Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
L01XX41 Эрибулин.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Eribulin.
Нет.Использование препарата Eribulin при кормлении грудью.
Беременность.Краткое описание рисков. Результаты исследований по репродукции животных, а также специфическим механизмам действия эрибулина показывают, что при введении беременной женщине препарат может вызывать повреждение плода ( см «Фармакология»). Данные о приеме эрибулина беременными женщинами отсутствуют. В ходе исследования репродукции у животных эрибулин вызывал эмбриофетальную токсичность при введении беременным крысам во время органогенеза в дозах, ниже рекомендуемой дозы для человека. Беременных женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода.
О наличии косвенного риска серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы неизвестно. У населения США в целом расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при подтвержденной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Данные, полученные на животных. В ходе исследования токсичности для эмбрионального и фетального развития беременным крысам в/в вводили эрибулин во время органогенеза (8, 10 и 12-й дни беременности) в дозах, примерно в 0,04, 0,13, 0,43 и 0,64 раза превышающих рекомендуемую дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела. При дозах, в 0,64 раза превышающих рекомендуемую дозу для человека 1,4 мг/м2, наблюдалось увеличение числа выкидышей, а также серьезных патологий развития наружных или мягких тканей плода, включая отсутствие нижней челюсти и языка, желудка и селезенки. Также сообщалось о случаях повышенной эмбриофетальной смертности/резорбции, снижении веса плода и незначительных аномалиях скелета, соответствующих задержке развития, при дозах, равных или превышающих токсичную для матери дозу, составляющую приблизительно 0,43 рекомендуемой дозы для человека.
Кормление грудью.
Краткое описание рисков. Данных о присутствии эрибулина или его метаботлитов в грудном молоке, влиянии эрибулина на грудного ребенка или выработку молока нет. Исследований лактации у животных не проводилось. Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций на эрибулин у грудных детей следует воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения эрибулином и в течение 2 недель после его последней дозы.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Eribulin.
Результаты клинических исследований.Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата неблагоприятных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата. Такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.
Следующие побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:
- нейтропения;
- периферическая невропатия;
- удлинение интервала QT.
В ходе клинических испытаний эрибулин получали 1963 пациента; 467 пациентов из них получали эрибулин в течение 6 мес и дольше. Большинство из 1963 пациентов были женщины (92%), средний возраст - 55 лет (от 17 до 85 лет). Распределение по расовым признакам: 72% - представители европеоидной расы, 4% - представители негроидной расы, 9% - представители монголоидной расы, 3% - прочих.
Метастатический рак молочной железы.
Наиболее частые побочные реакции (≥25%) у получавших эрибулин - нейтропения. Анемия. Астения/патологическая усталость. Алопеция. Периферическая невропатия. Тошнота и запор. Наиболее частые серьезные побочные реакции у получавших эрибулин - нейтропеническая лихорадка (4%) и нейтропения (2%). Наиболее распространенная неблагоприятная реакция, приведшая к отмене введения эрибулина, - периферическая невропатия (5%).
Перечисленные в таблице 4 побочные реакции выявлены у 750 пациентов, принимавших участие в исследовании 1 ( см Клинические исследования). В ходе исследования 1 пациентов произвольно отбирали (в пропорции 2:1) либо в группы введения эрибулина (1,4 мг/м2 в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла), либо в группы монотерапии по выбору врача (контрольная группа). В общей сложности эрибулин получили 503 пациента. А лечение 247 пациентов в контрольной группе заключалось в химиотерапии (всего 97% (антрациклины 10%. Капецитабин 18%. Гемцитабин 19%. Таксаны 15%. Винорелбин 25%. Другие виды химиотерапии 10%) или гормональной терапии (3%). Медианная продолжительность лечения для получавших эрибулин составила 118 дней; для пациентов, получавших контрольную терапию, - 63 дня. В таблице 4 приведены наиболее распространенные неблагоприятные побочные реакции, наблюдавшиеся не менее чем у 10% пациентов в обеих группах.
Таблица 4.
Побочные реакции1, зафиксированные у 10% и более пациентов в ходе исследования 1.
| Побочные реакции | Эрибулин, n=503 | Контрольная группа, n=247 | ||
| Все степени % | ≥ степень 3 | Все степени % | ≥ степень 3 | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы2 | ||||
| Нейтропения | 82% | 57% | 53% | 23% |
| Анемия | 58% | 2% | 55% | 4% |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||||
| Периферическая невропатия3 | 35% | 8% | 16% | 2% |
| Головная боль | 19% | <1% | 12% | <1% |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Астения/патологическая усталость | 54% | 10% | 40% | 11% |
| Пирексия | 21% | <1% | 13% | <1% |
| Воспаление слизистой | 9% | 1% | 10% | 2% |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||||
| Тошнота | 35% | 1% | 28% | 3% |
| Запор | 25% | 1% | 21% | 1% |
| Рвота | 18% | 1% | 18% | 1% |
| Диарея | 18% | 0 | 18% | 0 |
| Нарушения со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани | ||||
| Боль в суставах/боль в мышцах | 22% | <1% | 12% | 1% |
| Боль в пояснице | 16% | 1% | 7% | 2% |
| Боль в костях | 12% | 2% | 9% | 2% |
| Боль в конечности | 11% | 1% | 10% | 1% |
| Нарушения метаболизма и питания | ||||
| Уменьшение веса | 21% | 1% | 14% | <1% |
| Потеря аппетита | 20% | 1% | 13% | 1% |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Одышка | 16% | 4% | 13% | 4% |
| Кашель | 14% | 0 | 9% | 0 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Алопеция | 45% | Н/п4 | 10% | Н/п4 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Инфекция мочевыводящих путей | 10% | 1% | 5% | 0 |
1Тяжесть побочных реакций оценивалась по критериям неблагоприятных событий Национального института рака, версия 4,0.
2На основании лабораторных данных.
3Включает периферическую невропатию, периферическую сенсомоторную невропатию, периферическую моторную невропатию, полиневропатию, периферическую сенсорную невропатию и парестезию.
4Неприменимо (система оценок не определяет степень алопеции >2).
Цитопении.
Нейтропения 3-й степени наблюдалась у 28% (143/503) получавших эрибулин в ходе исследования 1; у 29% (144/503) наблюдалась нейтропения 4-й степени. Нейтропеническая лихорадка наблюдалась у 5% (23/503) пациентов; двое из них (0,4%) от осложнений нейтропенической лихорадки скончались. Снижение дозы из-за нейтропении потребовалось у 12% (62/503) пациентов; прекращение лечения - <1% пациентов. Среднее время до максимального снижения уровня нейтрофилов - 13 дней; среднее время до восстановления после тяжелой нейтропении (<500/мм3) - 8 дней. Тромбоцитопения 3-й степени и выше наблюдалась у 1% (7/503) пациентов. У 19%, получавших эрибулин применялись Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) или ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор).
Периферическая невропатия.
В ходе исследования 1 у 17% участвовавших в нем пациентов изначально наблюдалась периферическая невропатия 1-й степени; у 3% - периферическая невропатия 2-й степени. Снижение дозы из-за периферической невропатии потребовалось у 3% (14/503), получавших эрибулин. У 4% (20/503) пациентов развивалась периферическая моторная невропатия разных степеней; у 2% (8/503) - периферическая моторная невропатия 3-й степени.
Отклонения биохимических показателей функции печени.
Среди пациентов с исходным уровнем АЛТ степени 0 или 1 у 18%, получавших эрибулин, наблюдалось повышение уровня АЛТ 2-й степени или выше. У одного из получавших эрибулин пациентов. У которого в печени не было зафиксировано метастазов. Наблюдалось сопутствующее повышение уровня билирубина и АЛТ 2-й степени. При повторном курсе введения эрибулина указанные отклонения исчезли и не рецидивировали.
Малораспространенные неблагоприятные побочные реакции.
У ≥5% до <10%, получавших эрибулин, были зафиксированы следующие дополнительные побочные реакции.
Со стороны органа зрения. Повышенная слезоточивость.
Желудочно-кишечные нарушения. Расстройство пищеварения, боль в животе, стоматит, сухость во рту.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Периферический отек.
Инфекции и инвазии. Инфекция верхних дыхательных путей.
Нарушения метаболизма и питания. Гипокалиемия.
Со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани. Мышечные спазмы, мышечная слабость.
Со стороны нервной системы. Утрата вкусовой чувствительности, головокружение.
Психические расстройства. Бессонница, угнетенное психическое состояние.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сыпь.
Липосаркома.
Безопасность эрибулина оценивалась в ходе исследования 2 (открытое рандомизированное многоцентровое контролируемое по активному ДВ исследование). Пациенты были рандомизированы (в пропорции 1:1) на получение либо эрибулина в дозе 1,4 мг/м2 в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. Либо дакарбазина в дозах 850 (20%), 1000 (64%) или 1200 (16%) мг/м2 каждые 3 нед. Всего 223 пациента получили эрибулин, а 221 - дакарбазин. Предварительно пациенты должны были пройти как минимум два курса системной химиотерапии. В исследование не включались пациенты с уже имеющейся периферической невропатией не ниже 3-й степени. Зафиксированными метастазами в ЦНС. Повышенным уровнем билирубина в сыворотке или серьезным хроническим заболеванием печени. Инфарктом миокарда в течение последних предшествующих 6 мес. Сердечной недостаточностью II или IV класса по классификации NYHA или требующей лечения сердечной аритмией. Средний возраст пациентов в выборке для оценки безопасности. Получавших эрибулин в ходе исследования 2, - 56 лет (от 24 до 83 лет), 67% - мужчины, 73% - представители европеоидной расы, 3% - негроидной расы, 8% - монголоидной расы, 15% - неуказанной принадлежности; 99% предварительно прошли курс с антрациклином; 99% предварительно прошли не менее 2 курсов терапии. Медианная продолжительность лечения для принимавших эрибулин составила 2,3 мес (от 21 дней до 26 мес) ( см Клинические исследования).
Наиболее частые неблагоприятные побочные реакции (≥25%) у получавших эрибулин были патологическая усталость. Тошнота. Алопеция. Запор. Периферическая невропатия. Боль в животе и пирексия. Наиболее распространенными у получавших эрибулин (≥5%) отклонениями лабораторных показателей 3-4-й степени тяжести были нейтропения, гипокалиемия и гипокальциемия. Наиболее частыми серьезными побочные реакции у получавших эрибулин были нейтропения (4,9%) и пирексия (4,5%). Отмена эрибулина из-за неблагоприятных побочных реакций произошла у 8% пациентов. Наиболее распространенными неблагоприятными побочными реакциями, приведшие к отмене эрибулина, были патологическая усталость и тромбоцитопения (по 0,9% соответственно). У 26% пациентов потребовалось как минимум одно снижение дозы. Наиболее частыми неблагоприятными побочными реакциями, приведшими к снижению дозы, были нейтропения (18%) и периферическая невропатия (4,0%).
В таблице 5 обобщены данные о частоте неблагоприятных побочных реакций, наблюдавшихся по крайней мере у 10% пациентов, получавших эрибулин в ходе исследования 2.
Таблица 5.
Побочные реакции1, проявившиеся у ≥10% (всех степеней) получавших эрибулин чаще, чем в группе лечения дакарбазином (разница между группами - ≥5% для всех степеней, ≥2% - для степеней 3 и 4) (исследование 2)2.
| Побочная реакция | Эрибулин, n=223 | Дакарбазин, n=221 | ||
| Все степени % | Степени 3 или 4 | Все степени % | Степени 3 или 4 | |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||||
| Периферическая невропатия3 | 29% | 3,1% | 8% | 0,5% |
| Головная боль | 18% | 0% | 10% | 0% |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Пирексия | 28% | 0,9% | 14% | 0,5% |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||||
| Запор | 32% | 0,9% | 26% | 0,5% |
| Боль в области живота4 | 29% | 1,8% | 23% | 4,1% |
| Стоматит | 14% | 0,9% | 5% | 0,5% |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Алопеция | 35% | Н/п5 | 2,7% | Н/п5 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Инфекция мочевыводящих путей | 11% | 2,2% | 5% | 0,5% |
1Тяжесть побочных реакций оценивалась по критериям неблагоприятных событий Национального института рака, редакция 4,03 (NCI сTCAE, ред. 4,03).
2Данные по безопасности, полученные в ходе одного из исследований, в котором приняли участие шесть пациентов, учтены не были.
3Включает периферическую невропатию, периферическую сенсомоторную невропатию, периферическую моторную невропатию, полиневропатию, периферическую сенсорную невропатию и парестезию.
4Боль в области живота включает собственно боль в области живота, боль в нижней части живота и неприятные ощущения в животе.
5Неприменимо (система оценок не определяет степень алопеции >2).
Прочие клинически значимые побочные реакции, зафиксированные у ≥10% получавших эрибулин.
Желудочно-кишечные нарушения. Тошнота (41%); рвота (19%), диарея (17%).
Общие нарушения и реакции в месте введения. Астения/патологическая усталость (62%); периферический отек (12%).
Нарушения метаболизма и питания. Пониженный аппетит (19%).
Со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани. Боль в суставах/боль в мышцах (16%); боль в пояснице (16%).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель (18%).
Малораспространенные неблагоприятные побочные реакции.
У ≥5% до <10% получавших эрибулин были зафиксированы следующие клинически значимые дополнительные побочные реакции.
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Со стороны органа зрения: повышенная слезоточивость.
Желудочно-кишечные нарушения. Расстройство пищеварения.
Нарушения метаболизма и питания. Гипергликемия.
Со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани: мышечные спазмы, костно-мышечная боль.
Со стороны нервной системы: головокружение, утрата вкусовой чувствительности.
Психические расстройства. Бессонница, паническая атака.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: боль в ротоглотке.
Со стороны сосудов: гипотония.
Таблица 6.
Отклонения лабораторных показателей. Проявившиеся у ≥10% (всех степеней) пациентов. Получавших эрибулин. Чаще. Чем в группе приема дакарбазина (разница между группами - ≥5% для всех степеней, ≥2% - для степеней 3 и 4)1 (исследование 2)2.
| Отклонение лабораторных показателей | Эрибулин | Дакарбазин | ||
| Все степени % | Степени 3 или 4 | Все степени % | Степени 3 или 4 | |
| Общий анализ крови | ||||
| Анемия | 70% | 4,1% | 52% | 6% |
| Нейтропения | 63% | 32% | 30% | 8,9% |
| Химический анализ | ||||
| Повышение уровня АЛТ | 43% | 2,3% | 28% | 2,3% |
| Повышение уровня АСТ | 36% | 0,9% | 16% | 0,5% |
| Гипокалиемия | 30% | 5,4% | 14% | 2,8% |
| Гипокальциемия | 28% | 5% | 18% | 1,4% |
| Гипофосфатемия | 20% | 3,2% | 11% | 1,4% |
1Частота проведения каждого теста рассчитывалась на основе количества пациентов. У которых проводилось измерение как изначально. Так и по крайней мере один раз в ходе исследования. А также у которых по сравнению с исходными данными фиксировалось повышение по крайней мере на 1 балл. Группа эрибулина (диапазон 221-222) и группа дакарбазина (диапазон 214-215).
2Результаты лабораторных исследований оценивались в соответствии с NCI сTCAE, ред. 4,03.
Опыт пострегистрационного применения.
В ходе пострегистрационного применения эрибулина выявлены следующие побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их к экспозиции препарата не всегда возможно.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Лимфопения.
Желудочно-кишечные нарушения. Панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Токсическое поражение печени.
Со стороны иммунной системы. Лекарственная непереносимость.
Инфекции и инвазии. Воспаление легких, сепсис/сепсис на фоне нейтропении.
Нарушения метаболизма и питания. Гипомагниемия, обезвоживание.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Интерстициальное поражение легких.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Зуд, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.