Другие названия и синонимы
Anagrelide.
Фармакологическая группа
|
|
Латинское название
Anagrelidum ( Anagrelidi).
Используется в лечении
Код CAS
68475-42-3.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Снижающее продукцию тромбоцитов.
Снижающее продукцию тромбоцитов.
ATX код
L01XX35 Анагрелид.
Фармакокинетика
Абсорбция.
После приема внутрь около 70% анагрелида всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме анагрелида натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmах) составляет около 1 Результаты изучения фармакокинетики у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием пищи и анагрелида в дозе 1 мг снижает его максимальную концентрацию (Cmax) в плазме на 14%, но увеличивает площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) на 20%. Прием пищи также снижает Сmах активного метаболита, 3‑гидроксианагрелида, на 29%, в то время как AUC метаболита не изменяется.
Биотрансформация.
Анагрелид метаболизируется в печени в основном изоферментом системы цитохрома Р450 1А2 (CYP1A2) с образованием 3‑гидроксианагрелида, а затем метаболизируется до неактивного метаболита 2-амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрохиназолина при участии изофермента СYP1А2.
Влияние омепразола, индуктора изофермента сYP1A2, на фармакокинетику анагрелида исследовали у 20 здоровых взрослых добровольцев после многократного приема в дозе 40 мг 1 раз в сутки. Результаты показали, что в присутствии омепразола значения AUC(0-∞), AUC(0-t) и сmax анагрелида снижались на 27%, 26% и 36% соответственно; значения аналогичных показателей для 3‑гидроксианагрелида, метаболита анагрелида, были снижены на 13%, 14% и 18% соответственно.
Выведение.
Период полувыведения из плазмы крови анагрелида короткий, примерно 1,3 при этом отсутствуют признаки кумуляции анагрелида в плазме крови. Менее 1% принятой дозы анагрелида выводится почками в неизмененном виде.
Средний процент выведения 2-амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрохиназолина почками составляет приблизительно 18-35% от введенной дозы. Кроме того, эти данные подтверждают отсутствие аутоиндукции клиренса анагрелида.
Линейность.
В диапазоне доз 0,5-2 мг фармакокинетика анагрелида пропорциональна дозе.
Особые группы пациентов.
Дети.
Данные по фармакокинетике анагрелида при приеме натощак детьми и подростками (7-16 лет) с ЭТ свидетельствуют о том, что величины Сmах и AUC анагрелида, нормализованные по дозе, у детей/подростков выше, чем у взрослых пациентов. Также выявлена тенденция к повышению значений экспозиции активного метаболита.
Пожилые пациенты.
Данные по фармакокинетике анагрелида при приеме натощак пожилыми пациентами (65-75 лет) с ЭТ по сравнению с более молодыми пациентами (22-50 лет) свидетельствуют о том, что величины Сmах и AUC анагрелида в плазме крови были больше, соответственно, на 36% и 61% у пожилых пациентов, в то время, как величины Сmах и AUC активного метаболита, 3‑гидроксианагрелида, были меньше на 42% и 37% соответственно. Эти отличия, вероятно, обусловлены снижением пресистемного метаболизма анагрелида до 3‑гидроксианагрелида у пожилых пациентов.
После приема внутрь около 70% анагрелида всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме анагрелида натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmах) составляет около 1 Результаты изучения фармакокинетики у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием пищи и анагрелида в дозе 1 мг снижает его максимальную концентрацию (Cmax) в плазме на 14%, но увеличивает площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) на 20%. Прием пищи также снижает Сmах активного метаболита, 3‑гидроксианагрелида, на 29%, в то время как AUC метаболита не изменяется.
Биотрансформация.
Анагрелид метаболизируется в печени в основном изоферментом системы цитохрома Р450 1А2 (CYP1A2) с образованием 3‑гидроксианагрелида, а затем метаболизируется до неактивного метаболита 2-амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрохиназолина при участии изофермента СYP1А2.
Влияние омепразола, индуктора изофермента сYP1A2, на фармакокинетику анагрелида исследовали у 20 здоровых взрослых добровольцев после многократного приема в дозе 40 мг 1 раз в сутки. Результаты показали, что в присутствии омепразола значения AUC(0-∞), AUC(0-t) и сmax анагрелида снижались на 27%, 26% и 36% соответственно; значения аналогичных показателей для 3‑гидроксианагрелида, метаболита анагрелида, были снижены на 13%, 14% и 18% соответственно.
Выведение.
Период полувыведения из плазмы крови анагрелида короткий, примерно 1,3 при этом отсутствуют признаки кумуляции анагрелида в плазме крови. Менее 1% принятой дозы анагрелида выводится почками в неизмененном виде.
Средний процент выведения 2-амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрохиназолина почками составляет приблизительно 18-35% от введенной дозы. Кроме того, эти данные подтверждают отсутствие аутоиндукции клиренса анагрелида.
Линейность.
В диапазоне доз 0,5-2 мг фармакокинетика анагрелида пропорциональна дозе.
Особые группы пациентов.
Дети.
Данные по фармакокинетике анагрелида при приеме натощак детьми и подростками (7-16 лет) с ЭТ свидетельствуют о том, что величины Сmах и AUC анагрелида, нормализованные по дозе, у детей/подростков выше, чем у взрослых пациентов. Также выявлена тенденция к повышению значений экспозиции активного метаболита.
Пожилые пациенты.
Данные по фармакокинетике анагрелида при приеме натощак пожилыми пациентами (65-75 лет) с ЭТ по сравнению с более молодыми пациентами (22-50 лет) свидетельствуют о том, что величины Сmах и AUC анагрелида в плазме крови были больше, соответственно, на 36% и 61% у пожилых пациентов, в то время, как величины Сmах и AUC активного метаболита, 3‑гидроксианагрелида, были меньше на 42% и 37% соответственно. Эти отличия, вероятно, обусловлены снижением пресистемного метаболизма анагрелида до 3‑гидроксианагрелида у пожилых пациентов.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Специфический механизм действия анагрелида, приводящий к снижению количества тромбоцитов, не установлен.
В исследованиях на клеточных культурах анагрелид подавлял экспрессию факторов транскрипции, в том числе GATA‑1 и FOG‑1, необходимых для мегакариоцитопоэза, приводя, в итоге, к снижению продукции тромбоцитов.
В in vitro исследованиях мегакариоцитопоэза человека установлено, что ингибирующее воздействие анагрелида на формирование тромбоцитов связано с замедлением созревания, а также уменьшением размера и плоидности мегакариоцитов. Подтверждение аналогичных эффектов in vivo получено в биопсийных образцах костного мозга пациентов, получавших анагрелид.
Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III (ФДЭ III) циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).
Клиническая эффективность и безопасность.
Безопасность и эффективность применения анагрелида для снижения количества тромбоцитов оценивали в рамках 4 открытых, неконтролируемых клинических исследований (КИ), в которые было включено более 4000 пациентов с миелопролиферативными заболеваниями. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) полным ответом считали снижение количества тромбоцитов ≤600 × 109/л или на ≥50% относительно исходного количества и сохранение данного количества в течение минимум 4 недель. В клинических исследованиях время до развития полного ответа составляло от 4 до 12 недель.
Клиническая польза в отношении тромбогеморрагических явлений не была убедительно продемонстрирована.
Влияние на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и интервал QTc.
В ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо- и активноконтролируемого, перекрестного КИ с участием здоровых мужчин и женщин было изучено влияние двух различных доз анагрелида (0,5 мг или 2,5 мг однократно) на ЧСС и интервал QTc. Дозозависимое увеличение ЧСС наблюдалось в течение первых 12 максимальное увеличение ЧСС примерно соответствовало времени достижения максимальной концентрации анагрелида в плазме крови (Сmах). Максимальное изменение ЧСС наблюдалось через 2 ч после приема препарата и составляло +7,8 и +29,1 ударов в минуту для доз 0,5 мг и 2,5 мг соответственно.
Транзиторное увеличение среднего показателя интервала QTc отмечалось для обеих доз препарата в период увеличения ЧСС, максимальное изменение QTcF (коррекция по формуле Фридеричиа) составляло +5,0 мс через 2 ч после приема 0,5 мг и +10,0 мс через один час после приема 2,5 мг препарата.
Дети.
В открытом КИ у 8 детей и 10 подростков (включая как пациентов, ранее не получавших лечение анагрелидом, так и пациентов, которые принимали анагрелид продолжительностью до 5 лет), среднее количество тромбоцитов снизилось до контролируемого уровня после 12 недель терапии. Средняя суточная доза была, как правило, выше у подростков.
В исследовании, входящем в регистр КИ у детей, среднее количество тромбоцитов на фоне приема анагрелида снижалось с момента установления диагноза и поддерживалось на стабильном уровне продолжительностью до 18 месяцев у 14 детей с ЭТ (4 ребенка, 10 подростков). В более раннем открытом КИ снижение среднего количества тромбоцитов отмечалось у 7 детей и 9 подростков, получавших терапию анагрелидом продолжительностью от 3 месяцев до 6,5 лет.
Назначать анагрелид детям следует с осторожностью ввиду ограниченного опыта его применения в данной возрастной группе из-за редкости заболевания ( см раздел «Противопоказания»).
Средняя суточная доза анагрелида во всех клинических исследованиях с участием детей с ЭТ значительно варьировала. Тем не менее, обобщенные данные свидетельствуют о том, что для подростков показаны такие же начальные и поддерживающие дозы препарата, как и для взрослых пациентов. У детей старше 6 лет предпочтительнее применять более низкую, чем у взрослых, начальную дозу, а именно, 0,5 мг/сут ( см разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», «Побочное действие» и «Фармакокинетика»). Для всех детей необходимо тщательно индивидуально подбирать оптимальную дозу.
Специфический механизм действия анагрелида, приводящий к снижению количества тромбоцитов, не установлен.
В исследованиях на клеточных культурах анагрелид подавлял экспрессию факторов транскрипции, в том числе GATA‑1 и FOG‑1, необходимых для мегакариоцитопоэза, приводя, в итоге, к снижению продукции тромбоцитов.
В in vitro исследованиях мегакариоцитопоэза человека установлено, что ингибирующее воздействие анагрелида на формирование тромбоцитов связано с замедлением созревания, а также уменьшением размера и плоидности мегакариоцитов. Подтверждение аналогичных эффектов in vivo получено в биопсийных образцах костного мозга пациентов, получавших анагрелид.
Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III (ФДЭ III) циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).
Клиническая эффективность и безопасность.
Безопасность и эффективность применения анагрелида для снижения количества тромбоцитов оценивали в рамках 4 открытых, неконтролируемых клинических исследований (КИ), в которые было включено более 4000 пациентов с миелопролиферативными заболеваниями. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) полным ответом считали снижение количества тромбоцитов ≤600 × 109/л или на ≥50% относительно исходного количества и сохранение данного количества в течение минимум 4 недель. В клинических исследованиях время до развития полного ответа составляло от 4 до 12 недель.
Клиническая польза в отношении тромбогеморрагических явлений не была убедительно продемонстрирована.
Влияние на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и интервал QTc.
В ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо- и активноконтролируемого, перекрестного КИ с участием здоровых мужчин и женщин было изучено влияние двух различных доз анагрелида (0,5 мг или 2,5 мг однократно) на ЧСС и интервал QTc. Дозозависимое увеличение ЧСС наблюдалось в течение первых 12 максимальное увеличение ЧСС примерно соответствовало времени достижения максимальной концентрации анагрелида в плазме крови (Сmах). Максимальное изменение ЧСС наблюдалось через 2 ч после приема препарата и составляло +7,8 и +29,1 ударов в минуту для доз 0,5 мг и 2,5 мг соответственно.
Транзиторное увеличение среднего показателя интервала QTc отмечалось для обеих доз препарата в период увеличения ЧСС, максимальное изменение QTcF (коррекция по формуле Фридеричиа) составляло +5,0 мс через 2 ч после приема 0,5 мг и +10,0 мс через один час после приема 2,5 мг препарата.
Дети.
В открытом КИ у 8 детей и 10 подростков (включая как пациентов, ранее не получавших лечение анагрелидом, так и пациентов, которые принимали анагрелид продолжительностью до 5 лет), среднее количество тромбоцитов снизилось до контролируемого уровня после 12 недель терапии. Средняя суточная доза была, как правило, выше у подростков.
В исследовании, входящем в регистр КИ у детей, среднее количество тромбоцитов на фоне приема анагрелида снижалось с момента установления диагноза и поддерживалось на стабильном уровне продолжительностью до 18 месяцев у 14 детей с ЭТ (4 ребенка, 10 подростков). В более раннем открытом КИ снижение среднего количества тромбоцитов отмечалось у 7 детей и 9 подростков, получавших терапию анагрелидом продолжительностью от 3 месяцев до 6,5 лет.
Назначать анагрелид детям следует с осторожностью ввиду ограниченного опыта его применения в данной возрастной группе из-за редкости заболевания ( см раздел «Противопоказания»).
Средняя суточная доза анагрелида во всех клинических исследованиях с участием детей с ЭТ значительно варьировала. Тем не менее, обобщенные данные свидетельствуют о том, что для подростков показаны такие же начальные и поддерживающие дозы препарата, как и для взрослых пациентов. У детей старше 6 лет предпочтительнее применять более низкую, чем у взрослых, начальную дозу, а именно, 0,5 мг/сут ( см разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», «Побочное действие» и «Фармакокинетика»). Для всех детей необходимо тщательно индивидуально подбирать оптимальную дозу.
|
|
Показания к применению
Снижение повышенного содержания тромбоцитов у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска. У которых текущая терапия плохо переносится или не приводит к снижению количества тромбоцитов до приемлемого уровня.
К высокому риску относятся одно или несколько из нижеперечисленных состояний:
- возраст >60 лет;
- содержание тромбоцитов >1000 × 109/л;
- наличие тромбогеморрагических осложнений в анамнезе.
К высокому риску относятся одно или несколько из нижеперечисленных состояний:
- возраст >60 лет;
- содержание тромбоцитов >1000 × 109/л;
- наличие тромбогеморрагических осложнений в анамнезе.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к анагрелиду или к любому из вспомогательных веществ препарата.
- Умеренное или тяжелое нарушение функции печени.
- Умеренное или тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин).
- Детский возраст до 6 лет (ввиду недостаточности клинических данных по безопасности и эффективности).
- Редкая наследственная непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит лактазы (препарат содержит лактозу).
С осторожностью.
- Печеночная недостаточность легкой степени.
- Почечная недостаточность легкой степени.
- Пациенты с известными факторами риска удлинения интервала QT. Такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT. Наличие в анамнезе приобретенного удлинения интервала QTc. Применение лекарственных препаратов. Вызывающих удлинение интервала QTc. Гипокалиемия.
- Заболевания сердечно-сосудистой системы.
- Одновременное применение ингибиторов изофермента сYP1A2 (например, флувоксамина, ципрофлоксацина).
- Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты.
- Детский возраст (6-17 лет).
- Умеренное или тяжелое нарушение функции печени.
- Умеренное или тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин).
- Детский возраст до 6 лет (ввиду недостаточности клинических данных по безопасности и эффективности).
- Редкая наследственная непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит лактазы (препарат содержит лактозу).
С осторожностью.
- Печеночная недостаточность легкой степени.
- Почечная недостаточность легкой степени.
- Пациенты с известными факторами риска удлинения интервала QT. Такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT. Наличие в анамнезе приобретенного удлинения интервала QTc. Применение лекарственных препаратов. Вызывающих удлинение интервала QTc. Гипокалиемия.
- Заболевания сердечно-сосудистой системы.
- Одновременное применение ингибиторов изофермента сYP1A2 (например, флувоксамина, ципрофлоксацина).
- Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты.
- Детский возраст (6-17 лет).
При беременности и кормлении грудью
Женщины, способные к деторождению.
Женщины, способные к деторождению, должны использовать надежные методы контрацепции на фоне применения анагрелида.
Беременность.
Данных о применении анагрелида у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали наличие у анагрелида репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Анагрелид не рекомендуется применять во время беременности. При применении во время беременности или при наступлении беременности в период лечения препаратом пациентку следует предупредить о возможном риске для плода.
Период грудного вскармливания.
Не установлено, проникает ли анагрелид в грудное молоко человека. Результаты исследований на животных продемонстрировали экскрецию анагрелида и его метаболитов с грудным молоком. Нельзя исключить риск развития нежелательных эффектов препарата у новорожденного или ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом.
Влияние на фертильность.
Данные о влиянии анагрелида на фертильность у человека отсутствуют. У самцов крыс анагрелид не влиял на фертильность или репродуктивную функцию. У самок крыс при использовании доз, превышающих терапевтический диапазон, анагрелид прерывал процесс имплантации.
Женщины, способные к деторождению, должны использовать надежные методы контрацепции на фоне применения анагрелида.
Беременность.
Данных о применении анагрелида у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали наличие у анагрелида репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Анагрелид не рекомендуется применять во время беременности. При применении во время беременности или при наступлении беременности в период лечения препаратом пациентку следует предупредить о возможном риске для плода.
Период грудного вскармливания.
Не установлено, проникает ли анагрелид в грудное молоко человека. Результаты исследований на животных продемонстрировали экскрецию анагрелида и его метаболитов с грудным молоком. Нельзя исключить риск развития нежелательных эффектов препарата у новорожденного или ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом.
Влияние на фертильность.
Данные о влиянии анагрелида на фертильность у человека отсутствуют. У самцов крыс анагрелид не влиял на фертильность или репродуктивную функцию. У самок крыс при использовании доз, превышающих терапевтический диапазон, анагрелид прерывал процесс имплантации.
Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности.
Безопасность анагрелида оценивали в рамках 4 открытых КИ. В трех из них у 942 пациентов, получавших анагрелид в средней дозе приблизительно 2 мг/сут, проводилась оценка безопасности. В этих исследованиях 22 пациента получали анагрелид продолжительностью до 4 лет.
В более позднем КИ 3660 пациентов принимали анагрелид в средней дозе примерно 2 мг/сут, из них 34 пациента продолжительностью до 5 лет.
Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) были: головная боль (14%), ощущение сердцебиения (9%), задержка жидкости в организме (6%), тошнота (6%), диарея (5%).
Эти НЯ являются ожидаемыми с учетом фармакологического действия анагрелида (ингибирование ФДЭ III). Постепенное титрование дозы препарата может снизить выраженность НЯ и риск их развития ( см раздел «Способ применения и дозы»).
Перечень нежелательных реакций.
Ниже приведены нежелательные лекарственных реакции анагрелида, выявленные в ходе клинических исследований и/или в постмаркетинговом периоде, и упорядоченные в соответствии с системно-органным классом MedDRA и их частотой:
Очень часто (≥1/10).
Часто (≥1/100 и <1/10).
Нечасто (≥1/1000 и <1/100).
Редко (≥1/10000 и <1/1000).
Очень редко (<1/10000).
Частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Часто. Анемия;
Нечасто. Тромбоцитопения, панцитопения, экхимоз, кровотечение.
Нарушения со стороны метаболизма и питания.
Часто. Задержка жидкости;
Нечасто. Отеки, снижение массы тела;
Редко. Набор массы тела.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто. Головная боль;
Часто. Головокружение;
Нечасто. Парестезия, бессонница, депрессия, спутанность сознания, гипестезия, нервозность, сухость во рту, амнезия;
Редко. Сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень;
Частота неизвестна. Инфаркт головного мозга ( см раздел «Особые указания», подраздел «Риск тромбообразования»).
Нарушения со стороны органа зрения.
Редко. Нарушение зрения, диплопия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта.
Редко. Шум в ушах.
Нарушения со стороны сердца.
Часто. Ощущение сердцебиения, тахикардия;
Нечасто. Застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок;
Редко. Стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, вазодилатация, постуральная гипотензия, стенокардия Принцметала;
Частота неизвестна. Желудочковая тахикардия типа «пируэт».
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Нечасто. Одышка, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония, легочная гипертензия;
Редко. Инфильтраты в легких;
Частота неизвестна. Интерстициальная болезнь легких, включая пневмонит и аллергический альвеолит.
Желудочно-кишечные нарушения.
Часто. Тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота;
Нечасто. Диспепсия, анорексия, панкреатит, запор, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечное расстройство;
Редко. Колит, гастрит, кровоточивость десен.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Нечасто. Повышение активности «печеночных» ферментов;
Частота неизвестна. Гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто. Сыпь;
Нечасто. Алопеция, изменение цвета кожи, зуд;
Редко. Сухость кожи.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани.
Нечасто. Миалгия, артралгия, боль в спине.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Нечасто. Импотенция;
Редко. Никтурия, почечная недостаточность;
Частота неизвестна. Тубулоинтерстициальный нефрит.
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Часто. Повышенная утомляемость;
Нечасто. Боль в груди, слабость, озноб, недомогание, лихорадка;
Редко. Астения, боль, гриппоподобный синдром.
Лабораторные и инструментальные данные.
Редко. Повышение содержания креатинина в крови.
Дети.
48 пациентов в возрасте 6-17 лет (19 детей и 29 подростков) получали анагрелид продолжительностью до 6,5 лет в рамках клинического исследования или специальных программ ( см раздел «Фармакодинамика»). Профиль безопасности, в основном, соответствовал указанному в инструкции по применению. Тем не менее, данные по безопасности применения анагрелида у детей ограничены и не позволяют провести полноценный сравнительный анализ со взрослыми пациентами ( см раздел «Особые указания»).
Безопасность анагрелида оценивали в рамках 4 открытых КИ. В трех из них у 942 пациентов, получавших анагрелид в средней дозе приблизительно 2 мг/сут, проводилась оценка безопасности. В этих исследованиях 22 пациента получали анагрелид продолжительностью до 4 лет.
В более позднем КИ 3660 пациентов принимали анагрелид в средней дозе примерно 2 мг/сут, из них 34 пациента продолжительностью до 5 лет.
Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) были: головная боль (14%), ощущение сердцебиения (9%), задержка жидкости в организме (6%), тошнота (6%), диарея (5%).
Эти НЯ являются ожидаемыми с учетом фармакологического действия анагрелида (ингибирование ФДЭ III). Постепенное титрование дозы препарата может снизить выраженность НЯ и риск их развития ( см раздел «Способ применения и дозы»).
Перечень нежелательных реакций.
Ниже приведены нежелательные лекарственных реакции анагрелида, выявленные в ходе клинических исследований и/или в постмаркетинговом периоде, и упорядоченные в соответствии с системно-органным классом MedDRA и их частотой:
Очень часто (≥1/10).
Часто (≥1/100 и <1/10).
Нечасто (≥1/1000 и <1/100).
Редко (≥1/10000 и <1/1000).
Очень редко (<1/10000).
Частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Часто. Анемия;
Нечасто. Тромбоцитопения, панцитопения, экхимоз, кровотечение.
Нарушения со стороны метаболизма и питания.
Часто. Задержка жидкости;
Нечасто. Отеки, снижение массы тела;
Редко. Набор массы тела.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто. Головная боль;
Часто. Головокружение;
Нечасто. Парестезия, бессонница, депрессия, спутанность сознания, гипестезия, нервозность, сухость во рту, амнезия;
Редко. Сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень;
Частота неизвестна. Инфаркт головного мозга ( см раздел «Особые указания», подраздел «Риск тромбообразования»).
Нарушения со стороны органа зрения.
Редко. Нарушение зрения, диплопия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта.
Редко. Шум в ушах.
Нарушения со стороны сердца.
Часто. Ощущение сердцебиения, тахикардия;
Нечасто. Застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок;
Редко. Стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, вазодилатация, постуральная гипотензия, стенокардия Принцметала;
Частота неизвестна. Желудочковая тахикардия типа «пируэт».
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Нечасто. Одышка, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония, легочная гипертензия;
Редко. Инфильтраты в легких;
Частота неизвестна. Интерстициальная болезнь легких, включая пневмонит и аллергический альвеолит.
Желудочно-кишечные нарушения.
Часто. Тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота;
Нечасто. Диспепсия, анорексия, панкреатит, запор, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечное расстройство;
Редко. Колит, гастрит, кровоточивость десен.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Нечасто. Повышение активности «печеночных» ферментов;
Частота неизвестна. Гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто. Сыпь;
Нечасто. Алопеция, изменение цвета кожи, зуд;
Редко. Сухость кожи.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани.
Нечасто. Миалгия, артралгия, боль в спине.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Нечасто. Импотенция;
Редко. Никтурия, почечная недостаточность;
Частота неизвестна. Тубулоинтерстициальный нефрит.
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Часто. Повышенная утомляемость;
Нечасто. Боль в груди, слабость, озноб, недомогание, лихорадка;
Редко. Астения, боль, гриппоподобный синдром.
Лабораторные и инструментальные данные.
Редко. Повышение содержания креатинина в крови.
Дети.
48 пациентов в возрасте 6-17 лет (19 детей и 29 подростков) получали анагрелид продолжительностью до 6,5 лет в рамках клинического исследования или специальных программ ( см раздел «Фармакодинамика»). Профиль безопасности, в основном, соответствовал указанному в инструкции по применению. Тем не менее, данные по безопасности применения анагрелида у детей ограничены и не позволяют провести полноценный сравнительный анализ со взрослыми пациентами ( см раздел «Особые указания»).
|
|
Взаимодействие
В настоящий момент недостаточно сведений относительно фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия анагрелида с другими лекарственными средствами.
Влияние других лекарственных средств на анагрелид.
Дигоксин и варфарин.
Исследования взаимодействия in vivo у человека показали, что варфарин и дигоксин не влияют на фармакокинетику анагрелида.
Ингибиторы изофермента сYP1A2.
Анагрелид метаболизируется, в основном, изоферментом сYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и ципрофлоксацин, подавляют активность изофермента сYP1A2 и теоретически могут снижать клиренс анагрелида.
Индукторы изофермента сYP1A2.
Индукторы изофермента сYP1A2 (например, омепразол) могут снижать экспозицию анагрелида ( см раздел «Фармакокинетика»). Влияния на профиль безопасности и эффективности анагрелида не установлено. В связи с этим рекомендуется клинический и биологический мониторинг у пациентов, одновременно принимающих индукторы сYP1A2. При необходимости проводится коррекция дозы анагрелида.
Влияние анагрелида на другие лекарственные средства.
- Анагрелид проявляет свойства слабого ингибитора изофермента сYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами с аналогичным клиренсом, например, с теофиллином.
- Анагрелид является ингибитором ФДЭ III. Он может усиливать эффекты препаратов, обладающих сходным действием, в том числе, таких инотропных препаратов как милринон, амринон, эноксимон, олпринон и цилостазол.
- Исследования взаимодействия in vivo у человека показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина.
- В дозах, рекомендуемых для лечения ЭТ, анагрелид может усиливать эффекты других препаратов, угнетающих или изменяющих функции тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты.
Исследование клинического взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что многократный прием анагрелида в дозе 1 мг 1 раз в сутки вместе с ацетилсалициловой кислотой 75 мг 1 раз в сутки может усиливать вызываемое этими препаратами торможение агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только ацетилсалициловой кислоты. Имеются сообщения о развитии тяжелых кровотечений при одновременном приеме анагрелида и ацетилсалициловой кислоты. Поэтому, перед совместным применением этих препаратов следует оценить возможный риск, особенно для пациентов с высоким риском кровотечений.
- У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройство функции кишечника и, как следствие, уменьшать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.
Взаимодействие с пищей.
- Прием пищи замедляет всасывание анагрелида, но существенно не влияет на его системную экспозицию.
- Влияние приема пищи на биодоступность анагрелида не считается клинически значимым.
Дети.
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
Влияние других лекарственных средств на анагрелид.
Дигоксин и варфарин.
Исследования взаимодействия in vivo у человека показали, что варфарин и дигоксин не влияют на фармакокинетику анагрелида.
Ингибиторы изофермента сYP1A2.
Анагрелид метаболизируется, в основном, изоферментом сYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и ципрофлоксацин, подавляют активность изофермента сYP1A2 и теоретически могут снижать клиренс анагрелида.
Индукторы изофермента сYP1A2.
Индукторы изофермента сYP1A2 (например, омепразол) могут снижать экспозицию анагрелида ( см раздел «Фармакокинетика»). Влияния на профиль безопасности и эффективности анагрелида не установлено. В связи с этим рекомендуется клинический и биологический мониторинг у пациентов, одновременно принимающих индукторы сYP1A2. При необходимости проводится коррекция дозы анагрелида.
Влияние анагрелида на другие лекарственные средства.
- Анагрелид проявляет свойства слабого ингибитора изофермента сYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами с аналогичным клиренсом, например, с теофиллином.
- Анагрелид является ингибитором ФДЭ III. Он может усиливать эффекты препаратов, обладающих сходным действием, в том числе, таких инотропных препаратов как милринон, амринон, эноксимон, олпринон и цилостазол.
- Исследования взаимодействия in vivo у человека показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина.
- В дозах, рекомендуемых для лечения ЭТ, анагрелид может усиливать эффекты других препаратов, угнетающих или изменяющих функции тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты.
Исследование клинического взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что многократный прием анагрелида в дозе 1 мг 1 раз в сутки вместе с ацетилсалициловой кислотой 75 мг 1 раз в сутки может усиливать вызываемое этими препаратами торможение агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только ацетилсалициловой кислоты. Имеются сообщения о развитии тяжелых кровотечений при одновременном приеме анагрелида и ацетилсалициловой кислоты. Поэтому, перед совместным применением этих препаратов следует оценить возможный риск, особенно для пациентов с высоким риском кровотечений.
- У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройство функции кишечника и, как следствие, уменьшать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.
Взаимодействие с пищей.
- Прием пищи замедляет всасывание анагрелида, но существенно не влияет на его системную экспозицию.
- Влияние приема пищи на биодоступность анагрелида не считается клинически значимым.
Дети.
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
Передозировка
В пострегистрационном периоде поступали сообщения о случаях преднамеренной передозировки анагрелида. Симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту, которые купировались на фоне симптоматической терапии.
В дозах, превышающих рекомендуемые, анагрелид вызывает снижение артериального давления и в отдельных случаях приводит к артериальной гипотензии. Однократный прием анагрелида в дозе 5 мг может привести к снижению артериального давления, которое, как правило, сопровождается головокружением.
Специфичный антидот неизвестен. При передозировке необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пациента, включая определение количества тромбоцитов для выявления тромбоцитопении. В зависимости от ситуации препарат следует отменить или уменьшить дозу до нормализации количества тромбоцитов ( см раздел «Особые указания»).
В дозах, превышающих рекомендуемые, анагрелид вызывает снижение артериального давления и в отдельных случаях приводит к артериальной гипотензии. Однократный прием анагрелида в дозе 5 мг может привести к снижению артериального давления, которое, как правило, сопровождается головокружением.
Специфичный антидот неизвестен. При передозировке необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пациента, включая определение количества тромбоцитов для выявления тромбоцитопении. В зависимости от ситуации препарат следует отменить или уменьшить дозу до нормализации количества тромбоцитов ( см раздел «Особые указания»).
Особые указания
Нарушение функции печени.
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени перед началом лечения следует проводить оценку возможного риска и пользы терапии анагрелидом. Анагрелид не рекомендуется применять у пациентов с повышением активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) ( см раздел «Способ применения» и «Противопоказания»).
Нарушение функции почек.
У пациентов с нарушением функции почек перед началом лечения следует проводить оценку потенциального риска и пользы терапии анагрелидом ( см раздел «Способ применения» и «Противопоказания»).
Риск тромбоза.
Следует избегать резкого прекращения лечения из-за риска внезапного повышения количества тромбоцитов, которое может приводить к потенциально фатальным тромботическим осложнениям, таким как инфаркт головного мозга. Пациентов следует информировать о том, как распознать ранние признаки и симптомы, указывающие на тромботические осложнения, такие как инфаркт головного мозга, и о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении таких симптомов.
Прекращение лечения.
В случае резкой отмены или приостановки приема препарата возможно рикошетное повышение количества тромбоцитов разной степени выраженности, но количество тромбоцитов начинает повышаться в течение 4 дней после прекращения лечения анагрелидом и возвращается к исходным показателям до лечения в течение 10-14 дней и может даже превысить их. Поэтому необходимо постоянно контролировать количество тромбоцитов ( см раздел «Способ применения и дозы»).
Контроль клинического состояния пациента.
В процессе лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая оценку: общего анализа крови (гемоглобин, количество лейкоцитов и тромбоцитов) и функции печени (активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), функции почек (сывороточного креатинина и мочевины в крови) и содержания электролитов (калий, магний и кальций).
Сердечно-сосудистая система.
Сообщалось о серьезных НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», желудочковую тахикардию, кардиомиопатию, кардиомегалию и застойную сердечную недостаточность ( см раздел «Побочное действие»).
С осторожностью следует применять анагрелид у пациентов, у которых возможна более высокая максимальная концентрация анагрелида и его активного метаболита, 3‑гидроксианагрелида в плазме, в частности, при печеночной недостаточности или одновременном приеме ингибиторов изофермента сYP1A2 ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Анагрелид является ингибитором ФДЭ III цАМФ и оказывает положительное инотропное и хронотропное действие. Анагрелид следует применять с осторожностью у пациентов любого возраста с подтвержденным заболеванием сердца или с подозрением на заболевание сердца. Кроме того, серьезные нежелательные реакции на анагрелид со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались у пациентов, не имевших заболеваний сердца в анамнезе и нормальными результатами исследований сердечно-сосудистой системы до лечения.
Перед началом лечения всем пациентам рекомендуется провести обследование сердечно-сосудистой системы, в том числе, эхо- и электрокардиографию (ЭКГ). В ходе лечения следует контролировать появление сердечно-сосудистых явлений (например, при помощи ЭКГ или эхокардиографии), которые могут требовать дополнительного обследования. Анагрелид следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска удлинения интервала QT, такие как врожденный синдром удлинения интервала QT, приобретенное удлинение QTc в анамнезе, прием лекарственных препаратов, способных вызвать удлинение интервала QTc и гипокалиемию.
Рекомендуется постоянный контроль интервала QTc.
Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть устранены до начала лечения анагрелидом, а на фоне лечения их следует периодически контролировать.
Анагрелид должен применяться только в случаях, когда его ожидаемая польза превышает потенциальные риски.
Легочная гипертензия.
У пациентов, принимающих анагрелид, были зарегистрированы случаи развития легочной гипертензии. В связи с этим, перед применением и в ходе лечения у пациентов должны быть оценены признаки и симптомы сопутствующего сердечно-легочного заболевания.
Дети.
Опыт применения препарата у детей ограничен; анагрелид следует применять у детей с осторожностью ( см разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).
Как и у взрослых, до начала терапии и регулярно в процессе лечения необходимо выполнять развернутый анализ крови и оценку функций сердца, печени и почек. Возможно прогрессирование заболевания с развитием миелофиброза или острого миелоидного лейкоза. Хотя частота подобного прогрессирования неизвестна, дети с более длительным течением заболевания имеют более высокий риск злокачественной трансформации по сравнению со взрослыми. Необходим регулярный контроль за детьми для выявления прогрессирования заболевания в соответствии со стандартами клинической практики, в частности, путем проведения физикального обследования, оценки соответствующих маркеров заболевания и биопсии костного мозга. Необходима своевременная оценка всех патологических изменений и принятие мер, которые могут также включать снижение дозы, временное или полное прекращение терапии.
Клинически значимые взаимодействия.
Анагрелид является ингибитором ФДЭ III цАМФ. Одновременное применение анагрелида и других ингибиторов ФДЭ III, таких как милринон, амринон, эноксимон, олпринон и цилостазол, не рекомендуется.
Одновременное применение анагрелида и ацетилсалициловой кислоты ассоциировалось с развитием тяжелых кровотечений ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Вспомогательные вещества.
Препарат Анагрелид содержит 53,74 мг лактозы моногидрата и 65,76 мг лактозы безводной в одной капсуле, в связи с этим пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции, а также дефицитом лактазы, данный препарат назначать не следует ( см раздел «Противопоказания»).
Действия при пропуске приема одной или нескольких доз.
При пропуске приема одной или нескольких доз пациент должен продолжить прием препарата в соответствии с предписанным режимом дозирования.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Учитывая способность анагрелида вызывать головокружение и другие побочные эффекты, рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени перед началом лечения следует проводить оценку возможного риска и пользы терапии анагрелидом. Анагрелид не рекомендуется применять у пациентов с повышением активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) ( см раздел «Способ применения» и «Противопоказания»).
Нарушение функции почек.
У пациентов с нарушением функции почек перед началом лечения следует проводить оценку потенциального риска и пользы терапии анагрелидом ( см раздел «Способ применения» и «Противопоказания»).
Риск тромбоза.
Следует избегать резкого прекращения лечения из-за риска внезапного повышения количества тромбоцитов, которое может приводить к потенциально фатальным тромботическим осложнениям, таким как инфаркт головного мозга. Пациентов следует информировать о том, как распознать ранние признаки и симптомы, указывающие на тромботические осложнения, такие как инфаркт головного мозга, и о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении таких симптомов.
Прекращение лечения.
В случае резкой отмены или приостановки приема препарата возможно рикошетное повышение количества тромбоцитов разной степени выраженности, но количество тромбоцитов начинает повышаться в течение 4 дней после прекращения лечения анагрелидом и возвращается к исходным показателям до лечения в течение 10-14 дней и может даже превысить их. Поэтому необходимо постоянно контролировать количество тромбоцитов ( см раздел «Способ применения и дозы»).
Контроль клинического состояния пациента.
В процессе лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая оценку: общего анализа крови (гемоглобин, количество лейкоцитов и тромбоцитов) и функции печени (активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), функции почек (сывороточного креатинина и мочевины в крови) и содержания электролитов (калий, магний и кальций).
Сердечно-сосудистая система.
Сообщалось о серьезных НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», желудочковую тахикардию, кардиомиопатию, кардиомегалию и застойную сердечную недостаточность ( см раздел «Побочное действие»).
С осторожностью следует применять анагрелид у пациентов, у которых возможна более высокая максимальная концентрация анагрелида и его активного метаболита, 3‑гидроксианагрелида в плазме, в частности, при печеночной недостаточности или одновременном приеме ингибиторов изофермента сYP1A2 ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Анагрелид является ингибитором ФДЭ III цАМФ и оказывает положительное инотропное и хронотропное действие. Анагрелид следует применять с осторожностью у пациентов любого возраста с подтвержденным заболеванием сердца или с подозрением на заболевание сердца. Кроме того, серьезные нежелательные реакции на анагрелид со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались у пациентов, не имевших заболеваний сердца в анамнезе и нормальными результатами исследований сердечно-сосудистой системы до лечения.
Перед началом лечения всем пациентам рекомендуется провести обследование сердечно-сосудистой системы, в том числе, эхо- и электрокардиографию (ЭКГ). В ходе лечения следует контролировать появление сердечно-сосудистых явлений (например, при помощи ЭКГ или эхокардиографии), которые могут требовать дополнительного обследования. Анагрелид следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска удлинения интервала QT, такие как врожденный синдром удлинения интервала QT, приобретенное удлинение QTc в анамнезе, прием лекарственных препаратов, способных вызвать удлинение интервала QTc и гипокалиемию.
Рекомендуется постоянный контроль интервала QTc.
Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть устранены до начала лечения анагрелидом, а на фоне лечения их следует периодически контролировать.
Анагрелид должен применяться только в случаях, когда его ожидаемая польза превышает потенциальные риски.
Легочная гипертензия.
У пациентов, принимающих анагрелид, были зарегистрированы случаи развития легочной гипертензии. В связи с этим, перед применением и в ходе лечения у пациентов должны быть оценены признаки и симптомы сопутствующего сердечно-легочного заболевания.
Дети.
Опыт применения препарата у детей ограничен; анагрелид следует применять у детей с осторожностью ( см разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).
Как и у взрослых, до начала терапии и регулярно в процессе лечения необходимо выполнять развернутый анализ крови и оценку функций сердца, печени и почек. Возможно прогрессирование заболевания с развитием миелофиброза или острого миелоидного лейкоза. Хотя частота подобного прогрессирования неизвестна, дети с более длительным течением заболевания имеют более высокий риск злокачественной трансформации по сравнению со взрослыми. Необходим регулярный контроль за детьми для выявления прогрессирования заболевания в соответствии со стандартами клинической практики, в частности, путем проведения физикального обследования, оценки соответствующих маркеров заболевания и биопсии костного мозга. Необходима своевременная оценка всех патологических изменений и принятие мер, которые могут также включать снижение дозы, временное или полное прекращение терапии.
Клинически значимые взаимодействия.
Анагрелид является ингибитором ФДЭ III цАМФ. Одновременное применение анагрелида и других ингибиторов ФДЭ III, таких как милринон, амринон, эноксимон, олпринон и цилостазол, не рекомендуется.
Одновременное применение анагрелида и ацетилсалициловой кислоты ассоциировалось с развитием тяжелых кровотечений ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Вспомогательные вещества.
Препарат Анагрелид содержит 53,74 мг лактозы моногидрата и 65,76 мг лактозы безводной в одной капсуле, в связи с этим пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции, а также дефицитом лактазы, данный препарат назначать не следует ( см раздел «Противопоказания»).
Действия при пропуске приема одной или нескольких доз.
При пропуске приема одной или нескольких доз пациент должен продолжить прием препарата в соответствии с предписанным режимом дозирования.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Учитывая способность анагрелида вызывать головокружение и другие побочные эффекты, рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
|
|
Дополнительные факты
Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Анагрелид», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.
Входит в состав
- 9231₽ Аналидас (2 фирмы)
- 9220-39479₽ Анагрелид (2 фирмы)
- — Агрилин (6 фирм)
- — Тромборедуктин (2 фирмы)