Nelarabine

Antimetabolites || Purine analogues

 Nelarabinum ( Nelarabini).

 2-Амино-β-D-арабинофуранозил-6-метокси-9H-пурин.

 121032-29-9.

 L01BB07 Неларабин.

• C91.5 Adult T-cell lymphoma/leukaemia [HTLV-1-associated]

 Противоопухолевое антиметаболическое, цитотоксическое.

 Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы (АДА) неларабин быстро трансформируется в ара-Г, и затем, в результате фосфорилирования, образуется его 5-монофосфат и далее - ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, следовательно, гибель клетки. In vitro было показано, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

 Всасывание. maxC_max ара-Г в плазме крови достигается по окончании инфузии неларабина и в среднем превышает, чем maxC_max неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузии неларабина в дозе 1500 мг/м² взрослым больным средние значения maxC_max неларабина и ара-Г составляли 13,9 и 115 мкмоль соответственно. Средние значения AUC неларабина и ара-Г после инфузии в дозе 1500 мг/м² - 13,5 и 571 мкмоль/ч соответственно. Внутриклеточная maxC_max для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч при курсовом лечении. Средние внутриклеточные значения maxC_max и AUC ара-ГТФ - 95,6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.
 Связывание с белками плазмы крови и распределение. Неларабин и ара-Г характеризуются большим dV_d. ssV_ss у взрослых и детей составлял соответственно 115 и 89,4 л/м². Кажущийся dV_d ара-Г - 44,8 и 32,1 л/м² у взрослых и детей соответственно.
 Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 мкмоль.
 Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, в тч при схеме введения «1-е, 3-и, 5-е сутки».
 Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме «1-е, 3-и, 5-е» с увеличением значений maxC_max и AUC₀-t на третий день лечения на 50 и 30% соответственно по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.
 Метаболизм. Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование АДА с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Кроме того, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.
 Выведение. Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T₁/2 - 30 мин и 3 ч соответственно после инфузии в дозе 1500 мг/м².
 Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 до 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял соответственно 138 и 125 л/ч/м² в первый день. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9,5 л/ч/м² у взрослых и 10,8 л/ч/м² у детей в первый день.
 Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г 5,3 и 23,2% соответственно от введенной дозы в течение 24 ч после инфузии. Почечный клиренс составляет в среднем 16,4 л/ч для неларабина и 4,9 л/ч - для ара-Г.
 Особые группы пациентов.
 Дети. Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.
 Пожилые. Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах.
 Пациенты с нарушением функции почек. В клинические исследования включались пациенты с сl креатинина выше 80 мл/мин, с нарушением функции почек слабой (Cl креатинина 50-80 мл/мин) и умеренной (Cl креатинина <50 мл/мин) степени. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.
 Пациенты с нарушением функции печени. Нет данных.

 У пациентов c рефрактерными к химиотерапии или рецидивирующими заболеваниями:
 T-клеточный острый лимфобластный лейкоз;
 T-клеточная лимфобластная лимфома.

 30-минутная инфузия 30 мг/м² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.
 Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина-Р и не подавляют активность цитохромов P450 (CYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A4). Кроме того, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (<25%) и не зависит от концентрации. Таким образом, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.
 Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором АДА. В исследованиях цитотоксичности in vitro >in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение 50IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro >in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

 Не существует специфического антидота.
 Симптомы и признаки. Предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.
 Лечение. Симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен.

 Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.
 Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических явлений. Перечень нежелательных реакций, связанных с проявлением нейротоксичности, приведен в разделе «Побочные действия» настоящего описания.
 Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности второй степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального института рака.
 К группе риска развития нейротоксических проявлений могут относиться пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.
 Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 лет и старше). Возможно, что пациенты 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.
 У пациентов с риском синдрома лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.
 Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.
 Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата ( см также «Побочные действия»).
 Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.
 Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3 мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.
 Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузии, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

 За дополнительной информацией обращаться в представительство компании GlaxoSmithKline.
 Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17, корп. 3.
 Тел: (495) 777-89-00; факс: (495) 777-89-04.

 Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Атрианс», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.

• 67% Tioguanine
• 64% Fludarabine
• 58% Mercaptopurine
• 54% Chlorethylaminouracil
• Show all

• 630€ Atriance (3 firms)
• — Неларабин (Бион ООО )