Гистидинемия

 Гистидинемия. Это нарушение обмена аминокислот (первичная аминоацидопатия), при котором в крови накапливается избыточное количество гистидина. Заболевание обусловлено дефектом фермента гистидазы и имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Заболевание проявляется судорожным синдромом, нарушениями речевого и интеллектуального развития. Больные имеют характерный фенотип. Диагноз ставят на основании определения уровня гистидина и его метаболитов в крови и моче, изучения активности гистидазы в биоптатах печени и кожи. Основным принципом лечения является диетотерапия с ограничением количества гистидина в рационе.

 Клинические симптомы гистидинемии впервые были описаны американским педиатром Х. Гадими в 1961 г. Свое современное название заболевание получило год спустя благодаря его коллеге В. Ауэрбаху и соавторам. По разным данным, заболеваемость этим заболеванием колеблется от 1:10 000 до 1:100 000 новорожденных, в Японии 1:9 600, в Квебеке Канада 1:8 600. Достоверных различий между полами среди больных детей не было. Диагноз гистидинемии затруднен из-за неспецифичности симптомов и сложности выявления биохимических отклонений рутинными лабораторными методами.

 Заболевание возникает при отсутствии, критическом снижении или недостаточной активности фермента гистидазы в крови. Причиной гистидинемии является мутация гена HAL на длинном плече 12-й хромосомы. Патология наследственная, передается по аутосомно-рецессивному типу: признаки проявляются у детей через поколение, половых различий между больными нет. Новые данные показывают возможность Х-сцепленного наследования гистидинемии.

 Гистидин является незаменимой аминокислотой для детей первого года жизни, так как детский организм не может синтезировать ее в достаточном количестве. Считается условно-эссенциальным веществом у пожилых пациентов и взрослых. В норме аминокислота превращается в урокановую кислоту и имидазолпропионат, конечными продуктами метаболизма являются глутамин, аммиак и метил-THFA (коэнзимная форма витамина в9).
 При гистидинемии возникает метаболическая блокада в начале цепи биохимических реакций, вследствие чего обмен гистидина идет по другому пути с участием гистидиндекарбоксилазы. Однако большая часть аминокислоты накапливается в свободном виде в крови и моче. В организме также повышается уровень имидазолуксусной кислоты и имидазолпировиноградной кислоты, оказывающих нейротоксическое действие.

 В педиатрической поликлинике врачи в основном сталкиваются с типичной формой заболевания, когда наблюдается дефицит ферментов в печени и коже одновременно. В редких случаях заболевание протекает атипично в следующих вариантах:
 • Дефицит гистидазы печени. В то же время в коже наблюдается нормальная активность фермента, что частично компенсирует его недостаток в печени. Заболевание протекает более легко.
 • Промежуточная форма. Наблюдается неполный блок биохимического пути превращения гистидина, что обусловлено умеренным снижением активности гистидазы. Симптомы возникают позже, менее специфичны, серьезных осложнений не развивается.
 • Сочетание с гипераланинемией. Он образуется при двойном дефекте ферментов, ответственных за превращение гистидина и аланина. Патология наследуется по аутосомно-доминантному типу, характеризуется критическими нарушениями в детском возрасте.

 Заболевание отличается полиморфностью клинических признаков: у одних детей протекает бессимптомно, у других вызывает тяжелые органические и нервно-психические расстройства. Время появления первых симптомов варьирует от неонатального периода до 16-летнего возраста. При полном отсутствии фермента патологические проявления наблюдаются уже в первые 3-4 месяца жизни ребенка.
 К ранним признакам гистидинемии относятся нарушение моторного и психического развития, утрата ранее приобретенных навыков. Дети теряют интерес к окружающему миру, проявляют агрессию. Поражение центральной нервной системы проявляется генерализованными судорогами, также родители могут отмечать патологический гипер- или гипотонус мышц конечностей. Более 50% больных гистидинемией имеют нарушения речевого и интеллектуального развития вплоть до выраженной умственной отсталости.
 У больных с аминоацидопатией наблюдаются типичные изменения внешности, обусловленные патологией пигментного обмена. Из-за пониженной выработки меланина такие малыши с рождения имеют очень светлый цвет лица (соответствующий первому фототипу Фитцпатрика), светло-русые или практически белые волосы на голове, ресницах, бровях и других частях тела. Также у пациентов с гистидинемией светло-серые или голубые глаза.
 Ассоциированные симптомы: Судороги.

 Гистидинемия прогрессирует при отсутствии своевременного и правильного лечения. Токсическое действие на центральную нервную систему вызывает постепенное нарастание клиники отека мозга. В этом случае ребенок подвергается давлению на ствол головного мозга с нарушением жизнедеятельности, отрывом коры и подкорковых структур центральной нервной системы. В редких случаях гистидинемия сопровождается врожденными аномалиями развития почек и костей, железодефицитной анемией, что ухудшает состояние больного.
 Биохимия мочи.

 Первичный осмотр ребенка проводит неонатолог или педиатр. Для получения полной картины заболевания необходимо уточнить у родителей сроки и особенности появления симптомов, выяснить семейный анамнез, случаи генетических заболеваний у близких родственников. При осмотре обращают внимание на антропометрические данные, неврологическое состояние больного. Для подтверждения гистидинемии назначают следующие исследования:
 • Анализ крови. Основным признаком заболевания является повышение уровня гистидина в крови более чем на 120 мкмоль/л, при полной метаболической блокаде показатели достигают 290-1420 мкмоль/л. Самый высокий уровень аминокислот определяется натощак и после тренировки. При этом количество урокановой кислоты в крови уменьшается.
 • Анализ мочи. Гистидинемия характеризуется повышенным содержанием свободного гистидина и имидазолпирувата. Второе вещество определяется по цветной реакции с хлорным железом и дает такую же окраску, как фенилпируват, что заставляет врача быть особенно внимательным при интерпретации результатов.
 • Фармакологические тесты. Для уточнения диагностической информации проводят пероральную нагрузочную пробу с раствором L-гистидина хлорида. Ребенку дают выпить смесь и определяют уровень гистидина через 1, 2, 4, 6 и 24 часа. При гистидинемии происходит длительное накопление в организме свободных аминокислот.
 • Исследование биоптатов. Для наиболее точного подтверждения диагноза рекомендуется анализ образцов кожи и печени. В лаборатории угнетение активности фермента определяют как в биоптатах при типичной форме гистидинемии, так и нормальный уровень фермента в коже и сниженный в печени (при атипичной форме).
 Заболевание может быть диагностировано пренатально у беременных с семейным анамнезом гистидинемии. С этой целью назначают амниоцентез для изучения активности гистидазы в амниотической жидкости. При генетической аминоацидопатии уровень фермента будет снижен. Ранняя диагностика дает возможность разработать тактику родоразрешения и характер вскармливания новорожденного с целью предупреждения развития клинических симптомов.

 Практикующему педиатру необходимо отличать гистидинемию от других видов наследственной аминоацидопатии. Клиническая картина заболевания аналогична таковой при фенилкетонурии, наиболее распространенной патологии, для исключения которой требуются специальные биохимические исследования. Также необходимо исключить цитруллинемию, орнитинемию, болезнь кленового сиропа. В сложных случаях показана консультация генетика.

 Единственным способом коррекции патологических проявлений заболевания является ограничение поступления гистидина с пищей. Диетотерапия должна покрывать минимальную потребность детского организма в одной аминокислоте (около 16-34 мг/кг массы тела в сутки). Полное исключение гистидина невозможно из-за его важности для роста и развития. Тип вскармливания зависит от возраста ребенка:
 • Оптимальное питание в первой половине жизни. Грудное молоко, при невозможности грудного вскармливания назначают адаптированные детские смеси.
 • Во второй половине жизни прикорм вводят одновременно со здоровыми детьми. При этом первым блюдом должно быть овощное пюре, а продукты животного происхождения дают в ограниченных количествах, контролируя биохимические показатели крови и мочи.
 • В течение второго года жизни ребенка и далее необходимо соблюдать диетические ограничения. Уменьшить количество мяса (говядины, курицы), яиц и молочных продуктов в рационе.
 Диетотерапия показывает высокую эффективность в устранении судорожного синдрома при гистидинемии. Однако он не способствует устранению интеллектуальных и речевых нарушений, возникающих вследствие поздней диагностики или быстро прогрессирующего поражения головного мозга. В этом случае к лечению детей привлекаются невролог, психолог, логопед и коррекционный педагог. По показаниям назначают симптоматические препараты.

 Вероятность купирования симптомов зависит от формы заболевания и своевременности начала диетотерапии. Наилучший прогноз у пациентов с непрямой гистидинемией, у которых редко возникают нервно-психические осложнения. При типичной тяжелой форме заболевания возможна умственная отсталость вплоть до инвалидности. Учитывая наследственный характер патологии, эффективных мер профилактики до сих пор не разработано.

 1. Детские болезни. Т.2/ Шабалов Н.П. 2017.
 2. Наследственные болезни обмена веществ/ Угольник Т.С., под ред. Бандажевского Ю. И. 1998.
 3. Histidinemia/ Levi H. Orphanet encyclopedia. 2002, May, 5.
 4. Особенности удаления гистидина из казеина/ Просеков А.Ю., Борисова Г. В., Бессонова О. В. Молочная промышленность. 2012. №4.