Толтеродин

М-Холинолитики

 Tolterodinum ( Tolterodini).

 (+)-(R)-2-[альфа-[2-(Диизопропиламино)этил]бензил]-пара-крезол.

• N31.1 Рефлекторный мочевой пузырь, не классифицированный в других рубриках

 124937-51-5.

 Спазмолитическое, холинолитическое.

 Толтеродина тартрат - белый кристаллический порошок. Величина pK_a - 9,87; растворимость в воде - 12 мг/мл; растворим в метаноле, мало растворим в этаноле, практически нерастворим в толуоле. Коэффициент распределения октанол/вода при pH 7,3 равен 1,83.

 Конкурентный антагонист м-холинорецепторов, локализующихся в мочевом пузыре и слюнных железах. Толтеродин и его активный 5-гидроксиметильный метаболит высокоспецифичны в отношении мускариновых рецепторов и не оказывают влияния на другие рецепторы; обладают селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря (по сравнению с рецепторами слюнных желез).
 Снижает сократительную активность мочевого пузыря, а также уменьшает слюноотделение. Уменьшает давление детрузора, подавляет непроизвольное выделение мочи, увеличивает интервал между мочеиспусканиями, увеличивает объем выделяемой мочи, способствует исчезновению или ослаблению императивных позывов. Терапевтический эффект достигается через 4 нед.
 Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
 Не обнаружено повышения риска возникновения опухолей у мышей и крыс при использовании доз толтеродина, в 9-14 раз превышающих МРДЧ. Не выявлено мутагенных эффектов толтеродина в ряде тестов, включая тест Эймса (с использованием штаммов Salmonella typhimurium и двух штаммов Escherichia coli), тест на генные мутации в клетках лимфомы мышей, тест на хромосомные аберрации с использованием лимфоцитов человека, микроядерный тест на клетках костного мозга мышей.
 При введении самкам мышей толтеродина в дозе 20 мг/кг/сут в течение 2 нед до спаривания (системная экспозиция у животных в 15 раз выше, чем у человека при пересчете на AUC) влияния на фертильность и репродуктивную активность не отмечено. Введение самцам мышей доз толтеродина 30 мг/кг/сут не приводило к нарушению фертильности.
 У собак наблюдалось удлинение интервала QT при высоких концентрациях толтеродина или его основного метаболита (в 50-100 раз выше терапевтического уровня). В клинических наблюдениях не обнаружено удлинения интервала QT в большой репрезентативной выборке пациентов при применении в рекомендованных дозах.
 После приема внутрь быстро адсорбируется, maxT_max обычно составляет 1-3 maxC_max повышается пропорционально дозе в интервале доз от 1 до 4 мг. Биодоступность составляет 65% у людей с недостаточностью сYP2D6 и 17% у большинства пациентов. Экстенсивно метаболизируется, в основном при участии изофермента сYP2D6 печени, с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. Системный клиренс - около 30 л/час, Т₁/2 составляет 2-3 Т ₁/2 5-гидроксиметильного метаболита - 3-4.
 У людей с пониженным метаболизмом (в случае недостаточности сYP2D6 - эту субпопуляцию называют еще «слабыми метаболизантами», составляют приблизительно 7% популяции, в противоположность другой, называемой «экстенсивными метаболизантами») толтеродин подвергается дезалкилированию с участием изофермента сYP3A4, в результате чего образуется фармакологически неактивный N-дезалкилированный толтеродин. Снижение клиренса и удлинение Т₁/2 (около 10 ч) у людей с пониженным метаболизмом ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз). С белками плазмы связывается 96,3% толтеродина (преимущественно с кислым альфа₁-гликопротеином) и 64% 5-гидроксиметильного метаболита. Поскольку связывание толтеродина и его активного метаболита с белками различно, суммарные свободные концентрации в сыворотке в состоянии равновесия сходны у экстенсивных и слабых метаболизантов. Объем распределения - (113±26,7) л (при в/в введении в дозе 1,28 мг). Экскретируется с мочой (77%) и с фекалиями (17%). Менее 1% выводится в неизмененном виде, 5-14% - в виде 5-гидроксиметильного метаболита. При недостаточности изофермента сYP2D6 менее 2,5% выделяется в неизмененном виде, и менее 1% - в виде 5-гидроксиметильного метаболита.

 Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся частыми императивными позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи.

 Значительная обструкция путей оттока мочи с риском задержки мочеиспускания, обструктивное поражение ЖКТ (например стеноз привратника), почечная или печеночная недостаточность, нейропатия, невправимая грыжа, детский возраст (безопасность и эффективность у детей не определены).

 При совместном применении с антихолинергическими средствами усиливается терапевтическое действие толтеродина и повышается риск побочных эффектов. Агонисты мускариновых холинергических рецепторов снижают эффект толтеродина. Толтеродин снижает действие прокинетиков (метоклопрамид, цизаприд). Возможно фармакокинетическое взаимодействие с ЛС, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р450 - сYP2D6 или сYP3A4 (индукторами/ингибиторами). Совместное применение с флуоксетином (сильный ингибитор сYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором сYP3A4) приводит к значительному ингибированию метаболизма толтеродина у экстенсивных метаболизантов (увеличение AUC толтеродина в 4,8 раза, снижение maxC_max и AUC активного 5-гидроксиметильного метаболита на 52 и 20% соответственно, при этом суммарная концентрация несвязанной фракции толтеродина и 5-гидрокси-метаболита повышается на 25%), однако изменения режима дозирования не требуется. Следует избегать одновременного назначения толтеродина с сильными ингибиторами сYP3A4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин) или противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол, миконазол). Отсутствует взаимодействие с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел.

 Симптомы. Галлюцинации. сильное возбуждение. судороги. дыхательная недостаточность. тахикардия. мидриаз. парез аккомодации. задержка мочеиспускания. болезненные позывы на мочеиспускание.
 Лечение. Промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия. При задержке мочеиспускания - катетеризация мочевого пузыря. При сильных центральных антихолинергических эффектах - физостигмин, при судорогах или выраженном возбуждении показаны бензодиазепины (диазепам, лоразепам); при развившейся дыхательной недостаточности - ИВЛ. Необходимо проведение ЭКГ-мониторинга в связи с возможным удлинением интервала QT. При тахикардии - бета-адреноблокаторы. При мидриазе - глазные капли с пилокарпином и/или перевод пациента в темное помещение.

 Внутрь, 2 мг 2 раза в сутки. При почечной и/или печеночной недостаточности, а также в случае развития побочных эффектов дозу снижают до 1 мг 2 раза в сутки. Продолжительность курса лечения - 3-6 мес, после чего необходимо оценить необходимость дальнейшего лечения.

 Перед началом лечения необходимо исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.
 Женщинам репродуктивного возраста следует назначать только при условии применения надежной контрацепции. Необходима консультация стоматолога в случае, если сухость в полости рта сохраняется более двух недель.
 Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

• 320-735₽ Уротол (Zentiva k.s )
• 624-772₽ Ролитен (3 фирмы)
• — Детрузитол (2 фирмы)
• — Урофлекс