Этинилэстрадиол + Дезогестрел

• Этинилэстрадиол
• Дезогестрел

Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинациях || Гормональные контрацептивы

 Aethinyloestradiolum + Desogestrelum ( Aethinyloestradioli + Desogestreli).

• Z30 Наблюдение за применением противозачаточных средств
• Z30.0 Общие советы и консультации по контрацепции

 Фармакодинамика.
 Контрацептивный эффект комбинации этинилэстрадиол + дезогестрел, как и других КОК, основан на взаимодействии различных факторов, самыми важными из которых являются подавление овуляции и изменение секреции цервикальной слизи.
 Гестаген дезогестрел подавляет синтез гонадотропных гормонов, в большей степени ЛГ, таким образом предотвращает созревание фолликула (блокирует овуляцию).
 Эстрогеновый компонент комбинации этинилэстрадиол - синтетический аналог фолликулярного гормона эстрадиола, регулирует менструальный цикл.
 Наряду с указанными центральными и периферическими механизмами, препятствующими созреванию способной к оплодотворению яйцеклетки, контрацептивный эффект обусловлен повышением вязкости секрета шейки матки, что затрудняет проникновение сперматозоидов в полость матки.
 Помимо контрацептивных свойств комбинация обладает рядом эффектов, которые могут учитываться при выборе метода контрацепции. Менструальноподобные реакции становятся более регулярными, протекают менее болезненно и сопровождаются менее выраженным кровотечением. Последнее обстоятельство приводит к снижению частоты сопутствующей железодефицитной анемии.

 Дезогестрел.
 Всасывание. При приеме внутрь дезогестрел быстро и полностью всасывается и превращается в этоногестрел. maxC_max этоногестрела в плазме крови составляет 2 нг/мл и достигается примерно через 1,5 Биодоступность составляет 62-81%.
 Распределение. Этоногестрел связывается с альбумином плазмы крови и ГСПГ. Только 2-4% от общей концентрации этоногестрела в плазме крови присутствует в виде свободного стероида, а 40-70% специфически связано с ГСПГ. Увеличение концентрации ГСПГ, вызванное этинилэстрадиолом, оказывает влияние на распределение между белками плазмы крови, вызывая увеличение ГСПГ-связанной фракции и снижение альбумин-связанной фракции. Кажущийся dV_d дезогестрела составляет 1,5 л/кг.
 Метаболизм. Этоногестрел полностью метаболизируется по известным путям метаболизма половых гормонов. Скорость метаболического клиренса из плазмы крови составляет около 2 мл/мин/кг. Не обнаружено взаимодействие этоногестрела с одновременно применяемым этинилэстрадиолом.
 Выведение. Концентрация этоногестрела в плазме крови снижается в две фазы. Распределение в конечной фазе характеризуется 1/2T₁/2 около 30 Дезогестрел и его метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 6:4.
 Условия равновесного состояния. На фармакокинетику этоногестрела влияет уровень ГСПГ, концентрация которого возрастает в три раза под действием этинилэстрадиола. При ежедневном приеме концентрация этоногестрела в плазме крови возрастает примерно в 2-3 раза, достигая постоянного значения во второй половине цикла приема комбинации.
 Этинилэстрадиол.
 Всасывание. После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. Его maxC_max в плазме крови составляет 80 пг/мл и достигается через 1-2 ч после приема. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола - около 60%.
 Распределение. Этинилэстрадиол неспецифически связывается с альбумином плазмы крови (примерно 98,5%) и вызывает увеличение концентрации ГСПГ в плазме крови. Кажущийся dV_d этинилэстрадиола составляет около 5 л/кг.
 Метаболизм. Этинилэстрадиол подвергается пресистемному метаболизму как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Этинилэстрадиол сначала метаболизируется путем ароматического гидроксилирования с образованием разнообразных гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют как в свободном состоянии, так и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Скорость метаболического выведения этинилэстрадиола из плазмы крови составляет около 5 мл/мин/кг.
 Выведение. Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови уменьшается в две фазы. Заключительная фаза характеризуется 1/2T₁/2 около 24 В неизмененном виде этинилэстрадиол не выводится, метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. 1/2T₁/2 метаболитов составляет около 24.
 Условия равновесного состояния. ssC_ss достигается через 3-4 дня приема, когда концентрация в плазме крови на 30-40% превышает концентрацию после приема одной дозы.

 Контрацепция.

 Если какие-либо из заболеваний/состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения комбинации этинилэстрадиол + дезогестрел в каждом индивидуальном случае: возраст старше 35 лет; курение; наличие тромбоэмболических заболеваний в семейном анамнезе (венозный или артериальный тромбоз/тромбоэмболия у братьев, сестер или у родителей в молодом возрасте); избыточная масса тела (ИМТ более 25 кг/м² и менее 30 кг/м²); дислипопротеинемия; контролируемая артериальная гипертензия; мигрень без очаговой неврологической симптоматики; неосложненные клапанные пороки сердца; варикозное расширение вен, поверхностный тромбофлебит; послеродовый период; сахарный диабет; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит); серповидно-клеточная анемия; гипертриглицеридемия (в тч в семейном анамнезе); наличие в анамнезе заболеваний, впервые возникших или усугубившихся во время предшествующей беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов; наследственный ангионеврогический отек; хлоазма; заболевания печени легкой и средней степени тяжести в анамнезе при нормальных показателях функциональных проб печени.

 Взаимодействие между КОК и другими ЛС может привести к ациклическим кровотечениям и/или снижению эффективности контрацептивов. В литературе описано следующее взаимодействие.
 Печеночный метаболизм. Взаимодействие может возникать с индукторами микросомальных ферментов печени, что может привести к увеличению клиренса половых гормонов (например гидантоины, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин; и возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, бозентан, модафинил, рифабутин и препараты, содержащие зверобой продырявленный). Максимальная индукция микросомальных ферментов не наблюдается в первые 2-3 нед приема комбинации этинилэстрадиол + дезогестрел, но может сохраняться как минимум до 4 нед после отмены препарата. Также сообщалось о нарушении контрацептивного эффекта при приеме комбинации этинилэстрадиол + дезогестрел с такими антибиотиками, как ампициллин и тетрациклины. Механизм данного эффекта неясен.
 Совместное применение аторвастатина и некоторых КОК, содержащих этинилэстрадиол, увеличивает AUC этинилэстрадиола приблизительно на 20%.
 Аскорбиновая кислота может повышать концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови, что возможно обусловлено ингибированием конъюгации.
 Комбинация этинилэстрадиол + дезогестрел снижает эффективность непрямых антикоагулянтов, анксиолитиков (диазепам), трициклических антидепрессантов, теофиллина, кофеина, гипогликемических средств, клофибрата и ГКС.
 При одновременном применении индукторов микросомальных ферментов следует применять дополнительно барьерный метод контрацепции (например презерватив) на протяжении всего курса лечения и в течение 28 дней после прекращения лечения. При необходимости длительного применения препаратов-индукторов целесообразно рассмотреть другие негормональные эффективные методы контрацепции.
 Во время приема антибиотиков (за исключением рифампицина и гризеофульвина, которые являются индукторами микросомальных ферментов) необходимо использовать барьерный метод контрацепции на протяжении всего курса лечения и в течение 7 дней после окончания терапии. В случае окончания цикла приема комбинации этинилэстрадиол + дезогестрел раньше препарата-индуктора, рекомендуется начинать прием таблеток из новой упаковки без обычного перерыва.
 КОК могут влиять на метаболизм других ЛС и, соответственно, изменять их концентрации в плазме крови и в тканях: повышать (например циклоспорин) или снижать (ламотриджин, салициловая кислота, морфин).
 При сопутствующем применении других лекарственных препаратов для определения возможного взаимодействия необходимо пользоваться инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных препаратов.

 Симптомы. Возможны тошнота, рвота, у молодых девушек - мажущие кровянистые выделения из влагалища. Каких-либо серьезных осложнений при передозировке комбинации этинилэстрадиол + дезогестрел не наблюдалось.
 Лечение. Проведение симптоматической терапии. Антидотов не существует.

 Внутрь. По 1 табл. в сутки в течение 21 дня, затем следует сделать 7-дневный перерыв. В течение этих 7 дней происходит менструальноподобное кровотечение. Обычно оно начинается на 2-3-й день после приема последней таблетки и может не прекратиться до возобновления приема таблеток.

 При наличии любых из перечисленных ниже заболеваний/состояний/факторов риска следует тщательно взвесить преимущества и возможный риск приема комбинации этинилэстрадиол + дезогестрел. Этот вопрос следует обсудить с пациенткой еще до начала приема препарата. В случае обострения заболеваний, ухудшения состояния или появления первых симптомов вышеупомянутых состояний или факторов риска пациентке следует немедленно обратиться к врачу. Вопрос об отмене препарата врач решает индивидуально.
 Заболевания сердца и сосудов.
 В ходе эпидемиологических исследований было установлено, что, возможно, существует связь между применением КОК и увеличением риска артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболий, таких как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и ТЭЛА. Данные заболевания наблюдаются крайне редко. Применение любого КОК связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), проявляющейся как тромбоз глубоких вен и/или ТЭЛА. Риск выше в первый год приема, чем у женщин, принимающих КОК более 1 года. При приеме комбинации дезогестрела и этинилэстрадиола имеется повышенный (почти в 2 раза) риск развития ВТЭ в сравнении с препаратами, содержащими в качестве гестагенного компонента левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон. Крайне редко тромбоз возникает в других кровеносных сосудах (например в венах и артериях печени, брыжейки, почек, головного мозга или сетчатки глаза).
 На данный момент нет однозначного мнения о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в этиологии развития ВТЭ. При подозрении на наследственную предрасположенность к тромбоэмболическим заболеваниям женщину следует направить на консультацию к специалисту перед принятием решения о назначении любых гормональных контрацептивов.
 Факторы риска развития венозного и артериального тромбоза, тромбоэмболии.
 Факторами высокого риска развития венозного тромбоза являются:
 - возраст старше 35 лет;
 - авиаперелет длительностью более 4 ч (особенно при наличии других факторов риска);
 - избыточная масса тела (ИМТ >30 кг/м²).
 Риск развития осложнений увеличивается при увеличении ИМТ, особенно важно это учитывать при наличии других факторов риска.
 - длительная иммобилизация;
 - расширенные оперативные вмешательства;
 - нейрохирургические операции;
 - оперативные вмешательства в области таза или на нижних конечностях;
 - тяжелая травма.
 При длительной иммобилизации и вышеуказанных хирургических вмешательствах рекомендуется прекратить применение комбинации этинилэстрадиол + дезогестрел, при плановых хирургических вмешательствах не позже чем за 4 нед до операции, и не возобновлять прием в течение 2 нед после полной реабилитации. Для предупреждения нежелательной беременности следует использовать другие методы контрацепции. Если прием комбинации не был прекращен заблаговременно, то в данном случае показана антитромботическая терапия.
 - Наличие тромбоэмболических заболеваний в семейном анамнезе (венозный тромбоз/тромбоэмболия у братьев, сестер или у родителей в молодом возрасте);
 - другие состояния/заболевания, связанные с развитием венозного тромбоза (онкологические заболевания, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит), серповидно-клеточная анемия).
 Повышен риск развития ВТЭ как при первичном применении КОК, так и при возобновлении приема КОК после перерыва длительностью 4 нед и более. Развитие ВТЭ может приводить к летальному исходу в 1-2% случаях.
 Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА).
 Симптомы тромбоза глубоких вен могут включать. Односторонний отек ноги, в тч ступни, или по ходу пораженной вены; боль в ноге или болезненность при прикосновении к ноге, которые могут ощущаться, в тч только в положении стоя или при ходьбе; ощущение тепла в больной конечности, покраснение или обесцвечивание кожи ноги.
 Симптомы тромбоэмболии легочной артерии. Внезапный приступ затруднения дыхания или учащенного дыхания неустановленной этиологии; внезапный приступ кашля, который может сопровождаться кровохарканьем; резкая боль в груди; ощущение сильной слабости или головокружения; учащенный или нерегулярный сердечный ритм.
 Некоторые из этих симптомов (например затруднение дыхания, кашель) неспецифические, что может затруднять постановку диагноза. Возможна постановка диагноза более часто встречающегося или менее опасного заболевания (например инфекционное заболевание дыхательных путей).
 Другие признаки закупорки сосуда: внезапная боль, отек и посинение конечности. В случае возникновения закупорки сосуда глаза симптомы могут варьировать от безболезненной нечеткости зрения, которая может прогрессировать вплоть до полной потери зрения. Иногда полная потеря зрения может возникать внезапно. Эпидемиологические исследования выявили связь между применением КОК и повышенным риском развития артериального тромбоза (инфаркт миокарда) или нарушений мозгового кровообращения (например транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальная тромбоэмболия может приводить к летальному исходу.
 Факторами высокого риска развития артериального тромбоза являются:
 - возраст старше 35 лет;
 - курение.
 Женщинам, принимающим КОК, рекомендуется воздерживаться от курения. Курящим женщинам старше 35 лет не следует принимать КОК.
 - артериальная гипертензия;
 - избыточная масса тела (ИМТ >30 кг/м²).
 Риск развития осложнений увеличивается при увеличении ИМТ, особенно важно это учитывать при наличии других факторов риска.
 - наличие тромбоэмболических заболеваний в семейном анамнезе (артериальный тромбоз/тромбоэмболия у братьев, сестер или у родителей в молодом возрасте);
 - мигрень.
 Увеличение частоты и интенсивности мигрени при приеме КОК (что может являться признаком цереброваскулярных нарушений) является основанием для отмены комбинации этинилэстрадиол + дезогестрел.
 - Другие состояния/заболевания, связанные с развитием нежелательных явлений со стороны сосудов (сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, порок клапана сердца и фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и системная красная волчанка).
 Симптомы артериальной тромбоэмболии.
 Симптомы нарушений мозгового кровообращения. Внезапное онемение или слабость лицевых мышц, рук или ног, поражающее одну сторону или часть тела; внезапное нарушение походки, головокружение, нарушение равновесия или координации движения; внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания; внезапное нарушение зрения одного или обоих глаз; внезапная сильная или длительная головная боль неизвестной этиологии; потеря сознания или сильная слабость с судорогами или без.
 Временные симптомы могут указывать на развитие транзитной ишемической атаки.
 Симптомы инфаркта миокарда. Боль, дискомфорт, чувство сдавления, тяжести или переполнения в груди; боль в руке или ниже грудины; неприятное ощущение (дискомфорт), отдающее в спину, челюсть, горло, руку, в область желудка; чувство переполнения желудка, нарушения пищеварения или чувство удушья; потливость, тошнота, рвота или головокружение; сильная усталость, тревога или затруднение дыхания; учащенный или нерегулярный сердечный ритм.
 Риск развития тромбоэмболических осложнений увеличивается при сочетании нескольких факторов риска развития этих осложнений.
 Биохимическими показателями, которые могут указывать на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу являются: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).
 Опухоли.
 Наиболее важным фактором риска развития рака шейки матки является персистенция вируса папилломы человека (ВПЧ-инфекция). Некоторые эпидемиологические исследования отмечают увеличение риска рака шейки матки у женщин, длительно получающих КОК, однако до настоящего времени существуют противоречия относительно степени влияния на эти данные комплекса различных факторов, таких как скрининговые обследования шейки матки и сексуальное поведение, включая более редкое использование барьерных методов контрацепции, или их взаимосвязи. Имеются данные, что существует небольшое увеличение относительного риска (1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. Повышенный риск постепенно уменьшается в течение 10 лет после отмены КОК. Так как рак молочной железы у женщин до 40 лет встречается довольно редко, повышение риска развития рака молочной железы у женщин, получающих КОК, в настоящее время или недавно отказавшихся от их использования, невелик относительно исходной вероятности развития рака. В этих исследованиях не приводятся данные по этиологии рака. Повышение риска развития рака молочной железы может быть как следствием медицинского наблюдения и более ранней диагностики рака у женщин, принимающих КОК (у них выявляются более ранние стадии рака, чем у женщин, никогда не принимавших КОК), биологическим действием КОК или сочетанием этих двух факторов.
 Крайне редко при применении комбинации этинилэстрадиол + дезогестрел наблюдались случаи развития доброкачественных, и еще более редко - злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющим угрозу для жизни внутрибрюшным кровотечениям. Врачу следует учитывать возможность наличия опухоли печени при дифференциальной диагностике заболеваний у женщины, принимающей комбинацию этинилэстрадиол + дезогестрел, если симптомы включают в себя острую боль в верхней части живота, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения.
 Другие заболевания.
 Если у женщины или членов ее семьи диагностирована гипертриглицеридемия, то возможно увеличение риска панкреатита при приеме комбинации этинилэстрадиол + дезогестрел. Если у женщины, получающей комбинацию, развивается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, врачу следует отменить данный препарат и назначить лечение артериальной гипертензии. В тех случаях, когда при проведении антигипертензивной терапии удается достичь нормальных значений АД, врач может счесть возможным для пациентки возобновление приема.
 Имеются сообщения, что желтуха и/или зуд, вызванные холестазом; образование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама (малая хорея), герпес беременных, потеря слуха вследствие отосклероза, наследственный ангионевротический отек развиваются или усугубляются как при беременности, так и при приеме КОК, однако доказательства в отношении приема комбинации этинилэстрадиол + дезогестрел являются неубедительными. Острые или хронические нарушения функции печени могут служить основанием для отмены препарата до тех пор, пока показатели функции печени не нормализуются. Рецидив холестатической желтухи, наблюдавшийся ранее при беременности или при применении препаратов половых гормонов, требует отмены комбинации.
 Хотя прием комбинации этинилэстрадиол + дезогестрел может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, как правило, коррекция режима дозирования гипогликемических средств у пациенток с сахарным диабетом не требуется. Тем не менее, тщательный контроль концентрации глюкозы крови необходим, особенно в течение первых месяцев приема КОК. Имеются данные о наличии связи между приемом КОК и болезнью Крона и язвенным колитом.
 Иногда при приеме комбинации может наблюдаться пигментация кожи лица (хлоазма), особенно если она была ранее при беременности. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать прямых солнечных лучей и УФ-облучения из других источников при приеме комбинации.
 Медицинские осмотры/консультации.
 Перед началом или возобновлением приема комбинации этинилэстрадиол + дезогестрел врач должен собрать у пациентки подробный медицинский анамнез (в тч семейный анамнез) и провести тщательное обследование, учитывая противопоказания и предостережения. Важно повторять периодические медицинские обследования, потому что заболевания, являющиеся противопоказаниями к приему комбинации (например транзиторная ишемическая атака) или факторы риска (например наличие венозного или артериального тромбоза в семейном анамнезе) могут впервые проявиться во время приема препарата. Частота проведения и перечень обследований должны быть основаны на общепринятой практике и подобраны индивидуально для каждой женщины (но не менее 1 раза в 6 мес). В любом случае особое внимание следует уделять измерению АД, обследованию молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, включая цитологическое исследование шейки матки.
 Следует сообщить женщине, что КОК не защищают от ВИЧ (СПИД) и других инфекций, передающихся половым путем.
 Снижение эффективности.
 Эффективность комбинации этинилэстрадиол + дезогестрел может уменьшаться в случае пропуска приема, желудочно-кишечных расстройств или при сопутствующем приеме некоторых ЛС ( см «Взаимодействие»).
 Нерегулярные кровянистые выделения.
 При приеме комбинации этинилэстрадиол + дезогестрел, особенно в первые месяцы применения, могут возникать нерегулярные мажущие или обильные кровянистые выделения. Поэтому оценку нерегулярного кровотечения стоит проводить только после окончания адаптационного периода, длительностью в 3 мес.
 Если нерегулярные кровотечения сохраняются или появляются после предыдущих регулярных циклов, следует учесть возможные негормональные причины нарушения цикла и провести соответствующие исследования для исключения злокачественных новообразований или беременности. Эти меры могут включать в себя диагностическое выскабливание.
 У некоторых женщин может отсутствовать менструальноподобное кровотечение в перерыве между приемом комбинации. Если прием комбинации проводился согласно приведенным выше рекомендациям, вероятность беременности невелика. В противном случае, или если кровотечение отсутствует 2 раза подряд, следует исключить возможность беременности и обратиться к врачу.
 Лабораторные исследования.
 КОК могут влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, содержание транспортных белков в плазме крови, например, ГСПГ и фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Обычно эти изменения находятся в пределах нормальных значений лабораторных показателей.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не отмечено.

 Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2008-2016.