|
|
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
A10BB12 Глимепирид.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C, во вторичной упаковке (в картонной пачке).
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Rxlist.com, 2021.
Характеристика вещества
Гипогликемическое средство для перорального применения, производное сульфонилмочевины. Белый или желтовато-белый кристаллический порошок почти без запаха, практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 490,62.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Глимепирид главным образом снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Производные сульфонилмочевины связываются с рецептором сульфонилмочевины в плазматической мембране бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к закрытию АТФ-чувствительного калиевого канала, тем самым стимулируя высвобождение инсулина.
Фармакодинамика.
У здоровых добровольцев время достижения максимального эффекта (Cmin глюкозы в крови) составляло примерно 2-3 ч после приема однократных пероральных доз глимепирида. Эффекты глимепирида на уровни HbA1c, глюкозы в плазме натощак и постпрандиальный уровень глюкозы были оценены в клинических испытаниях ( см Клинические исследования).
Фармакокинетика.
Абсорбция.
Исследования с однократными пероральными дозами глимепирида у здоровых добровольцев и многократными пероральными дозами у пациентов с сахарным диабетом типа 2 показали, что maxCmax достигается через 2-3 ч после приема. При приеме глимепирида во время еды средняя maxCmax и AUC снижались на 8 и 9% соответственно.
Глимепирид не кумулирует в сыворотке после многократного приема. Фармакокинетика глимепирида не отличается у здоровых людей и пациентов с сахарным диабетом типа 2. Клиренс глимепирида после перорального приема не изменяется в диапазоне доз от 1 до 8 мг, что указывает на линейную фармакокинетику.
У здоровых добровольцев внутри- и межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров глимепирида составляла 15-23 и 24-29% соответственно.
Распределение.
После в/в введения здоровым добровольцам Vd - 8,8 л (113 мл/кг), а общий клиренс организма - 47,8 мл/мин. Связывание с белками превышало 99,5%.
Метаболизм.
Глимепирид полностью метаболизируется путем окислительной биотрансформации после в/в или перорального применения. Основными метаболитами являются циклогексилгидроксиметилпроизводное (M1) и карбоксильное производное (M2). Изофермент сYP2C9 цитохрома P450 участвует в биотрансформации глимепирида в M1. M1 далее метаболизируется до M2 одним или несколькими цитозольными ферментами. M2 неактивен. У животных M1 обладает примерно одной третью фармакологической активности глимепирида, но неясно, оказывает ли M1 клинически значимое влияние на уровень глюкозы в крови у человека.
Выведение.
При пероральном приеме 14C-глимепирида тремя здоровыми мужчинами примерно 60% общей радиоактивности выделялось с мочой за 7 дней. На M1 и M2 приходилось 80-90% радиоактивности, выведенной с мочой. Отношение M1 к M2 в моче было приблизительно 3:2 у двух людей и 4:1 у одного человека. Примерно 40% общей радиоактивности было выведено с фекалиями. На M1 и M2 приходилось около 70% (соотношение M1 к M2 было 1:3) радиоактивности, выведенной с фекалиями. Исходное ЛС не было обнаружено в моче или фекалиях. После в/в введения дозы у пациентов не обнаружено значимой билиарной экскреции глимепирида или его метаболита М1.
Особые группы пациентов.
Гериатрические пациенты. Сравнение фармакокинетики глимепирида у пациентов с диабетом типа 2 ≤65 лет и пациентов >65 лет оценивалось в исследовании многократных доз при приеме глимепирида в дозе 6 мг ежедневно. Не было значительных различий в фармакокинетике глимепирида у двух возрастных групп. Средняя AUC в равновесном состоянии у пожилых пациентов была примерно на 13% ниже, чем у более молодых пациентов; средний клиренс с поправкой на массу тела у пожилых пациентов был примерно на 11% выше, чем у более молодых пациентов.
Пол. Не было различий у мужчин и женщин в фармакокинетике глимепирида, когда была сделана поправка на различия в массе тела.
Раса. Не проводилось исследований для оценки влияния расы на фармакокинетику глимепирида, но в плацебо-контролируемых испытаниях глимепирида у пациентов с сахарным диабетом типа 2 снижение HbA1c было сопоставимым у белокожих (n=536), темнокожих (n=63) и латиноамериканцев (n=63).
Нарушение функции почек. В открытом исследовании однократную дозу глимепирида 3 мг применяли у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, оцениваемой по клиренсу креатинина: I группа состояла из 5 пациентов с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина >50 мл/мин), во II группу вошли 3 пациента с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 20-50 мл/мин), а в III группу - 7 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин). Хотя концентрации глимепирида в сыворотке крови снижались по мере снижения функции почек, в III группе средняя AUC для M1 была в 2,3 раза выше и средняя AUC для M2 в 8,6 раза выше, чем соответствующие средние значения AUC в I группе. Кажущийся конечный 1/2T1/2 глимепирида не изменялся, в то время как 1/2T1/2 M1 и M2 увеличивался по мере снижения функции почек. Средняя экскреция с мочой M1 плюс M2 в процентах от дозы снизилась с 44,4% в I группе до 21,9% во II группе и 9,3% в III группе.
Нарушение функции печени. Неизвестно, влияет ли нарушение функции печени на фармакокинетику глимепирида, поскольку фармакокинетика глимепирида не была должным образом оценена у пациентов с нарушением функции печени.
Пациенты с ожирением. Фармакокинетика глимепирида и его метаболитов была измерена в исследовании однократной дозы с участием 28 пациентов с сахарным диабетом типа 2, которые либо имели нормальную массу тела, либо страдали морбидным ожирением. У пациентов с морбидным ожирением maxTmax, клиренс и dVd глимепирида были аналогичны таковым в группе пациентов с нормальной массой тела, а maxCmax и AUC были ниже. Средние значения maxCmax, AUC0-24, AUC0-∞ глимепирида у пациентов с нормальной массой тела и морбидным ожирением составили (547±218) vs (410±124) нг/мл, (3210±1030) vs (2820 ± 1110) нг·ч/мл и (4000±1320) vs (3280±1360) нг·ч/мл соответственно.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Исследования у крыс при дозах до 5000 частей на миллион (ppm) в полноценном корме (примерно в 340 раз выше МРДЧ, исходя из площади поверхности тела) в течение 30 мес не показали каких-либо доказательств канцерогенеза. У мышей применение глимепирида в течение 24 мес приводило к увеличению образования доброкачественной аденомы поджелудочной железы, эффект был дозозависимым и считался результатом хронической стимуляции поджелудочной железы. Не наблюдалось образования аденом у мышей при дозе 320 ppm в полноценном корме или 46-54 мг/кг массы тела/сут. Это примерно в 35 раз больше МРДЧ 8 мг 1 раз в день, исходя из площади поверхности тела.
Глимепирид не проявлял мутагенности в серии in vitro и in vivo тестов (тест Эймса, мутации в соматических клетках, хромосомные аберрации, внеплановый синтез ДНК и микроядерный тест у мышей).
Не выявлено влияния глимепирида на фертильность самцов мышей при экспозиции до 2500 мг/кг (>1700 раз больше МРДЧ, исходя из площади поверхности тела). Глимепирид не влиял на фертильность самцов и самок крыс при применении до 4000 мг/кг (примерно в 4000 раз больше МРДЧ, исходя из площади поверхности тела).
Клинические исследования.
Монотерапия.
В целом 304 пациента с диабетом типа 2, уже получавших терапию производными сульфонилмочевины, приняли участие в 14-недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании по оценке безопасности и эффективности монотерапии глимепиридом. Пациенты прекратили терапию производными сульфонилмочевины, затем начался трехнедельный период вымывания с плацебо с последующей рандомизацией в 1 из 4 групп лечения: плацебо (n=74), глимепирид 1 мг (n=78), глимепирид 4 мг (n=76) и глимепирид 8 мг (n=76). Все пациенты, рандомизированные для приема глимепирида, начали принимать его в дозе 1 мг ежедневно. У пациентов, рандомизированных для приема глимепирида в дозах 4 или 8 мг, было проведено слепое принудительное титрование дозы глимепирида с недельными интервалами, сначала до 4 мг, а затем до 8 мг, пока доза была переносимой, до тех пор, пока не была достигнута рандомизированная доза. Пациенты, рандомизированные для получения дозы 4 мг, достигли назначенной дозы на 2-й нед. Пациенты, рандомизированные для получения дозы 8 мг, достигли назначенной дозы на 3-й нед. После достижения уровня рандомизированной дозы пациенты должны были принимать глимепирид в этой дозе до 14 нед. Примерно 66% пациентов, получавших плацебо, завершили испытание по сравнению с 81% пациентов, получавших глимепирид 1 мг, и 92% пациентов, получавших глимепирид 4 или 8 мг. Лечение глимепиридом в дозах 1, 4 и 8 мг ежедневно обеспечивало статистически значимое улучшение 1cHbA1c по сравнению с плацебо (таблица 1).
Таблица 1.
14-недельное испытание сравнения монотерапии глимепиридом с плацебо у пациентов, ранее получавших терапию производными сульфонилмочевины1.
1 Intent-to-treat population (все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению) с использованием последнего наблюдения в исследовании.
2 Среднее значение по методу наименьших квадратов с поправкой на исходное значение.
3 p ≤0,001.
В целом 249 пациентов, ранее не получавших лечения или получавших ограниченное лечение противодиабетической терапией, были рандомизированы для получения 22-недельного курса лечения или глимепиридом (n=123) или плацебо (n=126) в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании с титрованием дозы. Начальная доза глимепирида составляла 1 мг ежедневно и титровалась в сторону увеличения или уменьшения с 2-недельными интервалами до целевого уровня глюкозы натощак (FPG, fasting plasma glucose) 90-150 мг/дл. Уровни глюкозы в крови как натощак, так и после еды (PPG, postprandial blood glucose) были проанализированы в лаборатории. После 10 нед корректировки дозы пациенты поддерживали оптимальную дозу (1, 2, 3, 4, 6 или 8 мг) в течение оставшихся 12 нед испытания. Лечение глимепиридом обеспечило статистически значимое улучшение 1cHbA1c и FPG по сравнению с плацебо (таблица 2).
Таблица 2.
22-недельное испытание монотерапии глимепиридом в сравнении с плацебо у пациентов, которые ранее не получали лечения или не получали противодиабетическую терапию в последнее время1.
1 Intent-to-treat population (все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению) с использованием последнего наблюдения в исследовании.
2 Среднее значение по методу наименьших квадратов с поправкой на исходное значение.
3 p ≤0,0001.
Глимепирид главным образом снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Производные сульфонилмочевины связываются с рецептором сульфонилмочевины в плазматической мембране бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к закрытию АТФ-чувствительного калиевого канала, тем самым стимулируя высвобождение инсулина.
Фармакодинамика.
У здоровых добровольцев время достижения максимального эффекта (Cmin глюкозы в крови) составляло примерно 2-3 ч после приема однократных пероральных доз глимепирида. Эффекты глимепирида на уровни HbA1c, глюкозы в плазме натощак и постпрандиальный уровень глюкозы были оценены в клинических испытаниях ( см Клинические исследования).
Фармакокинетика.
Абсорбция.
Исследования с однократными пероральными дозами глимепирида у здоровых добровольцев и многократными пероральными дозами у пациентов с сахарным диабетом типа 2 показали, что maxCmax достигается через 2-3 ч после приема. При приеме глимепирида во время еды средняя maxCmax и AUC снижались на 8 и 9% соответственно.
Глимепирид не кумулирует в сыворотке после многократного приема. Фармакокинетика глимепирида не отличается у здоровых людей и пациентов с сахарным диабетом типа 2. Клиренс глимепирида после перорального приема не изменяется в диапазоне доз от 1 до 8 мг, что указывает на линейную фармакокинетику.
У здоровых добровольцев внутри- и межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров глимепирида составляла 15-23 и 24-29% соответственно.
Распределение.
После в/в введения здоровым добровольцам Vd - 8,8 л (113 мл/кг), а общий клиренс организма - 47,8 мл/мин. Связывание с белками превышало 99,5%.
Метаболизм.
Глимепирид полностью метаболизируется путем окислительной биотрансформации после в/в или перорального применения. Основными метаболитами являются циклогексилгидроксиметилпроизводное (M1) и карбоксильное производное (M2). Изофермент сYP2C9 цитохрома P450 участвует в биотрансформации глимепирида в M1. M1 далее метаболизируется до M2 одним или несколькими цитозольными ферментами. M2 неактивен. У животных M1 обладает примерно одной третью фармакологической активности глимепирида, но неясно, оказывает ли M1 клинически значимое влияние на уровень глюкозы в крови у человека.
Выведение.
При пероральном приеме 14C-глимепирида тремя здоровыми мужчинами примерно 60% общей радиоактивности выделялось с мочой за 7 дней. На M1 и M2 приходилось 80-90% радиоактивности, выведенной с мочой. Отношение M1 к M2 в моче было приблизительно 3:2 у двух людей и 4:1 у одного человека. Примерно 40% общей радиоактивности было выведено с фекалиями. На M1 и M2 приходилось около 70% (соотношение M1 к M2 было 1:3) радиоактивности, выведенной с фекалиями. Исходное ЛС не было обнаружено в моче или фекалиях. После в/в введения дозы у пациентов не обнаружено значимой билиарной экскреции глимепирида или его метаболита М1.
Особые группы пациентов.
Гериатрические пациенты. Сравнение фармакокинетики глимепирида у пациентов с диабетом типа 2 ≤65 лет и пациентов >65 лет оценивалось в исследовании многократных доз при приеме глимепирида в дозе 6 мг ежедневно. Не было значительных различий в фармакокинетике глимепирида у двух возрастных групп. Средняя AUC в равновесном состоянии у пожилых пациентов была примерно на 13% ниже, чем у более молодых пациентов; средний клиренс с поправкой на массу тела у пожилых пациентов был примерно на 11% выше, чем у более молодых пациентов.
Пол. Не было различий у мужчин и женщин в фармакокинетике глимепирида, когда была сделана поправка на различия в массе тела.
Раса. Не проводилось исследований для оценки влияния расы на фармакокинетику глимепирида, но в плацебо-контролируемых испытаниях глимепирида у пациентов с сахарным диабетом типа 2 снижение HbA1c было сопоставимым у белокожих (n=536), темнокожих (n=63) и латиноамериканцев (n=63).
Нарушение функции почек. В открытом исследовании однократную дозу глимепирида 3 мг применяли у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, оцениваемой по клиренсу креатинина: I группа состояла из 5 пациентов с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина >50 мл/мин), во II группу вошли 3 пациента с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 20-50 мл/мин), а в III группу - 7 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин). Хотя концентрации глимепирида в сыворотке крови снижались по мере снижения функции почек, в III группе средняя AUC для M1 была в 2,3 раза выше и средняя AUC для M2 в 8,6 раза выше, чем соответствующие средние значения AUC в I группе. Кажущийся конечный 1/2T1/2 глимепирида не изменялся, в то время как 1/2T1/2 M1 и M2 увеличивался по мере снижения функции почек. Средняя экскреция с мочой M1 плюс M2 в процентах от дозы снизилась с 44,4% в I группе до 21,9% во II группе и 9,3% в III группе.
Нарушение функции печени. Неизвестно, влияет ли нарушение функции печени на фармакокинетику глимепирида, поскольку фармакокинетика глимепирида не была должным образом оценена у пациентов с нарушением функции печени.
Пациенты с ожирением. Фармакокинетика глимепирида и его метаболитов была измерена в исследовании однократной дозы с участием 28 пациентов с сахарным диабетом типа 2, которые либо имели нормальную массу тела, либо страдали морбидным ожирением. У пациентов с морбидным ожирением maxTmax, клиренс и dVd глимепирида были аналогичны таковым в группе пациентов с нормальной массой тела, а maxCmax и AUC были ниже. Средние значения maxCmax, AUC0-24, AUC0-∞ глимепирида у пациентов с нормальной массой тела и морбидным ожирением составили (547±218) vs (410±124) нг/мл, (3210±1030) vs (2820 ± 1110) нг·ч/мл и (4000±1320) vs (3280±1360) нг·ч/мл соответственно.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Исследования у крыс при дозах до 5000 частей на миллион (ppm) в полноценном корме (примерно в 340 раз выше МРДЧ, исходя из площади поверхности тела) в течение 30 мес не показали каких-либо доказательств канцерогенеза. У мышей применение глимепирида в течение 24 мес приводило к увеличению образования доброкачественной аденомы поджелудочной железы, эффект был дозозависимым и считался результатом хронической стимуляции поджелудочной железы. Не наблюдалось образования аденом у мышей при дозе 320 ppm в полноценном корме или 46-54 мг/кг массы тела/сут. Это примерно в 35 раз больше МРДЧ 8 мг 1 раз в день, исходя из площади поверхности тела.
Глимепирид не проявлял мутагенности в серии in vitro и in vivo тестов (тест Эймса, мутации в соматических клетках, хромосомные аберрации, внеплановый синтез ДНК и микроядерный тест у мышей).
Не выявлено влияния глимепирида на фертильность самцов мышей при экспозиции до 2500 мг/кг (>1700 раз больше МРДЧ, исходя из площади поверхности тела). Глимепирид не влиял на фертильность самцов и самок крыс при применении до 4000 мг/кг (примерно в 4000 раз больше МРДЧ, исходя из площади поверхности тела).
Клинические исследования.
Монотерапия.
В целом 304 пациента с диабетом типа 2, уже получавших терапию производными сульфонилмочевины, приняли участие в 14-недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании по оценке безопасности и эффективности монотерапии глимепиридом. Пациенты прекратили терапию производными сульфонилмочевины, затем начался трехнедельный период вымывания с плацебо с последующей рандомизацией в 1 из 4 групп лечения: плацебо (n=74), глимепирид 1 мг (n=78), глимепирид 4 мг (n=76) и глимепирид 8 мг (n=76). Все пациенты, рандомизированные для приема глимепирида, начали принимать его в дозе 1 мг ежедневно. У пациентов, рандомизированных для приема глимепирида в дозах 4 или 8 мг, было проведено слепое принудительное титрование дозы глимепирида с недельными интервалами, сначала до 4 мг, а затем до 8 мг, пока доза была переносимой, до тех пор, пока не была достигнута рандомизированная доза. Пациенты, рандомизированные для получения дозы 4 мг, достигли назначенной дозы на 2-й нед. Пациенты, рандомизированные для получения дозы 8 мг, достигли назначенной дозы на 3-й нед. После достижения уровня рандомизированной дозы пациенты должны были принимать глимепирид в этой дозе до 14 нед. Примерно 66% пациентов, получавших плацебо, завершили испытание по сравнению с 81% пациентов, получавших глимепирид 1 мг, и 92% пациентов, получавших глимепирид 4 или 8 мг. Лечение глимепиридом в дозах 1, 4 и 8 мг ежедневно обеспечивало статистически значимое улучшение 1cHbA1c по сравнению с плацебо (таблица 1).
Таблица 1.
14-недельное испытание сравнения монотерапии глимепиридом с плацебо у пациентов, ранее получавших терапию производными сульфонилмочевины1.
| Плацебо (N=74) | Глимепирид | |||
| 1 мг (N=78) | 4 мг (N=76) | 8 мг (N=76) | ||
| HbA1c (%) | ||||
| n=59 | n=65 | n=65 | n=68 | |
| Исходный уровень (среднее) | 8 | 7,9 | 7,9 | 8 |
| Отклонение от исходного уровня (скорректированное среднее2) | 1,5 | 0,3 | −0,3 | −0,4 |
| Отличие от плацебо (скорректированное среднее2) 95% ДИ | −1,21 (−1,5; −0,8) | −1,81 (−2,1; −1,4) | −1,81 (−2,2; −1,5) | |
| Средняя исходная масса тела (кг) | ||||
| n=67 | n=76 | n=75 | n=73 | |
| 85,7 | 84,3 | 86,1 | 85,6 | |
| −2,3 | −0,2 | 0,5 | 1 | |
| 23 (1,4; 2,7) | 2,83 (2,1; 3,5) | 3,23 (2,5; 4) | ||
1 Intent-to-treat population (все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению) с использованием последнего наблюдения в исследовании.
2 Среднее значение по методу наименьших квадратов с поправкой на исходное значение.
3 p ≤0,001.
В целом 249 пациентов, ранее не получавших лечения или получавших ограниченное лечение противодиабетической терапией, были рандомизированы для получения 22-недельного курса лечения или глимепиридом (n=123) или плацебо (n=126) в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании с титрованием дозы. Начальная доза глимепирида составляла 1 мг ежедневно и титровалась в сторону увеличения или уменьшения с 2-недельными интервалами до целевого уровня глюкозы натощак (FPG, fasting plasma glucose) 90-150 мг/дл. Уровни глюкозы в крови как натощак, так и после еды (PPG, postprandial blood glucose) были проанализированы в лаборатории. После 10 нед корректировки дозы пациенты поддерживали оптимальную дозу (1, 2, 3, 4, 6 или 8 мг) в течение оставшихся 12 нед испытания. Лечение глимепиридом обеспечило статистически значимое улучшение 1cHbA1c и FPG по сравнению с плацебо (таблица 2).
Таблица 2.
22-недельное испытание монотерапии глимепиридом в сравнении с плацебо у пациентов, которые ранее не получали лечения или не получали противодиабетическую терапию в последнее время1.
| Плацебо (N=126) | Глимепирид (N=123) | |
| n=97 | n=106 | |
| 9,1 | 9,3 | |
| −1,11 | −2,21 | |
| Отличие от плацебо (скорректированное среднее2) | ||
| 95% ДИ | (−1,5; −0,8) | |
| Масса тела (кг) | n=122 | n=119 |
| 86,5 | 87,1 | |
| −0,9 | 1,8 | |
| 2,7 | ||
| 95% ДИ | (1,9; 3,6) | |
1 Intent-to-treat population (все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению) с использованием последнего наблюдения в исследовании.
2 Среднее значение по методу наименьших квадратов с поправкой на исходное значение.
3 p ≤0,0001.
Показания к применению
|
|
Важные ограничения использования.
Глимепирид не следует применять для лечения сахарного диабета типа 1 или диабетического кетоацидоза, поскольку он не будет эффективен при этих состояниях.
Противопоказания
Реакция гиперчувствительности в анамнезе ( см «Меры предосторожности»).
Производные сульфонамида: у пациентов, у которых развивалась аллергическая реакция на производные сульфонамида, может развиться аллергическая реакция на глимепирид. Не следует применять глимепирид пациентам, у которых в анамнезе есть аллергическая реакция на производные сульфонамида.
Реакции гиперчувствительности. О которых сообщалось. Включают кожные высыпания с/без зуда. А также более серьезные реакции (например. Анафилаксия. Ангионевротический отек. Синдром Стивенса-Джонсона. Одышка ( см «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).
Производные сульфонамида: у пациентов, у которых развивалась аллергическая реакция на производные сульфонамида, может развиться аллергическая реакция на глимепирид. Не следует применять глимепирид пациентам, у которых в анамнезе есть аллергическая реакция на производные сульфонамида.
Реакции гиперчувствительности. О которых сообщалось. Включают кожные высыпания с/без зуда. А также более серьезные реакции (например. Анафилаксия. Ангионевротический отек. Синдром Стивенса-Джонсона. Одышка ( см «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Категория действия на плод по FDA. С.
Адекватных и хорошо контролируемых исследований глимепирида у беременных женщин нет. В исследованиях на животных не было отмечено увеличения частоты врожденных аномалий, но увеличение смертности плодов отмечалось у крыс и кроликов при дозах глимепирида в 50 раз (крысы) и 0,1 раз (кролики) выше МРДЧ (исходя из площади поверхности тела). Эта фетотоксичность, наблюдаемая только при дозах, вызывающих гипогликемию у матери, как полагают, напрямую связана с фармакологическим (гипогликемическим) действием глимепирида и сходна с отмечаемой для других препаратов сульфонилмочевины. Глимепирид следует применять во время беременности только в случае, если возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода. Поскольку данные свидетельствуют о том, что отклонение от нормы уровня глюкозы в крови во время беременности ассоциировано с более высокой частотой врожденных аномалий, терапия при диабете во время беременности должна поддерживать уровень глюкозы в крови как можно ближе к норме.
Нетератогенные эффекты. Сообщалось о длительной тяжелой гипогликемии (от 4 до 10 дней) у новорожденных, матери которых получали препараты сульфонилмочевины во время родов.
Грудное вскармливание.
Неизвестно, экскретируется ли глимепирид в грудное молоко. Во время пре- и постнатальных исследований у крыс значительные концентрации глимепирида присутствовали в грудном молоке самки и в сыворотке детенышей. У потомства крыс, подвергшихся воздействию высоких уровней глимепирида во время беременности и лактации, в постнатальном периоде развивались деформации скелета, состоящие из укорочения, утолщения и изгиба плечевой кости. Было установлено, что эти деформации скелета являются результатом вскармливания детенышей самками, подвергшимися воздействию глимепирида. На основании этих данных у животных и возможной гипогликемии у грудного ребенка следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема глимепирида, принимая во внимание важность ЛС для матери.
Категория действия на плод по FDA. С.
Адекватных и хорошо контролируемых исследований глимепирида у беременных женщин нет. В исследованиях на животных не было отмечено увеличения частоты врожденных аномалий, но увеличение смертности плодов отмечалось у крыс и кроликов при дозах глимепирида в 50 раз (крысы) и 0,1 раз (кролики) выше МРДЧ (исходя из площади поверхности тела). Эта фетотоксичность, наблюдаемая только при дозах, вызывающих гипогликемию у матери, как полагают, напрямую связана с фармакологическим (гипогликемическим) действием глимепирида и сходна с отмечаемой для других препаратов сульфонилмочевины. Глимепирид следует применять во время беременности только в случае, если возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода. Поскольку данные свидетельствуют о том, что отклонение от нормы уровня глюкозы в крови во время беременности ассоциировано с более высокой частотой врожденных аномалий, терапия при диабете во время беременности должна поддерживать уровень глюкозы в крови как можно ближе к норме.
Нетератогенные эффекты. Сообщалось о длительной тяжелой гипогликемии (от 4 до 10 дней) у новорожденных, матери которых получали препараты сульфонилмочевины во время родов.
Грудное вскармливание.
Неизвестно, экскретируется ли глимепирид в грудное молоко. Во время пре- и постнатальных исследований у крыс значительные концентрации глимепирида присутствовали в грудном молоке самки и в сыворотке детенышей. У потомства крыс, подвергшихся воздействию высоких уровней глимепирида во время беременности и лактации, в постнатальном периоде развивались деформации скелета, состоящие из укорочения, утолщения и изгиба плечевой кости. Было установлено, что эти деформации скелета являются результатом вскармливания детенышей самками, подвергшимися воздействию глимепирида. На основании этих данных у животных и возможной гипогликемии у грудного ребенка следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема глимепирида, принимая во внимание важность ЛС для матери.
Побочные эффекты
Следующие серьезные побочные реакции описаны более подробно ниже и в других разделах описания:
- гипогликемия ( см «Меры предосторожности»);
- гемолитическая анемия ( см «Меры предосторожности»).
В клинических испытаниях наиболее частыми побочными реакциями глимепирида были гипогликемия, головокружение, астения, головная боль и тошнота.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.
Примерно 2800 пациентов с сахарным диабетом типа 2 получали глимепирид в контролируемых клинических испытаниях. В этих испытаниях около 1700 пациентов получали глимепирид в течение как минимум 1 года.
В таблице 3 суммированы побочные эффекты, кроме гипогликемии, о которых сообщалось в 11 объединенных плацебо-контролируемых испытаниях, независимо от того, считались ли они возможно или вероятно связанными с исследуемым ЛС. Продолжительность лечения составляла от 13 нед до 12 мес. Приведенные термины представляют которые встречались с частотой ≥5% у пациентов, получавших глимепирид, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.
Таблица 3.
Одиннадцать объединенных плацебо-контролируемых испытаний продолжительностью от 13 нед до 12 мес: побочные эффекты (исключая гипогликемию), возникавшие у ≥5% пациентов, получавших глимепирид, и с большей частотой, чем в группе плацебо1.
1 Дозы глимепирида варьировали от 1 до 16 мг, принимаемых ежедневно.
2 Недостаточно информации, чтобы определить, были ли какие-либо случайные травмы связаны с гипогликемией.
Гипогликемия.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании монотерапии продолжительностью 14 нед пациенты, уже получавшие терапию препаратами сульфонилмочевины, прошли 3-недельный период вымывания, после чего были рандомизированы в группы для получения глимепирида в дозах 1, 4, 8 мг или плацебо. У пациентов, рандомизированных для приема глимепирида 4 или 8 мг, было проведено форсированное титрование с начальной дозы 1 мг до этих конечных доз, если они были переносимы ( см Клинические исследования). Общая частота возможной гипогликемии (определяемая наличием хотя бы одного симптома, который, по мнению исследователя, может быть связан с гипогликемией; одновременное измерение глюкозы не требовалось), составляла 4% для глимепирида 1 мг, 17% для глимепирида 4 мг, 16% для глимепирида 8 мг и 0% для плацебо. Все эти случаи прошли самостоятельно.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании монотерапии продолжительностью 22 нед пациенты получали начальную дозу глимепирида 1 мг или плацебо ежедневно. Дозу глимепирида титровали до целевого уровня глюкозы в плазме натощак 90-150 мг/дл.Конечные суточные дозы глимепирида были 1, 2, 3, 4, 6 или 8 мг ( см Клинические исследования). Общая частота возможной гипогликемии (как определено выше в 14-недельном испытании) для глимепирида vs плацебо составила 19,7 против 3,2%. Все эти случаи прошли самостоятельно.
Повышение массы тела. Глимепирид, как и все производные сульфонилмочевины, может вызывать повышение массы тела ( см Клинические исследования).
Аллергические реакции. В клинических испытаниях аллергические реакции, такие как кожный зуд, эритема, крапивница и кореподобные или макулопапулезные высыпания, наблюдались менее чем у 1% пациентов, получавших глимепирид. Они могут исчезнуть при продолжающемся лечении глимепиридом. Имеются постмаркетинговые отчеты о более серьезных аллергических реакциях (например, одышка, гипотензия, шок) ( см «Меры предосторожности»).
Лабораторные тесты.
Повышение уровня АЛТ в сыворотке. В 11 объединенных плацебо-контролируемых испытаниях глимепирида у 1,9% пациентов, получавших глимепирид, и 0,8% пациентов, получавших плацебо, уровень АЛТ в сыворотке крови превышал верхний предел референсного диапазона более чем в 2 раза.
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены в период постмаркетингового применения глимепирида. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС:
- серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона ( см «Меры предосторожности»);
- гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) и без него ( см «Меры предосторожности»);
- нарушение функции печени (например, при холестазе и желтухе), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности;
- поздняя кожная порфирия, реакции фоточувствительности и аллергический васкулит;
- лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и панцитопения;
- тромбоцитопения (включая тяжелые случаи с числом тромбоцитов менее 10000/мкл) и тромбоцитопеническая пурпура;
- реакции печеночной порфирии и дисульфирамоподобные реакции;
- гипонатриемия и синдром неадекватной секреции АДГ, чаще всего у пациентов, которые принимают другие ЛС или у которых есть медицинские предпосылки, о которых известно, что они вызывают гипонатриемию или увеличивают высвобождени АДГ;
- дисгевзия;
- алопеция.
- гипогликемия ( см «Меры предосторожности»);
- гемолитическая анемия ( см «Меры предосторожности»).
В клинических испытаниях наиболее частыми побочными реакциями глимепирида были гипогликемия, головокружение, астения, головная боль и тошнота.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.
Примерно 2800 пациентов с сахарным диабетом типа 2 получали глимепирид в контролируемых клинических испытаниях. В этих испытаниях около 1700 пациентов получали глимепирид в течение как минимум 1 года.
В таблице 3 суммированы побочные эффекты, кроме гипогликемии, о которых сообщалось в 11 объединенных плацебо-контролируемых испытаниях, независимо от того, считались ли они возможно или вероятно связанными с исследуемым ЛС. Продолжительность лечения составляла от 13 нед до 12 мес. Приведенные термины представляют которые встречались с частотой ≥5% у пациентов, получавших глимепирид, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.
Таблица 3.
Одиннадцать объединенных плацебо-контролируемых испытаний продолжительностью от 13 нед до 12 мес: побочные эффекты (исключая гипогликемию), возникавшие у ≥5% пациентов, получавших глимепирид, и с большей частотой, чем в группе плацебо1.
| Побочный эффект | Глимепирид (N=745), % | Плацебо (N=294), % |
| Головная боль | 8,2 | 7,8 |
| Случайная травма2 | 5,8 | 3,4 |
| Гриппоподобный синдром | 5,4 | 4,4 |
| Тошнота | 5 | 3,4 |
| Головокружение | 5 | 2,4 |
1 Дозы глимепирида варьировали от 1 до 16 мг, принимаемых ежедневно.
2 Недостаточно информации, чтобы определить, были ли какие-либо случайные травмы связаны с гипогликемией.
Гипогликемия.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании монотерапии продолжительностью 14 нед пациенты, уже получавшие терапию препаратами сульфонилмочевины, прошли 3-недельный период вымывания, после чего были рандомизированы в группы для получения глимепирида в дозах 1, 4, 8 мг или плацебо. У пациентов, рандомизированных для приема глимепирида 4 или 8 мг, было проведено форсированное титрование с начальной дозы 1 мг до этих конечных доз, если они были переносимы ( см Клинические исследования). Общая частота возможной гипогликемии (определяемая наличием хотя бы одного симптома, который, по мнению исследователя, может быть связан с гипогликемией; одновременное измерение глюкозы не требовалось), составляла 4% для глимепирида 1 мг, 17% для глимепирида 4 мг, 16% для глимепирида 8 мг и 0% для плацебо. Все эти случаи прошли самостоятельно.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании монотерапии продолжительностью 22 нед пациенты получали начальную дозу глимепирида 1 мг или плацебо ежедневно. Дозу глимепирида титровали до целевого уровня глюкозы в плазме натощак 90-150 мг/дл.Конечные суточные дозы глимепирида были 1, 2, 3, 4, 6 или 8 мг ( см Клинические исследования). Общая частота возможной гипогликемии (как определено выше в 14-недельном испытании) для глимепирида vs плацебо составила 19,7 против 3,2%. Все эти случаи прошли самостоятельно.
Повышение массы тела. Глимепирид, как и все производные сульфонилмочевины, может вызывать повышение массы тела ( см Клинические исследования).
Аллергические реакции. В клинических испытаниях аллергические реакции, такие как кожный зуд, эритема, крапивница и кореподобные или макулопапулезные высыпания, наблюдались менее чем у 1% пациентов, получавших глимепирид. Они могут исчезнуть при продолжающемся лечении глимепиридом. Имеются постмаркетинговые отчеты о более серьезных аллергических реакциях (например, одышка, гипотензия, шок) ( см «Меры предосторожности»).
Лабораторные тесты.
Повышение уровня АЛТ в сыворотке. В 11 объединенных плацебо-контролируемых испытаниях глимепирида у 1,9% пациентов, получавших глимепирид, и 0,8% пациентов, получавших плацебо, уровень АЛТ в сыворотке крови превышал верхний предел референсного диапазона более чем в 2 раза.
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены в период постмаркетингового применения глимепирида. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС:
- серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона ( см «Меры предосторожности»);
- гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) и без него ( см «Меры предосторожности»);
- нарушение функции печени (например, при холестазе и желтухе), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности;
- поздняя кожная порфирия, реакции фоточувствительности и аллергический васкулит;
- лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и панцитопения;
- тромбоцитопения (включая тяжелые случаи с числом тромбоцитов менее 10000/мкл) и тромбоцитопеническая пурпура;
- реакции печеночной порфирии и дисульфирамоподобные реакции;
- гипонатриемия и синдром неадекватной секреции АДГ, чаще всего у пациентов, которые принимают другие ЛС или у которых есть медицинские предпосылки, о которых известно, что они вызывают гипонатриемию или увеличивают высвобождени АДГ;
- дисгевзия;
- алопеция.
Взаимодействие
|
|
Ряд ЛС влияет на метаболизм глюкозы, и может потребоваться корректировка дозы глимепирида и особенно тщательный мониторинг гипогликемии или ухудшения гликемического контроля.
Ниже приведены примеры ЛС, которые могут усиливать глюкозоснижающий эффект производных сульфонилмочевины, включая глимепирид, повышая предрасположенность и/или интенсивность гипогликемии: пероральные гипогликемические средства, прамлинтида ацетат, инсулин, ингибиторы АПФ, H2-антигистаминные средства, фибраты, пропоксифен, пентоксифиллин, аналоги соматостатина, анаболические стероиды и андрогены, циклофосфамид, фенирамидол, гуанетидин, флуконазол, сульфинпиразон, тетрациклины, кларитромицин, дизопирамид, хинолоны и ЛС с высокой степенью связывания с белками, такие как флуоксетин, НПВС, салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, кумарины, пробенецид и ингибиторы МАО. При назначении этих ЛС пациенту, принимающему глимепирид, необходим тщательный мониторинг состояния пациента на предмет развития гипогликемии. При отмене этих ЛС у пациента, принимающего глимепирид, необходим тщательный мониторинг состояния пациента на предмет ухудшения гликемического контроля.
Ниже приведены примеры ЛС, которые могут ослаблять глюкозоснижающий эффект производных сульфонилмочевины, включая глимепирид, что приводит к ухудшению гликемического контроля: даназол, глюкагон, соматропин, ингибиторы протеазы, атипичные нейролептики (например, оланзапин и клозапин), барбитураты, диазоксид, слабительные средства, рифампицин, тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, тиреоидные гормоны, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики (например, эпинефрин, сальбутамол, тербуталин) и изониазид. При назначении этих ЛС пациенту, принимающему глимепирид, необходим тщательный мониторинг состояния пациента на предмет ухудшения гликемического контроля. При отмене этих ЛС у пациента, принимающего глимепирид, необходим тщательный мониторинг состояния на предмет развития гипогликемии.
Бета-адреноблокаторы, клонидин и резерпин могут приводить либо к потенцированию, либо к ослаблению глюкозоснижающего эффекта глимепирида.
Как острое, так и хроническое употребление алкоголя может непредсказуемым образом потенцировать или ослаблять глюкозоснижающее действие глимепирида.
Признаки гипогликемии могут быть ослаблены или отсутствовать у пациентов, принимающих симпатолитики, такие как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин.
Миконазол.
Сообщалось о возможном взаимодействии миконазола при приеме внутрь и производных сульфонилмочевины, приводящем к тяжелой гипогликемии. Неизвестно, происходит ли это взаимодействие с другими ЛФ миконазола.
Взаимодействие, опосредованное изоферментом сYP2C9 цитохрома P450.
Возможно взаимодействие глимепирида и ингибиторов (например, флуконазол) и индукторов (например, рифампицин) изофермента сYP2C9 цитохрома P450. Флуконазол может ингибировать метаболизм глимепирида, вызывая повышение концентрации глимепирида в плазме, что может привести к гипогликемии. Рифампицин может индуцировать метаболизм глимепирида, вызывая снижение концентрации глимепирида в плазме, что может привести к ухудшению гликемического контроля.
Сопутствующее применение колесевелама.
Колесевелам может снижать maxCmax в плазме и общую экспозицию глимепирида при их совместном применении. Однако абсорбция не снижается при применении глимепирида за 4 ч до колесевелама. Поэтому глимепирид следует принимать не менее чем за 4 ч до колесевелама.
Одновременное применение колесевелама и глимепирида приводило к снижению AUC0-∞ и maxCmax глимепирида на 18 и 8% соответственно. При приеме глимепирида за 4 ч до колесевелама не было значимых изменений AUC0-∞ и maxCmax глимепирида (6 и 3% соответственно).
Ацетилсалициловая кислота.
В рандомизированном двойном слепом двухпериодном перекрестном исследовании здоровые добровольцы получали либо плацебо, либо ацетилсалициловую кислоту по 1 г три раза в день в течение всего периода лечения 5 дней. На 4-й день каждого периода исследования испытуемые принимали однократную дозу 1 мг глимепирида. Дозы глимепирида разделяли 14-дневным периодом вымывания. Сочетанное применение ацетилсалициловой кислоты и глимепирида приводило к снижению средней AUC глимепирида на 34% и средней maxCmax глимепирида на 4%.
Циметидин и ранитидин.
В рандомизированном открытом трехстороннем перекрестном исследовании здоровые добровольцы получали либо однократную дозу 4 мг только глимепирида, либо глимепирид с ранитидином (150 мг 2 раза в день в течение 4 дней, глимепирид принимали в 3-й день), или глимепирид с циметидином (800 мг в день в течение 4 дней, глимепирид принимали в 3-й день). Сочетанное применение циметидина или ранитидина с однократной пероральной дозой 4 мг глимепирида не показало значимого изменения абсорбции и распределения глимепирида.
Пропранолол.
В рандомизированном двойном слепом двухпериодном перекрестном исследовании здоровым испытуемым давали либо плацебо, либо пропранолол по 40 мг 3 раза в день в течение всего периода лечения 5 дней. В 4-й день или каждый период исследования испытуемые получали однократную дозу 2 мг глимепирида. Дозы глимепирида разделяли 14-дневным периодом вымывания. Сочетанное применение пропранолола и глимепирида значительно увеличивало maxCmax, AUC и 1/2T1/2 глимепирида на 23, 22 и 15% соответственно и снижало плазменный клиренс (Cl/f) глимепирида на 18%. Выведение M1 и M2 с мочой не изменялось.
Варфарин.
В открытом двустороннем перекрестном исследовании здоровые добровольцы получали 4 мг глимепирида ежедневно в течение 10 дней. Разовые дозы варфарина 25 мг принимали за 6 дней до начала приема глимепирида и на 4-й день приема глимепирида. Одновременное применение глимепирида не изменяло фармакокинетику энантиомеров R- и S-варфарина. Какого-либо изменения связывания варфарина с белками плазмы не наблюдалось. Глимепирид приводил к статистически значимому снижению фармакодинамического ответа на варфарин. Уменьшение средней площади под кривой ПВ и максимальных значений ПВ во время лечения глимепиридом составило 3,3 и 9,9% соответственно и вряд ли будет иметь клиническое значение.
Передозировка
Симптомы. Передозировка глимепирида, как и других производных сульфонилмочевины, может вызвать тяжелую гипогликемию.
Лечение. Легкие эпизоды гипогликемии можно лечить пероральным приемом глюкозы. При тяжелых гипогликемических реакциях требуется неотложная медицинская помощь и немедленное лечение. При тяжелой гипогликемии с комой, судорогами или неврологическими нарушениями возможно в/в введение глюкагона или глюкозы. Может потребоваться постоянное наблюдение и дополнительный прием углеводов, поскольку возможны повторные эпизоды гипогликемии после видимого клинического восстановления ( см «Меры предосторожности).
Лечение. Легкие эпизоды гипогликемии можно лечить пероральным приемом глюкозы. При тяжелых гипогликемических реакциях требуется неотложная медицинская помощь и немедленное лечение. При тяжелой гипогликемии с комой, судорогами или неврологическими нарушениями возможно в/в введение глюкагона или глюкозы. Может потребоваться постоянное наблюдение и дополнительный прием углеводов, поскольку возможны повторные эпизоды гипогликемии после видимого клинического восстановления ( см «Меры предосторожности).
Способ применения и дозы
Внутрь. Дозу устанавливают индивидуально. Рекомендуемая начальная доза - 1-2 мг 1 раз в сутки. Пациентам с повышенным риском развития гипогликемии (например, пожилым людям или пациентам с почечной недостаточностью) следует начинать с дозы 1 мг 1 раз в день ( см «Меры предосторожности»). При необходимости суточная доза может быть постепенно увеличена (на 1-2 мг, в зависимости от гликемического ответа пациента, в течение 1-2 нед). Максимальная доза - 8 мг 1 раз в сутки.
Меры предосторожности применения
|
|
Все препараты сульфонилмочевины, включая глимепирид, могут вызывать тяжелую гипогликемию ( см «Побочные действия»). Способность пациента сосредоточиваться и реагировать может быть нарушена в результате гипогликемии. Эти нарушения могут представлять риск в ситуациях, когда эти способности особенно важны, например при вождении автомобиля или работе с другими механизмами. Тяжелая гипогликемия может привести к потере сознания или судорогам, а также к временному или перманентному нарушению функции мозга или смерти.
Пациенты должны быть обучены распознавать гипогликемию и управлять ею. Следует соблюдать осторожность при назначении и увеличении дозы глимепирида у пациентов, которые могут быть предрасположены к гипогликемии (например, пожилые люди, пациенты с нарушением функции почек, пациенты, принимающие другие противодиабетические средства). Ослабленные или истощенные пациенты, а также пациенты с надпочечниковой, гипофизарной или печеночной недостаточностью особенно восприимчивы к гипогликемическому действию сахароснижающих ЛС. Гипогликемия также чаще возникает при недостаточном потреблении калорий, после тяжелых или продолжительных упражнений или при приеме алкоголя.
Симптомы раннего предупреждения гипогликемии могут быть разными или менее выраженными у пациентов с вегетативной нейропатией, пожилых людей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы или другие симпатолитики. Эти ситуации могут привести к тяжелой гипогликемии до того, как пациент узнает о гипогликемии.
Реакции гиперчувствительности.
Имеются постмаркетинговые сообщения о реакциях гиперчувствительности у пациентов, принимавших глимепирид, включая серьезные реакции, такие как анафилаксия, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона. Если подозревается реакция гиперчувствительности, необходимо незамедлительно прекратитить прием глимепирида, оценить другие потенциальные причины реакции и начать альтернативное лечение диабета.
Гемолитическая анемия.
Производные сульфонилмочевины могут вызывать развитие гемолитической анемии у пациентов с дефицитом Г6ФД. Поскольку глимепирид является производным сульфонилмочевины, необходимо соблюдать осторожность у пациентов с дефицитом Г6ФД и рассмотреть возможность применения альтернативных ЛС. Имеются также постмаркетинговые отчеты о развитии гемолитической анемии у пациентов, получавших глимепирид, которые не знали о дефиците Г6ФД ( см «Побочные действия»).
Повышение риска сердечно-сосудистой смертности при приеме производных сульфонилмочевины.
Сообщалось, что применение пероральных гипогликемических средств ассоциировано с повышенной смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с лечением только диетой или диетой плюс инсулин. Это предупреждение основано на исследовании, проведенном University Group Diabetes Program (UGDP, Диабетическая программа университетской группы) - долгосрочном проспективном клиническом испытании, разработанном для оценки эффективности глюкозоснижающих ЛС в предотвращении или отсрочке сосудистых осложнений у пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом. В исследовании приняли участие 823 пациента, которые были рандомизированы для включения в одну из четырех групп лечения в испытании UGDP. Сообщалось, что пациенты, получавшие от 5 до 8 лет диету плюс фиксированную дозу толбутамида (1,5 г в день), имели показатель сердечно-сосудистой смертности примерно в 2-1/2 раза выше, чем пациенты, применявшие только диету. Значимого увеличения общей смертности не наблюдалось, но использование толбутамида было прекращено из-за увеличения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, что ограничило возможность исследования показать увеличение общей смертности. Несмотря на разногласия относительно интерпретации этих результатов, результаты исследования UGDP предоставляют адекватную основу для этого предупреждения. Пациент должен быть проинформирован о возможных рисках и преимуществах глимепирида, а также об альтернативных режимах терапии. Хотя в это исследование был включен только один препарат из класса сульфонилмочевины (толбутамид), с точки зрения безопасности целесообразно учитывать, что это предупреждение может также относиться к другим пероральным гипогликемическим средствам этого класса ввиду их близкого сходства по механизму действия и химической структуре.
Макрососудистые осложнения.
Не проведено клинических исследований по установлению убедительных доказательств снижения риска макрососудистых осложнений при терапии глимепиридом или любым другим противодиабетическим ЛС.
Применение в педиатрии.
Фармакокинетика, эффективность и безопасность глимепирида были оценены у педиатрических пациентов с диабетом типа 2, как описано ниже. Глимепирид не рекомендуется педиатрическим пациентам из-за его неблагоприятных эффектов на массу тела и гипогликемию.
Фармакокинетика однократной дозы 1 мг глимепирида оценивалась у 30 пациентов с диабетом типа 2 (мужского пола = 7; женского пола = 23) в возрасте от 10 до 17 лет. Средние значения (± SD) AUC (339±203) нг·ч/мл, maxCmax (102±48) нг/мл и 1/2T1/2 (3,1±1,7) ч глимепирида были сопоставимы с накопленными данными у взрослых: AUC0-last (315±96) нг·ч/мл, maxCmax (103±34) нг/мл и 1/2T1/2 (5,3±4,1).
Безопасность и эффективность глимепирида у педиатрических пациентов оценивалась в простом слепом 24-недельном исследовании, в котором 272 пациента (8-17 лет) с сахарным диабетом типа 2 были рандомизированы в группу глимепирида (n=135) или метформина (n=137). Как пациенты, ранее не получавшие лечения (пациенты, которые лечились только диетой и физическими упражнениями в течение как минимум 2 нед до рандомизации), так и ранее леченные пациенты ( которые лечились в предшествующий период или в настоящее время другими пероральными противодиабетическими ЛС в течение не менее 3 мес) были включены в исследование. Пациенты, получавшие пероральные противодиабетические средства на момент включения в исследование, прекратили прием этих ЛС перед рандомизацией без периода вымывания. Прием глимепирида начинали с 1 мг, а затем дозу титровали до 2, 4 или 8 мг (средняя окончательная доза 4 мг) в продолжение 12 нед, ориентируясь на уровень глюкозы в крови натощак, контролируемый самостоятельно, <126 мг/дл. Прием метформина начинали с 500 мг 2 раза в день и дозу титровали до 12 нед до 1000 мг 2 раза в день (средняя окончательная доза 1365 мг).
Через 24 нед общая средняя разница 1cHbA1c между глимепиридом и метформином составила 0,2% в пользу метформина (95% ДИ от −0,3% до +0,6%). Основываясь на этих результатах, исследование не достигло своей основной цели - продемонстрировать сходное снижение 1cHbA1c при приеме глимепирида по сравнению с метформином.
Таблица 4.
Изменение по сравнению с исходным уровнем HbA1c и массы тела у педиатрических пациентов, принимающих глимепирид или метформин.
| Метформин | Глибенкламид | |
| Ранее нелеченные пациенты1 | N=69 | N=72 |
| HbA1c (%) | ||
| Исходный уровень (среднее) | 8,2 | 8,3 |
| Отклонение от исходного уровня (скорректированное по методу наименьших квадратов среднее)2 | −1,2 | −1 |
| Скорректированная разница в лечении3 (95% ДИ) | 0,2 (−0,3; 0,6) | |
| Ранее леченные пациенты1 | N=57 | N=55 |
| HbA1C (%) | ||
| 9 | 8,7 | |
| −0,2 | 0,2 | |
| 0,4 (−0,4; 1,2) | ||
| Масса тела (кг)1 | N=126 | N=129 |
| 67,3 | 66,5 | |
| 0,7 | 2 | |
| 1,3 (0,3; 2,3) | ||
1 Intent-to-treat population (все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению) с использованием перенесенного последнего наблюдения для отсутствующих данных (глимепирид, n=127; метформин, n=126).
2 С поправкой на исходный уровень HbA1С и стадию Таннера.
3 Разница глимепирид-метформин с положительными различиями в пользу метформина.
Профиль побочных реакций у педиатрических пациентов, получавших глимепирид, был аналогичен таковому у взрослых ( см «Побочные действия»).
Гипогликемические явления, подтвержденные уровнем глюкозы в крови <36 мг/дл, наблюдались у 4% педиатрических пациентов, получавших глимепирид, и у 1% педиатрических пациентов, получавших метформин. Один пациент в каждой группе лечения испытал тяжелый эпизод гипогликемии (тяжесть была определена исследователем на основании наблюдаемых признаков и симптомов).
Применение в гериатрии.
В клинических испытаниях глимепирида 1053 из 3491 пациента (30%) были в возрасте >65 лет. Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности у этих пациентов и более молодых пациентов не наблюдалось, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.
Не было значимых различий в фармакокинетике глимепирида у пациентов с диабетом типа 2 в возрасте ≤65 лет (n=49) и >65 лет (n=42) ( см «Фармакология»).
Глимепирид в основном выводится почками. Пациенты пожилого возраста чаще страдают нарушением функции почек. Кроме того, у пожилых людей может быть трудно распознать гипогликемию ( см «Меры предосторожности»). Следует соблюдать осторожность при назначении глимепирида и увеличении его дозы у этой группы пациентов.
Нарушение функции почек.
Чтобы свести к минимуму риск гипогликемии, рекомендуемая начальная доза глимепирида составляет 1 мг в день для всех пациентов с диабетом типа 2 и нарушением функции почек ( см «Меры предосторожности»).
Исследование титрования многократных доз было проведено у 16 пациентов с диабетом типа 2 и нарушением функции почек с использованием доз от 1 до 8 мг в день в течение 3 мес. Исходный сl креатинина составлял 10-60 мл/мин. Фармакокинетика глимепирида оценивалась в исследовании титрования многократных доз, и результаты соответствовали тем, которые наблюдались у пациентов, включенных в исследование однократной дозы. В обоих исследованиях относительный общий клиренс глимепирида увеличивался при нарушении функции почек. Оба исследования также продемонстрировали, что элиминация двух основных метаболитов была снижена у пациентов с нарушением функции почек ( см «Фармакология»).
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Glimepiride.
Реакция гиперчувствительности в анамнезе ( см «Меры предосторожности»).Производные сульфонамида: у пациентов, у которых развивалась аллергическая реакция на производные сульфонамида, может развиться аллергическая реакция на глимепирид. Не следует применять глимепирид пациентам, у которых в анамнезе есть аллергическая реакция на производные сульфонамида.
Реакции гиперчувствительности. о которых сообщалось. включают кожные высыпания с/без зуда. а также более серьезные реакции (например. анафилаксия. ангионевротический отек. синдром Стивенса-Джонсона. одышка ( см «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Glimepiride.
Следующие серьезные побочные реакции описаны более подробно ниже и в других разделах описания:- гипогликемия ( см «Меры предосторожности»);
- гемолитическая анемия ( см «Меры предосторожности»).
В клинических испытаниях наиболее частыми побочными реакциями глимепирида были гипогликемия, головокружение, астения, головная боль и тошнота.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих испытаниях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.
Примерно 2800 пациентов с сахарным диабетом типа 2 получали глимепирид в контролируемых клинических испытаниях. В этих испытаниях около 1700 пациентов получали глимепирид в течение как минимум 1 года.
В таблице 3 суммированы побочные эффекты. кроме гипогликемии. о которых сообщалось в 11 объединенных плацебо-контролируемых испытаниях. независимо от того. считались ли они возможно или вероятно связанными с исследуемым ЛС. Продолжительность лечения составляла от 13 нед до 12 мес. Приведенные термины представляют которые встречались с частотой ≥5% у пациентов. получавших глимепирид. и чаще. чем у пациентов. получавших плацебо.
Таблица 3.
Одиннадцать объединенных плацебо-контролируемых испытаний продолжительностью от 13 нед до 12 мес: побочные эффекты (исключая гипогликемию). возникавшие у ≥5% пациентов. получавших глимепирид. и с большей частотой. чем в группе плацебо1.
| Побочный эффект | Глимепирид (N=745), % | Плацебо (N=294), % |
| Головная боль | 8,2 | 7,8 |
| Случайная травма2 | 5,8 | 3,4 |
| Гриппоподобный синдром | 5,4 | 4,4 |
| Тошнота | 5 | 3,4 |
| Головокружение | 5 | 2,4 |
1 Дозы глимепирида варьировали от 1 до 16 мг, принимаемых ежедневно.
2 Недостаточно информации, чтобы определить, были ли какие-либо случайные травмы связаны с гипогликемией.
Гипогликемия.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании монотерапии продолжительностью 14 нед пациенты. уже получавшие терапию препаратами сульфонилмочевины. прошли 3-недельный период вымывания. после чего были рандомизированы в группы для получения глимепирида в дозах 1. 4. 8 мг или плацебо. У пациентов, рандомизированных для приема глимепирида 4 или 8 мг, было проведено форсированное титрование с начальной дозы 1 мг до этих конечных доз, если они были переносимы ( см Клинические исследования). Общая частота возможной гипогликемии (определяемая наличием хотя бы одного симптома. который. по мнению исследователя. может быть связан с гипогликемией. одновременное измерение глюкозы не требовалось). составляла 4% для глимепирида 1 мг. 17% для глимепирида 4 мг. 16% для глимепирида 8 мг и 0% для плацебо. Все эти случаи прошли самостоятельно.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании монотерапии продолжительностью 22 нед пациенты получали начальную дозу глимепирида 1 мг или плацебо ежедневно. Дозу глимепирида титровали до целевого уровня глюкозы в плазме натощак 90-150 мг/дл.Конечные суточные дозы глимепирида были 1, 2, 3, 4, 6 или 8 мг ( см Клинические исследования). Общая частота возможной гипогликемии (как определено выше в 14-недельном испытании) для глимепирида vs плацебо составила 19,7 против 3,2%. Все эти случаи прошли самостоятельно.
Повышение массы тела. Глимепирид, как и все производные сульфонилмочевины, может вызывать повышение массы тела ( см Клинические исследования).
Аллергические реакции. В клинических испытаниях аллергические реакции. такие как кожный зуд. эритема. крапивница и кореподобные или макулопапулезные высыпания. наблюдались менее чем у 1% пациентов. получавших глимепирид. Они могут исчезнуть при продолжающемся лечении глимепиридом. Имеются постмаркетинговые отчеты о более серьезных аллергических реакциях (например, одышка, гипотензия, шок) ( см «Меры предосторожности»).
Лабораторные тесты.
Повышение уровня АЛТ в сыворотке. В 11 объединенных плацебо-контролируемых испытаниях глимепирида у 1,9% пациентов. получавших глимепирид. и 0,8% пациентов. получавших плацебо. уровень АЛТ в сыворотке крови превышал верхний предел референсного диапазона более чем в 2 раза.
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены в период постмаркетингового применения глимепирида. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС:
- серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона ( см «Меры предосторожности»);
- гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) и без него ( см «Меры предосторожности»);
- нарушение функции печени (например, при холестазе и желтухе), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности;
- поздняя кожная порфирия, реакции фоточувствительности и аллергический васкулит;
- лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и панцитопения;
- тромбоцитопения (включая тяжелые случаи с числом тромбоцитов менее 10000/мкл) и тромбоцитопеническая пурпура;
- реакции печеночной порфирии и дисульфирамоподобные реакции;
- гипонатриемия и синдром неадекватной секреции АДГ. чаще всего у пациентов. которые принимают другие ЛС или у которых есть медицинские предпосылки. о которых известно. что они вызывают гипонатриемию или увеличивают высвобождени АДГ;
- дисгевзия;
- алопеция.