Pharmacological Group
Latin name
Tolterodinum ( Tolterodini).
Chemical name
(+)-(R)-2-[альфа-[2-(Диизопропиламино)этил]бензил]-пара-крезол.
Used in the treatment of
CAS Code
124937-51-5.
Pharmacological action
Спазмолитическое, холинолитическое.
Characteristics of the substance
Толтеродина тартрат - белый кристаллический порошок. Величина pKa - 9,87; растворимость в воде - 12 мг/мл; растворим в метаноле, мало растворим в этаноле, практически нерастворим в толуоле. Коэффициент распределения октанол/вода при pH 7,3 равен 1,83.
Pharmacodynamics
Конкурентный антагонист м-холинорецепторов, локализующихся в мочевом пузыре и слюнных железах. Толтеродин и его активный 5-гидроксиметильный метаболит высокоспецифичны в отношении мускариновых рецепторов и не оказывают влияния на другие рецепторы; обладают селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря (по сравнению с рецепторами слюнных желез).
Снижает сократительную активность мочевого пузыря, а также уменьшает слюноотделение. Уменьшает давление детрузора, подавляет непроизвольное выделение мочи, увеличивает интервал между мочеиспусканиями, увеличивает объем выделяемой мочи, способствует исчезновению или ослаблению императивных позывов. Терапевтический эффект достигается через 4 нед.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Не обнаружено повышения риска возникновения опухолей у мышей и крыс при использовании доз толтеродина, в 9-14 раз превышающих МРДЧ. Не выявлено мутагенных эффектов толтеродина в ряде тестов, включая тест Эймса (с использованием штаммов Salmonella typhimurium и двух штаммов Escherichia coli), тест на генные мутации в клетках лимфомы мышей, тест на хромосомные аберрации с использованием лимфоцитов человека, микроядерный тест на клетках костного мозга мышей.
При введении самкам мышей толтеродина в дозе 20 мг/кг/сут в течение 2 нед до спаривания (системная экспозиция у животных в 15 раз выше, чем у человека при пересчете на AUC) влияния на фертильность и репродуктивную активность не отмечено. Введение самцам мышей доз толтеродина 30 мг/кг/сут не приводило к нарушению фертильности.
У собак наблюдалось удлинение интервала QT при высоких концентрациях толтеродина или его основного метаболита (в 50-100 раз выше терапевтического уровня). В клинических наблюдениях не обнаружено удлинения интервала QT в большой репрезентативной выборке пациентов при применении в рекомендованных дозах.
После приема внутрь быстро адсорбируется, maxTmax обычно составляет 1-3 maxCmax повышается пропорционально дозе в интервале доз от 1 до 4 мг. Биодоступность составляет 65% у людей с недостаточностью сYP2D6 и 17% у большинства пациентов. Экстенсивно метаболизируется, в основном при участии изофермента сYP2D6 печени, с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. Системный клиренс - около 30 л/час, Т1/2 составляет 2-3 Т 1/2 5-гидроксиметильного метаболита - 3-4.
У людей с пониженным метаболизмом (в случае недостаточности сYP2D6 - эту субпопуляцию называют еще «слабыми метаболизантами», составляют приблизительно 7% популяции, в противоположность другой, называемой «экстенсивными метаболизантами») толтеродин подвергается дезалкилированию с участием изофермента сYP3A4, в результате чего образуется фармакологически неактивный N-дезалкилированный толтеродин. Снижение клиренса и удлинение Т1/2 (около 10 ч) у людей с пониженным метаболизмом ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз). С белками плазмы связывается 96,3% толтеродина (преимущественно с кислым альфа1-гликопротеином) и 64% 5-гидроксиметильного метаболита. Поскольку связывание толтеродина и его активного метаболита с белками различно, суммарные свободные концентрации в сыворотке в состоянии равновесия сходны у экстенсивных и слабых метаболизантов. Объем распределения - (113±26,7) л (при в/в введении в дозе 1,28 мг). Экскретируется с мочой (77%) и с фекалиями (17%). Менее 1% выводится в неизмененном виде, 5-14% - в виде 5-гидроксиметильного метаболита. При недостаточности изофермента сYP2D6 менее 2,5% выделяется в неизмененном виде, и менее 1% - в виде 5-гидроксиметильного метаболита.
Снижает сократительную активность мочевого пузыря, а также уменьшает слюноотделение. Уменьшает давление детрузора, подавляет непроизвольное выделение мочи, увеличивает интервал между мочеиспусканиями, увеличивает объем выделяемой мочи, способствует исчезновению или ослаблению императивных позывов. Терапевтический эффект достигается через 4 нед.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Не обнаружено повышения риска возникновения опухолей у мышей и крыс при использовании доз толтеродина, в 9-14 раз превышающих МРДЧ. Не выявлено мутагенных эффектов толтеродина в ряде тестов, включая тест Эймса (с использованием штаммов Salmonella typhimurium и двух штаммов Escherichia coli), тест на генные мутации в клетках лимфомы мышей, тест на хромосомные аберрации с использованием лимфоцитов человека, микроядерный тест на клетках костного мозга мышей.
При введении самкам мышей толтеродина в дозе 20 мг/кг/сут в течение 2 нед до спаривания (системная экспозиция у животных в 15 раз выше, чем у человека при пересчете на AUC) влияния на фертильность и репродуктивную активность не отмечено. Введение самцам мышей доз толтеродина 30 мг/кг/сут не приводило к нарушению фертильности.
У собак наблюдалось удлинение интервала QT при высоких концентрациях толтеродина или его основного метаболита (в 50-100 раз выше терапевтического уровня). В клинических наблюдениях не обнаружено удлинения интервала QT в большой репрезентативной выборке пациентов при применении в рекомендованных дозах.
После приема внутрь быстро адсорбируется, maxTmax обычно составляет 1-3 maxCmax повышается пропорционально дозе в интервале доз от 1 до 4 мг. Биодоступность составляет 65% у людей с недостаточностью сYP2D6 и 17% у большинства пациентов. Экстенсивно метаболизируется, в основном при участии изофермента сYP2D6 печени, с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. Системный клиренс - около 30 л/час, Т1/2 составляет 2-3 Т 1/2 5-гидроксиметильного метаболита - 3-4.
У людей с пониженным метаболизмом (в случае недостаточности сYP2D6 - эту субпопуляцию называют еще «слабыми метаболизантами», составляют приблизительно 7% популяции, в противоположность другой, называемой «экстенсивными метаболизантами») толтеродин подвергается дезалкилированию с участием изофермента сYP3A4, в результате чего образуется фармакологически неактивный N-дезалкилированный толтеродин. Снижение клиренса и удлинение Т1/2 (около 10 ч) у людей с пониженным метаболизмом ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз). С белками плазмы связывается 96,3% толтеродина (преимущественно с кислым альфа1-гликопротеином) и 64% 5-гидроксиметильного метаболита. Поскольку связывание толтеродина и его активного метаболита с белками различно, суммарные свободные концентрации в сыворотке в состоянии равновесия сходны у экстенсивных и слабых метаболизантов. Объем распределения - (113±26,7) л (при в/в введении в дозе 1,28 мг). Экскретируется с мочой (77%) и с фекалиями (17%). Менее 1% выводится в неизмененном виде, 5-14% - в виде 5-гидроксиметильного метаболита. При недостаточности изофермента сYP2D6 менее 2,5% выделяется в неизмененном виде, и менее 1% - в виде 5-гидроксиметильного метаболита.
Indications for use
Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся частыми императивными позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи.
Contraindications
Гиперчувствительность. задержка мочеиспускания. неподдающаяся лечению миастения. закрытоугольная глаукома. тяжелый язвенный колит. мегаколон.
Restrictions on use
Значительная обструкция путей оттока мочи с риском задержки мочеиспускания, обструктивное поражение ЖКТ (например стеноз привратника), почечная или печеночная недостаточность, нейропатия, невправимая грыжа, детский возраст (безопасность и эффективность у детей не определены).
Use during pregnancy and lactation
Исследования на мышах показали, что при введении беременным самкам пероральных доз толтеродина 20 мг/кг/сут, аномалий или пороков развития не отмечалось. Высокие дозы (30-40 мг/кг/сут - примерно в 20-25 раз выше дозы для человека, в пересчете на AUC) вызывают эмбриолетальность, снижение массы тела зародышей, увеличивают частоту зародышевых уродств (волчья пасть, пальцевые аномалии, внутрибрюшные геморрагии, аномалии костного скелета, первичная редукция оссификации).
У беременных крольчих, получавших п/к толтеродин в дозе 0,8 мг/кг/сут, не было отмечено эмбриотоксичности и тератогенности.
При беременности возможно, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено).
Категория действия на плод по FDA. с.
Толтеродин экскретируется в молоко мышей. Введение толтеродина в дозе 20 мг/кг/сут мышам во время лактации приводило к незначительному снижению прибавки массы тела у потомства, но вес восстанавливался в фазе созревания.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (данные о выведении толтеродина с грудным молоком женщин отсутствуют).
У беременных крольчих, получавших п/к толтеродин в дозе 0,8 мг/кг/сут, не было отмечено эмбриотоксичности и тератогенности.
При беременности возможно, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено).
Категория действия на плод по FDA. с.
Толтеродин экскретируется в молоко мышей. Введение толтеродина в дозе 20 мг/кг/сут мышам во время лактации приводило к незначительному снижению прибавки массы тела у потомства, но вес восстанавливался в фазе созревания.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (данные о выведении толтеродина с грудным молоком женщин отсутствуют).
Side effects
Со стороны нервной системы и органов чувств. Нарушение зрения (в тч нарушение аккомодации) - 4,7%. головокружение - 8,6%. головная боль - 11%. ксерофтальмия - 3,8%. сонливость - 3%. утомляемость - 6,8%.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия (головокружение) - 1,5%.
Со стороны органов ЖКТ. Сухость во рту - 39,5%. диспепсия - 5,9%. тошнота - 4,2%. запор - 6,5% или диарея - 4%. боль в животе - 7,6%. метеоризм - 1,3%.
Со стороны мочеполовой системы. Инфекции мочевыводящих путей (затрудненное. болезненное мочеиспускание. императивные позывы. лейкоцитурия. гематурия) - 5,5%. дизурия - 2,5%.
Прочие. Гриппоподобные симптомы (в тч боль в суставах) - 4,4%; аллергические реакции - <1%. При приеме в форме таблеток: сухость кожи, бронхит, повышение массы тела - 1-10%, боль в груди - 3,4%. При приеме в форме капсул пролонгированного действия: синусит - 1-10%.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия (головокружение) - 1,5%.
Со стороны органов ЖКТ. Сухость во рту - 39,5%. диспепсия - 5,9%. тошнота - 4,2%. запор - 6,5% или диарея - 4%. боль в животе - 7,6%. метеоризм - 1,3%.
Со стороны мочеполовой системы. Инфекции мочевыводящих путей (затрудненное. болезненное мочеиспускание. императивные позывы. лейкоцитурия. гематурия) - 5,5%. дизурия - 2,5%.
Прочие. Гриппоподобные симптомы (в тч боль в суставах) - 4,4%; аллергические реакции - <1%. При приеме в форме таблеток: сухость кожи, бронхит, повышение массы тела - 1-10%, боль в груди - 3,4%. При приеме в форме капсул пролонгированного действия: синусит - 1-10%.
Interaction
При совместном применении с антихолинергическими средствами усиливается терапевтическое действие толтеродина и повышается риск побочных эффектов. Агонисты мускариновых холинергических рецепторов снижают эффект толтеродина. Толтеродин снижает действие прокинетиков (метоклопрамид, цизаприд). Возможно фармакокинетическое взаимодействие с ЛС, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р450 - сYP2D6 или сYP3A4 (индукторами/ингибиторами). Совместное применение с флуоксетином (сильный ингибитор сYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором сYP3A4) приводит к значительному ингибированию метаболизма толтеродина у экстенсивных метаболизантов (увеличение AUC толтеродина в 4,8 раза, снижение maxCmax и AUC активного 5-гидроксиметильного метаболита на 52 и 20% соответственно, при этом суммарная концентрация несвязанной фракции толтеродина и 5-гидрокси-метаболита повышается на 25%), однако изменения режима дозирования не требуется. Следует избегать одновременного назначения толтеродина с сильными ингибиторами сYP3A4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин) или противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол, миконазол). Отсутствует взаимодействие с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел.
Overdose
Симптомы. Галлюцинации. сильное возбуждение. судороги. дыхательная недостаточность. тахикардия. мидриаз. парез аккомодации. задержка мочеиспускания. болезненные позывы на мочеиспускание.
Лечение. Промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия. При задержке мочеиспускания - катетеризация мочевого пузыря. При сильных центральных антихолинергических эффектах - физостигмин, при судорогах или выраженном возбуждении показаны бензодиазепины (диазепам, лоразепам); при развившейся дыхательной недостаточности - ИВЛ. Необходимо проведение ЭКГ-мониторинга в связи с возможным удлинением интервала QT. При тахикардии - бета-адреноблокаторы. При мидриазе - глазные капли с пилокарпином и/или перевод пациента в темное помещение.
Лечение. Промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия. При задержке мочеиспускания - катетеризация мочевого пузыря. При сильных центральных антихолинергических эффектах - физостигмин, при судорогах или выраженном возбуждении показаны бензодиазепины (диазепам, лоразепам); при развившейся дыхательной недостаточности - ИВЛ. Необходимо проведение ЭКГ-мониторинга в связи с возможным удлинением интервала QT. При тахикардии - бета-адреноблокаторы. При мидриазе - глазные капли с пилокарпином и/или перевод пациента в темное помещение.
Method of drug use and dosage
Внутрь, 2 мг 2 раза в сутки. При почечной и/или печеночной недостаточности, а также в случае развития побочных эффектов дозу снижают до 1 мг 2 раза в сутки. Продолжительность курса лечения - 3-6 мес, после чего необходимо оценить необходимость дальнейшего лечения.
Application precautions
Перед началом лечения необходимо исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.
Женщинам репродуктивного возраста следует назначать только при условии применения надежной контрацепции. Необходима консультация стоматолога в случае, если сухость в полости рта сохраняется более двух недель.
Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.
Женщинам репродуктивного возраста следует назначать только при условии применения надежной контрацепции. Необходима консультация стоматолога в случае, если сухость в полости рта сохраняется более двух недель.
Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.
Analogs by action
- 60% Fesoterodine
- 50% Mirabegron
- 49% Solifenacin
- 30% Solifenacin+Tamsulosin [Solifenacin and more 1Tamsulosin]
- Show all
Included in the composition
- 3.2-7.4€ Urotol (Zentiva k.s )
- 6.2-7.7€ Roliten (3 firms)
- — Detrusitol (2 firms)
- — Uroflex