Вориконазол ПСК

• Вориконазол (200 мг)

Противогрибковые средства || Производные триазола

Полные аналоги по веществу

• 2505-27500₽ ≈100% Вифенд
• 3595-3784₽ ≈100% Ворикоз
• 3744₽ ≈100% Вориконазол
• 3900₽ ≈100% Вориконазол Сандоз
• 7592-9471₽ ≈100% Вориконазол Канон

Аналоги по действию

• 63% 29000₽ Релиназол [Позаконазол]
• 56% — Амбизом [Амфотерицин B [липосомальный]]
• 55% 110-115₽ Фунгизон [Амфотерицин B]
• 54% 15800-27500₽ Амфолип [Амфотерицин B [липидный комплекс] и ещё 1Амфотерицин B]
• Показать все

 J02AC03 Вориконазол.

• B49 Микоз неуточненный
• B48.7 Оппортунистические микозы
• B44.7 Диссеминированный аспергиллез
• B44.0 Инвазивный легочный аспергиллез
• B44 Аспергиллез
• B37.8 Кандидоз других локализаций
• B37.7 Кандидозная септицемия
• B37 Кандидоз
• R57.2 Септический шок

 Лиофилизат, для приготовления концентрата, для приготовления раствора для инфузий.
 Плотная лиофилизированная масса или смесь плотной и раскрошенной лиофилизированной массы белого цвета.
 Восстановленный раствор.
 - опалесцирующая от бесцветного до слегка желтоватого цвета жидкость.
 Лиофилизат, для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг.
 По 3400 мг лиофилизата во флакон прозрачного бесцветного стекла I гидролитического класса, укупоренный резиновой пробкой и обкатанный алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой типа «флип‑офф».
 На каждый флакон наклеивают этикетку.
 1 флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
 На пачку из картона может быть нанесена этикетка контрольного вскрытия.

 На 1 флакон:
 Действующее вещество:
 Вориконазол - 200 мг;
 Вспомогательное вещество:
 Бетадекса сульфобутилат натрия - 3200 мг.

 Общая характеристика.
 Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью, его фармакокинетика является нелинейной за счет насыщаемого метаболизма. При повышении дозы вориконазола наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация‑время».
 (AUC_t). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC_t.
 В среднем в 2,5 раза.
 Действие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует действию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг.
 При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) действие сопоставимо с внутривенным введением вориконазола в дозе 4 мг/кг.
 При внутривенном введении или приеме внутрь насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24.
 Если препарат назначается 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6‑му дню у большинства пациентов.
 Всасывание.
 Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь:
 -.
 Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается через 1-2 ч после приема.
 Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров с_max.
 И AUC_t снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH.
 Желудочного сока.
 Распределение.
 Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в тканях.
 Связь с белками плазмы крови составляет 58%.
 Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.
 Метаболизм.
 Согласно данным исследований in vitro.
 Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов сYP2C19,.
 CYP2C9,.
 CYP3A4.
 Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент сYP2C19, имеющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем замедленный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% представителей азиатского происхождения и у 3-5% представителей европеоидной и негроидной рас.
 Установлено, что у пациентов с замедленным метаболизмом вориконазола его AUC_t.
 В среднем в 4 раза больше, чем у гомозиготных пациентов с быстрым метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с быстрым метаболизмом вориконазола его AUC_t.
 В среднем в 2 раза больше, чем у гомозиготных.
 Основным метаболитом вориконазола является N‑оксид, доля которого составляет около 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на клинический эффект вориконазола.
 Выведение.
 Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата.
 После внутривенного введения вориконазола в моче обнаруживается около 80% введенной дозы препарата. Большая часть (>94%) общей дозы вориконазола выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь или внутривенного введения. Период полувыведения (T₁/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг.
 В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т₁/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
 Особые группы пациентов.
 Пожилые пациенты.
 При многократном приеме вориконазола внутрь с_max.
 И AUC_t у здоровых пожилых мужчин (>65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет).
 Значимых различий с_max.
 И AUC_t у здоровых пожилых женщин (>65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) не выявлено.
 Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается.
 Коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста не требуется.
 Дети.
 У детей отмечается большая межиндивидуальная вариабельность, чем у взрослых.
 Сравнение детской и взрослой популяций показало, что предполагаемая AUC_t.
 У детей после введения насыщающей дозы вориконазола 9 мг/кг была сопоставима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг.
 Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг два раза в сутки была также сопоставима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг.
 Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела, в этом случае может быть показано внутривенное введение.
 Полученные данные свидетельствуют о более быстрой элиминации вориконазола у детей по сравнению с взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела.
 У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.
 Нарушение функции почек.
 Выраженность почечной недостаточности не влияет на связь препарата с белками плазмы крови. У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени тяжести (концентрация креатинина в сыворотке крови >220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества - бетадекса сульфобутилата натрия, входящего в состав препарата.
 Нарушение функции печени.
 Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы крови. Сведения о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс с.
 По классификации Чайлд‑Пью) отсутствуют.
 Пол.
 И AUC_t у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет).
 И AUC_t у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (>65 лет) выявлено не было. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100% и 91% выше, чем у мужчин после приема препарата в виде таблеток или суспензии соответственно. Коррекция дозы вориконазола в зависимости от пола не требуется. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сопоставимы.

 Вориконазол - противогрибковое средство широкого спектра действия из группы триазолов.
 Механизм действия препарата связан с ингибированием грибкового цитохрома P₄₅₀, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14a‑метилстирола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома P₄₅₀.
 Грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома P₄₅₀.
 Млекопитающих. Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, в профилактических исследованиях эта взаимосвязь не изучалась. Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.
 In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия:
 -.
 Активен в отношении сandida spp.
 (включая штаммы с. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы с. glabrata.
 И с. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к другим существующим противогрибковым средствам.
 Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus,.
 A. terreus, A. niger, A. nidulans, сandida spp., включая с. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis.
 И С. tropicalis, а также в отношении некоторых штаммов С. dubliniensis,.
 С. inconspicua.
 И С. guilliermondii,.
 Scedosporium spp., включая S. apiospermum.
 И S. prolificans, и Fusarium spp.
 Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., вlastomyces dermatitidis,.
 Blastoschizomyces capitatus,.
 Cladosporium spp., сoccidioides immitis, сonidiobolus coronatus,.
 Cryptococcus neoformans,.
 Exserohilum rostratum,.
 Exophiala spinifera,.
 Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,.
 Paecilomyces lilacinus,.
 Penicillium spp., включая P. marneffei,.
 Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.
 Продемонстрирована активность вориконазола in vitro.
 В отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., вipolaris spp., сladophialophora spp., Histoplasma capsulatum.
 Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.
 Выявлена также активность вориконазола in vitro.
 В отношении сurvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

 -.
 Инвазивный аспергиллез;
 -.
 Кандидемия у пациентов без нейтропении;
 -.
 Лечение тяжелых инвазивных кандидозных инфекций (включая С. krusei);
 -.
 Кандидоз пищевода;
 -.
 Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp.
 И Fusarium spp.
 -.
 Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным препаратам;
 -.
 Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы. Лихорадкой и нейтропенией. Из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Пациенты с рецидивом лейкоза);
 -.
 Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослые и дети старше 12 лет) из группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

 Препарат Вориконазол ПСК следует вводить внутривенно капельно. Препарат не предназначен для болюсного введения. Рекомендуемая скорость инфузии вориконазола составляет 3 мг/кг в час в течение 1-3 часов.
 Перед началом терапии необходимо откорректировать такие нарушения электролитного баланса, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
 Взрослые пациенты.
 Терапию вориконазолом следует начинать с внутривенного введения рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации препарата в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать в течение как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием вориконазола в соответствующей лекарственной форме, при условии, что пациент способен принимать лекарственные препараты внутрь. Учитывая, что биодоступность вориконазола при приеме внутрь достигает 96% ( см раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний возможен переход с внутривенного на пероральное применение вориконазола без коррекции дозы.
 В таблице приведена подробная информация по режиму дозирования вориконазола.

	Внутривенно	Внутрь
		Пациенты с массой тела 40 кг и более	Пациенты с массой тела менее 40 кг
Насыщающая доза. Все показания (первые 24 ч)	6 мг/кг каждые 12 ч	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 ч)
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой	3-4 мг/кг каждые 12 ч	200 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч
Инвазивный аспергиллез. Инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp. Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции	4 мг/кг каждые 12 ч		100 мг
Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении			100 мг каждые 12 ч
Кандидоз пищевода	Не установлено

 Подбор дозы для внутривенного введения.
 При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вориконазол ПСК может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12.
 Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, ее снижают до 3 мг/кг каждые 12.
 Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.
 Профилактика грибковых инфекций у взрослых и детей.
 Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались. Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и в случае лечения в соответствующих возрастных группах.
 Нарушение функции почек.
 У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата бетадекса сульфобутилата натрия. Таким пациентам вориконазол следует назначать только внутрь, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза внутривенного введения превышает потенциальный риск. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина в плазме крови и, в случае ее повышения, следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.
 Вориконазол выводится при проведении гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4‑часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Бетадекса сульфобутилат натрия выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.
 Нарушение функции печени.
 При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных».
 Трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (классы A.
 И в.
 По классификации Чайлд‑Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.
 Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс с.
 По классификации Чайлд‑Пью) препарат следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.
 Пожилые пациенты.
 Коррекция дозы вориконазола у пожилых людей не требуется.
 Применение у детей.
 Безопасность и эффективность вориконазола у детей младше 2 лет не установлены ( см раздел «Противопоказания»). Дети в возрасте от 12 до 14 лет при массе тела >50 кг, а также дети старше 15 лет должны получать вориконазол в дозах, аналогичных применяемым у взрослых. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:

Насыщающая доза (первые 24 ч)	9 мг/кг каждые 12 ч
Поддерживающая доза (после первых 24 ч)	8 мг/кг 2 раза в сутки	9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза 350 мг 2 раза в сутки)

 Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения с учетом возможности пациента принимать пероральные лекарственные препараты.
 Необходимо учитывать, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.
 Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.
 Коррекция дозы у детей.
 При неадекватном клиническом ответе пациента доза препарата может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применялась пероральная доза 350 мг).
 Если ребенок не переносит лечение, возможно снижение дозы вориконазола с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применялась пероральная доза 350 мг).
 Правила приготовления раствора.
 Препарат Вориконазол ПСК в лекарственной форме лиофилизат для приготовления концентрата, для приготовления раствора для инфузий представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения. Содержимое флакона восстанавливают, растворяя в 19 мл стерильной воды для инъекций, и получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего вориконазол в концентрации 10 мг/мл, если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата ( см.
 Таблицу) прибавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии ( см.
 Ниже) и получают раствор, содержащий вориконазол в концентрациях от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл.
 Флакон следует встряхнуть до полного растворения препарата. Допустимо использование только прозрачного раствора, в случае образования крупных частиц раствор следует утилизировать.
 Восстановленный раствор (концентрат) можно хранить в холодильнике не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C.
 В том случае, если он был приготовлен в контролируемых асептических условиях. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно.
 Необходимые объемы концентрата препарата Вориконазол ПСК 10 мг/мл:

Масса тела (кг)	Объем концентрата вориконазола (10 мг/мл), требуемый для:
	Дозы 3 мг/кг (количество флаконов)	Дозы 4 мг/кг (количество флаконов)	Дозы 6 мг/кг (количество флаконов)	Дозы 8 мг/кг (количество флаконов)	Дозы 9 мг/кг (количество флаконов)
10	-	4,0 мл (1)	-	8,0 мл (1)	9,0 мл (1)
15	-	6,0 мл (1)	-	12,0 мл (1)	13,5 мл (1)
20	-		-	16,0 мл (1)	18,0 мл (1)
25-		10,0 мл (1)	-	20,0 мл (1)	22,5 мл (2)
30				24,0 мл (2)	27,0 мл (2)
35	10,5 мл (1)	14,0 мл (1)	21,0 мл (2)	28,0 мл (2)	31,5 мл (2)
40				32,0 мл (2)	36,0 мл (2)
45					40,5 мл (3)
50	15,0 мл (1)		30,0 мл (2)	40,0 мл (2)	45,0 мл (3)
55	16,5 мл (1)	22,0 мл (2)	33,0 мл (2)	44,0 мл (3)	49,5 мл (3)
60				48,0 мл (3)	54,0 мл (3)
65	19,5 мл (1)	26,0 мл (2)	39,0 мл (2)	52,0 мл (3)	58,5 мл (3)
70			42,0 мл (3)	-	-
75				-	-
80				-	-
85	25,5 мл (2)	34,0 мл (2)	51,0 мл (3)	-	-
90				-	-
95	28,5 мл (2)	38,0 мл (2)	57,0 мл (3)	-	-
100			60,0 мл (3)	-	-

 Концентрат можно далее разводить следующими растворами:
 -.
 0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
 -.
 Раствор Рингера лактата для внутривенного введения;
 -.
 5% раствор декстрозы и раствор Рингера лактата для внутривенного введения;
 -.
 5% раствор декстрозы и 0,45% раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
 -.
 5% раствор декстрозы для внутривенного введения;
 -.
 5% раствор декстрозы и 0,15% раствор калия хлорида для внутривенного введения;
 -.
 0,45% раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
 -.
 5% раствор декстрозы и 0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения.
 Готовый к применению раствор (0,5-5 мг/мл) можно хранить не более 3 ч при температуре 20-30 °C.
 Совместимость вориконазола с растворами, помимо указанных выше, неизвестна.

 Ингибиторы или индукторы изофермента цитохрома P₄₅₀.
 (CYP2C19,.
 CYP2C9 и сYP3A4) могут вызывать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.
 Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома P₄₅₀.
 - сYP2C19,.
 CYP2C9 и сYP3A4, - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома P₄₅₀.
 Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:

Лекарственное средство (механизм воздействия)	Взаимодействие. Изменения фармакокинетических параметров (%)	Рекомендации при одновременном применении
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин [субстраты изофермента сYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и, в редких случаях, возникновению желудочковой тахикардии типа «пируэт»	Противопоказано
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома P450]	Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола.
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома P450, ингибитор и субстрат изофермента сYP3A4]
Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки*	сmax эфавиренза ­ 38% AUCt эфавиренза ­ 44% сmax вориконазола ? 61% вориконазола ? 77%	Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано.
Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки*	В сравнении с эфавирензом, 600 мг один раз в сутки: сmax эфавиренза « эфавиренза ­ 17%	Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.
	В сравнении с вориконазолом, 200 мг два раза в сутки: сmax вориконазола ­ 23% вориконазола ? 7%
Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин)	Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентрации данных препаратов в плазме крови и проводить к эрготизму.
Рифабутин [мощный индуктор изоферментов цитохрома P450]
300 мг один раз в сут	сmax вориконазола ? 69% вориконазола ? 78% сmax рифабутина ­ 195% рифабутина ­ 331%
300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)*	сmax вориконазола ­ 104% AUCt вориконазола ­ 87
Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома P450]	сmax вориконазола ? 93% вориконазола ? 96%
Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома P450; ингибитор и субстрат изофермента сYP3A4]
Высокие дозы (400 мг два раза в сутки)	и AUCt ритонавира « вориконазола ? 66% вориконазола ? 82%	Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано.
Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)*	ритонавира ? 25% ритонавира ? 13% вориконазола ? 24% вориконазола ? 39%	Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.
Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома P450; индуктор P‑гликопротеина] 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг)	Согласно данным независимого исследования: AUC0-? вориконазола ? 59%
Эверолимус [субстрат изофермента сYP3A4, P‑гликопротеина]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса.	Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.
Венетоклакс [субстрат сYP3A]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций венетоклакса.	Следует избегать одновременного применения вориконазола и венетоклакса во время титрования дозы венетоклакса. Требуется снижение дозы венетоклакса в фазе постоянной суточной дозы в соответствии с инструкциями по применению препарата; рекомендуется тщательный контроль на предмет обнаружения признаков токсичности.
Налоксегол [субстрат изофермента сYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола.	Одновременное применение не рекомендуется, если доза налоксегола не будет снижена.
Флуконазол (200 мг один раз в сутки) [ингибитор изоферментов сYP2C9, сYP2C19 и сYP3A4]	вориконазола ­ 57% вориконазола ­ 79% Изменения сmax и AUCt флуконазола не установлены.	Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.
Фенитоин [субстрат изофермента сYP2C9 и мощный индуктор цитохрома P450]
300 мг один раз в сутки	вориконазола ? 49% вориконазола ? 69%	Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина.
300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)*	фенитоина ­ 67% фенитоина ­ 81% В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: вориконазола ­ 34% вориконазола ­ 39%	Одновременное применение возможно только в том случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки).
Летермовир [индуктор изоферментов сYP2C9 и сYP2C19]	AUC0-12 вориконазола ? 44% с12 вориконазола ? 51%	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходимо контролировать состояние пациента на предмет снижения эффективности вориконазола.
Антикоагулянты Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [субстрат изофермента сYP2C9]	Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза.	Если пациентам, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов сYP2C9 и сYP3A4]	Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени.
Ивакафтор	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может повышать плазменные концентрации ивакафтора, что моет приводить к повышению риска развития побочных реакций.	Рекомендуется снижение дозы ивакафтора.
Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) [субстраты сYP3A4]	In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента сYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта.	Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.
Толваптан сYP3A]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может повышать значительное повышение плазменных концентраций толваптана.	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и толваптана, рекомендуется снижение дозы толваптана.
Иммунодепрессанты
Сиролимус (2 мг однократно)	Согласно данным независимого исследования: сиролимуса ­ в 6,6 раз AUC0-? сиролимуса ­ в 11 раз	Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.
Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)	циклоспорина ­ 13% циклоспорина ­ 70%	При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью.После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и, при необходимости, увеличить его дозу.
Такролимус (0,1 мг/кг однократно)	такролимуса ­ 117% такролимуса ­ 221%	При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью.После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и, при необходимости, увеличить дозу.
Длительно действующие опиаты
Оксикодон (10 мг однократно)	оксикодона ­ в 1,7 раза оксикодона ­ в 3,6раза	Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом сYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами.
Метадон (32-100 мг один раз в сутки)	R‑метадона (активного метаболита) ­ 31% R‑метадона (активного метаболита) ­ 47% S‑метадона ­ 65% S‑метадона ­ 103%	Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента сYP2C9]		Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП.
Ибупрофен (400 мг однократно)	S‑ибупрофена ­ 20% S‑ибупрофена ­ 100%
Диклофенак (50 мг однократно)	диклофенака ­ 114% диклофенака ­ 78%
Омепразол (40 мг один раз в сутки)* [ингибитор изофермента сYP2C19; субстрат изоферментов сYP2C19 и сYP3A4]	омепразола ­ 116% омепразола ­ 280% вориконазола ­ 15% вориконазола ­ 41% Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента сYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств.	Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза.
Пероральные контрацептивы* [субстраты изофермента сYP3A4, ингибиторы изофермента сYP2C19]	этинилэстрадиола ­ 36% этинилэстрадиола ­ 61% норэтистерона ­ 15% норэтистерона ­ 53% вориконазола ­ 14% вориконазола ­ 46%	Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.
Норэтистерон/ этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки)
Наркотические анальгетики короткого действия		Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с альфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом сYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и, при необходимости, их доза должна быть снижена.
Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона)	алфентанила ­ в 6 раз
Фентанил (5 мкг/кг однократно)	фентанила ­ в 1,34 раза
Статины (например, ловастатин)	Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом сYP3A4, и может приводить к рабдомиолизу.	Следует оценить возможность снижения дозы статинов.
Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид)	Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии.	Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.
Алкалоиды барвинка (например, винкристин, винбластин)	Вориконазол может повышать концентрацию алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность.	Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.
Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)* [ингибитор и субстраты изофермента сYP3A4]	Исследования in vitro >in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола.	Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)* [ингибиторы или индукторы цитохрома P450 и субстраты изофермента сYP3A4]	Исследования in vitro >in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.	Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.
Циметидин (400мг два раза в сутки) [неспецифически ингибирует цитохром P450 и повышает pH желудочного сока]	вориконазола ­ 18% вориконазола ­ 23%	Коррекция дозы не требуется.
Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) P‑гликопротеина]	дигоксина «	дозы не
Индинавир (800 мг три раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента сYP3A4]	индинавира « вориконазола «	дозы не
Антибиотики из группы макролидов Эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор изофермента сYP3A4]	и AUCt вориконазола «	Коррекция дозы не требуется.
Азитромицин (500 мг один раз в сутки)	Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.
Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин‑5? дифосфат‑глюкуронилтрансферазы]	микофеноловой кислоты « микофеноловой кислоты «
Кортикостероиды Преднизолон (60 мг однократно)	преднизолона ­ 11% преднизолона ­ 34%	Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола ( см раздел «Особые указания»).
Ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает pH желудочного сока]	и AUCt Вориконазола «

 Фармакокинетический параметр, основанный на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения, находится внутри («), выше (­) или ниже (?) интервала 80-125%.
 *Взаимное взаимодействие.
 AUC_t, AUC_t и AUC₀-8 - площадь под кривой «концентрация‑время».
 В период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.
 Фармацевтическая несовместимость.
 Вориконазол несовместим с 4,2% раствором натрия гидрокарбоната, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями раствора натрия гидрокарбоната неизвестна.
 Препарат Вориконазол ПСК нельзя вводить одновременно с препаратами крови или растворами электролитов высокой концентрации, даже если для инфузий используются разные катетеры.
 Инфузию препарата Вориконазол ПСК не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами, включая препараты для парентерального питания (Аминофузин 10%.
 Плюс). Однако препарат может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием и с растворами электролитов невысокой концентрации через отдельные катетеры или отдельный вход многоканального катетера.
 Препарат Вориконазол ПСК не следует смешивать с другими лекарственными средствами за исключением перечисленных в разделе «Инструкция по приготовлению раствора для инфузий» ( см раздел «Способ применения и дозы»).

 В клинических исследованиях вориконазола было отмечено 3 случая развития случайной передозировки. Все случаи произошли у пациентов детского возраста, которые получили внутривенную дозу вориконазола, превышающую стандартную до 5 раз. Была отмечена единичная побочная реакция, проявившаяся в виде светобоязни, длившаяся 10 минут.
 Антидот для вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.
 Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, бетадекса сульфобутилат натрия - с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать удалению вориконазола и бетадекса сульфобутилата натрия.

 Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения.
 Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию.
 К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans, С. parapsilosis,.
 С. tropicalis,.
 С. glabrata и С. krusei, при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл.
 Однако,.
 In vitro активность вориконазола против грибов разных видов сandida.
 Не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем для МПК изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода сandida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.
 Выделены клинические штаммы микроорганизмов, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен у пациентов, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность пациентов, которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола, позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.
 Нежелательные явления со стороны сердечно‑сосудистой системы.
 Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT.
 На электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.
 Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально проаритмогенными состояниями:
 -.
 Врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;
 -.
 Кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;
 -.
 Синусовая брадикардия;
 -.
 Существующие аритмии с клиническими проявлениями;
 -.
 Одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT.
 ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
 Электролитные нарушения, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом.
 При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT.
 На ЭКГ при применении однократных доз, превышающих обычную дневную дозу не более, чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось повышения интервала QT.
 На 60 или более мс от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось превышение интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек.
 Гепатотоксичность.
 Частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получающих вориконазол, составляет 13,4%. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночно‑клеточная недостаточность, приводящая с к смерти) у пациентов с серьезными основными заболеваниями.
 Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными новообразованиями кроветворной системы. У пациентов без каких‑либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.
 Мониторинг функции печени.
 Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени у детей и взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения, при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени, частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии, согласно медицинской оценке, не оправдает его дальнейшее применение.
 Зрительные нарушения.
 При лечении вориконазолом примерно у 21% пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия:
 -.
 Затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия.
 Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин.
 При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности.
 Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким‑либо отдаленным последствиям.
 Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения на ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.
 Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.
 По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данными нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.
 Нежелательные явления со стороны почек.
 У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными средствами.
 Мониторинг функции почек.
 Пациентов следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови ( см раздел «Способ применения и дозы»).
 Мониторинг функции поджелудочной железы.
 Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.
 Нежелательные явления со стороны кожи.
 При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь.
 Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса‑Джонсона.
 Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить.
 Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения пациентам (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).
 Длительное лечение.
 У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. В случае возникновения у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи.
 Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.
 Неинфекционный периостит.
 Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.
 Применение у детей.
 Эффективность и безопасность применения вориконазола у детей в возрасте до 2 лет не изучалась. Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 2 лет и старше при постоянном контроле функции печени. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов по сравнению с взрослыми. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 2 до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола.
 Частота фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПКК), у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.
 Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента сYP3A4).
 Польку период полураспада алфентанила при его одновременном введении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.
 Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента сYP3A4).
 Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, метаболизирующихся изоферментом сYP3A4 (гидрокодон), при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
 Фенитоин (мощный индуктор цитохрома P₄₅₀ и субстрат изофермента сYP2C9).
 При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
 Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор изоферментов цитохрома P₄₅₀, ингибитор и субстрат изофермента сYP3A4).
 В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 часа ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
 Рифабутин.
 Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.
 Ритонавир (мощный индуктор цитохрома P₄₅₀, ингибитор и субстрат изофермента сYP3A4).
 Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения ( см.
 Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
 Эверолимус (субстрат изофермента сYP3A4 и P‑гликопротеина).
 Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол существенно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.
 Метадон (субстрат изофермента сYP3A4).
 Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT.
 При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
 Флуконазол (ингибитор изоферментов сYP2C9,.
 CYP2C19 и сYP3A4).
 Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к значительному увеличению с_max.
 И AUC_t вориконазола.
 Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.
 Содержание натрия.
 Извлекаемое из одного флакона препарата количество бетадекса сульфобутилата натрия (3200 мг) соответствует 222,82 мг натрия. Это необходимо учитывать при применении препарата у пациентов, которые придерживаются диеты с пониженным содержанием натрия.
 Реакции, связанные с введением.
 При внутривенном введении вориконазола наблюдаются реакции, связанные с инфузией, в частности, «приливы» крови к коже лица и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения ( см раздел «Побочное действие»).
 Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
 Вориконазол может вызывать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности, управления автомобилем или использование сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

 Отпускают по рецепту.

 При температуре не выше 30 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять препарат по истечении срока годности.

 Особые отметки: