Дакарбазин

Алкилирующие средства

 Dacarbazinum ( Dacarbazini).

 5-(3,3-Диметил-1-триазенил)-1H-имидазол-4-карбоксамид.

• C85.0 Лимфосаркома
• C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
• C74.1 Злокачественное новообразование мозгового слоя надпочечника
• C73 Злокачественное новообразование щитовидной железы
• C71 Злокачественное новообразование головного мозга
• C70.0 Злокачественное новообразование оболочек головного мозга
• C54 Злокачественное новообразование тела матки
• C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей
• C45.0 Мезотелиома плевры
• C45.1 Мезотелиома брюшины
• C43 Злокачественная меланома кожи
• C40.9 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей неуточненной локализации
• C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
• C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения
• C25.4 Островковых клеток поджелудочной железы

 4342-03-4.

 Фармакологическое действие -.
 Алкилирующее, иммунодепрессивное, противоопухолевое, цитостатическое.

 Нарушает синтез ДНК и РНК за счет образования комплексов с карбониевыми ионами и останавливает митотический клеточный цикл. Освобождает диазометан, который ковалентно связывается с молекулами, содержащими SH-группы. В качестве пуринового аналога обладает свойствами антиметаболита. При длительном применении возможно проявление отдаленного эффекта - развитие вторичных злокачественных опухолей, оказывает сильное канцерогенное действие. Так, при назначении крысам вызывал пролиферативные повреждения эндокарда, включая фибросаркомы и саркомы; при введении мышам - ангиосаркомы селезенки; дегенеративные изменения половых желез у животных и человека, приводящие к аменорее или азооспермии. При проведении различных тестов наблюдалось мутагенное действие; при введении на 12 день беременности самкам крыс в дозах, превышающих суточную дозу для человека в 20 раз, - тератогенное. Введение 1-кратной суточной дозы для человека самцам крыс 2 раза в неделю в течение 9 нед приводило к повышенной частоте резорбции плода у самок крыс, спаренных с этими самцами. При введении самкам кроликов 7-кратной суточной дозы для человека с 6 по 15 день беременности отмечались пороки развития скелета у плода.
 После абсорбции происходит быстрое распределение и концентрация дакарбазина в плазме снижается. Незначительно связывается с белками (5%). Плохо растворим в жирах, через ГЭБ проникает в незначительных количествах (в спинномозговой жидкости обнаруживается 1/17 часть плазматической концентрации). Подвергается интенсивной биотрансформации в печени, 5-аминоимидазол−4-карбоксамид - основной метаболит. T₁/2 двухфазный: альфа-фаза - 19 мин, бета-фаза - 5 при нарушении функции почек и печени - 55 мин и 7,2 ч соответственно (необходима коррекция режима дозирования). У больных пожилого возраста вероятны также нарушения функции почек, поэтому дозу следует уменьшить. 40% введенной дозы экскретируется почками в течение 6 причем половина в неизмененном виде.

 Меланома, лимфогранулематоз, саркома мягких тканей (исключая саркому Капоши). В составе многокомпонентных схем химиотерапии: остеогенная саркома. Саркома матки. Лимфосаркома. Эмбриональная рабдомиосаркома. Мезотелиома плевры и брюшины. Мелкоклеточный рак легкого. Рак щитовидной железы. Карциноид. Феохромоцитома. Инсулинома. Нейробластома. Глиома.

 Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: при миелосупрессии (в тч на фоне сопутствующей цитотоксической или лучевой терапии), острые инфекционные заболевания вирусной (в тч ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), пожилой и детский возраст.

 В/в, режим дозирования подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта, степени тяжести токсического действия. Обычно в качестве монотерапии взрослым применяют в дозе 200-250 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней, повторные курсы - с интервалом в 3 нед. При сочетании с другими цитостатиками дакарбазин вводят в дозе 100-150 мг/м² 4-5 дней подряд с интервалом в 4 нед или 375 мг/м² каждые 15 дней.

 Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Совместное применение с другими миелотоксичными препаратами и лучевой терапией усиливает депрессию костного мозга (потенцирует нейтропению, тромбоцитопению), с индукторами ферментов печени - метаболизм дакарбазина (необходима коррекция режима дозирования). Дакарбазин снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринол ). Совместим с другими противоопухолевыми препаратами (блеомицин, цисплатин, фторурацил, винкристин ).

 Симптомы. Тошнота, рвота, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, кровотечения.
 Лечение. Госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости - переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Специфический антидот неизвестен.

 Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, активности АСТ, АЛТ, ЛДГ, уровня креатинина, азота мочевины, билирубина, концентрации мочевой кислоты. Лейкопения и тромбоцитопения развиваются с 16-20 дня после начала терапии, максимально низкий уровень количества лейкоцитов и тромбоцитов наблюдается на 21-25 день, восстановление происходит в течение последующих 3-5 дней (при выраженной миелодепрессии лечение следует прекратить до устранения симптомов гематотоксичности). При образовании экстравазата в месте введения при в/в назначении введение немедленно прекращают и возобновляют в другую вену до введения полной дозы. Тошнота и рвота могут продолжаться в течение 1-12 ч после введения, ослабевают, как правило, в течение 1-2 дней после начала лечения. Гриппоподобный синдром возникает через 7 дней после введения и продолжается 1-3 нед. При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства; следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска ). Следует воздержаться от применения в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность его использования у детей не определены. Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда ).

 Раствор для парентерального введения готовят, добавляя 9,9 мл (во флакон со 100 мг препарата), 19,7 мл (во флакон с 200 мг) или 49,5 мл (во флакон с 500 мг) стерильной воды для инъекций (концентрация составляет 10 мг дакарбазина в 1 мл). Для в/в инфузии раствор дополнительно разбавляют до 250 мл 5% раствором декстрозы или 0,9% раствором натрия хлорида.
 Описание проверено.
 •.
 Крылов Юрий Федорович.
 (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации).
 Опыт работы: более 35 лет.

• 50₽ Дакарбазин Лахема (Pliva-Lachema)
• 558-842₽ Дакарбазин-ЛЭНС (2 фирмы)
• 1539-7554₽ Дакарбазин медак (3 фирмы)
• — Дакарбазин (Suzhou Lixin Pharmaceutical Co.)
• — Дакарбазин-Рус (2 фирмы)