|
|
Другие названия и синонимы
Riociguat.Фармакологическая группа
Латинское название
Riociguatum ( Riociguati).
Химическое название
Метил N-[4,6-диамино-2-[1-[(2-фторфенил)метил]пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил]-N-метилкарбамат.
Используется в лечении
Код CAS
625115-55-1.
Характеристика вещества
Кристаллическое негигроскопичное вещество от белого до желтоватого цвета с молекулярной массой 422,42 г/моль. В твердом виде устойчив к температуре, свету и влажности.
Растворимость при 25 °C в воде - 4 мг/л, в этаноле - 800 мг/л, в 0,1 HCl (pH 1) - 250 мг/л и в буфере (фосфатном), pH 7 - 3 мг/л. В диапазоне pH от 2 до 4 растворимость сильно зависит от pH. Растворимость увеличивается при более низких значениях pH.
Растворимость при 25 °C в воде - 4 мг/л, в этаноле - 800 мг/л, в 0,1 HCl (pH 1) - 250 мг/л и в буфере (фосфатном), pH 7 - 3 мг/л. В диапазоне pH от 2 до 4 растворимость сильно зависит от pH. Растворимость увеличивается при более низких значениях pH.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NО).
При связывании NО с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.
Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует рГЦ к эндогенному NО путем стабилизации связи NO-рГЦ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.
Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ с последующей вазодилатацией.
Существует прямая связь между концентрацией риоцигуата в плазме крови и гемодинамическими параметрами, такими как системное сосудистое сопротивление, сАД, легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и сердечный выброс.
Гемодинамические параметры были оценены у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ) в исследовании сHEST-1. Катетеризация правых отделов сердца была выполнена в начале и в конце исследования 233 пациентам. Статистически значимое снижение ЛСС (−246 дин·с·см-5) было показано в группе пациентов, получавших риоцигуат, по сравнению с плацебо. Наблюдалось также улучшение других гемодинамических параметров (не указанных заранее в качестве конечных точек), в тч снижение давления в легочной артерии, увеличение сердечного индекса.
Гемодинамические параметры были оценены у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) в исследовании PATENT-1. Катетеризация правых отделов сердца проведена в начале и в конце исследования 339 пациентам.
Статистически значимое снижение ЛСС (−226 дин·с·см-5) было показано в группе индивидуального титрования риоцигуата (до максимальной дозы 2,5 мг 3 раза в сутки) по сравнению с плацебо. Отмечено также улучшение других гемодинамических параметров (не указанных заранее в качестве конечных точек) для группы с индивидуальным титрованием дозы по сравнению с плацебо, в тч снижение давления в легочной артерии и увеличение сердечного индекса.
Биомаркеры.
В исследовании сHEST-1 при приеме риоцигуата отмечено существенное снижение N-концевого фрагмента предшественника натрийуретического пептида головного мозга (NT-proBNP), изменение с поправкой на плацебо от исходного уровня −444 нг/л, 95% ДИ: от −843 до −45. В исследовании PATENT-1 риоцигуат продемонстрировал статистически значимое снижение NT-proBNP, изменение с поправкой на плацебо от исходного уровня - 432 нг/л, 95% ДИ: от −782 до −82.
Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NО).
При связывании NО с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.
Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует рГЦ к эндогенному NО путем стабилизации связи NO-рГЦ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.
Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ с последующей вазодилатацией.
Существует прямая связь между концентрацией риоцигуата в плазме крови и гемодинамическими параметрами, такими как системное сосудистое сопротивление, сАД, легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и сердечный выброс.
Гемодинамические параметры были оценены у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ) в исследовании сHEST-1. Катетеризация правых отделов сердца была выполнена в начале и в конце исследования 233 пациентам. Статистически значимое снижение ЛСС (−246 дин·с·см-5) было показано в группе пациентов, получавших риоцигуат, по сравнению с плацебо. Наблюдалось также улучшение других гемодинамических параметров (не указанных заранее в качестве конечных точек), в тч снижение давления в легочной артерии, увеличение сердечного индекса.
Гемодинамические параметры были оценены у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) в исследовании PATENT-1. Катетеризация правых отделов сердца проведена в начале и в конце исследования 339 пациентам.
Статистически значимое снижение ЛСС (−226 дин·с·см-5) было показано в группе индивидуального титрования риоцигуата (до максимальной дозы 2,5 мг 3 раза в сутки) по сравнению с плацебо. Отмечено также улучшение других гемодинамических параметров (не указанных заранее в качестве конечных точек) для группы с индивидуальным титрованием дозы по сравнению с плацебо, в тч снижение давления в легочной артерии и увеличение сердечного индекса.
Биомаркеры.
В исследовании сHEST-1 при приеме риоцигуата отмечено существенное снижение N-концевого фрагмента предшественника натрийуретического пептида головного мозга (NT-proBNP), изменение с поправкой на плацебо от исходного уровня −444 нг/л, 95% ДИ: от −843 до −45. В исследовании PATENT-1 риоцигуат продемонстрировал статистически значимое снижение NT-proBNP, изменение с поправкой на плацебо от исходного уровня - 432 нг/л, 95% ДИ: от −782 до −82.
Фармакокинетика
Фармакокинетика риоцигуата пропорциональна дозе в диапазоне от 0,5 до 2,5 мг. Межиндивидуальная вариабельность экспозиции риоцигуата (AUC) для всех доз составляет приблизительно 60%, индивидуальная вариабельность - примерно 30%.
Всасывание и распределение.
Абсолютная биодоступность риоцигуата - около 94%. maxCmax в плазме крови достигается в течение 1,5 ч после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность риоцигуата.
Биодоступность (AUC и сmax) измельченных таблеток, суспендированных в яблочном пюре или в воде, сопоставима с биодоступностью цельных таблеток.
Vss составляет приблизительно 30 л. Связывание с белками крови - около 95%. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа1-кислый гликопротеин.
Метаболизм и выведение.
Риоцигуат метаболизируется преимущественно с участием изоферментов сYP1A1, сYP3A4, сYP3A5 и сYP2J2. Образование основного активного метаболита M1 (фармакологическая активность от 1/10 до 1/3 риоцигуата) катализируется сYP1A1, который индуцируется полициклическими ароматическими углеводородами, такими как что присутствуют в сигаретном дыме. Далее M1 метаболизируется до неактивного N-глюкуронида. Концентрация M1 в плазме крови у пациентов с ЛАГ примерно вдвое ниже, чем концентрация риоцигуата.
После перорального приема радиоактивно меченого риоцигуата здоровыми добровольцами примерно 40 и 53% общей радиоактивности выводилось почками и через кишечник соответственно. По-видимому, существует значительная вариабельность доли метаболитов и неизмененного риоцигуата, выводимого из организма, но метаболиты были основными компонентами экскретируемой дозы у большинства добровольцев.
Средний системный клиренс риоцигуата составлял около 1,8 л/ч у пациентов с ЛАГ и около 3,4 л/ч у здоровых добровольцев. Конечный 1/2T1/2 составлял около 12 ч у пациентов и 7 ч у здоровых людей.
Риоцигуат является субстратом транспортных белков P-gp и вCRP.
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов.
Клинически значимого влияния возраста, пола, массы тела, расы/этнической принадлежности на фармакокинетику риоцигуата или M1 не наблюдается. Коррекции дозы не требуется.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Канцерогенность. Исследования канцерогенности риоцигуата проводились на мышах и крысах. У мышей при пероральном применении риоцигуата (до 25 мг/кг/сут у самцов и 32 мг/кг/сут у самок) в течение периода до 2 лет признаков канцерогенности не отмечено. Плазменная экспозиция (AUC) несвязанного риоцигуата у мышей при максимальной дозе в 6 раз превышала экспозицию у человека.
У крыс при пероральном применении риоцигуата (до 20 мг/кг/сут) сроком до 2 лет не было выявлено признаков канцерогенности. Плазменная экспозиция (AUC) несвязанного риоцигуата у них в максимальной дозе в 7 раз превышала экспозицию у человека.
Мутагенность. Риоцигуат и M1 не проявляли генотоксичности в in vitro >in vitro тесте оценки обратных мутаций у бактерий (тест Эймса), in vitro >in vitro тесте на хромосомные аберрации на V79 клетках китайского хомячка и in vivo >in vivo в микроядерном тесте у мышей.
Влияние на фертильность. Не наблюдалось влияния риоцигуата на фертильность самцов и самок крыс при пероральном применении риоцигуата (до 30 мг/кг/сут) до и в течение всего периода спаривания у самцов до, во время спаривания и в течение 7 дней беременности у самок. Доза, не вызывавшая побочных эффектов, в 37 раз превышала МРДЧ, исходя из площади поверхности тела.
Токсикология у животных.
У растущих крыс отмечалось влияние на формирование костей, включая утолщение пластин роста, дезорганизацию губчатой кости и диффузный гиперостоз.
Клинические исследования.
ХТЭЛГ.
Эффективность риоцигуата была оценена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом международном многоцентровом исследовании (CHEST-1), которое включало 261 пациента с ХТЭЛГ. Пациенты включались в исследование, если они были неоперабельны для проведения легочной эндартерэктомии, с ЛСС >300 дин·с·см-5 и давлением в легочной артерии >25 мм , измеренном не менее чем через 90 дней после начала полной антикоагуляции или имели рецидивирующую или персистирующую легочную гипертензию, определяемую как ЛСС >300 дин·с·см-5, измеренное не менее чем через 180 дней после проведения легочной эндартерэктомии.
Пациенты были рандомизированы для приема риоцигуата в дозе до 2,5 мг 3 раза в сутки (n=173) или плацебо (n=88). Начальная доза для всех пациентов составляла 1 мг 3 раза в сутки. Пациенты с сАД <95 мм были исключены из исследования. Дозу риоцигуата титровали каждые 2 нед в зависимости от сАД пациента и признаков или симптомов гипотензии. Стабильные дозы пероральных антикоагулянтов, диуретиков, дигиталиса, БКК и кислорода были разрешены, но не допускалась одновременная терапия донорами NO, антагонистами рецепторов эндотелина, аналогами простациклина, специфическими ингибиторами ФДЭ-5 (такими как силденафил, тадалафил или варденафил) и неспецифическими ингибиторами ФДЭ (например, дипиридамол или теофиллин).
Первичной конечной точкой исследования было изменение дистанции от исходного уровня в тесте 6-минутной ходьбы (6МХД) к 16-й нед. Средний возраст пациентов составлял 59 лет (от 18 до 80 лет). В исследовании 72% пациентов имели неоперабельную ХТЭЛГ, 28% - рецидивирующую или персистирующую легочную гипертензию после легочной эндартерэктомии. Большинство пациентов имели функциональный класс (по классификации ВОЗ) II (31%) или III (64%) в начале исследования. Средний исходный 6МХД составлял 347 метров. В исследовании у 77% пациентов доза была доведена до максимальной - 2,5 мг 3 раза в сутки; у 13, 6, 4 и 1% пациентов подобранные поддерживающие дозы риоцигуата составляли 2; 1,5; 1 и 0,5 мг 3 раза в сутки соответственно.
По результатам теста 6МХД, в течение 16 нед в исследовании сHEST-1 улучшение показателей было очевидным начиная со 2-й нед лечения. К 16-й неделе среднее увеличение показателей 6МХД с поправкой на плацебо в группе пациентов, получавших риоцигуат, составило 46 м (95% ДИ: от 25 м до 67 м; p<0,0001). В сHEST-1 разница медиан (непараметрическая оценка Ходжеса-Лемана) в тесте 6МХД составила 39 м (95% ДИ: от 25 до 54 м).
В целом улучшение в тесте 6МХД наблюдалось у 143 пациентов, получавших риоцигуат (83%), по сравнению с 50 пациентами (57%), получавшими плацебо.
Улучшение функционального класса по ВОЗ в исследовании сHEST-1 было отмечено у 57 (33%) пациентов в группе, принимавшей риоцигуат (n=173), по сравнению с 13 (15%) пациентов группы плацебо (n=87), сохранение того же класса у 107 (62%) и 68 (78%) и ухудшение у 9 (5%) и 6 (7%).
Долговременное лечение ХТЭЛГ.
Открытое расширенное исследование (CHEST-2) включало 237 пациентов, завершивших исследование сHEST-1. На дату окончания исследования сHEST-2 средняя продолжительность лечения для всей популяции составляла 1077 дней (±433). Выживаемость пациентов через 1 и 2 года составила 97 и 93% соответственно. Однако ввиду отсутствия контрольной группы эти данные следует интерпретировать с осторожностью.
ЛАГ.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое международное многоцентровое исследование (PATENT-1) было проведено с участием 443 пациентов с ЛАГ, ЛСС составляло >300 дин·с·см-5 и давление в легочной артерии - >25 мм.
Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения: риоцигуат с титрованием дозы до 1,5 мг (n=63), 2,5 мг (n=254) или плацебо (n=126) 3 раза в сутки. Пациенты с сАД <95 мм были исключены из исследования. Начальная доза риоцигуата составляла 1 мг 3 раза в сутки. Дозу увеличивали каждые 2 нед в зависимости от сАД пациента и признаков или симптомов гипотензии. Разрешалось применение пероральных антикоагулянтов, диуретиков, дигиталиса, БКК и кислорода. В этом исследовании 50% пациентов ранее не получали лечения, 44% ранее получали лечение антагонистами рецепторов эндотелина (АРЭ), 6% получали предварительное лечение аналогами простациклина (АП) (ингаляционно, перорально или п/к). Пациенты, прошедшие предварительное лечение, определялись как пациенты, которые получали стабильное лечение в течение 3 мес либо - АРЭ или АП; риоцигуат применяли в сочетании с фоновой терапией.
Первичной конечной точкой исследования было изменение от исходного уровня в сравнении с плацебо в тесте 6МХД после 12 нед лечения в группе, получавшей риоцигуат в дозе 2,5 мг. Средний возраст пациентов составлял 51 год, примерно 80% составляли женщины. Этиология ЛАГ была различной: идиопатическая ЛАГ (61%), наследственная (2%), ЛАГ, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани (25%), врожденным пороком сердца (8%), портальной гипертензией (3%) или употреблением анорексигена или амфетамина (1%). Большинство пациентов в начале исследования имели функциональный класс II (42%) или III (54%) по ВОЗ. Общий средний исходный показатель 6МХД составлял 363 метра. Примерно у 75% пациентов доза была повышена до максимальной - 2,5 мг 3 раза в сутки к 12-й нед; 15, 6, 3 и 2% получали подобранные поддерживающие дозы 2; 1,5; 1 и 0,5 мг 3 раза в сутки соответственно.
По результатам исследования PATENT-1, у 193 пациентов, получавших риоцигуат (76%), наблюдалось улучшение в тесте 6МХД по сравнению с 74 пациентами (59%), получавшими плацебо.
Улучшения в тесте 6МХД были очевидны начиная со 2-й недели. К 12-й неделе среднее увеличение 6МХД с поправкой на плацебо в группе пациентов, получавших риоцигуат, составило 36 м (95% ДИ: от 20 м до 52 м; p <0,0001). В исследовании PATENT-1 разница медиан (непараметрическая оценка Ходжеса-Лемана) в тесте 6МХД составила 29 м (95% ДИ, 17-40 м). Данные исследования титрования дозы в одной из групп (n=63) не предполагают дополнительного эффекта при увеличении дозы с 1,5 до 2,5 мг 3 раза в сутки.
Оценка функционального класса по ВОЗ в группе индивидуального титрования дозы исследования PATENT-1 показала, что улучшение было отмечено у 53 (21%) пациентов в группе, принимавшей риоцигуат (n=254), по сравнению с 18 (14%) пациентов группы плацебо (n=125), сохранение того же класса у 192 (76%) и 89 (71%) и ухудшение у 9 (4%) и 18 (14%).
Время до клинического ухудшения было комбинированной конечной точкой, определяемой как смерть (смертность от всех причин), трансплантация сердца/легких, предсердная септостомия, госпитализация из-за стойкого обострения легочной гипертензии, начало нового лечения ЛАГ, стойкое снижение 6МХД и стойкое ухудшение функционального класса по ВОЗ.
Анализ влияния риоцигуата в исследовании PATENT-1 на случаи клинического ухудшения показал, что в группе пациентов, получавших риоцигуат (n=254) наблюдалось значительно меньше случаев клинического ухудшения к 12-й нед (последний визит) по сравнению с плацебо (n=126). Любое клиническое ухудшение* было отмечено у 3 (1,2%) пациентов в сравнении с 8 (6,3%) в группе плацебо, смерть - у 2 (0,8%) и 3 (2,4%), госпитализация в связи с легочной гипертензией - у 1 (0,4%) и 4 (3,2%), снижение 6МХД из-за из-за легочной гипертензии - у 1 (0,4%) и 2 (1,6%), стойкое ухудшение функционального класса на фоне ЛАГ - у 0 1 (0,8%), начало нового лечения ЛАГ - у 1 (0,4%) и 5 (4,0%).
* p-значение = 0,0285 (оценка Mantel-Haenszel).
У пациентов, получавших риоцигуат, была значительная задержка во времени до клинического ухудшения по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (p=0,0046; стратифицированный логранговый критерий).
Долгосрочное лечение ЛАГ.
Открытое расширенное исследование (PATENT-2) включало 396 пациентов, завершивших исследование PATENT-1. На дату окончания исследования PATENT-2 продолжительность лечения для всей популяции составляла 1146 дней (±479). Вероятность выживания через 1 и 2 года составила 97 и 93% соответственно. Без контрольной группы эти данные следует интерпретировать с осторожностью.
Всасывание и распределение.
Абсолютная биодоступность риоцигуата - около 94%. maxCmax в плазме крови достигается в течение 1,5 ч после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность риоцигуата.
Биодоступность (AUC и сmax) измельченных таблеток, суспендированных в яблочном пюре или в воде, сопоставима с биодоступностью цельных таблеток.
Vss составляет приблизительно 30 л. Связывание с белками крови - около 95%. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа1-кислый гликопротеин.
Метаболизм и выведение.
Риоцигуат метаболизируется преимущественно с участием изоферментов сYP1A1, сYP3A4, сYP3A5 и сYP2J2. Образование основного активного метаболита M1 (фармакологическая активность от 1/10 до 1/3 риоцигуата) катализируется сYP1A1, который индуцируется полициклическими ароматическими углеводородами, такими как что присутствуют в сигаретном дыме. Далее M1 метаболизируется до неактивного N-глюкуронида. Концентрация M1 в плазме крови у пациентов с ЛАГ примерно вдвое ниже, чем концентрация риоцигуата.
После перорального приема радиоактивно меченого риоцигуата здоровыми добровольцами примерно 40 и 53% общей радиоактивности выводилось почками и через кишечник соответственно. По-видимому, существует значительная вариабельность доли метаболитов и неизмененного риоцигуата, выводимого из организма, но метаболиты были основными компонентами экскретируемой дозы у большинства добровольцев.
Средний системный клиренс риоцигуата составлял около 1,8 л/ч у пациентов с ЛАГ и около 3,4 л/ч у здоровых добровольцев. Конечный 1/2T1/2 составлял около 12 ч у пациентов и 7 ч у здоровых людей.
Риоцигуат является субстратом транспортных белков P-gp и вCRP.
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов.
Клинически значимого влияния возраста, пола, массы тела, расы/этнической принадлежности на фармакокинетику риоцигуата или M1 не наблюдается. Коррекции дозы не требуется.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Канцерогенность. Исследования канцерогенности риоцигуата проводились на мышах и крысах. У мышей при пероральном применении риоцигуата (до 25 мг/кг/сут у самцов и 32 мг/кг/сут у самок) в течение периода до 2 лет признаков канцерогенности не отмечено. Плазменная экспозиция (AUC) несвязанного риоцигуата у мышей при максимальной дозе в 6 раз превышала экспозицию у человека.
У крыс при пероральном применении риоцигуата (до 20 мг/кг/сут) сроком до 2 лет не было выявлено признаков канцерогенности. Плазменная экспозиция (AUC) несвязанного риоцигуата у них в максимальной дозе в 7 раз превышала экспозицию у человека.
Мутагенность. Риоцигуат и M1 не проявляли генотоксичности в in vitro >in vitro тесте оценки обратных мутаций у бактерий (тест Эймса), in vitro >in vitro тесте на хромосомные аберрации на V79 клетках китайского хомячка и in vivo >in vivo в микроядерном тесте у мышей.
Влияние на фертильность. Не наблюдалось влияния риоцигуата на фертильность самцов и самок крыс при пероральном применении риоцигуата (до 30 мг/кг/сут) до и в течение всего периода спаривания у самцов до, во время спаривания и в течение 7 дней беременности у самок. Доза, не вызывавшая побочных эффектов, в 37 раз превышала МРДЧ, исходя из площади поверхности тела.
Токсикология у животных.
У растущих крыс отмечалось влияние на формирование костей, включая утолщение пластин роста, дезорганизацию губчатой кости и диффузный гиперостоз.
Клинические исследования.
ХТЭЛГ.
Эффективность риоцигуата была оценена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом международном многоцентровом исследовании (CHEST-1), которое включало 261 пациента с ХТЭЛГ. Пациенты включались в исследование, если они были неоперабельны для проведения легочной эндартерэктомии, с ЛСС >300 дин·с·см-5 и давлением в легочной артерии >25 мм , измеренном не менее чем через 90 дней после начала полной антикоагуляции или имели рецидивирующую или персистирующую легочную гипертензию, определяемую как ЛСС >300 дин·с·см-5, измеренное не менее чем через 180 дней после проведения легочной эндартерэктомии.
Пациенты были рандомизированы для приема риоцигуата в дозе до 2,5 мг 3 раза в сутки (n=173) или плацебо (n=88). Начальная доза для всех пациентов составляла 1 мг 3 раза в сутки. Пациенты с сАД <95 мм были исключены из исследования. Дозу риоцигуата титровали каждые 2 нед в зависимости от сАД пациента и признаков или симптомов гипотензии. Стабильные дозы пероральных антикоагулянтов, диуретиков, дигиталиса, БКК и кислорода были разрешены, но не допускалась одновременная терапия донорами NO, антагонистами рецепторов эндотелина, аналогами простациклина, специфическими ингибиторами ФДЭ-5 (такими как силденафил, тадалафил или варденафил) и неспецифическими ингибиторами ФДЭ (например, дипиридамол или теофиллин).
Первичной конечной точкой исследования было изменение дистанции от исходного уровня в тесте 6-минутной ходьбы (6МХД) к 16-й нед. Средний возраст пациентов составлял 59 лет (от 18 до 80 лет). В исследовании 72% пациентов имели неоперабельную ХТЭЛГ, 28% - рецидивирующую или персистирующую легочную гипертензию после легочной эндартерэктомии. Большинство пациентов имели функциональный класс (по классификации ВОЗ) II (31%) или III (64%) в начале исследования. Средний исходный 6МХД составлял 347 метров. В исследовании у 77% пациентов доза была доведена до максимальной - 2,5 мг 3 раза в сутки; у 13, 6, 4 и 1% пациентов подобранные поддерживающие дозы риоцигуата составляли 2; 1,5; 1 и 0,5 мг 3 раза в сутки соответственно.
По результатам теста 6МХД, в течение 16 нед в исследовании сHEST-1 улучшение показателей было очевидным начиная со 2-й нед лечения. К 16-й неделе среднее увеличение показателей 6МХД с поправкой на плацебо в группе пациентов, получавших риоцигуат, составило 46 м (95% ДИ: от 25 м до 67 м; p<0,0001). В сHEST-1 разница медиан (непараметрическая оценка Ходжеса-Лемана) в тесте 6МХД составила 39 м (95% ДИ: от 25 до 54 м).
В целом улучшение в тесте 6МХД наблюдалось у 143 пациентов, получавших риоцигуат (83%), по сравнению с 50 пациентами (57%), получавшими плацебо.
Улучшение функционального класса по ВОЗ в исследовании сHEST-1 было отмечено у 57 (33%) пациентов в группе, принимавшей риоцигуат (n=173), по сравнению с 13 (15%) пациентов группы плацебо (n=87), сохранение того же класса у 107 (62%) и 68 (78%) и ухудшение у 9 (5%) и 6 (7%).
Долговременное лечение ХТЭЛГ.
Открытое расширенное исследование (CHEST-2) включало 237 пациентов, завершивших исследование сHEST-1. На дату окончания исследования сHEST-2 средняя продолжительность лечения для всей популяции составляла 1077 дней (±433). Выживаемость пациентов через 1 и 2 года составила 97 и 93% соответственно. Однако ввиду отсутствия контрольной группы эти данные следует интерпретировать с осторожностью.
ЛАГ.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое международное многоцентровое исследование (PATENT-1) было проведено с участием 443 пациентов с ЛАГ, ЛСС составляло >300 дин·с·см-5 и давление в легочной артерии - >25 мм.
Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения: риоцигуат с титрованием дозы до 1,5 мг (n=63), 2,5 мг (n=254) или плацебо (n=126) 3 раза в сутки. Пациенты с сАД <95 мм были исключены из исследования. Начальная доза риоцигуата составляла 1 мг 3 раза в сутки. Дозу увеличивали каждые 2 нед в зависимости от сАД пациента и признаков или симптомов гипотензии. Разрешалось применение пероральных антикоагулянтов, диуретиков, дигиталиса, БКК и кислорода. В этом исследовании 50% пациентов ранее не получали лечения, 44% ранее получали лечение антагонистами рецепторов эндотелина (АРЭ), 6% получали предварительное лечение аналогами простациклина (АП) (ингаляционно, перорально или п/к). Пациенты, прошедшие предварительное лечение, определялись как пациенты, которые получали стабильное лечение в течение 3 мес либо - АРЭ или АП; риоцигуат применяли в сочетании с фоновой терапией.
Первичной конечной точкой исследования было изменение от исходного уровня в сравнении с плацебо в тесте 6МХД после 12 нед лечения в группе, получавшей риоцигуат в дозе 2,5 мг. Средний возраст пациентов составлял 51 год, примерно 80% составляли женщины. Этиология ЛАГ была различной: идиопатическая ЛАГ (61%), наследственная (2%), ЛАГ, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани (25%), врожденным пороком сердца (8%), портальной гипертензией (3%) или употреблением анорексигена или амфетамина (1%). Большинство пациентов в начале исследования имели функциональный класс II (42%) или III (54%) по ВОЗ. Общий средний исходный показатель 6МХД составлял 363 метра. Примерно у 75% пациентов доза была повышена до максимальной - 2,5 мг 3 раза в сутки к 12-й нед; 15, 6, 3 и 2% получали подобранные поддерживающие дозы 2; 1,5; 1 и 0,5 мг 3 раза в сутки соответственно.
По результатам исследования PATENT-1, у 193 пациентов, получавших риоцигуат (76%), наблюдалось улучшение в тесте 6МХД по сравнению с 74 пациентами (59%), получавшими плацебо.
Улучшения в тесте 6МХД были очевидны начиная со 2-й недели. К 12-й неделе среднее увеличение 6МХД с поправкой на плацебо в группе пациентов, получавших риоцигуат, составило 36 м (95% ДИ: от 20 м до 52 м; p <0,0001). В исследовании PATENT-1 разница медиан (непараметрическая оценка Ходжеса-Лемана) в тесте 6МХД составила 29 м (95% ДИ, 17-40 м). Данные исследования титрования дозы в одной из групп (n=63) не предполагают дополнительного эффекта при увеличении дозы с 1,5 до 2,5 мг 3 раза в сутки.
Оценка функционального класса по ВОЗ в группе индивидуального титрования дозы исследования PATENT-1 показала, что улучшение было отмечено у 53 (21%) пациентов в группе, принимавшей риоцигуат (n=254), по сравнению с 18 (14%) пациентов группы плацебо (n=125), сохранение того же класса у 192 (76%) и 89 (71%) и ухудшение у 9 (4%) и 18 (14%).
Время до клинического ухудшения было комбинированной конечной точкой, определяемой как смерть (смертность от всех причин), трансплантация сердца/легких, предсердная септостомия, госпитализация из-за стойкого обострения легочной гипертензии, начало нового лечения ЛАГ, стойкое снижение 6МХД и стойкое ухудшение функционального класса по ВОЗ.
Анализ влияния риоцигуата в исследовании PATENT-1 на случаи клинического ухудшения показал, что в группе пациентов, получавших риоцигуат (n=254) наблюдалось значительно меньше случаев клинического ухудшения к 12-й нед (последний визит) по сравнению с плацебо (n=126). Любое клиническое ухудшение* было отмечено у 3 (1,2%) пациентов в сравнении с 8 (6,3%) в группе плацебо, смерть - у 2 (0,8%) и 3 (2,4%), госпитализация в связи с легочной гипертензией - у 1 (0,4%) и 4 (3,2%), снижение 6МХД из-за из-за легочной гипертензии - у 1 (0,4%) и 2 (1,6%), стойкое ухудшение функционального класса на фоне ЛАГ - у 0 1 (0,8%), начало нового лечения ЛАГ - у 1 (0,4%) и 5 (4,0%).
* p-значение = 0,0285 (оценка Mantel-Haenszel).
У пациентов, получавших риоцигуат, была значительная задержка во времени до клинического ухудшения по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (p=0,0046; стратифицированный логранговый критерий).
Долгосрочное лечение ЛАГ.
Открытое расширенное исследование (PATENT-2) включало 396 пациентов, завершивших исследование PATENT-1. На дату окончания исследования PATENT-2 продолжительность лечения для всей популяции составляла 1146 дней (±479). Вероятность выживания через 1 и 2 года составила 97 и 93% соответственно. Без контрольной группы эти данные следует интерпретировать с осторожностью.
Показания к применению
|
|
Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ).
Риоцигуат показан для лечения у взрослых персистирующей или рецидивирующей ХТЭЛГ (группа 4 по классификации ВОЗ) после оперативного лечения или неоперабельной ХТЭЛГ для улучшения переносимости физической нагрузки и функционального класса по ВОЗ.
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ).
Риоцигуат показан для лечения ЛАГ у взрослых (группа 1 по классификации ВОЗ) для улучшения переносимости физической нагрузки, функционального класса по ВОЗ и отсрочки клинического ухудшения.
Эффективность была показана у пациентов, получавших монотерапию риоцигуатом или в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами. Исследования. подтверждающие эффективность. включали преимущественно пациентов с функциональным классом II-III по ВОЗ и этиологией идиопатической или наследственной ЛАГ (61%) или ЛАГ. ассоциированной с болезнями соединительной ткани (25%).
Противопоказания
Гиперчувствительность. одновременное применение с нитратами или донаторами оксида азота (такими как амилнитрит) в любой лекарственной форме ( см «Взаимодействие»). одновременное применение со специфическими ингибиторами ФДЭ-5 (такими как силденафил. тадалафил. варденафил) и неспецифическими ингибиторами ФДЭ (такими как дипиридамол. теофиллин) ( см «Взаимодействие»). легочная гипертензия. ассоциированная с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП). беременность и период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Меры предосторожности»).
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Обобщение имеющихся данных.
На основании данных исследований репродукции у животных, риоцигуат может оказывать токсическое действие на эмбрион и плод и вызывать выкидыш при применении беременной женщиной и противопоказан во время беременности ( см «Противопоказания»). Имеются ограниченные доступные данные об использовании риоцигуата у беременных женщин.
В исследованиях репродукции на животных показано, что при пероральном применении у беременных крыс во время органогенеза риоцигуат оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие при экспозиции, превышающей примерно в 8 и 2 раза соответственно экспозицию у человека. В исследованиях репродукции у беременных кроликов при пероральном применении во время органогенеза риоцигуат вызывал выкидыши и интоксикацию плода при экспозиции, превышающей примерно в 4 и 13 раз соответственно таковую при МРДЧ.
Если риоцигуат применяется во время беременности или беременность наступила в период лечения риоцигуатом, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Предполагаемый фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша у женщин неизвестен. При любой беременности существует фоновый риск развития врожденного порока, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции в США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Данные исследований на животных.
У крыс при пероральном применении риоцигуата (1, 5 и 25 мг/кг/сут) на протяжении органогенеза наблюдался повышенный риск развития дефекта межжелудочковой перегородки сердца при максимальной тестируемой дозе. При максимальной дозе отмечена токсичность для матери (снижение массы тела). Постимплантационные потери статистически значимо увеличивались по сравнению с таковыми при применении дозы 5 мг/кг/сут. Экспозиция в плазме при самой низкой дозе, при которой не наблюдалось побочных эффектов, была примерно в 0,4 раза выше, чем у человека при МРДЧ 2,5 мг 3 раза в сутки при расчете на основании AUC несвязанного риоцигуата у крыс и человека. Плазменная экспозиция при наивысшей дозе (25 мг/кг/сут) примерно в 8 раз превышала экспозицию у человека при МРДЧ, в то время как экспозиция при дозе (5 мг/кг/сут) была примерно в 2 раза выше, чем у человека при МРДЧ. У кроликов, получавших дозы 0,5; 1,5 и 5 мг/кг/сут, наблюдалось увеличение самопроизвольных выкидышей, начиная с дозы 1,5 мг/кг, и увеличение частоты резорбции плода при дозе 5 мг/кг/сут. Плазменная экспозиция при этих дозах была выше в 4 и 13 раз соответственно, чем экспозиция у человека при МРДЧ.
Кормление грудью.
Обобщение имеющихся данных.
Нет данных о присутствии риоцигуата в грудном молоке женщин, его влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Риоцигуат присутствует в молоке крыс. Из-за возможности серьезных побочных реакций риоцигуата, таких как гипотензия, у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения риоцигуатом.
Тест на беременность.
У пациенток с репродуктивным потенциалом должен быть отрицательный тест на беременность до начала лечения риоцигуатом, ежемесячно во время лечения и в течение 1 мес после прекращения лечения ( см «Меры предосторожности»).
Обобщение имеющихся данных.
На основании данных исследований репродукции у животных, риоцигуат может оказывать токсическое действие на эмбрион и плод и вызывать выкидыш при применении беременной женщиной и противопоказан во время беременности ( см «Противопоказания»). Имеются ограниченные доступные данные об использовании риоцигуата у беременных женщин.
В исследованиях репродукции на животных показано, что при пероральном применении у беременных крыс во время органогенеза риоцигуат оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие при экспозиции, превышающей примерно в 8 и 2 раза соответственно экспозицию у человека. В исследованиях репродукции у беременных кроликов при пероральном применении во время органогенеза риоцигуат вызывал выкидыши и интоксикацию плода при экспозиции, превышающей примерно в 4 и 13 раз соответственно таковую при МРДЧ.
Если риоцигуат применяется во время беременности или беременность наступила в период лечения риоцигуатом, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Предполагаемый фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша у женщин неизвестен. При любой беременности существует фоновый риск развития врожденного порока, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции в США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Данные исследований на животных.
У крыс при пероральном применении риоцигуата (1, 5 и 25 мг/кг/сут) на протяжении органогенеза наблюдался повышенный риск развития дефекта межжелудочковой перегородки сердца при максимальной тестируемой дозе. При максимальной дозе отмечена токсичность для матери (снижение массы тела). Постимплантационные потери статистически значимо увеличивались по сравнению с таковыми при применении дозы 5 мг/кг/сут. Экспозиция в плазме при самой низкой дозе, при которой не наблюдалось побочных эффектов, была примерно в 0,4 раза выше, чем у человека при МРДЧ 2,5 мг 3 раза в сутки при расчете на основании AUC несвязанного риоцигуата у крыс и человека. Плазменная экспозиция при наивысшей дозе (25 мг/кг/сут) примерно в 8 раз превышала экспозицию у человека при МРДЧ, в то время как экспозиция при дозе (5 мг/кг/сут) была примерно в 2 раза выше, чем у человека при МРДЧ. У кроликов, получавших дозы 0,5; 1,5 и 5 мг/кг/сут, наблюдалось увеличение самопроизвольных выкидышей, начиная с дозы 1,5 мг/кг, и увеличение частоты резорбции плода при дозе 5 мг/кг/сут. Плазменная экспозиция при этих дозах была выше в 4 и 13 раз соответственно, чем экспозиция у человека при МРДЧ.
Кормление грудью.
Обобщение имеющихся данных.
Нет данных о присутствии риоцигуата в грудном молоке женщин, его влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Риоцигуат присутствует в молоке крыс. Из-за возможности серьезных побочных реакций риоцигуата, таких как гипотензия, у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения риоцигуатом.
Тест на беременность.
У пациенток с репродуктивным потенциалом должен быть отрицательный тест на беременность до начала лечения риоцигуатом, ежемесячно во время лечения и в течение 1 мес после прекращения лечения ( см «Меры предосторожности»).
Побочные эффекты
Следующие серьезные побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:
- эмбриофетальная токсичность;
- гипотензия;
- кровотечение.
Результаты клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Представленные ниже данные по безопасности отражают экспозицию риоцигуата в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с неоперабельной или рецидивирующей/персистирующей ХТЭЛГ (CHEST-1) и пациентов с ЛАГ. ранее не получавших лечения или получавших лечение (PATENT-1). Возраст пациентов (риоцигуат: n=490; плацебо: n=214) составлял от 18 до 80 лет ( см Клинические исследования).
Профили безопасности риоцигуата у пациентов с неоперабельной или рецидивирующей/персистирующей ХТЭЛГ (CHEST-1) и пациентов с ЛАГ, ранее не получавших или получавших лечение (PATENT-1), были сходны. Поэтому нежелательные лекарственные реакции (НЛР). выявленные в 12- и 16-недельных плацебо-контролируемых исследованиях ЛАГ и ХТЭЛГ соответственно и возникавшие чаще при приеме риоцигуата. чем при приеме плацебо (≥3%). были объединены. Большинство побочных реакций связаны с вазодилататирующим действием риоцигуата.
Общая частота прекращения приема из-за нежелательных явлений в основных плацебо-контролируемых исследованиях составила 2,9% для риоцигуата и 5,1% для плацебо (объединенные данные).
Побочные реакции, возникающие чаще (≥3%) при приеме риоцигуата, чем при приеме плацебо (по результатам исследований сHEST-1 и PATENT-1).
В скобках - частота побочных эффектов при приеме плацебо.
Головная боль - 27% (18%).
Диспепсия и гастрит - 21% (8%).
Головокружение - 20% (13%).
Тошнота - 14% (11%).
Диарея - 12% (8%).
Гипотензия - 10% (4%).
Рвота - 10% (7%).
Анемия, включая лабораторные показатели - 7% (2%).
ГЭРБ - 5% (2%).
Запор - 5% (1%).
Другими эффектами. которые наблюдались чаще при приеме риоцигуата по сравнению с плацебо и. возможно. связанными с лечением. были сердцебиение. заложенность носа. носовое кровотечение. дисфагия. вздутие живота и периферические отеки. При более длительном наблюдении в неконтролируемых долгосрочных расширенных исследованиях профиль безопасности был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому в плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3.
- эмбриофетальная токсичность;
- гипотензия;
- кровотечение.
Результаты клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Представленные ниже данные по безопасности отражают экспозицию риоцигуата в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с неоперабельной или рецидивирующей/персистирующей ХТЭЛГ (CHEST-1) и пациентов с ЛАГ. ранее не получавших лечения или получавших лечение (PATENT-1). Возраст пациентов (риоцигуат: n=490; плацебо: n=214) составлял от 18 до 80 лет ( см Клинические исследования).
Профили безопасности риоцигуата у пациентов с неоперабельной или рецидивирующей/персистирующей ХТЭЛГ (CHEST-1) и пациентов с ЛАГ, ранее не получавших или получавших лечение (PATENT-1), были сходны. Поэтому нежелательные лекарственные реакции (НЛР). выявленные в 12- и 16-недельных плацебо-контролируемых исследованиях ЛАГ и ХТЭЛГ соответственно и возникавшие чаще при приеме риоцигуата. чем при приеме плацебо (≥3%). были объединены. Большинство побочных реакций связаны с вазодилататирующим действием риоцигуата.
Общая частота прекращения приема из-за нежелательных явлений в основных плацебо-контролируемых исследованиях составила 2,9% для риоцигуата и 5,1% для плацебо (объединенные данные).
Побочные реакции, возникающие чаще (≥3%) при приеме риоцигуата, чем при приеме плацебо (по результатам исследований сHEST-1 и PATENT-1).
В скобках - частота побочных эффектов при приеме плацебо.
Головная боль - 27% (18%).
Диспепсия и гастрит - 21% (8%).
Головокружение - 20% (13%).
Тошнота - 14% (11%).
Диарея - 12% (8%).
Гипотензия - 10% (4%).
Рвота - 10% (7%).
Анемия, включая лабораторные показатели - 7% (2%).
ГЭРБ - 5% (2%).
Запор - 5% (1%).
Другими эффектами. которые наблюдались чаще при приеме риоцигуата по сравнению с плацебо и. возможно. связанными с лечением. были сердцебиение. заложенность носа. носовое кровотечение. дисфагия. вздутие живота и периферические отеки. При более длительном наблюдении в неконтролируемых долгосрочных расширенных исследованиях профиль безопасности был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому в плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3.
Взаимодействие
|
|
Нитраты. Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано в связи с развитием гипотензии ( см «Противопоказания»). Риоцигуат в дозе 2,5 мг в форме таблеток усиливает эффект снижения АД нитроглицерином (0,4 мг сублингвально), принятым через 4 и 8 ч после приема риоцигуата. У некоторых пациентов был зарегистрирован обморок.
Ингибиторы ФДЭ-5. В исследовании взаимодействия с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза в сутки), однократные дозы риоцигуата (0,5 и 1 мг последовательно) приводили к аддитивным гемодинамическим эффектам.
У пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза в сутки) и риоцигуатом (от 1 до 2,5 мг 3 раза в сутки), был отмечен один смертельный случай, возможно, связанный с комбинацией этих ЛС, и высокая частота отмены терапии вследствие гипотензии.
Ингибиторы ФДЭ. Одновременное применение риоцигуата со специфическими ингибиторами ФДЭ-5 (такими как силденафил, тадалафил, варденафил) и неспецифическими ингибиторами ФДЭ (такими как дипиридамол, теофиллин) противопоказано из-за риска развития гипотензии ( см «Противопоказания»). Не следует применять силденафил, по крайней мере, в течение 24 ч до приема риоцигуата. Не следует применять риоцигуат за 24 ч до или в течение 48 ч после тадалафила.
Прием риоцигуата необходимо прекратить, по крайней мере, за 24 ч до применения ингибитора ФДЭ-5.
Клинический опыт совместного применения риоцигуата и других ингибиторов ФДЭ (например, милринон, цилостазол, рофлумиласт) ограничен.
Варфарин. Одновременное применение риоцигуата и варфарина не влияло на ПВ.
Ацетилсалициловая кислота. Одновременное применение риоцигуата и ацетилсалициловой кислоты не влияло на время кровотечения и агрегацию тромбоцитов.
Фармакокинетическое взаимодействие.
Курение. Концентрация риоцигуата в плазме крови у курильщиков ниже на 50-60% по сравнению с некурящими людьми. Основываясь на фармакокинетическом моделировании, для курильщиков можно рассмотреть применение доз выше 2,5 мг 3 раза в сутки, чтобы достичь экспозиции, наблюдаемой у некурящих пациентов. Безопасность и эффективность применения риоцигуата в дозах выше 2,5 мг 3 раза в сутки не установлены. Следует рассмотреть возможность снижения дозы у пациентов, которые бросают курить.
Сильные ингибиторы сYP и P-gp/BCRP. Одновременное применение риоцигуата с сильными ингибиторами изоферментов сYP и ингибиторами P-gp/BCRP, такими как азольные противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир), увеличивает экспозицию риоцигуата и может привести к развитию гипотензии. При назначении риоцигуата пациентам, получающим сильные ингибиторы сYP и P-gp/BCRP, следует рассмотреть возможность применения начальной дозы риоцигуата 0,5 мг 3 раза в сутки. Необходимо наблюдение за пациентами для выявления признаков и симптомов развития гипотензии в начале и во время лечения сильными ингибиторами сYP и P-gp/BCRP. Следует снижать дозу у пациентов, которые могут быть толерантны к гипотензивному эффекту риоцигуата.
Сильные индукторы сYP3А. Сильные индукторы сYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой) могут значительно снижать экспозицию риоцигуата. Данные по дозированию риоцигуата при одновременном применении сильных индукторов сYP3A отсутствуют.
Антациды. Антациды, такие как алюминия гидроксид/магния гидроксид, снижают всасывание риоцигуата, поэтому их следует принимать не ранее чем через 1 ч после приема риоцигуата.
Влияние риоцигуата на другие ЛС.
Риоцигуат не влияет на фармакокинетику мидазолама, варфарина, силденафила.
Риоцигуат (2,5 мг 3 раза в сутки) не оказывал влияния на системную экспозицию комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих левоноргестрел и этинилэстрадиол, при одновременном применении здоровыми добровольцами женского пола.
Передозировка
В случае передозировки следует проводить тщательный мониторинг АД и поддерживать его при необходимости. Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, предполагается, что он не выводится с помощью диализа.
Способ применения и дозы
Внутрь. Начальная доза - 1 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 нед. Дозу титруют в зависимости от значений сАД и наличия симптомов артериальной гипотензии. Максимальная суточная доза - 7,5 мг/сут.
Меры предосторожности применения
Эмбриофетальная токсичность.
На основании данных исследований репродукции у животных, риоцигуат может оказывать токсическое действие на эмбрион и плод при применении беременной женщиной и противопоказан во время беременности. Пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. У женщин с репродуктивным потенциалом необходимо исключить беременность до начала лечения, оценивать ежемесячно во время лечения и в течение 1 мес после прекращения лечения. Чтобы предотвратить беременность, женщины репродуктивного потенциала должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение, по крайней мере, 1 мес после прекращения лечения ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
В США для всех пациенток женского пола риоцигуат доступен только при регистрации в Adempas REMS Program - Программа оценки рисков и смягчения последствий (REMS).
Гипотензия.
Риоцигуат снижает АД. Необходимо учитывать возможность развития симптоматической гипотензии или ишемии у пациентов с гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка, исходной артериальной гипотензией, вегетативной дисфункцией, при сопутствующем лечении гипотензивными средствами или сильными ингибиторами сYP и P-gp/BCRP ( см «Взаимодействие»). При появлении у пациента признаков или симптомов гипотензии может понадобиться снижение дозы риоцигуата.
Кровотечение.
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях серьезные кровотечения возникли у 2,4% пациентов, принимавших риоцигуат, по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо. Серьезное кровохарканье развилось у 5 (1%) пациентов, принимавших риоцигуат, по сравнению с 0 пациентами, принимавшими плацебо, включая одно событие со смертельным исходом. Серьезные геморрагические осложнения также включали 2 пациенток с вагинальным кровотечением, 2 - с кровотечением из места установки катетера и по 1 пациенту - с субдуральной гематомой, гематемезисом и внутрибрюшным кровотечением.
Веноокклюзионная болезнь легких.
Легочные вазодилататоры могут значительно ухудшить статус ССС пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ), поэтому применение риоцигуата таким пациентам не рекомендуется. При появлении признаков отека легких следует думать о возможности развития ассоциированной ВОБЛ и в случае подтверждения прекратить лечение риоцигуатом.
Дети.
Безопасность и эффективность применения риоцигуата у педиатрических пациентов не установлены.
Применение в гериатрии.
Из общего числа пациентов в клинических исследованиях риоцигуата 23% были в возрасте 65 лет и старше, 6% - 75 лет или старше. Не обнаружено различий в безопасности или эффективности риоцигуата у этих пациентов и более молодых пациентов. В других клинических исследованиях также не было выявлено различий между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей. У пожилых пациентов отмечается более высокая экспозиция риоцигуата.
Нарушение функции почек.
Безопасность и эффективность риоцигуата не были изучены у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин или находящимися на гемодиализе.
Нарушение функции печени.
Безопасность и эффективность риоцигуата не были продемонстрированы у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).
На основании данных исследований репродукции у животных, риоцигуат может оказывать токсическое действие на эмбрион и плод при применении беременной женщиной и противопоказан во время беременности. Пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. У женщин с репродуктивным потенциалом необходимо исключить беременность до начала лечения, оценивать ежемесячно во время лечения и в течение 1 мес после прекращения лечения. Чтобы предотвратить беременность, женщины репродуктивного потенциала должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение, по крайней мере, 1 мес после прекращения лечения ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
В США для всех пациенток женского пола риоцигуат доступен только при регистрации в Adempas REMS Program - Программа оценки рисков и смягчения последствий (REMS).
Гипотензия.
Риоцигуат снижает АД. Необходимо учитывать возможность развития симптоматической гипотензии или ишемии у пациентов с гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка, исходной артериальной гипотензией, вегетативной дисфункцией, при сопутствующем лечении гипотензивными средствами или сильными ингибиторами сYP и P-gp/BCRP ( см «Взаимодействие»). При появлении у пациента признаков или симптомов гипотензии может понадобиться снижение дозы риоцигуата.
Кровотечение.
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях серьезные кровотечения возникли у 2,4% пациентов, принимавших риоцигуат, по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо. Серьезное кровохарканье развилось у 5 (1%) пациентов, принимавших риоцигуат, по сравнению с 0 пациентами, принимавшими плацебо, включая одно событие со смертельным исходом. Серьезные геморрагические осложнения также включали 2 пациенток с вагинальным кровотечением, 2 - с кровотечением из места установки катетера и по 1 пациенту - с субдуральной гематомой, гематемезисом и внутрибрюшным кровотечением.
Веноокклюзионная болезнь легких.
Легочные вазодилататоры могут значительно ухудшить статус ССС пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ), поэтому применение риоцигуата таким пациентам не рекомендуется. При появлении признаков отека легких следует думать о возможности развития ассоциированной ВОБЛ и в случае подтверждения прекратить лечение риоцигуатом.
Дети.
Безопасность и эффективность применения риоцигуата у педиатрических пациентов не установлены.
Применение в гериатрии.
Из общего числа пациентов в клинических исследованиях риоцигуата 23% были в возрасте 65 лет и старше, 6% - 75 лет или старше. Не обнаружено различий в безопасности или эффективности риоцигуата у этих пациентов и более молодых пациентов. В других клинических исследованиях также не было выявлено различий между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей. У пожилых пациентов отмечается более высокая экспозиция риоцигуата.
Нарушение функции почек.
Безопасность и эффективность риоцигуата не были изучены у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин или находящимися на гемодиализе.
Нарушение функции печени.
Безопасность и эффективность риоцигуата не были продемонстрированы у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Список литературы
|
|
Входит в состав
- 64315-66361₽ Адемпас (3 фирмы)