Стиглатра

• Эртуглифлозин (15 мг)

Гипогликемические синтетические и другие средства

 A10BK04 Эртуглифлозин.

• E11 Инсулинонезависимый сахарный диабет

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
действующее вещество:
эртуглифлозина L-пироглутаминовой кислоты 6,477/19,431 мг эртуглифлозина	5/15 мг
эквивалентно 5/15 мг эртуглифлозина
вспомогательные вещества: МКЦ PH-102; лактозы моногидрат; карбоксиметилкрахмал натрия (тип А); магния стеарат
пленочное покрытие табл. 5 мг : Опадрай II розовый 33G150000 (состав Опадрая II розового 33G150000: гипромеллоза 2910/гипромеллоза 6сР, лактозы моногидрат, макрогол/ПЭГ 3350, триацетин, титана диоксид, краситель железа оксид красный)
пленочное покрытие табл. 15 мг: Опадрай II красный 33G15398 (состав опадрая II красного 33G15398: гипромеллоза 2910/гипромеллоза 6сР, лактозы моногидрат, макрогол/ПЭГ 3350, триацетин, титана диоксид, краситель железа оксид красный)

 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг. Розовые двояковыпуклые, треугольной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «701» на одной стороне, гладкие на другой стороне.
 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг. Коричнево-красные двояковыпуклые таблетки треугольной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «702» на одной стороне, гладкие на другой стороне.
 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 15 мг.
 По 7 таблеток в блистере из Ал/ПВХ/оПА/Ал. По 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
 По 10 таблеток в блистере из Ал/ПВХ/оПА/Ал. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
 С целью контроля первого вскрытия на картонную пачку наклеивают стикеры.

 Фармакологическое действие -.
 Гипогликемическое.

 Механизм действия. Натрийзависимый переносчик глюкозы 2-го типа (НГЛТ2) является преобладающим транспортером, отвечающим за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. Эртуглифлозин является мощным, селективным и обратимым ингибитором НГЛТ2. Ингибируя НГЛТ2, эртуглифлозин уменьшает почечную реабсорбцию отфильтрованной глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем самым увеличивая выведение глюкозы почками.
 Выведение глюкозы почками и объем мочи. Дозозависимое увеличение количества глюкозы, выводимой почками, наблюдалось у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа после приема однократной и многократных доз эртуглифлозина. Моделирование взаимосвязи «доза-ответ» показало, что эртуглифлозин в дозах 5 и 15 мг приводит почти к максимальному выведению глюкозы почками у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, обеспечивая 87 и 96% от максимального ингибирования соответственно.

 Фармакокинетические параметры эртуглифлозина являются сходными у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Средние равновесные значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (maxC_max) в плазме крови составили соответственно 398 нг·ч/мл и 81 нг/мл при применении эртуглифлозина 5 мг один раз в сутки, 1193 нг·ч/мл и 268 нг/мл при применении эртуглифлозина 15 мг один раз в сутки.
 Равновесное состояние достигается через 4-6 дней приема эртуглифлозина один раз в сутки. Эртуглифлозин не характеризуется зависящими от времени фармакокинетическими параметрами и накапливается в плазме крови до 10-40% после многократного приема.
 Всасывание. После однократного приема внутрь эртуглифлозина в дозах 5 и 15 мг maxC_max эртуглифлозина в плазме крови (медиана значения времени достижения с_max - Т_mах) достигается через 1 час после приема препарата натощак. С_mах и AUC эртуглифлозина в плазме крови возрастают дозопропорционально после однократного приема доз от 0,5 до 300 мг и после многократного приема доз от 1 до 100 мг. После приема внутрь эртуглифлозина в дозе 15 мг абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100%.
 Прием эртуглифлозина вместе с пищей с высоким содержанием жиров и высоким содержанием калорий снижает С_mах эртуглифлозина на 29% и увеличивает Т_mах на 1 час, но не влияет на AUC по сравнению с приемом препарата натощак.
 Наблюдаемое влияние пищи на фармакокинетические параметры эртуглифлозина не считается клинически значимым, и эртуглифлозин можно принимать независимо от приема пищи. В клинических исследованиях 3-й фазы эртуглифлозин назначали независимо от приема пищи. Эртуглифлозин является субстратом транспортеров р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
 Распределение. Средний объем распределения эртуглифлозина в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет 86 л. Степень связывания эртуглифлозина с белками плазмы составляет 93,6% и не зависит от концентрации эртуглифлозина в плазме крови. Степень связывания эртуглифлозина с белками плазмы крови значимо не изменяется у пациентов с нарушением функции почек или печени. Отношение концентраций эртуглифлозина в крови к концентрации в плазме составляет 0,66.
 Эртуглифлозин не является субстратом транспортеров органических анионов (ОАТ1, ОАТ3), транспортеров органических катионов (ОСТ1, ОСТ2) или полипептидов, транспортирующих органические анионы (ОАТР1В1, ОАТР1В3) in vitro >in vitro.
 Метаболизм. Метаболизм является основным механизмом клиренса для эртуглифлозина. Основным метаболическим путем для эртуглифлозина является UGT1A9- и UGT2В7-опосредованное О-глюкуронирование с образованием двух глюкуронидов, которые фармакологически неактивны в клинически значимых концентрациях. сYP-опосредованный (окислительный) метаболизм эртуглифлозина минимален (12%).
 Выведение. Средний системный клиренс эртуглифлозина из плазмы крови после внутривенного введения дозы 100 мкг составил 11 л/час. На основании популяционного фармакокинетического анализа средний период полувыведения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек составил 17 часов. После приема внутрь раствора [^14С] -эртуглифлозина здоровыми добровольцами приблизительно 41 и 50% связанного с препаратом радиоактивного изотопа выводились через кишечник и почками соответственно. Только 1,5% принятой дозы выводилось из организма в виде неизмененного эртуглифлозина почками и 34% в виде неизмененного эртуглифлозина через кишечник, что, вероятно, связано с желчной экскрецией глюкуронидных метаболитов и их последующим гидролизом до исходного вещества.
 Особые группы пациентов.
 Нарушение функции почек. В клиническом фармакологическом исследовании 1-й фазы у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и легкой, средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) после однократного приема 15 мг эртуглифлозина значения AUC эртуглифлозина в среднем увеличивались в ≤1,7 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эти увеличения AUC эртуглифлозина не расцениваются как клинически значимые. Не зарегистрировано клинически значимых различий в значениях maxC_max эртуглифлозина среди групп пациентов с различной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы почками снижалась по мере нарастания степени тяжести нарушения функции почек. Степень связывания эртуглифлозина с белками плазмы крови не изменялась у пациентов с нарушением функции почек.
 Печеночная недостаточность. Средняя степень печеночной недостаточности (по классификации Чайлд-Пью) не приводила к увеличению экспозиции эртуглифлозина. Значение AUC эртуглифлозина снижалось приблизительно на 13%, а значение с_{maxснижалось} приблизительно на 21% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Это уменьшение экспозиции эртуглифлозина не расценивается как клинически значимое. Отсутствует опыт клинического применения эртуглифлозина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью). Степень связывания эртуглифлозина с белками плазмы крови не изменялась у пациентов с умеренным нарушением функции печени.
 Дети. Фармакокинетика эртуглифлозина у детей не изучалась.
 Влияние возраста, массы тела, пола и расы. В популяционном фармакокинетическом анализе не было отмечено клинически значимого влияния возраста, массы тела, пола и расы на фармакокинетику эртуглифлозина.
 Взаимодействие лекарственных средств.
 Оценка эртуглифлозина in vitro. В исследованиях in vitro >in vitro эртуглифлозин и глюкурониды эртуглифлозина не ингибировали и не инактивировали 1А2, 2С9, 2С19, 2С8, 2В6, 2D6 или 3А4 изоферменты цитохрома 450 (CYP) и не индуцировали 1А2, 2В6 или 3А4 сYP. Эртуглифлозин и глюкурониды эртуглифлозина не ингибировали активность УДФ-глюкуронозилтрансфераз (UGT) 1А6, 1А9 или 2В7 in vitro >in vitro. Эртуглифлозин был слабым ингибитором UGT 1А1 и 1А4 in vitro >in vitro в более высоких концентрациях, не имеющих клинической значимости. Глюкурониды эртуглифлозина не оказывали влияния на эти изоформы. В целом влияние эртуглифлозина на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов, которые выводятся этими ферментами, представляется маловероятным. Эртуглифлозин и глюкурониды эртуглифлозина значимо не ингибируют P-gp, транспортеры ОСТ2, ОАТ1 или ОАТ3 или транспортирующие полипептиды ОАТР1В1 и ОАТР1В3 в клинически значимых концентрациях in vitro >in vitro. В целом, влияние эртуглифлозина и глюкуронидов эртуглифлозина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных препаратов, являющихся субстратами этих транспортеров, представляется маловероятным.

 Препарат Стиглатра показан к применению у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в возрасте 18 лет и старше в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля:
 В качестве монотерапии у пациентов, которым применение метформина не показано из-за непереносимости или противопоказаний;
 В качестве комбинированной терапии с метформином. Производными сульфонилмочевины. Ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) (в тч в комбинации с метформином) и препаратами инсулина при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии.

 Внутрь.
 Способ применения. Препарат Стиглатра следует принимать перорально один раз в сутки утром, независимо от приема пищи. В случае проблем с проглатыванием таблетку можно разломить или измельчить, препарат выпускается в лекарственной форме немедленного высвобождения.
 Режим дозирования. Рекомендуемая начальная доза препарата Стиглатра составляет 5 мг один раз в сутки утром, независимо от приема пищи. У пациентов, хорошо переносящих препарат Стиглатра 5 мг один раз в сутки, доза может быть увеличена до 15 мг один раз в сутки, если необходимо усиление гликемического контроля. При применении эртуглифлозина в комбинации с инсулином или препаратом секретагогом инсулина может потребоваться применение более низких доз инсулина или препарата секретагога инсулина, чтобы снизить риск возникновения гипогликемии. У пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) рекомендуется скорректировать это состояние до начала применения эртуглифлозина. В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно скорее после того, как пациент вспомнит об этом. Не следует принимать две дозы препарата Стиглатра в один день.
 Особые группы пациентов.
 Нарушение функции почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек до начала терапии препаратом Стиглатра и периодически во время лечения. Пациентам с рСКФ меньше 60 мл/мин/1,73 м² или клиренсом креатинина меньше 60 мл/мин не рекомендуется начинать терапию препаратом Стиглатра. Прием препарат Стиглатра следует прекратить, если рСКФ устойчиво меньше 45 мл/мин/1,73 м² или клиренс креатинина устойчиво меньше 45 мл/мин. Препарат Стиглатра не следует применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) или у пациентов, находящихся на диализе, поскольку ожидается, что препарат будет неэффективным у этих пациентов.
 Печеночная недостаточность. Корректировка дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Применение эртуглифлозина не изучалось у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и не рекомендуется у данной группы пациентов.
 Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Корректировка дозы эртуглифлозина в зависимости от возраста не требуется. Следует принимать во внимание функцию почек и риск снижения ОЦК. Опыт применения препарата Стиглатра у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничен.
 Дети.
 Безопасность и эффективность эртуглифлозина у детей в возрасте до 18 лет не изучены. Данные отсутствуют.

 Фармакодинамическое взаимодействие.
 Диуретики. Эртуглифлозин может усиливать диуретический эффект диуретиков и увеличивать риск обезвоживания и гипотензии.
 Инсулин и препараты-секретагоги инсулина. Известно, что инсулин и препараты-секретагоги инсулина (например, препараты сульфонилмочевины) вызывают гипогликемию. Эртуглифлозин может увеличить риск гипогликемии при применении в комбинации с инсулином и/или препаратами-секретагогами инсулина. В связи с этим может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата-секретагога инсулина, чтобы снизить риск возникновения гипогликемии при их применении в комбинации с эртуглифлозином.
 Фармакокинетическое взаимодействие.
 Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику эртуглифлозина. Метаболизм с участием изоферментов UGT1А9 и UGT2B7 является основным механизмом клиренса эртуглифлозина. Исследования по изучению взаимодействия с участием здоровых добровольцев при применении однократной дозы позволяют сделать предположение о том, что ситаглиптин, метформин, глимепирид или симвастатин не изменяют фармакокинетику эртуглифлозина. Введение многократных доз рифампицина (индуктора UGT и сYP) снижает AUC и С_mах эртуглифлозина на 39 и 15% соответственно. Это снижение экспозиции не считается клинически значимым, и поэтому корректировка дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта от взаимодействия с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается. Влияние ингибиторов UGT на фармакокинетику эртуглифлозина не изучалось в клинических условиях, но возможное увеличение экспозиции эртуглифлозина вследствие ингибирования UGT не считается клинически значимым.
 Влияние эртуглифлозина на фармакокинетику других лекарственных препаратов. Исследования по изучению взаимодействия с участием здоровых добровольцев позволяют сделать предположение, что эртуглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, метформина и глимепирида. Совместное применение симвастатина и эртуглифлозина привело к увеличению AUC и С_mах симвастатина на 24 и 19% соответственно и к увеличению AUC и С_mах симвастатиновой кислоты на 30 и 16% соответственно. Механизм незначительного повышения параметров симвастатина и симвастатиновой кислоты неизвестен и не является результатом ингибирования ОАТР эртуглифлозином. Такое повышение не расценивается как клинически значимое.

 При применении перорально однократных доз до 300 мг и многократных доз до 100 мг ежедневно в течение 2 недель у здоровых добровольцев не было выявлено никаких признаков токсичности эртуглифлозина. Не было выявлено никаких потенциальных острых симптомов и признаков передозировки.
 В случае передозировки следует применять обычные поддерживающие меры (например. Удалить невсосавшееся вещество из желудочно-кишечного тракта. Осуществлять клинический мониторинг и назначить поддерживающее лечение) на основании клинического состояния пациента. Удаление эртуглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

 Гипотензия/снижение ОЦК. Эртуглифлозин вызывает осмотический диурез, который может привести к сокращению внутрисосудистого объема. В связи с этим после начала приема препарата Стиглатра может наблюдаться симптоматическая гипотензия, особенно у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ меньше 60 мл/мин/1,73 м² или клиренсом креатинина меньше 60 мл/мин), пациентов пожилого возраста (≥65 лет), пациентов, принимающих диуретики или у пациентов, получающих антигипертензивную терапию с гипотензией в анамнезе. Прежде чем начинать терапию препаратом Стиглатра, необходимо оценить состояние ОЦК и при необходимости провести его коррекцию. Следует осуществлять наблюдение за признаками и симптомами после начала терапии.
 В силу своего механизма действия эртуглифлозин индуцирует осмотический диурез, повышает концентрацию креатинина сыворотки и снижает рСКФ. Повышение концентрации креатинина сыворотки и снижение рСКФ были более выражены у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести.
 При наличии состояний, которые могут привести к потере жидкости (например, при наличии заболевания желудочно-кишечного тракта), рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг состояния ОЦК и концентрации электролитов у пациентов, получающих эртуглифлозин (например, проводить физикальное обследование, измерять артериальное давление, осуществлять лабораторную диагностику, включая определение гематокрита). Следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии эртуглифлозином до момента, когда потеря жидкости будет скорректирована.
 Диабетический кетоацидоз (ДКА). Редкие случаи ДКА, включая жизнеугрожающие и летальные случаи, были зарегистрированы в клинических исследованиях и в пострегистрационный период у пациентов, получавших терапию ингибиторами НГЛТ2. Случаи ДКА были зарегистрированы в клинических исследованиях с применением эртуглифлозина. В ряде случаев наблюдалось нетипичное развитие состояния с только умеренно повышенными значениями концентрации глюкозы в крови (ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл). Неизвестно, может ли ДКА чаще возникать при приеме более высоких доз эртуглифлозина. Следует оценить риск развития диабетического кетоацидоза при наличии неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. При наличии таких симптомов следует немедленно обследовать пациентов на предмет кетоацидоза, независимо от концентрации глюкозы в крови.
 У пациентов с подозрением на ДКА или с диагностированным ДКА лечение эртуглифлозином следует немедленно прекратить.
 Лечение пациентов, госпитализированных для проведения обширных хирургических процедур или в связи с серьезными острыми заболеваниями, должно быть прервано. В обоих случаях лечение эртуглифлозином может быть возобновлено после стабилизации состояния пациента.
 Перед началом терапии эртуглифлозином следует учесть факторы в анамнезе пациента, которые могут предрасполагать к кетоацидозу.
 К пациентам с повышенным риском развития ДКА относятся пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток (например, пациенты с диабетом 2-го типа с низкой концентрацией С-пептида или латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты с состояниями, которые приводят к ограничению приема пищи или тяжелой дегидратации, пациенты, которым снизили дозы инсулина, и пациенты, которым требуется повышение доз инсулина в связи с острыми заболеваниями, хирургической операцией или злоупотреблением алкоголем. У данной категории пациентов ингибиторы НГЛТ2 следует применять с осторожностью.
 Возобновление терапии ингибитором НГЛТ2 у пациентов с ДКА в анамнезе на фоне терапии НГЛТ2 не рекомендуется, за исключением случаев, когда четко установлен и устранен другой провоцирующий фактор.
 Безопасность и эффективность эртуглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа не установлена, и эртуглифлозин не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Ограниченные данные клинических исследований позволяют сделать предположение о том, что ДКА возникает часто при лечении ингибиторами НГЛТ2 пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.
 Ампутации нижних конечностей. В долгосрочных клинических исследованиях с применением другого ингибитора НГЛТ2 наблюдалось увеличение случаев ампутаций нижних конечностей (главным образом пальцев ног). Неизвестно, является ли это класс-эффектом. Как и всем пациентам с сахарным диабетом, пациентам, получающим терапию эртуглифлозином, важно давать рекомендации по вопросам регулярного профилактического ухода за ногами.
 Нарушение функции почек. Поскольку эффективность эртуглифлозина зависит от функции почек, эффективность снижается у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и, вероятно, отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.
 Препарат Стиглатра не следует начинать применять у пациентов с рСКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м² или клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин. Прием препарата Стиглатра следует прекратить, если рСКФ стабильно меньше 45 мл/мин/1,73 м² или клиренс креатинина стабильно меньше 45 мл/мин, в связи со снижением эффективности.
 Рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек следующим образом:
 - до начала применения эртуглифлозина и периодически на протяжении лечения;
 - чаще у пациентов с рСКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м² или клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин.
 Гипогликемия при одновременном применении с инсулином или препаратами-секретагогами инсулина. Эртуглифлозин может повышать риск гипогликемии при использовании в комбинации с инсулином и/или препаратом-секретагогом инсулина, которые могут вызывать гипогликемию. В связи с этим может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата-секретагога инсулина, чтобы минимизировать риск возникновения гипогликемии при их использовании в комбинации с эртуглифлозином.
 Грибковые инфекции половых органов. Эртуглифлозин повышает риск возникновения грибковых инфекций половых органов. В исследованиях с применением ингибиторов НГЛТ2 грибковые инфекции половых органов с большей вероятностью развивались у пациентов с грибковыми инфекциями половых органов в анамнезе и у необрезанных мужчин. Следует тщательно наблюдать за пациентами, и они должны получать соответствующее лечение.
 Инфекции мочевыводящих путей. Выведение глюкозы почками может сопровождаться повышением риска инфекций мочевыводящих путей. Частота возникновения инфекций мочевыводящих путей существенным образом не отличалась в группах эртуглифлозина 5 и 15 мг (4,0 и 4,1%) и в группе плацебо (3,9%). В большинстве случаев инфекции были легкой и средней степени тяжести, сообщений о тяжелых случаях не было. Во время лечения пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временного прекращения применения эртуглифлозина.
 Пациенты пожилого возраста. У пожилых пациентов может быть повышен риск снижения ОЦК. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые получали терапию эртуглифлозином, частота нежелательных реакций, связанных со снижением ОЦК, была выше по сравнению с более молодыми пациентами. Ожидается, что эффективность эртуглифлозина у пожилых пациентов с нарушением функции почек снижена.
 Сердечная недостаточность. Опыт применения при сердечной недостаточности класса I-II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ограничен; опыт применения в клинических исследованиях при сердечной недостаточности класса III-IV по классификации NYHA отсутствует.
 Лабораторные анализы мочи. В соответствии с механизмом действия препарата, результат анализа мочи на наличие глюкозы в моче у пациентов, принимающих препарат Стиглатра, будет положительным. Для мониторинга гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.
 Влияние на анализ на содержание 1,5-ангидроглюцитола (1,5-АГ). Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на содержание 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерение 1,5-АГ не является надежным способом оценки гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы НГЛТ2. Для мониторинга гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Эртуглифлозин не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами либо оказывает незначительное влияние. Пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении препарата Стиглатра в комбинации с инсулином или препаратом-секретагогом инсулина и о повышенном риске возникновения нежелательных реакций, связанных со снижением ОЦК, таких как постуральное головокружение.

 По рецепту.

 При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 2 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.