Амлодипин + Индапамид + Периндоприла аргинин

• Амлодипин
• Индапамид
• Периндоприл

Блокаторы кальциевых каналов в комбинациях || Диуретики в комбинациях || Ингибиторы АПФ в комбинациях

 Amlodipinum + Indapamidum + Perindoprili argininum ( Amlodipini + Indapamidi + Perindoprili arginini).

• I15 Вторичная гипертензия
• I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

 Антиангинальное, гипотензивное.

 Фармакодинамика.
 Комбинация, включающая в себя три антигипертензивных компонента, каждый из которых дополняет действие других по контролю АД у пациентов с артериальной гипертензией. Амлодипин - БКК, производное дигидропиридина, индапамид - сульфонамидный диуретик, периндоприла аргинин - ингибитор АПФ.
 Фармакологические свойства комбинации сочетают в себе свойства каждого из ее действующих веществ. Помимо этого комбинация амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин усиливает антигипертензивное действие каждого из компонентов.
 Механизм действия.
 Амлодипин.
 Амлодипин - БКК, производное дигидропиридина. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.
 Индапамид.
 Индапамид относится к производным сульфонамида с индольным кольцом и по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам, которые ингибируют реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. При этом увеличивается выделение почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, что сопровождается увеличением диуреза и антигипертензивным эффектом.
 Периндоприл.
 Периндоприл - ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). АПФ или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II. Помимо этого фермент стимулирует выработку альдостерона корой надпочечников и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. В результате периндоприл:
 - снижает секрецию альдостерона;
 - по принципу отрицательной обратной связи увеличивает активность ренина в плазме крови;
 - при длительном применении уменьшает ОПСС, что обусловлено в основном действием на сосуды в мышцах и почках.
 Эти эффекты не сопровождаются задержкой ионов натрия или жидкости или развитием рефлекторной тахикардии при длительном применении.
 Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.
 Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту периндоприлату. Другие метаболиты не обладают фармакологической активностью. Периндоприл нормализует работу сердца, снижая преднагрузку и постнагрузку благодаря:
 - сосудорасширяющему действию на вены, возможно, связанному с активацией системы ПГ;
 - снижению ОПСС.
 При изучении показателей гемодинамики у пациентов с ХСН было выявлено:
 - снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца;
 - снижение ОПСС;
 - увеличение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса;
 - усиление мышечного периферического кровотока.
 Также повышалась переносимость физической нагрузки.
 Фармакодинамические эффекты.
 Амлодипин.
 Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым воздействием на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Детальный механизм, посредством которого амлодипин осуществляет антиангинальное действие, не вполне установлен, но известно, что амлодипин уменьшает общую ишемическую нагрузку посредством двух действий:
 - расширение периферических артериол, уменьшение ОПСС (постнагрузки). Это снижение нагрузки на сердце уменьшает энергозатраты и потребность миокарда в кислороде;
 - расширение коронарных артерий и артериол как в ишемизированной, так и в интактной зонах. При этом у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардией Принцметала) улучшается коронарный кровоток и снабжение миокарда кислородом.
 У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении стоя и лежа в течение 24 Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно.
 Амлодипин не оказывает нежелательные метаболические эффекты и не влияет на показатели липидного обмена, не вызывает изменение гиполипидемических показателей плазмы крови и может применяться у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
 Индапамид.
 При использовании индапамида в режиме монотерапии был продемонстрирован 24-часовой антигипертензивный эффект. Антигипертензивный эффект проявляется при применении индапамида в дозах, оказывающих минимальное диуретическое действие.
 Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением артериолярного сопротивления и ОПСС.
 Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.
 Тиазидные и тиазидоподобные диуретики при определенной дозе достигают плато терапевтического эффекта, в то время как частота побочных эффектов продолжает увеличиваться при дальнейшем повышении дозы. Поэтому не следует увеличивать дозу ЛС, если при приеме рекомендованной дозы не достигнут терапевтический эффект.
 В коротких, средней длительности и долгосрочных исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией было показано, что индапамид:
 - не влияет на показатели липидного обмена, в тч на уровень триглицеридов, Хс, ЛПНП и ЛПВП;
 - не влияет на показатели обмена углеводов, в тч у пациентов с сахарным диабетом.
 Периндоприл.
 Периндоприл эффективен в терапии артериальной гипертензии любой степени тяжести. На фоне его применения отмечается снижение как сАД, так и дАД в положении лежа и стоя.
 Антигипертензивное действие периндоприла достигает максимума через 4-6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24.
 Через 24 ч после приема внутрь наблюдается выраженное (порядка 80%) остаточное ингибирование АПФ.
 У пациентов с позитивным ответом на лечение нормализация АД наступает в течение 1 мес и сохраняется без развития тахикардии.
 Прекращение лечения не сопровождается развитием эффекта рикошета.
 Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.
 Одновременное назначение тиазидоподобных диуретиков усиливает выраженность антигипертензивного эффекта.
 Кроме этого, комбинирование ингибитора АПФ и тиазидоподобного диуретика также приводит к снижению риска развития гипокалиемии на фоне приема диуретиков.
 Периндоприл/индапамид.
 У пациентов с артериальной гипертензией, независимо от возраста, комбинация периндоприла и индапамида оказывает дозозависимое антигипертензивное действие как на дАД, так и на сАД в положении стоя и лежа. В ходе клинических исследований показано более выраженное антигипертензивное действие на фоне комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом по сравнению с монотерапией отдельными компонентами.
 Клиническая эффективность и безопасность.
 Влияние комбинации амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин на показатели заболеваемости и смертности не изучалось.
 Амлодипин.
 Эффективность и безопасность применения амлодипина в дозе 2,5-10 мг/сут, ингибитора АПФ лизиноприла в дозе 10-40 мг/сут в качестве препарата первой линии и тиазидоподобного диуретика хлорталидона в дозе 12,5-25 мг/сут изучалась в 5-летнем исследовании ALLHAT (с участием 33357 пациентов в возрасте 55 лет и старше) у пациентов с легкой или умеренной степенью артериальной гипертензии и по крайней мере одним из дополнительных факторов риска коронарных осложнений, таких как инфаркт миокарда или инсульт, перенесенный более чем за 6 мес до включения в исследование, или иное подтвержденное сердечно-сосудистое заболевание атеросклеротического генеза; сахарный диабет типа 2; концентрация Хс-ЛПВП менее 35 мг/дл; гипертрофия левого желудочка по данным ЭКГ или эхокардиографии; курение. Основной критерий оценки эффективности - комбинированный показатель частоты летальных исходов от ИБС и частоты нефатального инфаркта миокарда. Существенных различий между группами амлодипина и хлорталидона по основному критерию оценки выявлено не было. Частота развития сердечной недостаточности в группе амлодипина была существенно выше, чем в группе хлорталидона, - 10,2 и 7,7%, однако общая частота летальных исходов в группе амлодипина и хлорталидона существенно не различалась.
 Периндоприл/индапамид.
 В исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (индекс массы левого желудочка >120 г/м² у мужчин и >100 г/м² у женщин) эффективность терапии 2 мг периндоприла тертбутиламином (что соответствует 2,5 мг периндоприла аргинина) в комбинации с 0,625 мг индапамида по сравнению с монотерапией 10 мг эналаприла, при приеме один раз в день на протяжении 1 года, оценивалась методом эхокардиографии. В случае необходимости для поддержания адекватного контроля показателей АД проводилась титрация доз периндоприла тертбутиламина до 8 мг (что соответствует 10 мг периндоприла аргинина) и индапамида до 2,5 мг один раз в день или эналаприла до 40 мг один раз в день. В группе пациентов, принимавших периндоприл/индапамид, увеличение дозы не потребовалось у 34% пациентов по сравнению с 20% в группе принимавших эналаприл.
 По окончании лечения значения индекса массы левого желудочка снизились более значительно в группе периндоприла/индапамида (−10,1 г/м²) по сравнению с группой эналаприла (−1,1 г/м²).
 Наилучший эффект в отношении значений индекса массы левого желудочка достигался при применении более высоких доз комбинации периндоприла и индапамида. В отношении снижения значений АД разница между группами составила 5,8 мм для сАД и 2,3 мм для дАД соответственно - в пользу группы периндоприла/индапамида.
 В исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 изучалось влияние снижения АД на частоту возникновения макрососудистых (смерть вследствие кардиоваскулярных причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) и микрососудистых осложнений (возникновение или ухудшение течения нефропатии и заболеваний глаз) у пациентов, принимавших комбинацию периндоприл/индапамид, по сравнению с плацебо, на фоне стандартной терапии, а также принимавших гликлазид модифицированного высвобождения в сравнении со стандартной терапией, направленной на поддержание уровня глюкозы в крови в норме. После 4,3 года терапии относительный риск возникновения макро- и микрососудистых осложнений снизился на 9% в группе, принимавшей комбинацию периндоприл + индапамид. Преимущество было достигнуто за счет значимого снижения относительного риска смертности на 14%, смерти вследствие кардиоваскулярных причин на 18% и развития почечных осложнений на 21% в группе пациентов, получающих комбинацию периндоприл + индапамид, по сравнению с плацебо.
 В подгруппе пациентов с артериальной гипертензией показано значимое снижение (на 9%) относительного риска комбинированной частоты макро- и микрососудистых осложнений в группе, принимавшей комбинацию периндоприл + индапамид, по сравнению с плацебо. В данной группе также значительно снизился относительный риск смертности (на 16%), смерти вследствие кардиоваскулярных причин (на 20%) и развития почечных осложнений (на 20%) у пациентов, получающих комбинацию периндоприл + индапамид по сравнению с пациентами, получающими плацебо.
 Преимущества гипотензивной терапии не зависели от преимуществ, достигнутых на фоне интенсивного гликемического контроля.
 Двойная блокада РААС.
 Имеются данные клинических исследований комбинированной терапии с применением ингибитора АПФ с АРА II.
 Проводились клинические исследования с участием пациентов, имеющих в анамнезе кардиоваскулярное или цереброваскулярное заболевание либо сахарный диабет типа 2, сопровождающийся подтвержденным поражением органа-мишени, а также исследования с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией.
 Данные исследования не выявили у пациентов, получавших комбинированную терапию, значительное положительное влияние на возникновение почечных и/или кардиоваскулярных осложнений и показатели смертности, в то время как риск развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипертензии увеличивался по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию.
 Принимая во внимание схожие внутригрупповые фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ и АРА II, данные результаты можно ожидать для взаимодействия любых других ЛС, представителей классов ингибиторов АПФ и АРА II. Поэтому ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.
 Имеются данные клинического исследования по изучению положительного влияния от добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II пациентов с сахарным диабетом типа 2 и хроническим заболеванием почек или кардиоваскулярным заболеванием либо имеющих сочетание этих заболеваний. Исследование было прекращено досрочно в связи с возросшим риском возникновения нежелательных исходов. Кардиоваскулярная смерть и инсульт возникали чаще в группе пациентов, получающих алискирен, по сравнению с группой плацебо. Также нежелательные явления и серьезные нежелательные явления особого интереса (гиперкалиемия, артериальная гипертензия и нарушение функции почек) регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.

 Комбинация амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин.
 Комбинированное применение периндоприла/индапамида и амлодипина не изменяет их фармакокинетические характеристики по сравнению с раздельным приемом этих ЛС.
 Амлодипин.
 Всасывание. После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из ЖКТ. maxC_max амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема внутрь.
 Распределение. Абсолютная биодоступность составляет около 64-80%, V_d - примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitro >in vitro было показано, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
 Метаболизм. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов; почками выводится 10% принятой дозы амлодипина в неизмененном виде и 60% в виде метаболитов.
 Выведение. Конечный Т₁/2 амлодипина из плазмы крови составляет 35-50 что позволяет принимать его 1 раз в сутки.
 Особые группы пациентов.
 У пациентов пожилого возраста отмечается замедление клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т₁/2. Увеличение AUC и Т₁/2 у пациентов с ХСН соответствует предполагаемой величине для данной возрастной группы.
 Данные о применении амлодипина у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. У этой группы пациентов наблюдается снижение клиренса амлодипина, что приводит к увеличению Т₁/2 и AUC приблизительно на 40-60%.
 Индапамид.
 Всасывание. Индапамид быстро и полностью всасывается в ЖКТ. maxC_max индапамида в плазме крови наблюдается через 1 ч после приема внутрь.
 Распределение. Связь с белками плазмы крови - 79%.
 Метаболизм и выведение. Т₁/2 составляет 14-24 ч (в среднем 18 ч). При повторном приеме индапамида не наблюдается его кумуляция.
 Индапамид выводится в виде неактивных метаболитов, в основном почками (70% от введенной дозы) и через кишечник (22%).
 Особые группы пациентов.
 У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика индапамида не изменяется.
 Периндоприл.
 Всасывание. При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается в ЖКТ, maxC_max в плазме крови достигается через 1 ч (активным метаболитом периндоприла является периндоприлат). Т₁/2 периндоприла из плазмы крови составляет 1 Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом влияя на биодоступность. Поэтому периндоприл следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приемом пищи.
 Распределение. dV_d свободного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связь периндоприлата с белками плазмы крови, главным образом с АПФ, составляет около 20% и носит дозозависимый характер.
 Метаболизм. Периндоприл не обладает фармакологической активностью. Приблизительно 27% от общего количества принятого внутрь периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо периндоприлата образуются еще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. maxC_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь.
 Выведение. Периндоприлат выводится из организма почками. Конечный Т₁/2 свободной фракции составляет около 17 поэтому равновесное состояние достигается в течение 4 сут. Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от его дозы.
 Особые группы пациентов.
 Пожилой возраст. Выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью.
 Почечная недостаточность. Подбор дозы необходимо проводить с учетом степени тяжести почечной недостаточности (клиренса креатинина в плазме крови).
 Диализ. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.
 Цирроз печени. Фармакокинетика периндоприла нарушена у пациентов с циррозом печени: его печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Тем не менее количество образующегося периндоприлата не уменьшается, что не требует коррекции дозы ( см «Меры предосторожности»).

 Лечение пациентов с артериальной гипертензией при снижении АД на фоне приема амлодипина, индапамида и периндоприла в тех же дозах.

 Также «Меры предосторожности» и «Взаимодействие».
 Наличие только одной функционирующей почки; нарушения водно-электролитного баланса; системные заболевания соединительной ткани; терапия иммуносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза); острый инфаркт миокарда (и в течение 1 мес после инфаркта миокарда); синдром слабости синусного узла (выраженная тахи- и брадикардия); одновременное назначение с ингибиторами или индукторами изофермента сYP3A4; печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести; угнетение костномозгового кроветворения; сниженный ОЦК (прием диуретиков, диета с ограничением поваренной соли, рвота, диарея, гемодиализ); гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом); одновременное применение дантролена, эстрамустина; лабильность АД; перед процедурой афереза ЛПНП с помощью декстрана сульфата; состояние после трансплантации почки; пациенты негроидной расы; ишемическая болезнь сердца; цереброваскулярные заболевания; реноваскулярная гипертензия; сахарный диабет; хроническая сердечная недостаточность (III и IV функциональный класс по классификации NYHA); одновременное применение калийсодержащих заменителей пищевой соли; хирургическое вмешательство/общая анестезия; гемодиализ с использованием высокопроточных мембран (например AN69^{®; одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (в тч ядом перепончатокрылых); аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; пожилой возраст.}

 Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных реакций, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с ситуациями, когда применяется только одно ЛС, воздействующее на РААС ( см «Противопоказания», «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).
 ЛС, вызывающие гиперкалиемию.
 Некоторые ЛС могут повышать риск развития гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, АРА II, НПВС, гепарин, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Одновременное применение комбинации амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин с этими ЛС повышает риск развития гиперкалиемии.
 Противопоказанные сочетания ( см «Противопоказания»).
 Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) возрастает риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек, повышения частоты развития нежелательных явлений со стороны ССС и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
 Нерекомендуемые сочетания.
 Амлодипин.
 Дантролен (в/в введение). У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и в/в введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует исключить одновременный прием БКК, в тч амлодипина, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.
 Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Одновременный прием амлодипина и употребление грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется в связи с возможным повышением биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что в свою очередь может привести к усилению эффектов снижения АД.
 Периндоприл.
 Алискирен. У пациентов без сахарного диабета или нарушения функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) возможно повышение риска гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности ( см «Меры предосторожности»).
 Совместная терапия с ингибиторами АПФ и АРА II. В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, ХСН или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного ЛС, влияющего на РААС. Двойная блокада (например при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД ( см «Меры предосторожности»).
 Эстрамустин. Одновременное применение может привести к повышению риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отек.
 Калийсберегающие диуретики (такие как триамтерен, амилорид), соли калия. Гиперкалиемия (с возможным летальным исходом), особенно при нарушении функции почек (дополнительные эффекты, связанные с гиперкалиемией).
 Сочетание периндоприла с вышеупомянутыми ЛС не рекомендуется ( см «Меры предосторожности»). Если, тем не менее, одновременное применение показано, их следует применять, соблюдая меры предосторожности и регулярно контролируя содержание калия в сыворотке крови.
 Особенности применения спиронолактона при ХСН описаны далее.
 Периндоприл/индапамид.
 Препараты лития. При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может возникать обратимое повышение содержания лития в плазме крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости такой терапии должен проводиться регулярный контроль содержания лития в плазме крови ( см «Меры предосторожности»).
 Сочетания ЛС, требующие особого внимания.
 Амлодипин.
 Индукторы изофермента сYP3A4. Данные, касающиеся эффекта индукторов изофермента сYP3A4 на амлодипин, отсутствуют. Одновременный прием индукторов изофермента сYP3A4 (например рифампицин, препараты зверобоя продырявленного) может привести к снижению плазменной концентрации амлодипина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента сYP3A4.
 Ингибиторы изофермента сYP3A4. Одновременный прием амлодипина и сильных либо умеренных ингибиторов сYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые ЛС группы азолов, макролиды, например эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем, такролимус) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с этим может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.
 Индапамид.
 ЛС, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Из-за риска развития гипокалиемии следует соблюдать осторожность при одновременном назначении индапамида с ЛС, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», например антиаритмическими средствами класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, соталол); некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин); бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд); бутирофенонами (дроперидол, галоперидол); другими нейролептиками (пимозид); другими ЛС, такими как бепридил, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин.
 Следует предупреждать развитие гипокалиемии, при необходимости проводить ее коррекцию; контролировать интервал QT.
 Амфотерицин В (в/в), глюко. И минералокортикостероиды (при системном назначении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника. Увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект).
 Необходим постоянный контроль уровня калия в плазме крови, при необходимости - его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Рекомендуется использовать слабительные ЛС, не стимулирующие моторику кишечника.
 Сердечные гликозиды. Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержание калия в плазме крови и показатели ЭКГ и при необходимости корректировать терапию.
 Аллопуринол. Одновременное применение с индапамидом может сопровождаться повышенным риском возникновения реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.
 Периндоприл.
 Гипогликемические ЛС (инсулины, гипогликемические ЛС для приема внутрь). Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических ЛС (инсулины, гипогликемические ЛС для приема внутрь) может усиливать гипогликемический эффект инсулина и гипогликемических ЛС для приема внутрь вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект вероятнее всего можно наблюдать в течение первых недель одновременной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.
 Калийнесберегающие диуретики. У пациентов, получающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии периндоприлом может наблюдаться чрезмерное снижение АД, риск развития которого можно уменьшить путем отмены диуретического ЛС, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии периндоприлом, а также назначением периндоприла в низкой дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением.
 При артериальной гипертензии у пациентов, получающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, диуретики должны быть либо отменены до начала применения ингибитора АПФ (при этом калийнесберегающий диуретик может быть позднее вновь назначен), либо ингибитор АПФ должен быть назначен в низкой дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением.
 При применении диуретиков в случае ХСН ингибитор АПФ должен быть назначен в низкой дозе, возможно после уменьшения дозы применяемого одновременно калийнесберегающего диуретика.
 Во всех случаях функция почек (концентрация креатинина) должна контролироваться в первые недели применения ингибиторов АПФ.
 Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). Применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 до 50 мг/сут и низких доз ингибиторов АПФ: при терапии ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ <40% и ранее применявшимися ингибиторами АПФ и петлевыми диуретиками существует риск развития гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно в случае несоблюдения рекомендаций относительно этой комбинации ЛС.
 Необходимо убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушений функции почек. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию креатинина и калия в крови: еженедельно в первый месяц лечения и ежемесячно в последующем.
 Периндоприл/индапамид.
 Баклофен. Возможно усиление антигипертензивного действия. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости требуется коррекция дозы гипотензивных ЛС.
 НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту в дозе ≥3 г/сут. Одновременное назначение ингибиторов АПФ и НПВС (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) может привести к снижению антигипертензивного эффекта. Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и НПВС может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности и увеличение содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с изначально сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно пожилым пациентам. Пациенты должны получать адекватное количество жидкости, следует регулярно контролировать функцию почек как в начале, так и в процессе лечения.
 Сочетания ЛС, требующие внимания.
 Амлодипин.
 Аторвастатин, дигоксин, варфарин или циклоспорин. В клинических исследованиях не было выявлено влияние амлодипина на параметры фармакокинетики аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.
 Симвастатин. При совместном приеме нескольких доз амлодипина по 10 мг и симвастатина 80 мг было отмечено увеличение концентрации симвастатина на 77% по сравнению с изолированным приемом симвастатина. У пациентов, принимающих амлодипин, следует ограничить прием симвастатина до 20 мг/сут.
 Противовирусные средства (ритонавир). Увеличивает плазменные концентрации БКК, в тч амлодипина.
 Препараты лития. При совместном применении с препаратами лития возможно усиление проявлений их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, звон в ушах).
 Индапамид.
 Метформин. Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне диуретиков, особенно петлевых, при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза.
 Не следует использовать метформин, если уровень креатинина в плазме превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.
 Йодсодержащие контрастные вещества. Обезвоживание организма на фоне приема диуретических средств увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при использовании высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости.
 Соли кальция. При одновременном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения экскреции кальция почками.
 Циклоспорин. Возможно повышение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циклоспорина, даже при нормальном содержании воды и ионов натрия.
 Периндоприл.
 Антигипертензивные средства и вазодилататоры. При одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или вазодилататорами возможно дополнительное снижение АД.
 Аллопуринол, цитостатические и иммуносупрессивные ЛС, кортикостероиды (при системном применении) и прокаинамид. Одновременное применение с ингибиторами АПФ может сопровождаться повышенным риском лейкопении.
 ЛС для общей анестезии. Ингибиторы АПФ могут приводить к усилению антигипертензивного эффекта некоторых ЛС для общей анестезии.
 Диуретики (тиазидные и петлевые). Применение диуретиков в высоких дозах может приводить к гиповолемии, а добавление к терапии периндоприла - к артериальной гипотензии.
 Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин). При совместном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности ДПП-4 глиптином.
 Симпатомиметики. Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.
 Препараты золота. При применении ингибиторов АПФ, в тч периндоприла, пациентами, получающими в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), был описан симптомокомплекс вазомоторных (нитритоидных) реакций, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию.
 Периндоприл/индапамид/амлодипин.
 Имипраминподобные (трициклические) антидепрессанты, нейролептики. ЛС этих классов усиливают антигипертензивное действие и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).
 Другие антигипертензивные ЛС. Возможно усиление антигипертензивного эффекта, приводящее к дополнительному снижению АД.
 Кортикостероиды, тетракозактид. Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).
 Прочие лекарственные взаимодействия.
 Амлодипин.
 Силденафил. При одновременном применении амлодипина и силденафила не отмечено усиление антигипертензивного эффекта каждого из ЛС.
 Циклоспорин. Амлодипин не оказывает существенное влияние на фармакокинетические параметры циклоспорина.
 Алюминий/магнийсодержащие антациды. Однократный прием алюминий/магнийсодержащих антацидов не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.

 Информация о передозировке комбинации амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин отсутствует.
 Амлодипин.
 Информация о передозировке амлодипина ограничена.
 Симптомы. Имеются данные о развитии чрезмерной периферической вазодилатации с возможным развитием рефлекторной тахикардии. Сообщалось о риске развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в тч с развитием шока и летальным исходом.
 Методы оказания медицинской помощи. При клинически значимой гипотензии. возникающей из-за передозировки амлодипина. необходимо проведение мероприятий. направленных на поддержание функции ССС - необходимо приподнять конечности и контролировать ОЦК и диурез. провести мониторинг сердечной и дыхательной деятельности.
 Для нормализации сосудистого тонуса и АД можно использовать сосудосуживающие ЛС при условии, что нет противопоказаний к их применению. Для устранения последствий блокады кальциевых каналов возможно в/в введение кальция глюконата.
 В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. У здоровых добровольцев было продемонстрировано, что применение активированного угля в течение 2 ч после приема 10 мг амлодипина уменьшает скорость абсорбции амлодипина. Поскольку амлодипин связывается с белками, гемодиализ неэффективен.
 Комбинация периндоприл/индапамид.
 Симптомы. Для комбинации периндоприл/индапамид наиболее вероятный симптом передозировки - артериальная гипотензия. иногда в сочетании с тошнотой. рвотой. судорогами. головокружением. сонливостью. спутанностью сознания и олигурией. которая может перейти в анурию (в результате гиповолемии). Также могут возникать электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия).
 Методы оказания медицинской помощи. Меры неотложной помощи сводятся к выведению ЛС из организма: промыванию желудка и/или приему активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса.
 При значительном снижении АД следует перевести пациента в положение лежа на спине с приподнятыми ногами, при необходимости проводить коррекцию гиповолемии (например в/в инфузия 0,9% раствора натрия хлорида). Периндоприлат, активный метаболит периндоприла, может быть удален из организма с помощью диализа ( см «Фармакокинетика»).

 Внутрь, 1 раз в сутки. Доза комбинации подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов.

 Все меры предосторожности, связанные с приемом отдельных компонентов, следует учитывать при применении их фиксированной комбинации амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин.
 Амлодипин.
 ХСН. Лечение пациентов с ХСН следует проводить с осторожностью.
 При применении амлодипина у пациентов с ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHA возможно развитие отека легких. БКК, включая амлодипин, необходимо с осторожностью применять пациентам с ХСН в связи с возможным увеличением риска развития нежелательных явлений со стороны ССС и смертности.
 У пациентов с тяжелой ХСН (IV функциональный класс по классификации NYHA) лечение должно начинаться с более низких доз и под тщательным врачебным контролем.
 Пациенты с артериальной гипертензией и ИБС не должны прекращать прием бета-адреноблокаторов: ингибитор АПФ должен использоваться совместно с бета-адреноблокаторами.
 Гипертонический криз. Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.
 Индапамид.
 Печеночная энцефалопатия. При наличии нарушений функций печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В данном случае следует немедленно прекратить прием диуретика.
 Фоточувствительность. На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакции фоточувствительности ( см «Побочные действия»). В случае развития реакции фоточувствительности следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственных УФ-лучей.
 Содержание ионов кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками и приводить к незначительному и временному повышению содержания ионов кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза. В таких случаях следует отменить прием диуретических ЛС и провести исследование функции паращитовидных желез ( см «Побочные действия»).
 Мочевая кислота. У пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.
 Периндоприл.
 Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и пищевые добавки. Не рекомендуется одновременное назначение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и пищевых добавок ( см «Взаимодействие»).
 Двойная блокада РААС. Имеются данные об увеличении риска возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность) при одновременном применении ингибиторов АПФ с АРА II или алискиреном. Поэтому двойная блокада РААС в результате сочетания ингибитора АПФ с АРА II или алискиреном не рекомендуется ( см «Взаимодействие» и «Фармакодинамика»). Если двойная блокада необходима, то это должно выполняться под строгим контролем специалиста при регулярном контроле функции почек, уровня электролитов в плазме крови и АД. Ингибиторы АПФ не должны применяться одновременно с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией.
 Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. Имеются сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии на фоне приема ингибиторов АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или их сочетания, особенно пациентам с нарушенной функцией почек. У некоторых их этих пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев - устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать лейкоциты в крови, и пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например боль в горле, лихорадка) ( см «Побочные действия»).
 Повышенная чувствительность/ангионевротический отек. При приеме ингибиторов АПФ, в тч и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Это может произойти в любой период терапии. При появлении симптомов прием ЛС должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя для лечения симптомов могут применяться антигистаминные ЛС.
 Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовой щели или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, в этом случае немедленно должна быть проведена интенсивная терапия. При появлении таких симптомов следует немедленно ввести раствор эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0,3-0,5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.
 У пациентов негроидной расы отмечалась более высокая частота развития ангионевротического отека на фоне приема ингибиторов АПФ по сравнению с другими расами.
 У пациентов с отеком Квинке в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития ( см «Противопоказания»). Имеются сообщения о редких случаях развития ангионевротического отека кишечника на фоне терапии ингибиторами АПФ. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью КТ брюшной области, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы проходили после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.
 Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации. Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или склонностью к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации, а также следует избегать применения ингибитора АПФ у пациентов, получающих иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Однако анафилактоидной реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до начала процедуры десенсибилизации.
 Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП. В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекращать терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.
 Гемодиализ. У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например AN69^{®) были отмечены анафилактоидные реакции. Поэтому желательно использовать мембрану другого типа или применять антигипертензивное ЛС другой фармакотерапевтической группы.
 Беременность. Противопоказан прием ингибиторов АПФ во время беременности. Если необходимо продолжение терапии ингибиторами АПФ, пациенткам следует перейти на другие виды антигипертензивной терапии с установленным профилем безопасности при приеме во время беременности. При наступлении беременности прием ингибиторов АПФ следует немедленно прекратить и в случае необходимости начать альтернативную антигипертензивную терапию ( см «Противопоказания» и «Применение при беременности и кормлении грудью»).
 Кашель. На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема ЛС этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможном ятрогенном характере этого симптома. Если врач считает, что терапия ингибитором АПФ необходима пациенту, можно рассмотреть возможность продолжения приема ЛС.
 Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Ингибиторы АПФ должны с осторожностью назначаться пациентам с обструкцией выносящего тракта левого желудочка.
 Этнические группы. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное гипотензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией чаще отмечается низкая активность ренина.
 Хирургическое вмешательство/общая анестезия. Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при использовании ЛС для общей анестезии, оказывающих антигипертензивное действие.
 Рекомендуется по возможности прекратить прием ингибиторов АПФ длительного действия, в тч периндоприла, за одни сутки до хирургического вмешательства.
 Реноваскулярная гипертензия. Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее использование ингибиторов АПФ оказывает благоприятное действие на пациентов, ожидающих хирургическое вмешательство, а также в том случае, когда его проведение невозможно.
 При применении комбинации амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин у пациентов с имеющимся или предполагаемым стенозом почечной артерии лечение следует начинать в условиях стационара с низких доз при постоянном контроле состояния почек и уровня калия в крови, у таких пациентов может развиться функциональная почечная недостаточность, которая исчезает при прекращении терапии.
 Атеросклероз. Риск артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать у пациентов с ИБС и недостаточностью мозгового кровообращения. У таких пациентов лечение следует начинать с низких доз.
 Периндоприл/индапамид.
 Препараты лития. Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется ( см «Взаимодействие»).
 Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса. Наличие исходной гипонатриемии связано с риском внезапного развития артериальной гипотензии (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии). Поэтому при наблюдении за пациентами следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например после диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови. При выраженной артериальной гипотензии может потребоваться в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида.
 Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления ОЦК и АД можно возобновить терапию, используя низкие дозы комбинации, либо использовать компоненты комбинации в режиме монотерапии. Все диуретические ЛС способны вызвать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. Гипонатриемия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания ионов натрия показан пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени ( см «Побочные действия» и «Передозировка»).
 Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом типа 1 (опасность спонтанного увеличения содержания ионов калия) лечение должно начинаться с более низких доз и под тщательным медицинским контролем.
 При назначении пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические ЛС для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови. Необходимо контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.
 Амлодипин/периндоприл.
 Печеночная недостаточность. В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, следует прекратить прием ингибитора АПФ и обратиться к врачу ( см «Побочные действия»).
 У пациентов с нарушением функции печени Т₁/2 и AUC амлодипина увеличивается. Прием амлодипина необходимо начать с наиболее низких доз и соблюдать меры предосторожности, как в начале лечения, так и при увеличении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью повышать дозу следует постепенно, обеспечивая тщательный мониторинг клинического состояния.
 Не проводилось исследований комбинации амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин у пациентов с печеночной недостаточностью. Учитывая влияние каждого компонента, входящего в состав комбинации, по отдельности, комбинация противопоказана пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности, а также требует особой осторожности при назначении пациентам с умеренной и легкой степенью печеночной недостаточности.
 Комбинация амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин.
 Нарушение функции почек. Комбинация противопоказана пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) ( см «Противопоказания»).
 У пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (Cl креатинина 30-60 мл/мин) противопоказано применение комбинации в дозировках, содержащих 10 мг периндоприла и 2,5 мг индапамида ( дозировки комбинации амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин 5 мг + 2,5 мг + 10 мг и 10 мг + 2,5 мг + 10 мг).
 У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующего очевидного нарушения функции почек могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности на фоне терапии. В этом случае лечение следует прекратить с дальнейшей возможностью возобновить комбинированную терапию, используя низкие дозы комбинации, либо использовать компоненты комбинации в режиме монотерапии. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания ионов калия и креатинина в сыворотке крови - через 2 нед после начала терапии и в дальнейшем каждые 2 мес. Почечная недостаточность чаще возникает у пациентов с тяжелой ХСН или исходным нарушением функции почек, в тч при стенозе почечной артерии.
 Комбинация амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин не рекомендована пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.
 Существует риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (в тч при наличии ХСН, обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови): при некоторых патологических состояниях может отмечаться значительная активация РААС, особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов плазмы крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков), у пациентов с исходно низким АД, стенозом почечной артерии (в тч двусторонним), ХСН или циррозом печени с отеками и асцитом.
 Блокада РААС ингибиторами АПФ может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме крови, свидетельствующим о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы или в течение первых 2 нед терапии. Иногда эти состояния развиваются остро, и время их начала может варьировать. В таких случаях возобновлять терапию рекомендуется начиная с более низких доз, постепенно их увеличивая. У пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.
 Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста уровень креатинина следует оценивать с учетом возраста, массы тела и пола.
 В начале лечения диуретиками у пациентов из-за гиповолемии и гипонатриемии может наблюдаться временное снижение СКФ и повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с неизмененной функцией почек, однако у пациентов с исходной почечной недостаточностью ее выраженность может усилиться.
 Пациенты с почечной недостаточностью могут принимать амлодипин в стандартных дозах. Изменения плазменных концентраций амлодипина не коррелируют со степенью почечной недостаточности.
 Специальных исследований по применению комбинации амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин при почечной недостаточности не проводилось. При применении комбинации амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин при почечной недостаточности следует учитывать эффекты, отмеченные при приеме отдельных компонентов комбинации.
 Содержание ионов калия в плазме крови. Совместная терапия индапамидом, периндоприлом и амлодипином не предотвращает развитие гипокалиемии, в особенности у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае применения других антигипертензивных ЛС в комбинации с диуретиком, необходим регулярный контроль содержания ионов калия в плазме крови.
 Гиперкалиемия может развиваться у некоторых пациентов во время лечения ингибиторами АПФ, в тч и периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, нарушение функции почек, пожилой возраст (>70 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других ЛС, способствующих повышению содержания ионов калия в плазме крови (например гепарин). Применение пищевых добавок/препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. Если необходим комбинированный прием указанных выше ЛС, лечение должно проводиться с осторожностью, на фоне регулярного контроля содержания ионов калия в сыворотке крови ( см «Взаимодействие»). Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3,4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из группы высокого риска: пациентов пожилого возраста и/или истощенных пациентов (даже если они не получают сочетанную медикаментозную терапию), пациентов с циррозом печени с отеками и асцитом, пациентов с ИБС, ХСН. Гипокалиемия у этих пациентов усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.
 К группе риска также относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, при этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием ЛС.
 Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений ритма сердца, в частности полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть фатальной. Во всех описанных выше случаях необходим регулярный контроль содержания ионов калия в плазме крови. Первое измерение содержания ионов калия необходимо провести в течение первой недели от начала терапии. При выявлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.
 Пациенты пожилого возраста. Перед началом приема необходимо оценить функциональную активность почек и содержание ионов калия в плазме крови. В начале терапии дозу ЛС подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потери электролитов. Подобные меры позволяют избежать резкого снижения АД. У пожилых пациентов увеличение дозы следует проводить с осторожностью ( см «Фармакокинетика»).
 Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. В связи с возможностью возникновения слабости, головокружения на фоне применения комбинации амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.}

 Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.