Среднее системное воздействие при приеме с пищей со средним и высоким содержанием жиров.
3 Прием однократной дозы [14С] глекапревира или [14С] пибрентасвира в исследованиях массового баланса.
4 Окислительные метаболиты или их продукты обмена составляли 26% радиоактивной дозы. Метаболиты глекапревира в плазме не наблюдались.
У пациентов с хроническим гепатитом С без цирроза после 3 дней монотерапии глекапревиром 300 мг в день (N=6) или пибрентасвиром 120 мг в день (N=8) геометрическое среднее значение AUC24 составило 13600 для глекапревира и 459 нг·ч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров с использованием популяционных фармакокинетических моделей имеет присущую им неопределенность из-за нелинейности дозы и перекрестного взаимодействия глекапревира и пибрентасвира. Основываясь на популяционной фармакокинетической модели для комбинации глекапревир + пибрентасвир при хроническом гепатите С, установившиеся значения AUC24 для глекапревира и пибрентасвира были 4800 и 1430 нг·ч/мл у пациентов без цирроза (N=1804) и 10500 и 1530 нг·ч/мл у пациентов с циррозом печени (N=280) соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (N=230), популяционные оценки AUC24ss были аналогичны (разница в 10%) для глекапревира и на 34% ниже для пибрентасвира у пациентов, инфицированных ВГС, без цирроза.
Линейность.
AUC глекапревира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная увеличению дозы (при приеме 1200 мг 1 раз в день наблюдалась экспозиция в 516 раз больше, чем при приеме 200 мг 1 раз в день). Данное явление может быть вызвано насыщением механизмов транспорта или эффлюксных переносчиков.
AUC пибрентасвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная увеличению дозы до 120 мг (при дозе 120 мг 1 раз в день наблюдалось увеличение экспозиции более чем в 10 раз по сравнению с приемом 30 мг 1 раз в день), но установлена линейная фармакокинетика в дозах ≥120 мг. Нелинейное увеличение экспозиции в дозах <120 мг может быть связано с насыщением эффлюксных переносчиков.
Биодоступность пибрентасвира при взаимодействии с глекапревиром в 3 раза выше по сравнению с применением пибрентасвира в монотерапии. У глекапревира наблюдалось меньшее влияние пибрентасвира.
Особые группы пациентов.
Раса/этническая принадлежность. Не требуется коррекция дозы комбинации глекапревир + пибрентасвир в зависимости от расы или этнической принадлежности.
Пол/масса тела. Не требуется коррекция дозы комбинации глекапревир + пибрентасвир в зависимости от пола или массы тела.
Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста коррекция дозы комбинации глекапревир + пибрентасвир не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ пациентов, инфицированных ВГС, в возрасте от 12 до 88 лет показал, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на действие глекапревира и пибрентасвира.
Дети. У детей в возрасте 12 лет и старше коррекция дозы комбинации глекапревир + пибрентасвир не требуется. Содержание глекапревира и пибрентасвира в плазме крови у детей было сопоставимо с таковым у взрослых в исследованиях II/III фазы. Фармакокинетика глекапревира и пибрентасвира не изучалась у детей в возрасте до 12 лет.
Нарушение функции почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира повышалось не более чем на 56% у пациентов без ВГС с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек, не получавших диализ, по сравнению с показателями пациентов с нормальной функцией почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира было одинаковым у пациентов без ВГС на диализе и пациентов, не получающих его (разница ≤18%). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе или без него, наблюдались значения AUC глекапревира на 86% выше, а пибрентасвира на 54% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При оценке концентрации глекапревира и пибрентасвира, не связанных с белками плазмы, может наблюдаться более выраженный рост AUC. В целом, изменения воздействия комбинации глекапревир + пибрентасвир у ВГС-инфицированных пациентов с нарушением функции почек, на диализе или без него, не были клинически значимыми.
Печеночная недостаточность. При приеме рекомендованнной дозы значение AUC глекапревира у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью было на 33% выше, класса В - на 100 % выше, а класса С - в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени.
Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью и было на 26% выше у пациентов с печеночной недостаточностью класса В и на 114% - класса С. При оценке концетрации несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приема комбинации глекапревир + пибрентасвир пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени воздействие глекапревира было примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира - аналогичным таковому у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревира у пациентов с хроническим гепатитом С с циррозом или без цирроза неизвестен.
Взаимодействие с другими ЛС. Были проведены исследования взаимодействия глекапревира и пибрентасвира с другими ЛС, которые могут вступать с ними во взаимодействие или часто применяются в исследованиях ФКВ. В таблицах ниже показаны фармакокинетические эффекты при взаимодействии глекапревира и пибрентасвира с другими ЛС, которые показали потенциально клинически значимые изменения.
Таблица 4.
Изменения фармакокинетических параметров глекапревира (ГЛЕ) или пибрентасвира (ПИБ) в присутствии одновременно назначаемого ЛС.
↔ Без изменений (соотношение центральных значений от 0,8 до 1,25).
1 Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после приема последней дозы рифампицина.
2 У пациентов после трансплантации печени, инфицированных ВГС, которые получали лечение циклоспорином в дозе 100 мг или менее в день, экспозиция глекапревира была в 2,4 раза выше по сравнению с пациентами, которые не принимали циклоспорин.
3 Было отмечено влияние атазанавира и ритонавира на концентрацию глекапревира и пибрентасвира после приема первой дозы глекапревира и пибрентасвира.
Таблица 5.
Фармакокинетические параметры совместно применяемых ЛС.
↔ Без изменений (соотношение центральных значений от 0,8 до 1,25).
Таблица 3.
Фармакокинетические свойства компонентов комбинации глекапревир + пибрентасвир у здоровых добровольцев.
| Параметры | Глекапревир | Пибрентасвир |
| Всасывание | ||
| Tmax, ч1 | 5 | 5 |
| Влияние пищи (по сравнение с приемом натощак)2 , % | ↑83-163 | ↑40-53 |
| Распределение | ||
| Связывание с белками плазмы, % | 97,5 | >99,9 |
| Коэффициент распределения кровь/плазма | 0,57 | 0,62 |
| Биотрансформация | ||
| Метаболизм | Вторичный | Отсутствует |
| Выведение | ||
| Основной путь выведения | С желчью | С желчью |
| T1/2 в равновесном состоянии, ч | 6-9 | 23-29 |
| Выведение с мочой, %3 | 0,7 | 0 |
| Выведение с калом, %3 | 92,14 | 96,6 |
| Клеточный транспорт | ||
| Субстрат для транспортера | P-gp, вCRP и OATP1B1/3 | P-gp и не исключая вCRP |
1 Медиана Тmах у здоровых добровольцев после приема однократной дозы глекапревира и пибрентасвира.
2 Среднее системное воздействие при приеме с пищей со средним и высоким содержанием жиров.
3 Прием однократной дозы [14С] глекапревира или [14С] пибрентасвира в исследованиях массового баланса.
4 Окислительные метаболиты или их продукты обмена составляли 26% радиоактивной дозы. Метаболиты глекапревира в плазме не наблюдались.
У пациентов с хроническим гепатитом С без цирроза после 3 дней монотерапии глекапревиром 300 мг в день (N=6) или пибрентасвиром 120 мг в день (N=8) геометрическое среднее значение AUC24 составило 13600 для глекапревира и 459 нг·ч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров с использованием популяционных фармакокинетических моделей имеет присущую им неопределенность из-за нелинейности дозы и перекрестного взаимодействия глекапревира и пибрентасвира. Основываясь на популяционной фармакокинетической модели для комбинации глекапревир + пибрентасвир при хроническом гепатите С, установившиеся значения AUC24 для глекапревира и пибрентасвира были 4800 и 1430 нг·ч/мл у пациентов без цирроза (N=1804) и 10500 и 1530 нг·ч/мл у пациентов с циррозом печени (N=280) соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (N=230), популяционные оценки AUC24ss были аналогичны (разница в 10%) для глекапревира и на 34% ниже для пибрентасвира у пациентов, инфицированных ВГС, без цирроза.
Линейность.
AUC глекапревира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная увеличению дозы (при приеме 1200 мг 1 раз в день наблюдалась экспозиция в 516 раз больше, чем при приеме 200 мг 1 раз в день). Данное явление может быть вызвано насыщением механизмов транспорта или эффлюксных переносчиков.
AUC пибрентасвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная увеличению дозы до 120 мг (при дозе 120 мг 1 раз в день наблюдалось увеличение экспозиции более чем в 10 раз по сравнению с приемом 30 мг 1 раз в день), но установлена линейная фармакокинетика в дозах ≥120 мг. Нелинейное увеличение экспозиции в дозах <120 мг может быть связано с насыщением эффлюксных переносчиков.
Биодоступность пибрентасвира при взаимодействии с глекапревиром в 3 раза выше по сравнению с применением пибрентасвира в монотерапии. У глекапревира наблюдалось меньшее влияние пибрентасвира.
Особые группы пациентов.
Раса/этническая принадлежность. Не требуется коррекция дозы комбинации глекапревир + пибрентасвир в зависимости от расы или этнической принадлежности.
Пол/масса тела. Не требуется коррекция дозы комбинации глекапревир + пибрентасвир в зависимости от пола или массы тела.
Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста коррекция дозы комбинации глекапревир + пибрентасвир не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ пациентов, инфицированных ВГС, в возрасте от 12 до 88 лет показал, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на действие глекапревира и пибрентасвира.
Дети. У детей в возрасте 12 лет и старше коррекция дозы комбинации глекапревир + пибрентасвир не требуется. Содержание глекапревира и пибрентасвира в плазме крови у детей было сопоставимо с таковым у взрослых в исследованиях II/III фазы. Фармакокинетика глекапревира и пибрентасвира не изучалась у детей в возрасте до 12 лет.
Нарушение функции почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира повышалось не более чем на 56% у пациентов без ВГС с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек, не получавших диализ, по сравнению с показателями пациентов с нормальной функцией почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира было одинаковым у пациентов без ВГС на диализе и пациентов, не получающих его (разница ≤18%). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе или без него, наблюдались значения AUC глекапревира на 86% выше, а пибрентасвира на 54% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При оценке концентрации глекапревира и пибрентасвира, не связанных с белками плазмы, может наблюдаться более выраженный рост AUC. В целом, изменения воздействия комбинации глекапревир + пибрентасвир у ВГС-инфицированных пациентов с нарушением функции почек, на диализе или без него, не были клинически значимыми.
Печеночная недостаточность. При приеме рекомендованнной дозы значение AUC глекапревира у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью было на 33% выше, класса В - на 100 % выше, а класса С - в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени.
Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью и было на 26% выше у пациентов с печеночной недостаточностью класса В и на 114% - класса С. При оценке концетрации несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приема комбинации глекапревир + пибрентасвир пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени воздействие глекапревира было примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира - аналогичным таковому у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревира у пациентов с хроническим гепатитом С с циррозом или без цирроза неизвестен.
Взаимодействие с другими ЛС. Были проведены исследования взаимодействия глекапревира и пибрентасвира с другими ЛС, которые могут вступать с ними во взаимодействие или часто применяются в исследованиях ФКВ. В таблицах ниже показаны фармакокинетические эффекты при взаимодействии глекапревира и пибрентасвира с другими ЛС, которые показали потенциально клинически значимые изменения.
Таблица 4.
Изменения фармакокинетических параметров глекапревира (ГЛЕ) или пибрентасвира (ПИБ) в присутствии одновременно назначаемого ЛС.
| Совместное ЛС (доза) | Доза ГЛЕ/ПИБ, мг | N | Противовирусное ЛС | Соотношение центральных значений (90% ДИ) | ||
| сmax | AUC | сmin | ||||
| Карбамазепин (200 мг 2 раза в день) | 300/120 однократно | 10 | ГЛЕ | 0,33 (0,27; 0,41) | 0,34 (0,28; 0,4) | - |
| ПИБ | 0,5 (0,42; 0,59) | 0,49 (0,43; 0,55) | - | |||
| Рифампицин (600 мг, первая доза) | 300/120 однократно | 12 | ГЛЕ | 6,52 (5,06; 8,41) | 8,55 (7,01; 10,4) | - |
| ПИБ | ↔ | ↔ | - | |||
| Рифампицин (600 мг 1 раз в день) | 300/120 однократно1 | 12 | ГЛЕ | 0,14 (0,11; 0,19) | 0,12 (0,09; 0,15) | - |
| ПИБ | 0,17 (0,14; 0,2) | 0,13 (0,11; 0,15) | - | |||
| Циклоспорин (100 мг однократно) | 300/120 1 раз в день | 12 | ГЛЕ2 | 1,3 (0,95; 1,78) | 1,37 (1,13; 1,66) | 1,34 (1,12; 1,6) |
| ПИБ | ↔ | ↔ | 1,26 (1,15; 1,37) | |||
| Циклоспорин (400 мг однократно) | 300/120 однократно | 11 | ГЛЕ | 4,51 (3,63; 6,05) | 5,08 (4,11; 6,29) | - |
| ПИБ | ↔ | 1,93 (1,78; 2,09) | - | |||
| Атазанавир + ритонавир (300 + 100 мг 1 раз в день) | 300/120 1 раз в день3 | 12 | ГЛЕ | ≥4,06 (3,15; 5,23) | ≥6,52 (5,25; 8,14) | ≥14,3 (9,85; 20,7) |
| ПИБ | ≥1,29 (1,15; 1,45) | ≥1,64 (1,48; 1,82) | ≥2,29 (1,95; 2,68) | |||
| Дарунавир + ритонавир (800 + 100 мг 1 раз в день) | 300/120 1 раз в день | 8 | ГЛЕ | 3,09 (2,26; 4,2) | 4,97 (3,62; 6,84) | 8,25 (4,4; 15,4) |
| ПИБ | ↔ | ↔ | 1,66 (1,25; 2,21) | |||
| Лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в день) | 300/120 1 раз в день | 9 | ГЛЕ | 2,55 (1,84; 3,52) | 4,38 (3,02; 6,36) | 18,6 (10,4; 33,5) |
| ПИБ | 1,4 (1,17; 1,67) | 2,46 (2,07; 2,92) | 5,24 (4,18; 6,58) | |||
↔ Без изменений (соотношение центральных значений от 0,8 до 1,25).
1 Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после приема последней дозы рифампицина.
2 У пациентов после трансплантации печени, инфицированных ВГС, которые получали лечение циклоспорином в дозе 100 мг или менее в день, экспозиция глекапревира была в 2,4 раза выше по сравнению с пациентами, которые не принимали циклоспорин.
3 Было отмечено влияние атазанавира и ритонавира на концентрацию глекапревира и пибрентасвира после приема первой дозы глекапревира и пибрентасвира.
Таблица 5.
Фармакокинетические параметры совместно применяемых ЛС.
| Совместное ЛС (доза) | Доза ГЛЕ/ПИБ, мг | N | Соотношение центральных значений (90% ДИ) | ||
| сmax | AUC | сmin | |||
| Дигоксин (0,5 мг однократно) | 400/120 1 раз в день | 12 | 1,72 (1,45; 2,04) | 1,48 (1,4; 1,57) | - |
| Дабигатран (в виде этексилата, 150 мг однократно) | 300/120 1 раз в день | 11 | 2,05 (1,72; 2,44) | 2,38 (2,11; 2,7) | - |
| Правастатин (10 мг 1 раз в день) | 400/120 1 раз в день | 12 | 2,23 (1,87; 2,65) | 2,3 (1,91; 2,76) | - |
| Розувастатин (5 мг 1 раз в день) | 400/120 1 раз в день | 11 | 5,62 (4,8; 6,59) | 2,15 (1,88; 2,46) | - |
| Аторвастатин (10 мг 1 раз в день) | 400/120 1 раз в день | 11 | 22 (16,4; 29,6) | 8,28 (6,06; 11,3) | - |
| Ловастатин (10 мг 1 раз в день) | 300/120 1 раз в день | 12 | ↔ | 1,7 (1,4; 2,06) | - |
| Метаболит ловастатина, ловастатиновая кислота | 5,73 (4,65; 7,07) | 4,1 (3,45; 4,87) | - | ||
| Симвастатин (5 мг 1 раз в день) | 300/120 1 раз в день | 12 | 1,99 (1,6; 2,48) | 2,32 (1.93; 2,79) | - |
| Метаболит симвастатина, симвастатиновая кислота | 10,7 (7,88; 14,6) | 4,48 (3,11; 6,46) | - | ||
| Этинилэстрадиол/норгестимат (35/250 мкг 1 раз в день) | 300/120 1 раз в день | 11 | 1,31 (1,24; 1,38) | 1,28 (1,23; 1,32) | 1,38 (1,25; 1,52) |
| Норгестрел | 1,54 (1,34; 1,76) | 1,63 (1,5; 1,76) | 1,75 (1,62; 1,89) | ||
| Норгестромин | ↔ | 1,44 (1,34; 1,54) | 1,45 (1,33; 1,58) | ||
| Этинилэстрадиол/левоноргестрел (20/100 мкг 1 раз в день) | 300/120 1 раз в день | 12 | 1,3 (1,18; 1,44) | 1,4 (1,33; 1,48) | 1,56 (1,41; 1,72) |
| Норгестрел | 1,37 (1,23; 1,52) | 1,68 (1,57; 1,8) | 1,77 (1,58; 1,98) | ||
↔ Без изменений (соотношение центральных значений от 0,8 до 1,25).
Показания к применению
Лечение хронического гепатита С у взрослых и детей с 12 лет.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому действующему веществу комбинации. тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью). совместное применение со следующими ЛС: атазанавир. аторвастатин. симвастатин. дабигатрана этексилат. содержащими эстрадиол. сильными индукторами Р-gp и сYP3A. например рифампицин. карбамазепин. ЛС. содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). фенобарбитал. фенитоин. примидон ( см «Взаимодействие»). детский возраст до 12 лет.
Ограничения к использованию
Комбинацию глекапревир + пибрентасвир не рекомендуется применять совместно с омепразолом (40 мг), дарунавиром/ритонавиром, эфавирензом, лопинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг в день). Следует применять с осторожностью со следующими ЛС: дигоксин, правастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин, такролимус.
При беременности и кормлении грудью
Данные о применении глекапревира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют. За время исследований имело место менее 300 случаев беременности.
Исследования глекапревира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапревира, что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, комбинацию глекапревир + пибрентасвир не рекомендуется применять во время беременности.
Неизвестно, выделяется ли глекапревир или пибренгасвир с грудным молоком. Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапревира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и детей первого года жизни. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию комбинацией глекапревир + пибрентасвир или воздержаться от нее, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
Фертильность.
Исследования влияния глекапревира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапревира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приема рекомендованных доз.
Исследования глекапревира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапревира, что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, комбинацию глекапревир + пибрентасвир не рекомендуется применять во время беременности.
Неизвестно, выделяется ли глекапревир или пибренгасвир с грудным молоком. Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапревира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и детей первого года жизни. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию комбинацией глекапревир + пибрентасвир или воздержаться от нее, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
Фертильность.
Исследования влияния глекапревира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапревира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приема рекомендованных доз.
Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности.
Оценка безопасности комбинации глекапревир + пибрентасвир у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам регистрационных исследований II и III фазы. в которых участвовали около 2300 пациентов. инфицированных ВГС генотипов 1. 2. 3. 4. 5 или 6. получавших комбинацию в течение 8. 12 или 16 нед.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота ≥10%) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0,1% пациентов, получавших комбинацию глекапревир + пибрентасвир, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение комбинацией глекапревир + пибрентасвир по причине развития нежелательных реакций, составила 0,1%. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.
Нежелательные реакции.
Ниже приведены нежелательные реакции у пациентов, получавших комбинацию глекапревир + пибрентасвир, сгруппированные по классам систем органов и частоте встречаемости. Частота встречаемости определялась как очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
Со стороны ЖКТ. Часто - тошнота, диарея.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость; часто - астения.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Нежелательные реакции у взрослых пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализе. Безопасность комбинации глекапревир + пибрентасвир у пациентов с хронической болезнью почек (стадия 4 или 5. включая находящихся на диализе) и хронической инфекцией. вызванной ВГС генотипов 1. 2. 3. 4. 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него). оценивалась у 104 пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с тяжелым нарушением функции почек были кожный зуд (17,3%) и повышенная утомляемость (11,5%).
Нежелательные реакции у взрослых пациентов после трансплантации почек или печени. Безопасность комбинации глекапревир + пибрентасвир оценивалась у 100 пациентов после трансплантации печени или почек, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6 без цирроза печени. Общий профиль безопасности у пациентов после трансплантации печени или почек был сопоставим с профилем безопасности у пациентов в исследованиях II и III фазы. Наблюдались следующие нежелательные реакции с частотой. равной или более 5%. у пациентов. получавших комбинацию глекапревир + пибрентасвир в течение 12 нед: головная боль (17%). усталость (16%). тошнота (8%) и зуд (7%). У 81% пациентов, получавших комбинацию глекапревир + пибрентасвир, сообщалось о нежелательных реакциях легкой степени тяжести. У 2% пациентов наблюдались серьезные нежелательные реакции. Не было ни одного случая полной отмены комбинации глекапревир + пибрентасвир из-за нежелательных реакций.
Оценка безопасности у взрослых пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1. Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1 был сравним с таковым у пациентов с моноинфекцией ВГС.
Повышение уровня билирубина в сыворотке крови. У 1% пациентов наблюдалось повышение уровня общего билирубина как минимум в 2 раза выше ВГН, что было связано с глекапревиропосредованным ингибированием белков - переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение уровня билирубина было бессимптомным, временным и обычно возникало на ранней стадии лечения. Повышение уровня билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции и не было ассоциировано с повышением уровня АЛТ.
Дети.
Безопасность комбинации глекапревир + пибрентасвир у детей. инфицированных ВГС генотипов 1-6 оценивалась в открытом исследовании II/III фазы с участием 47 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет. получавших терапию в течение 8-16 нед. Нежелательные реакции, зафиксированные в ходе данного исследования, были сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых пациентов.
Оценка безопасности комбинации глекапревир + пибрентасвир у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам регистрационных исследований II и III фазы. в которых участвовали около 2300 пациентов. инфицированных ВГС генотипов 1. 2. 3. 4. 5 или 6. получавших комбинацию в течение 8. 12 или 16 нед.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота ≥10%) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0,1% пациентов, получавших комбинацию глекапревир + пибрентасвир, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение комбинацией глекапревир + пибрентасвир по причине развития нежелательных реакций, составила 0,1%. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.
Нежелательные реакции.
Ниже приведены нежелательные реакции у пациентов, получавших комбинацию глекапревир + пибрентасвир, сгруппированные по классам систем органов и частоте встречаемости. Частота встречаемости определялась как очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
Со стороны ЖКТ. Часто - тошнота, диарея.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость; часто - астения.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Нежелательные реакции у взрослых пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализе. Безопасность комбинации глекапревир + пибрентасвир у пациентов с хронической болезнью почек (стадия 4 или 5. включая находящихся на диализе) и хронической инфекцией. вызванной ВГС генотипов 1. 2. 3. 4. 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него). оценивалась у 104 пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с тяжелым нарушением функции почек были кожный зуд (17,3%) и повышенная утомляемость (11,5%).
Нежелательные реакции у взрослых пациентов после трансплантации почек или печени. Безопасность комбинации глекапревир + пибрентасвир оценивалась у 100 пациентов после трансплантации печени или почек, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6 без цирроза печени. Общий профиль безопасности у пациентов после трансплантации печени или почек был сопоставим с профилем безопасности у пациентов в исследованиях II и III фазы. Наблюдались следующие нежелательные реакции с частотой. равной или более 5%. у пациентов. получавших комбинацию глекапревир + пибрентасвир в течение 12 нед: головная боль (17%). усталость (16%). тошнота (8%) и зуд (7%). У 81% пациентов, получавших комбинацию глекапревир + пибрентасвир, сообщалось о нежелательных реакциях легкой степени тяжести. У 2% пациентов наблюдались серьезные нежелательные реакции. Не было ни одного случая полной отмены комбинации глекапревир + пибрентасвир из-за нежелательных реакций.
Оценка безопасности у взрослых пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1. Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1 был сравним с таковым у пациентов с моноинфекцией ВГС.
Повышение уровня билирубина в сыворотке крови. У 1% пациентов наблюдалось повышение уровня общего билирубина как минимум в 2 раза выше ВГН, что было связано с глекапревиропосредованным ингибированием белков - переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение уровня билирубина было бессимптомным, временным и обычно возникало на ранней стадии лечения. Повышение уровня билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции и не было ассоциировано с повышением уровня АЛТ.
Дети.
Безопасность комбинации глекапревир + пибрентасвир у детей. инфицированных ВГС генотипов 1-6 оценивалась в открытом исследовании II/III фазы с участием 47 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет. получавших терапию в течение 8-16 нед. Нежелательные реакции, зафиксированные в ходе данного исследования, были сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых пациентов.
Взаимодействие
Возможное влияние комбинации глекапревир + пибрентасвир на другие ЛС.
Глекапревир и пибрентасвир - ингибиторы Р-gp, вCRP и полипептида, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В1/3).
Одновременное применение с комбинацией глекапревир + пибрентасвир может привести к повышению концентрации в плазме ЛC, являющихся субстратами Р-gp (дабигатрана этексилат, дигоксин), вCRP (розувастатин) или ОАТР1В1/3 (аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин). Для других субстратов Р-gp, вCRP и ОАТР1В1/3 может потребоваться коррекция дозы.
Глекапревир и пибрентасвир - слабые ингибиторы изоферментов сYP3A и уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1 in vivo >in vivo. Не отмечалось клинически значимого увеличения системного воздействия для чувствительных субстратов сYP3A (мидазолам, фелодипин) и UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном применении с комбинацией глекапревир + пибрентасвир.
Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, экспортирующую желчные кислоты (BSEP) in vitro >in vitro.
Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов сYP1А2, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, UGT1А6, UGT1А9, UGT1A4, UGT2B7, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К.
Пациенты, получающие антагонисты витамина К.
На фоне комбинации глекапревир + пибрентасвир может наступить изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг МНО.
Потенциальное влияние других ЛС на комбинацию глекапревир + пибрентасвир.
Совместное применение с сильными индукторами Р-gp/CYP3А. Сильные индукторы Р-gp и сYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон) могут вызвать существенное снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта и потере вирусологического ответа. Применение таких ЛС одновременно с комбинацией глекапревир + пибрентасвир противопоказано ( см «Противопоказания»).
Применение комбинации глекапревир + пибрентасвир одновременно с ЛС, которые являются умеренными индукторами Р-gp и сYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (окскарбазепин, эсликарбазепин, лумакафтор, кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется ( см «Меры предосторожности»).
Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков Р-gp и/или вCRP. Глекапревир также является субстратом транспортеров печеночного захвата ОАТР1В1/3. Применение комбинации глекапревир + пибрентасвир одновременно с ингибиторами Р-gp и вCRP (циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир) может замедлить выведение глекапревира и пибрентасвира и увеличить экспозицию противовирусных ЛС в плазме крови. ЛС, являющиеся ингибиторами OATP1B1/3 (элвитегравир, циклоспорин, дарунавир, лопинавир), могут вызвать повышение системной концентрации глекапревира.
Установленные и другие потенциально возможные взаимодействия.
В табл. 6 приведены данные (средние значения фармакокинетических параметров, вычисленные методом наименьших квадратов (90% ДИ) о влиянии на концентрацию компонентов комбинации глекапревир + пибрентасвир и сопутствующих ЛС. Направление стрелки указывает изменение воздействия (Сmах и AUC) глекапревира, пибрентасвира и сопутствующего ЛC (↑ - увеличение более чем на 25%, ↓ - снижение более чем на 20%, ↔ - нет изменения (снижение ≤20% или увеличение на ≤25%).
Таблица 6.
Взаимодействие комбинации глекапревир + пибрентасвир с другими ЛС.
1 Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после приема последней дозы рифампицина.
2 Указано влияние атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревира и пибрентасвира.
3 Экспозиция глекапревира у инфицированных ВГС пациентов после трансплантации, получавших циклоспорин в дозе 100 мг/сут или меньше, была в 4 раза выше, чем у неполучавших циклоспорин.
Дополнительные исследования межлекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон, норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин, тенофовир алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.
Глекапревир и пибрентасвир - ингибиторы Р-gp, вCRP и полипептида, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В1/3).
Одновременное применение с комбинацией глекапревир + пибрентасвир может привести к повышению концентрации в плазме ЛC, являющихся субстратами Р-gp (дабигатрана этексилат, дигоксин), вCRP (розувастатин) или ОАТР1В1/3 (аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин). Для других субстратов Р-gp, вCRP и ОАТР1В1/3 может потребоваться коррекция дозы.
Глекапревир и пибрентасвир - слабые ингибиторы изоферментов сYP3A и уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1 in vivo >in vivo. Не отмечалось клинически значимого увеличения системного воздействия для чувствительных субстратов сYP3A (мидазолам, фелодипин) и UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном применении с комбинацией глекапревир + пибрентасвир.
Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, экспортирующую желчные кислоты (BSEP) in vitro >in vitro.
Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов сYP1А2, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, UGT1А6, UGT1А9, UGT1A4, UGT2B7, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К.
Пациенты, получающие антагонисты витамина К.
На фоне комбинации глекапревир + пибрентасвир может наступить изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг МНО.
Потенциальное влияние других ЛС на комбинацию глекапревир + пибрентасвир.
Совместное применение с сильными индукторами Р-gp/CYP3А. Сильные индукторы Р-gp и сYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон) могут вызвать существенное снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта и потере вирусологического ответа. Применение таких ЛС одновременно с комбинацией глекапревир + пибрентасвир противопоказано ( см «Противопоказания»).
Применение комбинации глекапревир + пибрентасвир одновременно с ЛС, которые являются умеренными индукторами Р-gp и сYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (окскарбазепин, эсликарбазепин, лумакафтор, кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется ( см «Меры предосторожности»).
Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков Р-gp и/или вCRP. Глекапревир также является субстратом транспортеров печеночного захвата ОАТР1В1/3. Применение комбинации глекапревир + пибрентасвир одновременно с ингибиторами Р-gp и вCRP (циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир) может замедлить выведение глекапревира и пибрентасвира и увеличить экспозицию противовирусных ЛС в плазме крови. ЛС, являющиеся ингибиторами OATP1B1/3 (элвитегравир, циклоспорин, дарунавир, лопинавир), могут вызвать повышение системной концентрации глекапревира.
Установленные и другие потенциально возможные взаимодействия.
В табл. 6 приведены данные (средние значения фармакокинетических параметров, вычисленные методом наименьших квадратов (90% ДИ) о влиянии на концентрацию компонентов комбинации глекапревир + пибрентасвир и сопутствующих ЛС. Направление стрелки указывает изменение воздействия (Сmах и AUC) глекапревира, пибрентасвира и сопутствующего ЛC (↑ - увеличение более чем на 25%, ↓ - снижение более чем на 20%, ↔ - нет изменения (снижение ≤20% или увеличение на ≤25%).
Таблица 6.
Взаимодействие комбинации глекапревир + пибрентасвир с другими ЛС.
| Фармакологическая группа, ЛС, возможный механизм действия | Влияние на концентрацию ЛС | сmax | AUC | сmin | Клинически значимые комментарии |
| АРА II | |||||
| Лозартан, 50 мг однократно | ↑ лозартан | 2,51 (2; 3,15) | 2,18 (1,88; 2,53) | - | Коррекция дозы не требуется |
| ↑ лозартанкарбоновая кислота | 2,18 (1,88; 2,53) | ↔ | - | ||
| Валсартан, 80 мг однократно (ингибирование OATP1B1/3) | ↑ валсартан | 1,36 (1,17; 1,58) | 1,31 (1.16; 1,49) | - | Коррекция дозы не требуется |
| Антиаритмические ЛС | |||||
| Дигоксин, 0,5 мг однократно (ингибирование P-gp) | ↑ дигоксин | 1,72 (1,45; 2,04) | 1,48 (1,4; 1,57) | - | Рекомендуется соблюдать осторожность и контролировать терапевтическую концентрацию дигоксина |
| Антикоагулянты | |||||
| Дабигатрана этексилат, 150 мг однократно (ингибирование P-gp) | ↑ дабигатран | 2,05 (1,72; 2,44) | 2,38 (2.11; 2,7) | - | Одновременное применение противопоказано |
| Противосудорожные ЛС | |||||
| Карбамазепин, 200 мг 2 раза в сутки (индукция P-gp/CYP3A) | ↓ глекапревир | 0,33 (0,27; 0,41) | 0,34 (0,28; 0,4) | - | Одновременное применение может привести к снижению терапевтического эффекта комбинации глекапревир + пибрентасвир и поэтому противопоказано |
| ↓ пибрентасвир | 0,5 (0,42; 0,59) | 0,49 (0,43; 0,55) | - | ||
| Фенитоин, фенобарбитал, примидон | Не изучено. Ожидается: ↓ глекапревир и ↓ пибрентасвир | ||||
| Антимикобактериальные ЛС | |||||
| Рифампицин, 600 мг однократно (ингибирование OATP1B1/3) | ↑ глекапревир | 6,52 (5,06; 8,41) | 8,55 (7,01; 10,4) | - | Одновременное применение противопоказано |
| ↔ пибрентасвир | ↔ | ↔ | - | ||
| Рифампицин, 600 мг 1 раз в сутки1 (индукция P-gp/CYP3A) | ↓ глекапревир | 0,14 (0,11; 0,19) | 0,12 (0,09; 0,15) | - | |
| ↓ пибрентасвир | 0,17 (0,14; 0,2) | 0,13 (0,11; 0,15) | - | ||
| ЛС, содержащие этинилэстрадиол | |||||
| Этинилэстрадиол/норгестимат, 35/250 мкг 1 раз в сутки | ↑ этинилэстрадиол | 1,31 (1,24; 1,38) | 1,28 (1.23; 1,32) | 1,38 (1,25; 1,52) | Одновременное применение комбинации глекапревир + пибрентасвир с препаратами, содержащими этинилэстрадиол противопоказано из-за риска увеличения уровня АЛТ. При применении левоноргестрела, норэтиндрона или норгестимата в качестве контрацептивного средства на основе прогестагена коррекция дозы не требуется |
| ↑ норэлгестромин | ↔ | 1,44 (1,34; 1,54) | 1,45 (1,33; 1.58) | ||
| ↑ норгестрел | 1,54 (1.34; 1,76) | 1,63 (1,5; 1,76) | 1,75 (1,62; 1,89) | ||
| Этинилэстрадиол/левоноргестрел, 20/100 мкг 1 раз в сутки | ↑ этинилэстрадиол | 1,3 (1,18; 1,44) | 1,4 (1,33; 1,48) | 1,56 (1,41; 1,72) | |
| ↑ норгестрел | 1,37 (1.23; 1,52) | 1,68 (1,57; 1,8) | 1,77 (1,58; 1,98) | ||
| ЛС растительного происхождения | |||||
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (индукция Р-gp/CYP3A) | Не изучено. Ожидается: ↓ глекапревир и ↓ пибрснтасвир | Одновременное применение может привести к снижению терапевтического эффекта комбинации глекапревир + пибрентасвир и поэтому противопоказано | |||
| Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ-инфекции | |||||
| Атазанавир + ритонавир, 300/100 мг 1 раз в сутки2 | ↑ глекапревир | ≥4,06 (3,15; 5,23) | ≥6,53 (5,24; 8,14) | ≥14,3 (9,85; 20,7) | Одновременное применение комбинации глекапревир + пибрентасвир с атазанавиром противопоказано из-за риска увеличения уровня АЛТ |
| ↑ пибрентасвир | ≥1,29 (1,15; 1,45) | ≥1,64 (1,48; 1,82) | ≥2,29 (1,95; 2,68) | ||
| Дарунавир + ритонавир, 800/100 мг 1 раз в сутки | ↑ глекапревир | 3,09 (2,26; 4,2) | 4,97 (3,62; 6,84) | 8,24 (4,4; 15,4) | Одновременное применение с дарунавиром не рекомендуется |
| ↔ пибрентасвир | ↔ | ↔ | 1,66 (1,25; 2,21) | ||
| Эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат 600/300/200 мг 1 раз в сутки | ↑ тенофовир | ↔ | 1,29 (1,23; 1,35) | 1,38 (1,31; 1,46) | Одновременное применение с эфавирензом может привести к снижению терапевтического эффекта комбинации глекапревир + пибрентасвир и не рекомендуется. Не ожидается клинически значимого взаимодействия комбинации глекапревир + пибрентасвир с тенофовира дизопроксила фумаратом |
| Влияние на глекапревир и пибрентасвир не оценивалось в данном исследовании, но воздействие глекапревира и пибрентасвира было значительно ниже, чем в других исследованиях подобных доз | |||||
| Элвитегравир/ кобинистат/ эмтрицитабин/ тенофовира алафенамид (ингибирование Р-gp, вCRP и ОАТР кобицистатом, ингибирование ОАТР элвитегравиром) | ↔ тенофовир | ↔ | ↔ | ↔ | Коррекция дозы не требуется |
| ↑ глекапревир | 2,5 (2,08; 3,0) | 3,05 (2,55; 3,64) | 4,58 (3,15; 6,65) | ||
| ↑ пибрентасвир | ↔ | 1,57 (1,39; 1,76) | 1,89 (1,63; 2.19) | ||
| Лопинавир/ ритонавир, 400/100 мг 2 раза в сутки | ↑ глекапревир | 2,55 (1,84; 3,52) | 4,38 (3,02; 6,36) | 18,6 (10,4; 33,5) | Одновременное применение не рекомендуется |
| ↑ пибрентасвир | 1,4 (1,17; 1,67) | 2,46 (2,07; 2,92) | 5,24 (4,18; 6,58) | ||
| Ралтегравир, 400 мг 2 раза в день (ингибирование UGT1A1) | ↑ ралтегравир | 1,34 (0,89; 1,98) | 1,47 (1,15; 1,87) | 2,64 (1,42; 4,91) | Коррекция дозы не требуется |
| Софосбувир, 400 мг однократно (ингибирование Р-gp/BCRP) | ↑ софосбувир | 1,66 (1,23; 2,22) | 2,25 (1,86; 2,72) | - | Коррекция дозы не требуется |
| ↑ GS-331007 | ↔ | ↔ | 1,85 (1,67; 2,04) | ||
| ↔ глекапревир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ↔ пибрентасвир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | |||||
| Аторвастатин, 10 мг 1 раз в сутки (ингибирование ОАТР1В1/3, Р-gp, вCRP, сYP3A) | ↑ аторвастин | 22 (16,4; 29,5) | 8,28 (6,06; 11,3) | - | Одновременное применение комбинации глекапревир + пибрентасвир и симвастатина противопоказано |
| Симвастатин, 5 мг 1 раз в сутки (ингибирование ОАТР1В1/3, Р-gp, вCRP) | ↑ симвастатин | 1,99 (1,6; 2,18) | 2,32 (1,93; 2,79) | - | |
| ↑ симвастатиновая кислота | 10,77 (7,88; 14,6) | 4,48 (3,11; 6,46) | - | ||
| Ловастатин, 10 мг 1 раз в сутки (ингибирование ОАТР1В1/3, Р-gp, вCRP) | ↑ ловастатин | ↔ | 1,7 (1,4; 2,06) | - | Одновременное применение не рекомендуется. При применении ловастатина доза не должна превышать 20 мг в день, а пациенты должны находиться под наблюдением |
| ↑ ловастатиновая кислота | 5,73 (4,65; 7,07) | 4,1 (3,45; 4,87) | - | ||
| Правастатин, 10 мг 1 раз в сутки (ингибирование ОАТР1В1/3) | ↑ правастатин | 2,23 (1,87; 2,65) | 2,3 (1,91; 2,76) | - | Рекомендуется соблюдать осторожность. Доза правастатина не должна превышать 20 мг/сут, а розувастатина - 5 мг/сут |
| Розувастатин, 5 мг 1 раз в сутки (ингибирование ОАТР1В1/3, вCRP) | ↑ розувастатин | 5,62 (4,8; 6,59) | 2,15 (1,88; 2,46) | - | |
| Флувастатин, питавастатин | Не изучено. Ожидается: ↑ флувастатин и ↑ питавастатин | Возможно взаимодействие с флувастатином и питавастатином, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении. Рекомендуется применение статина в низкой дозе при начале лечения противовирусным ЛС прямого действия | |||
| Иммунодепрессанты | |||||
| Циклоспорин, 100 мг однократно | ↑ глекапревир3 | 1,3 (0,95; 1,78) | 1,37 (1,13; 1,66) | 1,34 (1,12; 1,6) | Комбинация глекапревир + пибрентасвир не рекомендуется для лечения пациентов, которым требуется прием стабильной дозы циклоспорина >100 мг/сут |
| ↑ пибрентасвир | ↔ | ↔ | 1,26 (1,15; 1,37) | ||
| Циклоспорин, 400 мг однократно | ↑ глекапревир | 4,51 (3,63; 6,05) | 5,08 (4,11; 6,29) | - | |
| ↑ пибрентасвир | ↔ | 1,93 (1,78; 2,09) | - | ||
| Такролимус, 1 мг однократно (ингибирование сYP3A4/P-gp) | ↑ такролимус | 1,5 (1,24; 1,82) | 1,45 (1,24; 1,7) | - | Комбинацию глекапревир + пибрентасвир в сочетании с такролимусом следует принимать с осторожностью. Возможно увеличение концентрации такролимуса. Рекомендуется мониторинг концентрации такролимуса и соответствующая коррекция дозы |
| ↔ глекапревир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ↔ пибрентасвир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Ингибиторы протонного насоса | |||||
| Омепразол, 20 мг 1 раз в сутки (повышение значения pH в желудке) | ↓ глекапревир | 0,78 (0,6; 1) | 0,71 (0,58; 0,86) | - | Одновременное применение с омепразолом в дозе 40 мг 1 раз в сутки может привести к снижению терапевтического эффекта комбинации глекапревир + пибрентасвир и не рекомендуется |
| ↔ пибрентасвир | ↔ | ↔ | - | ||
| Омепразол, 40 мг 1 раз в сутки (за 1 ч до приема пищи) | ↓ глекапревир | 0,36 (0,21; 0,59) | 0,49 (0,35; 0,68) | - | |
| ↔ пибрентасвир | ↔ | ↔ | - | ||
| Омепразол, 40 мг 1 раз в сутки ежедневно (вечером, отдельно от приема пищи) | ↓ глекапревир | 0,54 (0,44; 0,65) | 0,51 (0,45; 0,59) | - | |
| ↔ пибрентасвир | ↔ | ↔ | - | ||
| Антагонисты витамина K | |||||
| Антагонисты витамина K | Не изучено | Со всеми антагонистами витамина К рекомендуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменениями функции печени во время терапии комбинацией глекапревир + пибрентасвир | |||
1 Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после приема последней дозы рифампицина.
2 Указано влияние атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревира и пибрентасвира.
3 Экспозиция глекапревира у инфицированных ВГС пациентов после трансплантации, получавших циклоспорин в дозе 100 мг/сут или меньше, была в 4 раза выше, чем у неполучавших циклоспорин.
Дополнительные исследования межлекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон, норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин, тенофовир алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.
Передозировка
Наибольшая задокументированная доза, полученная здоровыми добровольцами, составила 1200 мг 1 раз в день в течение 7 дней для глекапревира и 600 мг 1 раз в день в течение 10 дней для пибрентасвира. Бессимптомное повышение АЛТ в сыворотке (>5× ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после приема нескольких доз глекапревира (700 или 800 мг) 1 раз в день в течение ≥7 дней. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсического поражения. Соответствующее симптоматическое лечение должно быть начато немедленно. Гемодиализ в незначительной степени способствует выделению из организма глекапревира и пибрентасвира.
Способ применения и дозы
Внутрь, во время еды, 1 раз в сутки.
Меры предосторожности применения
Реактивация вирусного гепатита В.
Во время лечения противовирусными ЛС прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита В, в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие вируса гепатита в. Пациенты с коинфекцией вируса гепатита в и ВГС подвержены риску реактивации вируса гепатита В, поэтому следует проводить мониторинг состояния этих пациентов и ведение с соблюдением современных рекомендаций.
Потенциальные эффекты полной элиминации ВГС из организма ЛС прямого противовирусного действия.
У пациентов может наблюдаться улучшение функционирования печени в результате лечения хронического вирусного гепатита С, выражающееся в улучшении метаболизма глюкозы в печени. Для пациентов с диабетом это означает улучшение показателей уровня глюкозы в крови. Редкие случаи симптоматической гипогликемии были зарегистрированы в рамках терапии ЛС прямого противовирусного действия, поэтому у пациентов с диабетом рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови для определения целесообразности коррекции доз гипогликемических ЛС.
Нарушение функции печени.
Комбинацию глекапревир + пибрентасвир не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и она противопоказана пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) ( см «Противопоказания»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Комбинация глекапревир + пибрентасвир не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.
Во время лечения противовирусными ЛС прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита В, в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие вируса гепатита в. Пациенты с коинфекцией вируса гепатита в и ВГС подвержены риску реактивации вируса гепатита В, поэтому следует проводить мониторинг состояния этих пациентов и ведение с соблюдением современных рекомендаций.
Потенциальные эффекты полной элиминации ВГС из организма ЛС прямого противовирусного действия.
У пациентов может наблюдаться улучшение функционирования печени в результате лечения хронического вирусного гепатита С, выражающееся в улучшении метаболизма глюкозы в печени. Для пациентов с диабетом это означает улучшение показателей уровня глюкозы в крови. Редкие случаи симптоматической гипогликемии были зарегистрированы в рамках терапии ЛС прямого противовирусного действия, поэтому у пациентов с диабетом рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови для определения целесообразности коррекции доз гипогликемических ЛС.
Нарушение функции печени.
Комбинацию глекапревир + пибрентасвир не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и она противопоказана пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) ( см «Противопоказания»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Комбинация глекапревир + пибрентасвир не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.
Аналоги по действию
Входит в состав
- 210563₽ Мавирет (4 фирмы)