.,о.,р..и.:г,.и.,н.;н.,а;,л.. .,н.:а,.х.,о.,д.;и.,т..с.:я,, ..н.;а., .,k;,i..b.:e,;r.,i.,s.,.;.r.:u,
Главная / Действующие вещества / Пирфенидон

Пирфенидон (Pirfenidone)

Проверить
совместимость
Добавить в
сравнение

Входит в состав: (цены в аптеках)

Фармакологическая группа :

Иммунодепрессанты.

Содержание


Названия

 Русское название: Пирфенидон.
 Английское название: Pirfenidone.

Латинское название

 Pirfenidonum ( Pirfenidoni).

Химическое название

 5-метил-1-фенилпиридин-2-он.

Фарм Группа

 • Иммунодепрессанты.

Увеличить Нозологии

 • J84,1 Другие интерстициальные легочные болезни с упоминанием о фиброзе.

Код CAS

 53179-13-8.

Фармакодинамика

 Фармакологическое действие - иммунодепрессивное.
 Фармакодинамика.
 Механизм действия. Механизм действия пирфенидона до конца не установлен. Однако существующие данные указывают на то, что пирфенидон проявляет антифиброзирующие и противовоспалительные свойства во множестве систем in vitro и в животных моделях легочного фиброза (фиброз, индуцированный блеомицином и трансплантацией). Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) — хроническое фиброзирующее и воспалительное заболевание легких, вызванное синтезом и высвобождением провоспалительных цитокинов, включая ФНО-α и ИЛ-1β. Доказано, что пирфенидон способен снижать накопление воспалительных клеток в ответ на различные стимулы.
 Пирфенидон ослабляет пролиферацию фибропластов, продукцию связанных с фиброзом белков и цитокинов и повышает биосинтез и накопление интерстициального матрикса в ответ на цитокиновые факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста бета и фактор роста тромбоцитов.
 Эффективность. Клиническая эффективность пирфенидона изучалась в трех международных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИЛФ.
 В двух исследованиях (PIPF 004 и PIPF 006) пирфенидон применялся в режиме 3 раза в день (2403 мг/сут) в течение минимум 72 нед. Исследования были почти идентичны по дизайну за несколькими исключениями, включая группу, получающую промежуточную дозу (1197 мг/сут, исследование PIPF 004). Первичной конечной точкой в обоих исследованиях было изменение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) от исходного уровня до 72-й нед в процентах.
 В первом исследовании (PIPF 004) процентное снижение расчетной ФЖЕЛ (порог, показательный для риска смертности при ИЛФ) от исходного уровня до 72-й нед лечения было значимо меньше у пациентов, получавших пирфенидон (N=174) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (N=174; р=0,001).
 Во втором исследовании (PIPF 006) у пациентов, получавших терапию пирфенидоном, процентное уменьшение расчетной ФЖЕЛ снижалось от исходного уровня до 24-й (р.
 На 72-й нед уменьшение ФЖЕЛ ≥10% наблюдалось у 20 и 23% пациентов, получавших пирфенидон, и 35 и 27% пациентов, получавших плацебо, в первом и втором исследовании соответственно. Уменьшение дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровня до 72-й нед было значимо ниже по сравнению с плацебо (дистанция сократилась ≥50 м у 37 и 33% пациентов, получавших пирфенидон в первом и втором исследовании соответственно, по сравнению с 47% пациентов, получавших плацебо (первое и второе исследование).
 В объединенном анализе выживаемости в двух исследованиях (PIPF 004 и PIPF 006) показатель смертности в группе терапии пирфенидоном в дозе 2403 мг/сут составил 7,8% по сравнению с 9,8% в группе плацебо (отношение рисков (ОР): 0,77; 95% ДИ: 0,47–1,28).
 В третьем исследовании (PIPF 016) пирфенидон применялся в режиме 3 раза в день в течение 52 нед (первичная конечная точка). Снижение в процентах расчетной ФЖЕЛ от исходного уровня до 52-й нед терапии было значительно меньше у пациентов, получавших пирфенидон (N=278), по сравнению с получавшими плацебо (N=277; р=0,000001). На 52-й нед уменьшение от исходного уровня расчетной ФЖЕЛ в процентах ≥10% или фатальный исход наблюдались у 17% пациентов, получавших пирфенидон, по сравнению с 32% среди получавших плацебо. Уменьшение пройденного расстояния в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровня до 52-й нед было значительно меньше у пациентов, получавших пирфенидон, по сравнению с получавшими плацебо (26% пациентов, получавших пирфенидон, продемонстрировали уменьшение ≥50 м по сравнению с 36% в группе плацебо).
 В заранее определенном объединенном анализе всех трех исследований на 12-м мес смертность от всех причин была значимо ниже в группе терапии пирфенидоном в дозе 2403 мг/сут (3,5%; 22 из 623 пациентов) по сравнению с плацебо (6,7%; 42 из 624 пациентов), тд; риск смертности от всех причин снизился на 48% в течение первых 12 мес (ОР: 0,52; 95% ДИ: 0,31–0,87, р=0,0107, логарифмический ранговый критерий).
 Доклинические данные по безопасности. Анализ доклинических данных профиля безопасности, проведенный на основании стандартных исследований фармакологии безопасности, токсичности при введении повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала, не выявил опасность для пациентов.
 Канцерогенность. Значимых для пациентов изменений не выявлено.
 Мутагенность. Пирфенидон не продемонстрировал признаки мутагенной или генотоксической активности в стандартной группе тестов и не проявил мутагенность в тестах с УФ. При тестировании под действием УФ пирфенидон оказывал фотокластогенный эффект в клетках легких китайского хомячка.
 Фертильность. У животных передача пирфенидона и/или его метаболитов осуществляется через плаценту с возможностью накопления в амниотической жидкости. При высоких дозах (≥450 мг/кг/сут) у крыс удлинялся эстральный цикл, отмечалась высокая частота нерегулярных циклов; при дозах ≥1000 мг/кг/сут удлинялась гестация и снижалась жизнеспособность плода. В ходе исследований у лактирующих крыс было выявлено, что пирфенидон и его метаболиты выделяются с молоком и могут в нем накапливаться.
 Тератогенность. Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы не показали нежелательное влияние на фертильность самцов и самок или постнатальное развитие потомства крыс. Доказательства тератогенности у крыс (1000 мг/кг/сут) или кроликов (300 мг/кг/сут) отсутствуют.
 Другие данные. Фототоксичность и зуд отмечены у морских свинок после введения внутрь пирфенидона и при воздействии УФ-лучей спектра А и В (УФА/УФВ). Тяжесть фототоксических повреждений была минимизирована с помощью солнцезащитных средств.

Фармакокинетика

 Всасывание. Прием пирфенидона с пищей приводит к большему снижению Сmах (на 50%) и меньшему влиянию на AUC по сравнению с приемом натощак. При применении однократной дозы 801 мг у здоровых добровольцев старшего возраста (50–66 лет) скорость всасывания пирфенидона замедлялась после приема пищи, тогда как значение AUC после приема пищи составило примерно 80–85% от AUC натощак. После приема пищи наблюдалось снижение частоты возникновения нежелательных явлений (тошнота и головокружение) по сравнению с применением натощак. Поэтому пирфенидон рекомендуется принимать с пищей для снижения частоты тошноты и головокружения.
 Биодоступность пирфенидона у людей не определялась.
 Распределение. Пирфенидон связывается с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином сыворотки. Общий средний уровень связывания варьировал от 50 до 58% при концентрациях, наблюдаемых в клинических исследованиях (1–100 мкг/мл). Средний кажущийся Vss после перорального применения составлял примерно 70 л, что указывает на умеренное распределение пирфенидона в тканях.
 Метаболизм. В ходе исследования метаболизма in vitro с печеночными микросомами было выявлено, что пирфенидон метаболизируется преимущественно посредством изофермента CYP1A2 с меньшим участием других изоферментов, включая CYP2C9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP2Е1. Исследования in vitro и in vivo к настоящему времени не выявили какой-либо активности основного метаболита (5-карбоксипирфенидон) даже при применении доз и концентраций, превышавших таковые, связанные с активностью самого пирфенидона.
 Выведение. Клиренс пирфенидона при пероральном применении умеренно насыщаемый. В исследовании по подбору диапазона многократных доз у здоровых добровольцев старшего возраста (дозы от 267 до 1335 мг 3 раза в день) средний клиренс снижался примерно на 25% при использовании дозы выше 801 мг 3 раза в день. После применения однократной дозы пирфенидона здоровым добровольцам старшего возраста средний кажущийся терминальный T1/2 составлял примерно 2,4 Примерно 80% пирфенидона, применяемого перорально, выделяется почками в течение последующих 24 Наибольшее количество пирфенидона выделяется в виде метаболита 5-карбоксипирфенидона (95% от выделенного), менее 1% пирфенидона выделяется почками в неизмененном виде.
 Особые группы пациентов.
 Нарушение функции печени. В ходе изучения фармакокинетики пирфенидона и метаболита 5-карбоксипирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и без нарушения функции печени было отмечено среднее повышение экспозиции пирфенидона на 60% после применения однократной дозы 801 мг пирфенидона (3×267 мг) у пациентов с умеренным нарушением функции печени. Пирфенидон следует использовать с осторожностью у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени и тщательно наблюдать за признаками токсичности у пациентов, особенно при одновременном приеме ингибиторов изофермента CYP1A2 ( тд; «Меры предосторожности»).
 Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени не обнаружены клинически значимые различия фармакокинетики пирфенидона (по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек). Исходный пирфенидон преимущественно метаболизировался до 5-карбоксипирфенидона, и фармакокинетика этого метаболита изменялась у пациентов с нарушением функции почек средней степени или тяжелым нарушением функции почек. Однако расчетное количество накопленного метаболита в равновесном состоянии не влияло на фармакодинамику, поскольку терминальный T1/2 у этих пациентов составляет только 1–2 У пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени, получающих пирфенидон, коррекция дозы не требуется. Пирфенидон не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина.
 Популяционный фармакокинетический анализ у здоровых добровольцев, пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с ИЛФ показал отсутствие клинически значимого эффекта возраста, пола или площади поверхности тела на фармакокинетику пирфенидона.

Показания к применению

 Идиопатический легочный фиброз у взрослых.

Противопоказания

 Гиперчувствительность к пирфенидону; одновременное применение флувоксамина ( тд; «Взаимодействие»); тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина CYP1А2; беременность; кормление грудью.

Ограничения к использованию

 Легкое или умеренное нарушение функций печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение ципрофлоксацина в дозе 250 или 500 мг 1 или 2 раза в день; одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP1А2.

Применение при беременности и кормлении грудью

 Отсутствуют данные о применении пирфенидона у беременных женщин.
 У животных происходит передача пирфенидона и/или его метаболитов через плаценту с возможным накоплением пирфенидона и/или его метаболитов в амниотической жидкости. При введении высоких доз (≥1000 мг/кг/сут) у крыс продлевается гестация и снижается жизнеспособность плода. Применение пирфенидона во время беременности противопоказано.
 Неизвестно, выделяется ли пирфенидон или его метаболиты с грудным молоком. Доступные фармакокинетические данные у животных показали экскрецию пирфенидона и/или его метаболитов с грудным молоком и возможность накопления пирфенидона и/или метаболитов в молоке. Нельзя исключить риск для грудных детей.
 Решение о прекращении грудного вскармливания или назначении пирфенидона должно приниматься с учетом преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.
 Фертильность. В ходе доклинических исследований нежелательных эффектов на фертильность не наблюдалось.

Побочные эффекты

 Наиболее частыми нежелательными явлениями в ходе клинических исследований пирфенидона в дозе 2403 мг/сут по сравнению с плацебо были тошнота (32. 4 и 12. 2% соответственно). Сыпь (26. 2 и 7. 7%). Диарея (18. 8 и 14. 4%). Усталость (18. 5 и 10. 4%). Диспепсия (16. 1 и 5%). Анорексия (11. 4 и 3. 5%). Головная боль (10. 1 и 7. 7%) и реакции фоточувствительности (9. 3 и 1. 1%).
 В ходе клинических исследований серьезные нежелательные явления регистрировались с одинаковой частотой у пациентов, получавших пирфенидон в дозе 2403 мг/сут, и в группе плацебо.
 Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - инфекции верхнего дыхательного тракта, инфекции мочевыводящего тракта.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Редко - агранулоцитоз.
 Со стороны иммунной системы. Нечасто - ангионевротический отек.
 Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - анорексия; часто - снижение массы тела, снижение аппетита.
 Нарушения психики. Часто - бессонница.
 Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение, сонливость, дисгевзия (нарушение вкуса), апатичность.
 Со стороны ССС. Часто - приливы.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - одышка, кашель, продуктивный кашель.
 Со стороны ЖКТ. Очень часто - диспепсия. Тошнота. Диарея; часто — рвота. ГЭРБ. Боль в животе (в тч в верхних отделах живота). Абдоминальная боль. Вздутие живота. Метеоризм. Ощущение дискомфорта. Гастрит. Запор.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение активности AЛT, ACT, ГГТ; редко - повышение концентрации билирубина совместно с повышением концентрации активности AЛT и ACT.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - сыпь, реакции фоточувствительности; часто - эритема, зуд, сухость кожи, эритематозная, макулярная, зудящая сыпь.
 Со стороны скелетно. Мышечной системы и соединительной ткани - часто - артралгия, миалгия.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость; часто - экстракардиальная боль в груди, астения.
 Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто - солнечный ожог.
 Нежелательные явления, выявленные в ходе постмаркетингового наблюдения.

Взаимодействие

 Пирфенидон первично метаболизируется посредством изофермента CYP1А2 с небольшим участием других изоферментов, включая CYP2C9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP2Е1.
 Флувоксамин и ингибиторы изофермента CYP1A2.
 Совместное применение пирфенидона и флувоксамина (сильный ингибитор изофермента CYP1А2 с угнетающим влиянием на другие изоферменты (CYP2C9, CYP2С19 и CYP2D6) приводило к 4-кратному увеличению экспозиции пирфенидона у некурящих пациентов.
 Пирфенидон противопоказан пациентам при сопутствующем применении флувоксамина ( тд; «Противопоказания»). Лечение флувоксамином необходимо прекратить до начала терапии пирфенидоном и не принимать флувоксамин во время терапии вследствие снижения клиренса пирфенидона.
 Сильные и селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 способны увеличивать экспозицию пирфенидона примерно в 2–4 раза (данные получены при экстраполяции результатов исследования in vitro в условия in vivo). При невозможности избежать совместного применения с сильными и селективными ингибиторами изофермента CYP1А2 дозу пирфенидона следует снизить до 801 мг/сут. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления нежелательных реакций, связанных с терапией пирфенидоном. При необходимости следует отменить терапию ( тд; «Меры предосторожности»).
 Одновременное применение пирфенидона и ципрофлоксацина (умеренный и селективный ингибитор изофермента CYP1А2) в дозе 750 мг приводило к повышению экспозиции пирфенидона на 81%. При невозможности избежать применения ципрофлоксацина в дозе 750 мг 2 раза в день доза пирфенидона должна быть снижена до 1602 мг/сут. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пирфенидона и ципрофлоксацина в дозе 250 или 500 мг 1 или 2 раза в день, а также при одновременном применении пирфенидона и умеренных ингибиторов изофермента CYP1А2.
 Не следует применять пирфенидон с ЛС/комбинациями ЛС, являющимися умеренными или сильными ингибиторами как изофермента CYP1А2, так и одного или нескольких других изоферментов, участвующих в метаболизме пирфенидона ( тд; CYP2C9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP2Е1).
 Курение и индукторы изофермента CYP1A2.
 Экспозиция пирфенидона у курящих пациентов (индуктор изофермента CYP1A2) составила 50% от таковой у некурящих пациентов.
 Курение способно усиливать выработку печеночных ферментов, тем самым повышая клиренс и снижая экспозицию пирфенидона. Следует избегать сопутствующего применения сильных индукторов изофермента CYP1А2, в тч курения в ходе терапии пирфенидоном, исходя из зарегистрированного взаимодействия с курением и его потенциала индуцировать изофермент CYP1А2. Пациентам необходимо рекомендовать прекратить прием сильных индукторов изофермента CYP1А2 и прекратить курение до и во время лечения пирфенидоном.
 Сопутствующая терапия умеренными индукторами изофермента CYP1А2 (например омепразол) может теоретически привести к снижению концентрации пирфенидона в плазме крови.
 Одновременное применение сильных индукторов изофермента CYP1А2 и других изоферментов, участвующих в метаболизме пирфенидона (например рифампицин), может привести к значительному снижению концентрации пирфенидона в плазме крови. Следует избегать одновременного применения таких ЛС.

Передозировка

 Клинический опыт, связанный с передозировкой, ограничен.
 Симптомы. При применении многократных доз пирфенидона у здоровых взрослых добровольцев (12 - дневный период увеличения дозы. Максимальная доза 4806 мг/сут) наблюдавшиеся нежелательные реакции были легкой степени тяжести. Носили транзиторный характер и соответствовали наиболее частым нежелательным реакциям.
 Лечение. В случае предполагаемой передозировки следует оказать симптоматическую помощь, включая наблюдение за показателями жизненно важных функций и тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Способ применения и дозы

 Внутрь.

Меры предосторожности применения

 Функция печени.
 У пациентов, получающих терапию пирфенидоном, отмечалось повышение активности AЛT и ACT 3×ВГН, редко сопровождающееся повышением концентрации билирубина. Функциональные печеночные тесты (AЛT, ACT и билирубин) следует проводить до начала терапии пирфенидоном, затем с интервалами 1 раз в месяц в первые 6 мес и далее с интервалами 1 раз в 3 мес. В случае значительного повышения активности печеночных трансаминаз дозу пирфенидона следует скорректировать или отменить лечение. У пациентов с подтвержденным повышением активности АЛТ, ACT или билирубина в ходе лечения может потребоваться изменение дозы.
 Реакции фоточувствительности и сыпь.
 Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света (включая лампы солнечного света) во время терапии пирфенидоном. Следует проинформировать пациентов о необходимости применять эффективные солнцезащитные средства днем, использовать одежду, защищающую от солнечного воздействия и избегать применения других ЛС, вызывающих фоточувствительность. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах реакций фоточувствительности или сыпи. При возникновении реакций фоточувствительности или сыпи может потребоваться коррекция дозы или временная отмена терапии.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования влияния на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились. Пирфенидон может вызывать головокружение и повышенную утомляемость, что может повлиять на способность к вождению транспорта и работе с механизмами.
42a96bb5c8a2acfb07fc866444b97bf1

1) Киберис НЕ является интернет-магазином и НЕ осуществляет закупку, хранение и продажу препаратов. Ресурс выступает лишь в роли посредника между вами и производителем препаратов или аптечными пунктами, которые и осуществляют поставку.
2) На Киберис размещены описания препаратов, часть из которых предназначена только для врачей. Данная информация не может быть использована пациентами для принятия решения об использовании препаратов, их отмене или коррекции дозировок.
3) Ничто в представленной информации не должно быть истолковано как призыв использовать данные препараты.
4) К Киберис не могут быть обращены претензии по поводу любого ущерба или вреда, понесенного в результате использования размещенной на сайте информации.