|
|
Другие названия и синонимы
Reslizumab.Фармакологическая группа
Латинское название
Reslizumabum ( Reslizumabi).
Код CAS
241473-69-8.
Фармакологическое действие
Противоастматическое.
ATX код
R03DX08 Реслизумаб.
Нозологии
Список кодов МКБ-10.
• J45 Астма.
• J45 Астма.
Фармакодинамика
Реслизумаб специфически связывается с ИЛ-5 и препятствует связыванию ИЛ-5 с его рецептором на поверхности клеток. ИЛ-5 представляет собой основной цитокин, который отвечает за дифференцирование, созревание, выживаемость и активацию эозинофилов человека. Следовательно, ИЛ-5 играет ключевую роль в патогенезе эозинофильного воспаления в легких у пациентов, больных бронхиальной астмой. Эозинофильное воспаление, которое продолжается, несмотря на лечение ингаляционными ГКС, определяет фенотип резистентной эозинофильной астмы.
Исследования реслизумаба in vitro >in vitro показали его аффинную связывающую способность (Кd) к человеческому ИЛ-5, равную 81 пМ, измеренную при помощи системы вIAcore, способность ингибировать связывание ИЛ-5 с когнантным (родственным) рецептором при 50IC50, равной 0,5 нМ, и блокировать пролиферацию ИЛ-5-чувствительной клеточной линии при 50IC50, равной 45 нМ.
Безопасность и эффективность препарата Синкейро оценивались в ходе четырех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований (исследования I-IV) продолжительностью от 16 до 52 нед, с участием 978 пациентов от 12 лет и старше, страдающих бронхиальном астмой средней и тяжелой степени, не достигшей адекватного контроля при помощи средних и высоких доз ингаляционных ГКС (минимум 440 мкг флутиказона пропионата 1 раз в сутки или эквивалентных доз других ингаляционных ГКС) с/без использования других контролирующих препаратов. Предшествующая стабильная аллергенспецифическая иммунотерапия допускалась. При использовании препарата Синкейро снизилась частота обострений бронхиальной астмы, уменьшилась выраженность симптомов, улучшилась функция легких у больных бронхиальной астмой с повышенным содержанием эозинофилов в периферической крови. Кроме того, в ходе открытого расширенного исследования (исследование V) изучались безопасность препарата Синкейро при длительном применении и сохранение терапевтического эффекта.
Исследования реслизумаба in vitro >in vitro показали его аффинную связывающую способность (Кd) к человеческому ИЛ-5, равную 81 пМ, измеренную при помощи системы вIAcore, способность ингибировать связывание ИЛ-5 с когнантным (родственным) рецептором при 50IC50, равной 0,5 нМ, и блокировать пролиферацию ИЛ-5-чувствительной клеточной линии при 50IC50, равной 45 нМ.
Безопасность и эффективность препарата Синкейро оценивались в ходе четырех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований (исследования I-IV) продолжительностью от 16 до 52 нед, с участием 978 пациентов от 12 лет и старше, страдающих бронхиальном астмой средней и тяжелой степени, не достигшей адекватного контроля при помощи средних и высоких доз ингаляционных ГКС (минимум 440 мкг флутиказона пропионата 1 раз в сутки или эквивалентных доз других ингаляционных ГКС) с/без использования других контролирующих препаратов. Предшествующая стабильная аллергенспецифическая иммунотерапия допускалась. При использовании препарата Синкейро снизилась частота обострений бронхиальной астмы, уменьшилась выраженность симптомов, улучшилась функция легких у больных бронхиальной астмой с повышенным содержанием эозинофилов в периферической крови. Кроме того, в ходе открытого расширенного исследования (исследование V) изучались безопасность препарата Синкейро при длительном применении и сохранение терапевтического эффекта.
Фармакокинетика
Фармакокинетика реслизумаба исследовалась при участии здоровых взрослых людей (n=130), подростков и взрослых, страдающих бронхиальной астмой (n=438) и других групп пациентов (n=206).
Фармакокинетические параметры реслизумаба схожи во всех группах.
Межиндивидуальная изменчивость при его использовании в максимальных и среднетерапевтических дозах составляет приблизительно 20-30%.
Cmax в плазме крови обычно наблюдается в конце инфузии. Концентрация реслизумаба в плазме крови в целом после достижения максимума снижается двухфазно. После многократного применения препарата Синкейро в плазме крови накапливается приблизительно в 1,5-1,9 раза бóльшая концентрация реслизумаба. Циркулирующие антитела к реслизумабу не оказывают влияния на системное действие реслизумаба.
Распределение. dVd реслизумаба приблизительно равен 5 л, что указывает на минимальное распределение по внесосудистым тканям.
Метаболизм. По аналогии с другими моноклональными антителами, считается, что реслизумаб расщепляется посредником ферментативного протеолиза на небольшие пептиды и аминокислоты. Так как реслизумаб связывается с растворимыми мишенями, ожидается линейный нецелевой клиренс.
Выведение. Клиренс реслизумаба приблизительно равен 7 мл/ 1/2T1/2 равен 24 дням.
Фармакокинетические параметры реслизумаба схожи во всех группах.
Межиндивидуальная изменчивость при его использовании в максимальных и среднетерапевтических дозах составляет приблизительно 20-30%.
Cmax в плазме крови обычно наблюдается в конце инфузии. Концентрация реслизумаба в плазме крови в целом после достижения максимума снижается двухфазно. После многократного применения препарата Синкейро в плазме крови накапливается приблизительно в 1,5-1,9 раза бóльшая концентрация реслизумаба. Циркулирующие антитела к реслизумабу не оказывают влияния на системное действие реслизумаба.
Распределение. dVd реслизумаба приблизительно равен 5 л, что указывает на минимальное распределение по внесосудистым тканям.
Метаболизм. По аналогии с другими моноклональными антителами, считается, что реслизумаб расщепляется посредником ферментативного протеолиза на небольшие пептиды и аминокислоты. Так как реслизумаб связывается с растворимыми мишенями, ожидается линейный нецелевой клиренс.
Выведение. Клиренс реслизумаба приблизительно равен 7 мл/ 1/2T1/2 равен 24 дням.
Показания к применению
Предотвращение обострений. облегчение симптомов и улучшение функции легких у взрослых пациентов. страдающих бронхиальной астмой. с повышенным числом эозинофилов в периферической крови и отсутствием адекватного контроля в результате терапии ингаляционными ГКС.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу или одному из компонентов препарата;
Непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или сахаразо-изомальтазная недостаточность;
Беременность ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Детский возраст до 18 лет.
С осторожностью. Применение у пациентов с высоким риском гельминтозов; одновременное назначение терапии иммунодепрессантами; вакцинация и использование живых/аттенуированных вакцин; пожилой возраст старше 75 лет.
Непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или сахаразо-изомальтазная недостаточность;
Беременность ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Детский возраст до 18 лет.
С осторожностью. Применение у пациентов с высоким риском гельминтозов; одновременное назначение терапии иммунодепрессантами; вакцинация и использование живых/аттенуированных вакцин; пожилой возраст старше 75 лет.
При беременности и кормлении грудью
Данные о применении реслизумаба женщинами при беременности отсутствуют либо имеются в ограниченном количестве.
Исследования на животных не показывают косвенного или прямого токсического действия на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности рекомендуется не применять препарат Синкейро во время беременности.
Сведений о выведении реслизумаба с грудным молоком нет.
Фармакодинамические/токсикологические данные, полученные в результате исследования на животных, показали попадание реслизумаба в молоко кормящих мышей. В период грудного вскармливания необходимо оценить баланс пользы/риска для новорожденных и детей младшего возраста.
Исследования на животных не показывают косвенного или прямого токсического действия на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности рекомендуется не применять препарат Синкейро во время беременности.
Сведений о выведении реслизумаба с грудным молоком нет.
Фармакодинамические/токсикологические данные, полученные в результате исследования на животных, показали попадание реслизумаба в молоко кормящих мышей. В период грудного вскармливания необходимо оценить баланс пользы/риска для новорожденных и детей младшего возраста.
Побочные эффекты
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы в ходе плацебоконтролируемых исследований с дозой 3 мг/кг.
Нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестная частота - имеющихся данных недостаточно для оценки частоты побочного эффекта.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - анафилактическая реакция.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто - миалгия.
Анафилактическая реакция. У менее 1% (нечасто, 3/1611) пациентов было зафиксировано серьезное нежелательное явление в виде анафилактической реакции, которое рассматривалось как связанное с приемом реслизумаба. Данное нежелательное явление наблюдалось во время или сразу по завершении 2-й и 11-й инфузии реслизумаба и было полностью устранено без последствий. Наблюдалось поражение кожи и слизистых, диспноэ, хрипы, симптомы со стороны ЖКТ и озноб. Данные случаи стали причиной отмены лечения менее чем в 1% (нечасто, 3/1028). Ни у одного из пациентов не наблюдалась иммунная реакция в виде образования антител на реслизумаб. Пациенты должны находиться под наблюдением во время инфузии препарата Синкейро и после ее окончания. В случае возникновения анафилактической реакции введение препарата Синкейро должно быть немедленно прекращено, после чего должна быть оказана соответствующая медицинская помощь. В таких случаях лечение препаратом Синкейро должно быть отменено окончательно.
Миалгия. Миалгия отмечалась менее чем у 1% (нечасто, 10/1028) пациентов из группы, получавшей реслизумаб в дозе 3 мг/кг, по сравнению с менее чем 1% (нечасто, 4/730) пациентов из группы, получавшей плацебо.
Ниже представлены другие нежелательные явления вне зависимости от частоты развития у пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг каждые 4 нед в ходе контролируемых и открытых исследований по безопасности.
Злокачественные образования. В ходе плацебо-контролируемых исследований у менее 1% (нечасто, 6/1028) пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, зарегистрирован случай злокачественного образования и у менее 1% (нечасто, 2/730) пациентов из группы, получавшей плацебо. В ходе долгосрочного открытого клинического исследования у менее 1% (нечасто, 15/1051) пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, зарегистрирован случай злокачественного образования. В целом данные не указывают на взаимосвязь между применением реслизумаба и риском возникновения злокачественных образований.
Иммуногенностъ. В ходе III фазы плацебо-контролируемых исследований, продолжительностью от 16 до 52 нед, у более 5% (часто, 53/983) пациентов, больных бронхиальной астмой, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, отмечалось незначительное количество транзиторных антител к реслизумабу в плазме крови. В ходе III фазы открытого продленного исследования наличие незначительного количества транзиторных антител к реслизумабу в плазме крови отмечалось у более 5% (часто, 49/1014) пациентов, больных бронхиальной астмой, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг не более 36 мес. Антитела к реслизумабу не влияют на системное действие реслизумаба. Влияния антител на фармакодинамику, эффективность и безопасность применения реслизумаба не отмечалось. Данные, полученные в ходе специфичных анализов, отражают процентное отношение пациентов с положительными результатами тестов на антитела к реслизумабу. Наблюдаемая частота положительных результатов в анализе зависит от нескольких факторов, в тч чувствительности анализа и специфичности метода, методик отбора и обработки проб, сопутствующего лечения и заболевания пациентов, в связи с чем сравнение частоты появления антител к реслизумабу с частотой появления антител к другим препаратам не может быть значимым и может быть ошибочным.
Нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестная частота - имеющихся данных недостаточно для оценки частоты побочного эффекта.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - анафилактическая реакция.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто - миалгия.
Анафилактическая реакция. У менее 1% (нечасто, 3/1611) пациентов было зафиксировано серьезное нежелательное явление в виде анафилактической реакции, которое рассматривалось как связанное с приемом реслизумаба. Данное нежелательное явление наблюдалось во время или сразу по завершении 2-й и 11-й инфузии реслизумаба и было полностью устранено без последствий. Наблюдалось поражение кожи и слизистых, диспноэ, хрипы, симптомы со стороны ЖКТ и озноб. Данные случаи стали причиной отмены лечения менее чем в 1% (нечасто, 3/1028). Ни у одного из пациентов не наблюдалась иммунная реакция в виде образования антител на реслизумаб. Пациенты должны находиться под наблюдением во время инфузии препарата Синкейро и после ее окончания. В случае возникновения анафилактической реакции введение препарата Синкейро должно быть немедленно прекращено, после чего должна быть оказана соответствующая медицинская помощь. В таких случаях лечение препаратом Синкейро должно быть отменено окончательно.
Миалгия. Миалгия отмечалась менее чем у 1% (нечасто, 10/1028) пациентов из группы, получавшей реслизумаб в дозе 3 мг/кг, по сравнению с менее чем 1% (нечасто, 4/730) пациентов из группы, получавшей плацебо.
Ниже представлены другие нежелательные явления вне зависимости от частоты развития у пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг каждые 4 нед в ходе контролируемых и открытых исследований по безопасности.
Злокачественные образования. В ходе плацебо-контролируемых исследований у менее 1% (нечасто, 6/1028) пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, зарегистрирован случай злокачественного образования и у менее 1% (нечасто, 2/730) пациентов из группы, получавшей плацебо. В ходе долгосрочного открытого клинического исследования у менее 1% (нечасто, 15/1051) пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, зарегистрирован случай злокачественного образования. В целом данные не указывают на взаимосвязь между применением реслизумаба и риском возникновения злокачественных образований.
Иммуногенностъ. В ходе III фазы плацебо-контролируемых исследований, продолжительностью от 16 до 52 нед, у более 5% (часто, 53/983) пациентов, больных бронхиальной астмой, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, отмечалось незначительное количество транзиторных антител к реслизумабу в плазме крови. В ходе III фазы открытого продленного исследования наличие незначительного количества транзиторных антител к реслизумабу в плазме крови отмечалось у более 5% (часто, 49/1014) пациентов, больных бронхиальной астмой, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг не более 36 мес. Антитела к реслизумабу не влияют на системное действие реслизумаба. Влияния антител на фармакодинамику, эффективность и безопасность применения реслизумаба не отмечалось. Данные, полученные в ходе специфичных анализов, отражают процентное отношение пациентов с положительными результатами тестов на антитела к реслизумабу. Наблюдаемая частота положительных результатов в анализе зависит от нескольких факторов, в тч чувствительности анализа и специфичности метода, методик отбора и обработки проб, сопутствующего лечения и заболевания пациентов, в связи с чем сравнение частоты появления антител к реслизумабу с частотой появления антител к другим препаратам не может быть значимым и может быть ошибочным.
Взаимодействие
|
|
Клинические исследования взаимодействия реслизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились.
Фармакокинетический анализ групп пациентов показывает, что одновременное применение антагонистов ЛТ либо ГКС не влияет на фармакокинетику реслизумаба.
В ходе клинических исследований с участием пациентов, больных бронхиальной астмой с эозинофилией, одновременное применение реслизумаба с другими лекарственными препаратами, такими как оральные ГКС, бета-агонисты длительного действия и ингибиторы ЛТ, не приводит к увеличению частоты проявления нежелательных явлений.
Исследования с одновременным применением реслизумаба у пациентов, параллельно получающих иммунодепрессантную терапию, не проводилось, следовательно, профили безопасности и эффективности реслизумаба у данной категории пациентов неизвестны.
Исследования применения реслизумаба пациентами, получающими живые вакцины, не проводились. Данные о вторичном переносе инфекции от людей, получающих живые вакцины, к пациентам, принимающим реслизумаб, или об ответе на новые иммунизации отсутствуют.
Передозировка
Максимальная доза препарата Синкейро в ходе клинических исследований составила 3 мг/кг. Максимальная переносимая доза препарата Синкейро определена не была. Максимальная зарегистрированная однократная доза, введенная в/в, составила 12,1 мг/кг, развития нежелательных явлений не наблюдалось. В случае передозировки пациенту рекомендуется находиться под наблюдением врача с целью обнаружения возможных нежелательных явлении.
Лечение. Симптоматическое.
Лечение. Симптоматическое.
Особые указания
Возраст. По возрастному диапазону различий в фармакокинетике реслизумаба не наблюдалось. Фармакокинетика реслизумаба была схожа у взрослых (18-65 лет; n=759) и пожилых пациентов (более 65 лет; n=30). Диапазон системного воздействия у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет (n=15) частично совпадал с другими группами, но медианное значение было немного ниже, чем у взрослых и пожилых пациентов.
Печеночная недостаточность. Исследования препарата Синкейро у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. При проведении фармакокинетического анализа у большинства пациентов результаты функциональных тестов печени были нормальными (n=766, приблизительно 95%) или незначительно выше нормы (общий билирубин выше ВГН не более чем в 1,5 раза либо ACT выше ВГН, и билирубин меньше либо равен ВГН; n=35, приблизительно 4%). Каких-либо значимых различий в фармакокинетике реслизумаба между этими группами не наблюдалось.
Почечная недостаточность. У большинства пациентов, принявших участие в фармакокинетическом анализе, почечная функция была в норме (СКФ была больше либо равна 90 мл/мин/1,73 м2; n=294, приблизительно 37%), либо наблюдалась легкая почечная недостаточность (СКФ составляла 60-89 мл/мин/1,73 м2; n=446, приблизительно 56%), либо почечная недостаточность средней степени тяжести (СКФ составляла 30-59 мл/мин/1,73 м2; n=63, приблизительно 8%). Значимых различий в фармакокинетике реслизумаба между группами с разной почечной функцией не наблюдалось.
Анафилактическая реакция. Анафилактическая реакция, связанная с применением препарата Синкейро, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, больных бронхиальной астмой, во время или сразу по завершении инфузии. Во всех случаях анафилактическая реакция была купирована без последствий, лечение препаратом Синкейро было отменено. Пациенты должны находиться под наблюдением во время инфузии препарата Синкейро и после ее окончания. В случае возникновения анафилактической реакции введение препарата Синкейро должно быть немедленно прекращено, после чего должна быть оказана соответствующая медицинская помощь; лечение препаратом Синкейро должно быть отменено окончательно.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Некоторые глистные инфекции могут сопровождаться вовлечением эозинофилов в иммунный ответ. В клинических исследованиях препарата Синкейро случаев глистной инфекции зарегистрировано не было. Препарат Синкейро следует с осторожностью применять пациентам с высоким риском гельминтозов, в частности во время путешествий в места, где глистные инфекции широко распространены. В случае снижения эффективности противогельминтного лечения следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Синкейро.
Препарат Синкейро содержит на 1 фл. 0,2 ммоль (4,6 мг) натрия. Этот факт должен учитываться при лечении пациентов с контролируемой натриевой диетой.
Сахароза. Препарат Синкейро содержит - 2,05 ммоль или 700 мг сахарозы на 1 фл.
Применение у пациентов с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразо-изомальтазной недостаточностью, не показано.
Данные, полученные из клинических исследований у здоровых пациентов, показали, что реслизумаб в дозе 3 мг/кг не влияет на удлинение интервала QT, связь между концентрацией реслизумаба и интервалом QT отсутствует.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Препарат Синкейро не влияет на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. В случае развития побочного действия следует соблюдать осторожность.
Печеночная недостаточность. Исследования препарата Синкейро у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. При проведении фармакокинетического анализа у большинства пациентов результаты функциональных тестов печени были нормальными (n=766, приблизительно 95%) или незначительно выше нормы (общий билирубин выше ВГН не более чем в 1,5 раза либо ACT выше ВГН, и билирубин меньше либо равен ВГН; n=35, приблизительно 4%). Каких-либо значимых различий в фармакокинетике реслизумаба между этими группами не наблюдалось.
Почечная недостаточность. У большинства пациентов, принявших участие в фармакокинетическом анализе, почечная функция была в норме (СКФ была больше либо равна 90 мл/мин/1,73 м2; n=294, приблизительно 37%), либо наблюдалась легкая почечная недостаточность (СКФ составляла 60-89 мл/мин/1,73 м2; n=446, приблизительно 56%), либо почечная недостаточность средней степени тяжести (СКФ составляла 30-59 мл/мин/1,73 м2; n=63, приблизительно 8%). Значимых различий в фармакокинетике реслизумаба между группами с разной почечной функцией не наблюдалось.
Анафилактическая реакция. Анафилактическая реакция, связанная с применением препарата Синкейро, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, больных бронхиальной астмой, во время или сразу по завершении инфузии. Во всех случаях анафилактическая реакция была купирована без последствий, лечение препаратом Синкейро было отменено. Пациенты должны находиться под наблюдением во время инфузии препарата Синкейро и после ее окончания. В случае возникновения анафилактической реакции введение препарата Синкейро должно быть немедленно прекращено, после чего должна быть оказана соответствующая медицинская помощь; лечение препаратом Синкейро должно быть отменено окончательно.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Некоторые глистные инфекции могут сопровождаться вовлечением эозинофилов в иммунный ответ. В клинических исследованиях препарата Синкейро случаев глистной инфекции зарегистрировано не было. Препарат Синкейро следует с осторожностью применять пациентам с высоким риском гельминтозов, в частности во время путешествий в места, где глистные инфекции широко распространены. В случае снижения эффективности противогельминтного лечения следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Синкейро.
Препарат Синкейро содержит на 1 фл. 0,2 ммоль (4,6 мг) натрия. Этот факт должен учитываться при лечении пациентов с контролируемой натриевой диетой.
Сахароза. Препарат Синкейро содержит - 2,05 ммоль или 700 мг сахарозы на 1 фл.
Применение у пациентов с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразо-изомальтазной недостаточностью, не показано.
Данные, полученные из клинических исследований у здоровых пациентов, показали, что реслизумаб в дозе 3 мг/кг не влияет на удлинение интервала QT, связь между концентрацией реслизумаба и интервалом QT отсутствует.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Препарат Синкейро не влияет на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. В случае развития побочного действия следует соблюдать осторожность.
Дополнительные факты
Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Синкейро», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.
Входит в состав
- — Синкейро (2 фирмы)