|
|
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
L01EM03 Алпелисиб.
Условия хранения
В защищенном от влаги месте, при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Алпелисиб - ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), специфично подавляющий РI3Kα. По данным исследований in vitro >in vitro и in vivo >in vivo, активирующие мутации в гене PIK3CA, кодирующем каталитическую α-субъединицу PI3K, ведут к активации РI3Kα и Akt-зависимой передачи сигнала, трансформации клеток и развитию опухолей.
В клеточных линиях рака молочной железы алпелисиб подавлял фосфорилирование мишеней PI3K, в тч Akt, и демонстрировал активность в клеточных линиях, несущих мутацию PIK3CA. In vivo алпелисиб ингибировал PI3K/Akt-зависимую передачу сигнала и подавлял рост опухоли у животных с ксенотрансплантатами опухолей, в тч с ксенотрансплантатами рака молочной железы.
Показано, что ингибирование PI3K на фоне терапии алпелисибом усиливает транскрипцию эстрогенового рецептора (ER) в клетках рака молочной железы. В исследованиях на животных с ксенотрансплантатами опухолей, состоящих из клеток ER-положительного рака молочной железы, несущих мутацию PIK3CA, показано, что комбинация алпелисиба и фулвестранта обладает более выраженным противоопухолевым действием по сравнению с каждым из препаратов в отдельности.
Фармакодинамика.
Электрофизиологическое исследование сердца.
Для оценки влияния алпелисиба на интервал QTcF у пациентов с распространенным злокачественным новообразованием получали серийные ЭКГ как после однократного применения, так и в случае применения после достижения ssCss. В ходе анализа было показано отсутствие клинически значимого удлинения интервала QTcF (>20 мс) в случае применения алпелисиба в рекомендуемой дозе 300 мг как в комбинации с фулвестрантом, так и в отдельности.
Фармакокинетика.
Фармакокинетику алпелисиба изучали у здоровых добровольцев и взрослых пациентов с сóлидными опухолями. В случае применения алпелисиба во время еды его максимальная ssCss в плазме крови и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 30 до 450 мг (0,1-1,5 от одобренной рекомендованной дозы). Среднее значение коэффициента накопления алпелисиба составляет 1,3-1,5, а его ssCss в плазме крови достигается в течение 3 дней в случае ежедневного применения. У взрослых пациентов, получавших алпелисиб в дозе 300 мг в исследовании SOLAR-1, средние равновесные значения Сmах и AUC0-24 алпелисиба, по данным популяционного анализа, составили соответственно 2480 нг/мл (коэффициент вариации (CV) 23%) и 33224 нг·ч/мл (CV 21%).
Всасывание.
После применения алпелисиба внутрь медиана времени до достижения maxCmax в плазме составила от 2 до 4 вне зависимости от дозы, времени или режима терапии.
Влияние пищи. При однократном приеме алпелисиба в сочетании с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира (985 калорий, 58,1 г жира) AUC алпелисиба увеличивалась на 73%, а Сmах - на 84%; на фоне приема низкокалорийной пищи с низким содержанием жира (334 калории, 8,7 г жира) AUC алпелисиба увеличивалась на 77%, а Сmах - на 145%. Клинически значимых различий в значениях AUC алпелисиба на фоне приема низкокалорийной пищи с низким содержанием жира и высококалорийной пищи с высоким содержанием жира не наблюдалось.
Распределение.
Кажущийся ssVss (Vss/F) по расчетам составляет 114 л (при межсубъектном сV 46%). Степень связывания алпелисиба с белками плазмы крови составляет 89% и не зависит от концентрации.
Метаболизм.
В исследованиях in vitro >in vitro было показано, что основным путем метаболизма алпелисиба является амидный гидролиз под действием химических веществ и ферментов с образованием метаболита вZG791, совместно с небольшим вкладом изофермента сYP3A4.
Выведение.
T1/2 алпелисиба составляет 8-9 Среднее прогнозируемое значение (CV, %) клиренса алпелисиба в случае его приема во время еды составляет 9,2 л/ч (21%).
После однократного приема внутрь радиоактивно меченного алпелисиба в дозе 400 мг натощак 81% от введенной дозы обнаруживались в кале (36% в виде неизмененного вещества, 32% в виде метаболита вZG791), а 14% - в моче (2% в виде неизмененного вещества, 7,1% в виде метаболита вZG791). На долю метаболитов, образующихся при участии изофермента сYP3A4, и глюкуронидов приходилось приблизительно 12 и 15% от дозы соответственно.
Особые группы пациентов.
Клинически значимых различий в фармакокинетике алпелисиба у лиц, различающихся по возрасту (от 21 до 87 лет), полу, расе/этнической принадлежности (японского происхождения или европеоидной расы), массе тела (от 37 до 181 кг), степени нарушений функции почек (от легких до средних, сl креатинина от 30 до <90 мл/мин при расчете по формуле Кокрофта-Голта) или степени нарушений функции печени (от легких до тяжелых, классы А, В и С по классификации Чайлд-Пью), не ожидается. Влияние тяжелых нарушений функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) на фармакокинетику алпелисиба неизвестно.
Алпелисиб - ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), специфично подавляющий РI3Kα. По данным исследований in vitro >in vitro и in vivo >in vivo, активирующие мутации в гене PIK3CA, кодирующем каталитическую α-субъединицу PI3K, ведут к активации РI3Kα и Akt-зависимой передачи сигнала, трансформации клеток и развитию опухолей.
В клеточных линиях рака молочной железы алпелисиб подавлял фосфорилирование мишеней PI3K, в тч Akt, и демонстрировал активность в клеточных линиях, несущих мутацию PIK3CA. In vivo алпелисиб ингибировал PI3K/Akt-зависимую передачу сигнала и подавлял рост опухоли у животных с ксенотрансплантатами опухолей, в тч с ксенотрансплантатами рака молочной железы.
Показано, что ингибирование PI3K на фоне терапии алпелисибом усиливает транскрипцию эстрогенового рецептора (ER) в клетках рака молочной железы. В исследованиях на животных с ксенотрансплантатами опухолей, состоящих из клеток ER-положительного рака молочной железы, несущих мутацию PIK3CA, показано, что комбинация алпелисиба и фулвестранта обладает более выраженным противоопухолевым действием по сравнению с каждым из препаратов в отдельности.
Фармакодинамика.
Электрофизиологическое исследование сердца.
Для оценки влияния алпелисиба на интервал QTcF у пациентов с распространенным злокачественным новообразованием получали серийные ЭКГ как после однократного применения, так и в случае применения после достижения ssCss. В ходе анализа было показано отсутствие клинически значимого удлинения интервала QTcF (>20 мс) в случае применения алпелисиба в рекомендуемой дозе 300 мг как в комбинации с фулвестрантом, так и в отдельности.
Фармакокинетика.
Фармакокинетику алпелисиба изучали у здоровых добровольцев и взрослых пациентов с сóлидными опухолями. В случае применения алпелисиба во время еды его максимальная ssCss в плазме крови и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 30 до 450 мг (0,1-1,5 от одобренной рекомендованной дозы). Среднее значение коэффициента накопления алпелисиба составляет 1,3-1,5, а его ssCss в плазме крови достигается в течение 3 дней в случае ежедневного применения. У взрослых пациентов, получавших алпелисиб в дозе 300 мг в исследовании SOLAR-1, средние равновесные значения Сmах и AUC0-24 алпелисиба, по данным популяционного анализа, составили соответственно 2480 нг/мл (коэффициент вариации (CV) 23%) и 33224 нг·ч/мл (CV 21%).
Всасывание.
После применения алпелисиба внутрь медиана времени до достижения maxCmax в плазме составила от 2 до 4 вне зависимости от дозы, времени или режима терапии.
Влияние пищи. При однократном приеме алпелисиба в сочетании с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира (985 калорий, 58,1 г жира) AUC алпелисиба увеличивалась на 73%, а Сmах - на 84%; на фоне приема низкокалорийной пищи с низким содержанием жира (334 калории, 8,7 г жира) AUC алпелисиба увеличивалась на 77%, а Сmах - на 145%. Клинически значимых различий в значениях AUC алпелисиба на фоне приема низкокалорийной пищи с низким содержанием жира и высококалорийной пищи с высоким содержанием жира не наблюдалось.
Распределение.
Кажущийся ssVss (Vss/F) по расчетам составляет 114 л (при межсубъектном сV 46%). Степень связывания алпелисиба с белками плазмы крови составляет 89% и не зависит от концентрации.
Метаболизм.
В исследованиях in vitro >in vitro было показано, что основным путем метаболизма алпелисиба является амидный гидролиз под действием химических веществ и ферментов с образованием метаболита вZG791, совместно с небольшим вкладом изофермента сYP3A4.
Выведение.
T1/2 алпелисиба составляет 8-9 Среднее прогнозируемое значение (CV, %) клиренса алпелисиба в случае его приема во время еды составляет 9,2 л/ч (21%).
После однократного приема внутрь радиоактивно меченного алпелисиба в дозе 400 мг натощак 81% от введенной дозы обнаруживались в кале (36% в виде неизмененного вещества, 32% в виде метаболита вZG791), а 14% - в моче (2% в виде неизмененного вещества, 7,1% в виде метаболита вZG791). На долю метаболитов, образующихся при участии изофермента сYP3A4, и глюкуронидов приходилось приблизительно 12 и 15% от дозы соответственно.
Особые группы пациентов.
Клинически значимых различий в фармакокинетике алпелисиба у лиц, различающихся по возрасту (от 21 до 87 лет), полу, расе/этнической принадлежности (японского происхождения или европеоидной расы), массе тела (от 37 до 181 кг), степени нарушений функции почек (от легких до средних, сl креатинина от 30 до <90 мл/мин при расчете по формуле Кокрофта-Голта) или степени нарушений функции печени (от легких до тяжелых, классы А, В и С по классификации Чайлд-Пью), не ожидается. Влияние тяжелых нарушений функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) на фармакокинетику алпелисиба неизвестно.
Показания к применению
Алпелисиб в комбинации с фулвестрантом показан для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+). Отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена PIK3CA (РIK3СА+) с прогрессированием заболевания во время или после проведения режимов эндокринной терапии.
Противопоказания
|
|
Ограничения к использованию
Реакции гиперчувствительности (включая анафилактические); тяжелые кожные реакции (включая синдром Стивенса-Джонсона, многоформную экссудативную эритему); пневмонит; гипергликемия; одновременное применение с сильными индукторами изофермента сYP3A4, ингибиторами вCRP.
Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих алпелисиб одновременно с субстратами изофермента сYP2C9.
Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих алпелисиб одновременно с субстратами изофермента сYP2C9.
При беременности и кормлении грудью
На основании данных, полученных в исследованиях на животных, и механизма действия алпелисиб может вызывать повреждение плода при применении у беременных женщин.
Адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Исследования развития эмбриона и плода на крысах и кроликах показали, что пероральное применение алпелисиба во время органогенеза оказывает токсическое и тератогенное действие на эмбрион и плод. У крыс и кроликов после пренатального воздействия алпелисиба повышалась частота постимплантационных потерь, снижения массы тела плода и возрастал риск патологии плода уже при применении в дозах ниже соответствующих экспозиции у человека (при уровнях экспозиции в организме матери, составлявших >0,8 в пересчете на AUC от экспозиции у человека при использовании максимальных рекомендованных доз), составляющих 300 мг.
Алпелисиб не следует применять в период беременности за исключением тех случаев, когда польза для матери превосходит риск для плода. При применении алпелисиба в период беременности пациентке необходимо сообщать о потенциальном риске в отношении плода.
Исследования на животных. В исследованиях влияния на развитие эмбриона и плода на крысах и кроликах в период беременности алпелисиб применялся перорально в дозах до 30 мг/кг/сут на протяжении периода органогенеза.
Применение алпелисиба внутрь у крыс приводило к снижению массы тела самки или отсутствию его увеличения, снижению потребления пищи и смерти эмбриона при применении в дозе 30 мг/кг/сут, что приблизительно в 3 раза (на основе AUC) выше экспозиции у человека при применении рекомендованной дозы 300 мг/сут. При применении в дозе 10 мг/кг/сут (что соответствует приблизительно 0,8 от экспозиции у человека при применении рекомендованной дозы 300 мг/сут) отмечалось снижение прибавки массы тела у самки, увеличение желудочков головного мозга у плода, снижение массы тела плода, снижение оссификации костей и патология скелета.
В пилотном исследовании эмбриофетальной токсичности у кроликов введение алпелисиба в дозе 30 мг/кг/сут приводило к отсутствию жизнеспособных плодов (постимплантационная гибель плода).
В дозе >15 мг/кг/сут наблюдалось повышение частоты смертности эмбриона и плода, а также врожденных дефектов, главным образом дефектов хвоста и головы, что сопровождалось повышением уровня глюкозы в сыворотке крови матери. Доза 15 мг/кг/сут у кроликов соответствует экспозиции, приблизительно в 5 раз (на основании AUC) превышающей экспозицию у человека при применении алпелисиба в рекомендованной дозе 300 мг/сут.
Неизвестно, проникает ли алпелисиб в грудное молоко человека или животных. Данные о влиянии алпелисиба на лактацию или на ребенка при грудном вскармливании отсутствуют. В связи с возможностью развития серьезных нежелательных лекарственных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, матери, получающей алпелисиб, рекомендуется отказаться от грудного вскармливания в период лечения и на протяжении по меньшей мере недели после приема последней дозы.
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Тест на беременность. У женщин детородного возраста до начала лечения алпелисибом необходимо провести тест для исключения беременности.
Контрацепция. Женщин детородного возраста необходимо информировать, что согласно данным исследований на животных и механизму действия, алпелисиб способен оказывать негативное воздействие на плод. Ведущие половую жизнь женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции (методы, при использовании которых частота наступления беременности не превышает 1%) при применении алпелисиба в период лечения и на протяжении по меньшей мере недели после прекращения лечения.
Мужчины, принимающие алпелисиб и вступающие в половые контакты с женщинами репродуктивного возраста, должны пользоваться презервативами и другими эффективными методами контрацепции в период применения алпелисиба и на протяжении по меньшей мере недели после прекращения терапии.
Бесплодие. По данным исследований на животных, алпелисиб может нарушать фертильность у мужчин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Исследования развития эмбриона и плода на крысах и кроликах показали, что пероральное применение алпелисиба во время органогенеза оказывает токсическое и тератогенное действие на эмбрион и плод. У крыс и кроликов после пренатального воздействия алпелисиба повышалась частота постимплантационных потерь, снижения массы тела плода и возрастал риск патологии плода уже при применении в дозах ниже соответствующих экспозиции у человека (при уровнях экспозиции в организме матери, составлявших >0,8 в пересчете на AUC от экспозиции у человека при использовании максимальных рекомендованных доз), составляющих 300 мг.
Алпелисиб не следует применять в период беременности за исключением тех случаев, когда польза для матери превосходит риск для плода. При применении алпелисиба в период беременности пациентке необходимо сообщать о потенциальном риске в отношении плода.
Исследования на животных. В исследованиях влияния на развитие эмбриона и плода на крысах и кроликах в период беременности алпелисиб применялся перорально в дозах до 30 мг/кг/сут на протяжении периода органогенеза.
Применение алпелисиба внутрь у крыс приводило к снижению массы тела самки или отсутствию его увеличения, снижению потребления пищи и смерти эмбриона при применении в дозе 30 мг/кг/сут, что приблизительно в 3 раза (на основе AUC) выше экспозиции у человека при применении рекомендованной дозы 300 мг/сут. При применении в дозе 10 мг/кг/сут (что соответствует приблизительно 0,8 от экспозиции у человека при применении рекомендованной дозы 300 мг/сут) отмечалось снижение прибавки массы тела у самки, увеличение желудочков головного мозга у плода, снижение массы тела плода, снижение оссификации костей и патология скелета.
В пилотном исследовании эмбриофетальной токсичности у кроликов введение алпелисиба в дозе 30 мг/кг/сут приводило к отсутствию жизнеспособных плодов (постимплантационная гибель плода).
В дозе >15 мг/кг/сут наблюдалось повышение частоты смертности эмбриона и плода, а также врожденных дефектов, главным образом дефектов хвоста и головы, что сопровождалось повышением уровня глюкозы в сыворотке крови матери. Доза 15 мг/кг/сут у кроликов соответствует экспозиции, приблизительно в 5 раз (на основании AUC) превышающей экспозицию у человека при применении алпелисиба в рекомендованной дозе 300 мг/сут.
Неизвестно, проникает ли алпелисиб в грудное молоко человека или животных. Данные о влиянии алпелисиба на лактацию или на ребенка при грудном вскармливании отсутствуют. В связи с возможностью развития серьезных нежелательных лекарственных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, матери, получающей алпелисиб, рекомендуется отказаться от грудного вскармливания в период лечения и на протяжении по меньшей мере недели после приема последней дозы.
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Тест на беременность. У женщин детородного возраста до начала лечения алпелисибом необходимо провести тест для исключения беременности.
Контрацепция. Женщин детородного возраста необходимо информировать, что согласно данным исследований на животных и механизму действия, алпелисиб способен оказывать негативное воздействие на плод. Ведущие половую жизнь женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции (методы, при использовании которых частота наступления беременности не превышает 1%) при применении алпелисиба в период лечения и на протяжении по меньшей мере недели после прекращения лечения.
Мужчины, принимающие алпелисиб и вступающие в половые контакты с женщинами репродуктивного возраста, должны пользоваться презервативами и другими эффективными методами контрацепции в период применения алпелисиба и на протяжении по меньшей мере недели после прекращения терапии.
Бесплодие. По данным исследований на животных, алпелисиб может нарушать фертильность у мужчин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Побочные эффекты
Общая оценка профиля безопасности алпелисиба основана на данных клинического исследования III фазы с участием 571 пациента с HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией PIK3CA или без нее.
Пациенты получали либо алпелисиб в комбинации с фулвестрантом (n=284), либо плацебо в комбинации с фулвестрантом (n=287). Фулвестрант в дозе 500 мг вводили в/м в 1-й и 15-й дни 1-го цикла, а затем в 1-й день каждого 28-дневного цикла.
Два пациента (0,7%) умерли на фоне применения алпелисиба в комбинации с фулвестрантом по причинам, отличным от основного злокачественного новообразования. Причины смерти включали остановку дыхания и кровообращения у одного пациента и второе первичное злокачественное новообразование у другого пациента. Ни в одном случае связь с исследуемой терапией не подозревалась.
Серьезные нежелательные реакции возникли у 35% пациентов, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом. К серьезным нежелательным реакциям, возникшим у >2% пациентов, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом, относились гипергликемия (10%), сыпь (3,5%), диарея (2,8%), острое поражение почек (2,5%), боль в животе (2,1%) и анемия (2,1%).
У 4,2% пациентов (12/284), получавших алпелисиб и фулвестрант, и у 1,4% пациентов (4/287), получавших плацебо и фулвестрант, был отмечен остеонекроз челюсти (ОНЧ). Все пациенты, у которых возник ОНЧ, в качестве предшествующих или сопутствующих ЛС получали бисфосфонаты или ингибиторы RANKL (лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа В).
У 4,6% от общего числа пациентов, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом, по причине нежелательных реакций были окончательно отменены и алпелисиб, и фулвестрант, а у 21% пациентов был окончательно отменен только алпелисиб. Наиболее частыми нежелательными реакциями, требовавшими окончательной отмены терапии алпелисибом (>2% пациентов, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом), являлись гипергликемия (6%), сыпь (4,2%), диарея (2,8%) и повышенная утомляемость (2,5%).
Уменьшение дозы по причине нежелательных реакций имело место у 55% пациентов, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом. Наиболее частыми нежелательными реакциями, требовавшими уменьшения дозы алпелисиба (>2% пациентов, получавших алпелисиб и фулвестрант), являлись гипергликемия (29%), сыпь (9%), диарея (6%), стоматит (3,5%) и воспаление слизистых (2,1%).
К наиболее частым нежелательным реакциям, включая нарушения лабораторных показателей (любой степени, частота >20%), относились повышение уровня глюкозы сыворотки крови, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, диарея, сыпь, лимфопения, повышение концентрации ГГТ, тошнота, повышение активности АЛТ, повышенная утомляемость, снижение уровня Hb, повышение активности липазы, пониженный аппетит, стоматит, рвота, снижение массы тела, гипокальцемия, гипогликемия, увеличенное АЧТВ и алопеция.
Нежелательные реакции и отклонения данных лабораторных показателей перечислены в табл. 1 и 2.
Нежелательные реакции в клинических исследованиях III фазы (табл. 1) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA >MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Частота встречаемости оценивалась следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1, <10%); нечасто (≥0,1, <1%); редко (≥0,01, <0,1%); очень редко (<0,01%, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой категории нежелательные реакции распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Степень выраженности приведена согласно критериям сommon Terminology сriteria for Adverse Events (СТСАЕ) версии 4.03.
Таблица 1.
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у ≥10% пациентов, частота которых в группе получавших алпелисиб была на ≥2% выше, чем в группе плацебо (все степени).
1 Нежелательные реакции 4-й степени отмечены не были.
2 Включает стоматит, афтозные язвы, язвы в полости рта.
3 Включает боль в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота.
4 Включает повышенную утомляемость, астению.
5 Включает сухость во рту, сухость слизистых, сухость вульвы и влагалища.
6 Также включают единичный случай уросепсиса.
7 Включает дисгевзию, агевзию, гипогевзию.
8 Включает сыпь, макулопапулезную сыпь, макулезную сыпь, генерализованную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь.
9 Включает сухость кожи, кожные трещины, ксероз, ксеродермию.
Для пациентов с сыпью 2-й или 3-й степени медиана времени до возникновения сыпи этих степеней тяжести составила 12 дней. Часть пациентов (n=86) до появления сыпи получала профилактические средства, в тч терапию блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов. У этих пациентов сыпь отмечалась реже, чем в общей популяции, причем это касается сыпи любой степени выраженности (27 против 54%) - 3-й степени (12 против 20%) и требовавшей окончательной отмены алпелисиба (3,5 против 4,2%). У 141 из 153 пациентов, у которых возникла сыпь, она впоследствии разрешилась.
Таблица 2.
Нарушения лабораторных показателей, отмеченные в исследовании III фазы у ≥10% пациентов.
1 Нарушений лабораторных показателей 4-й степени отмечено не было.
2 Гипергликемия является ожидаемым лабораторным нарушением на фоне подавления PI3K.
Пациенты получали либо алпелисиб в комбинации с фулвестрантом (n=284), либо плацебо в комбинации с фулвестрантом (n=287). Фулвестрант в дозе 500 мг вводили в/м в 1-й и 15-й дни 1-го цикла, а затем в 1-й день каждого 28-дневного цикла.
Два пациента (0,7%) умерли на фоне применения алпелисиба в комбинации с фулвестрантом по причинам, отличным от основного злокачественного новообразования. Причины смерти включали остановку дыхания и кровообращения у одного пациента и второе первичное злокачественное новообразование у другого пациента. Ни в одном случае связь с исследуемой терапией не подозревалась.
Серьезные нежелательные реакции возникли у 35% пациентов, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом. К серьезным нежелательным реакциям, возникшим у >2% пациентов, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом, относились гипергликемия (10%), сыпь (3,5%), диарея (2,8%), острое поражение почек (2,5%), боль в животе (2,1%) и анемия (2,1%).
У 4,2% пациентов (12/284), получавших алпелисиб и фулвестрант, и у 1,4% пациентов (4/287), получавших плацебо и фулвестрант, был отмечен остеонекроз челюсти (ОНЧ). Все пациенты, у которых возник ОНЧ, в качестве предшествующих или сопутствующих ЛС получали бисфосфонаты или ингибиторы RANKL (лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа В).
У 4,6% от общего числа пациентов, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом, по причине нежелательных реакций были окончательно отменены и алпелисиб, и фулвестрант, а у 21% пациентов был окончательно отменен только алпелисиб. Наиболее частыми нежелательными реакциями, требовавшими окончательной отмены терапии алпелисибом (>2% пациентов, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом), являлись гипергликемия (6%), сыпь (4,2%), диарея (2,8%) и повышенная утомляемость (2,5%).
Уменьшение дозы по причине нежелательных реакций имело место у 55% пациентов, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом. Наиболее частыми нежелательными реакциями, требовавшими уменьшения дозы алпелисиба (>2% пациентов, получавших алпелисиб и фулвестрант), являлись гипергликемия (29%), сыпь (9%), диарея (6%), стоматит (3,5%) и воспаление слизистых (2,1%).
К наиболее частым нежелательным реакциям, включая нарушения лабораторных показателей (любой степени, частота >20%), относились повышение уровня глюкозы сыворотки крови, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, диарея, сыпь, лимфопения, повышение концентрации ГГТ, тошнота, повышение активности АЛТ, повышенная утомляемость, снижение уровня Hb, повышение активности липазы, пониженный аппетит, стоматит, рвота, снижение массы тела, гипокальцемия, гипогликемия, увеличенное АЧТВ и алопеция.
Нежелательные реакции и отклонения данных лабораторных показателей перечислены в табл. 1 и 2.
Нежелательные реакции в клинических исследованиях III фазы (табл. 1) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA >MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Частота встречаемости оценивалась следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1, <10%); нечасто (≥0,1, <1%); редко (≥0,01, <0,1%); очень редко (<0,01%, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой категории нежелательные реакции распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Степень выраженности приведена согласно критериям сommon Terminology сriteria for Adverse Events (СТСАЕ) версии 4.03.
Таблица 1.
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у ≥10% пациентов, частота которых в группе получавших алпелисиб была на ≥2% выше, чем в группе плацебо (все степени).
| Нежелательные реакции | Алпелисиб плюс фулвестрант (n=284) | Плацебо плюс фулвестрант (n=287) | ||
| Все степени, % | 3-4-й степени, % | |||
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 58 | 71 | 16 | 0,31 |
| Тошнота | 45 | 2,51 | 22 | |
| Стоматит2 | 30 | 6 | 0 | |
| Рвота | 27 | 0,71 | 10 | |
| Боль в животе3 | 17 | 1,41 | 11 | 11 |
| Диспепсия | 11 | 0 | 6 | 0 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||
| Повышенная утомляемость4 | 42 | 51 | 29 | |
| Воспаление слизистых | 19 | 2,11 | 1 | 0 |
| Периферические отеки | 15 | 0 | 5 | |
| Лихорадка | 14 | 0,7 | 4,9 | |
| Сухость слизистых5 | 12 | 0,41 | 4,2 | 0 |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | ||||
| Инфекция мочевыводящих путей6 | 10 | 5 | ||
| Данные лабораторных и инструментальных исследований | ||||
| Снижение массы тела | 27 | 3,91 | 2,1 | 0 |
| Нарушения обмена веществ и питания | ||||
| Снижение аппетита | 36 | 10 | ||
| Со стороны нервной системы | ||||
| Дисгевзия7 | 18 | 3,5 | 0 | |
| Головная боль | 18 | 13 | 0 | |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | ||||
| Сыпь8 | 52 | 201 | 7 | |
| Алопеция | 20 | 0 | 2,4 | 0 |
| Кожный зуд | 18 | 6 | 0 | |
| Сухость кожи9 | 18 | 3,8 | 0 | |
1 Нежелательные реакции 4-й степени отмечены не были.
2 Включает стоматит, афтозные язвы, язвы в полости рта.
3 Включает боль в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота.
4 Включает повышенную утомляемость, астению.
5 Включает сухость во рту, сухость слизистых, сухость вульвы и влагалища.
6 Также включают единичный случай уросепсиса.
7 Включает дисгевзию, агевзию, гипогевзию.
8 Включает сыпь, макулопапулезную сыпь, макулезную сыпь, генерализованную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь.
9 Включает сухость кожи, кожные трещины, ксероз, ксеродермию.
Для пациентов с сыпью 2-й или 3-й степени медиана времени до возникновения сыпи этих степеней тяжести составила 12 дней. Часть пациентов (n=86) до появления сыпи получала профилактические средства, в тч терапию блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов. У этих пациентов сыпь отмечалась реже, чем в общей популяции, причем это касается сыпи любой степени выраженности (27 против 54%) - 3-й степени (12 против 20%) и требовавшей окончательной отмены алпелисиба (3,5 против 4,2%). У 141 из 153 пациентов, у которых возникла сыпь, она впоследствии разрешилась.
Таблица 2.
Нарушения лабораторных показателей, отмеченные в исследовании III фазы у ≥10% пациентов.
| Нарушения лабораторных показателей | ||||
| Гематологические показатели | ||||
| Лимфопения | 52 | 8 | 40 | 4,51 |
| Пониженный уровень Hb | 42 | 4,21 | 29 | |
| Удлинение АЧТВ | 21 | 16 | ||
| Тромбоцитопения | 14 | 1,1 | 6 | 0 |
| Биохимические показатели | ||||
| Гипергликемия2 | 79 | 39 | 34 | 1 |
| Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови | 67 | 2,81 | 25 | |
| Повышение концентрации ГГТ | 52 | 11 | 44 | 10 |
| Повышение активности АЛТ | 44 | 3,5 | 34 | 2,41 |
| Повышение концентрации липазы | 42 | 7 | 25 | 6 |
| Гипокальциемия (с поправкой на альбумин) | 27 | 2,1 | 20 | 1,4 |
| Гипогликемия | 26 | 0,4 | 14 | 0 |
| Гипокалиемия | 14 | 6 | 2,8 | |
| Снижение уровня альбумина | 14 | 0 | 8 | 0 |
| Гипомагниемия | 11 | 4,2 | 0 | |
1 Нарушений лабораторных показателей 4-й степени отмечено не было.
2 Гипергликемия является ожидаемым лабораторным нарушением на фоне подавления PI3K.
Взаимодействие
|
|
Индукторы изофермента сYP3A4. Применение алпелисиба одновременно с сильными индукторами изофермента сYP3A4 может приводить к снижению концентрации алпелисиба в плазме крови и снижению его активности. Следует избегать применения алпелисиба одновременно с сильными индукторами изофермента сYP3A4.
Ингибиторы вCRP. Применение алпелисиба одновременно с ингибитором вCRP может приводить к увеличению концентрации алпелисиба в плазме крови и увеличению риска развития его токсического действия. Следует избегать применения ингибиторов вCRP у пациентов, получающих терапию алпелисибом. При невозможности использовать альтернативные средства на фоне применения алпелисиба в комбинации с ингибиторами вCRP следует тщательно контролировать усиление нежелательных реакций.
ЛС, концентрация в плазме которых может изменяться под действием алпелисиба.
Субстраты изофермента сYP2C9. Применение алпелисиба одновременно с субстратами изофермента сYP2C9 (например, варфарин) может приводить к снижению концентрации таких ЛС в плазме крови. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, получающих алпелисиб одновременно с субстратами изофермента сYP2C9, концентрация последних в плазме крови может снижаться, приводя к снижению их активности.
ЛС, снижающие pH. При одновременном применении антагониста Н2-гистаминовых рецепторов ранитидина в комбинации с однократным приемом алпелисиба внутрь в дозе 300 мг отмечалось некоторое снижение биодоступности и системного воздействия алпелисиба. При приеме низкокалорийной пищи с низким содержанием жира AUCinf уменьшалась в среднем на 21%, а Сmах - на 36% при использовании ранитидина. При приеме натощак эффект был более выражен - отмечалось снижение AUCinf на 30% и Сmах на 51% при применении ранитидина по сравнению с приемом натощак без сопутствующего применения ранитидина. Прием алпелисиба сразу после еды можно сочетать с препаратами, снижающими кислотность. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил значительного влияния ЛС, снижающих кислотность, включая ингибиторы протонного насоса, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов и антациды, на фармакокинетику алпелисиба.
Передозировка
Симптомы. Сообщения о случаях передозировки алпелисиба в клинических исследованиях ограничены, максимальная доза составляла до 450 мг/сут. Нежелательные реакции, возникшие в случае передозировки, соответствовали изученному профилю безопасности ( см «Побочные действия»).
Лечение. В случае передозировки показана соответствующая симптоматическая терапия. Антидот к алпелисибу отсутствует.
Лечение. В случае передозировки показана соответствующая симптоматическая терапия. Антидот к алпелисибу отсутствует.
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в сутки, во время еды, примерно в одно и то же время. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клинический эффект или до возникновения непереносимых токсических явлений.
Меры предосторожности применения
Гиперчувствителъностъ (включая анафилактические реакции).
У пациентов, получавших алпелисиб в клинических исследованиях, отмечались выраженные реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и анафилактический шок), которые проявляются, в тч одышкой, чувством приливов, сыпью, лихорадкой или тахикардией ( см «Побочные действия»). Частота возникновения реакций гиперчувствительности 3-й и 4-й степени составляла 0,7%. У пациентов с выраженными реакциями гиперчувствительности терапия алпелисибом должна быть прекращена окончательно. Необходимо немедленно начать соответствующую терапию.
Тяжелые кожные реакции.
У пациентов, получавших алпелисиб в клинических исследованиях, описаны тяжелые кожные реакции, в тч синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема ( см «Побочные действия»). Синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема отмечались в 0,4 и 1,1% случаев соответственно. У пациентов с синдромом Стивенса-Джонсона, многоформной экссудативной эритемой или токсическим эпидермальным некролизом в анамнезе не следует начинать терапию алпелисибом.
Пациентам необходимо сообщить о характерных проявлениях тяжелых кожных реакций (например, продромальные проявления, включающие лихорадку, гриппоподобные симптомы, появление язвочек на слизистых оболочках или прогрессирующие кожные высыпания). При возникновении признаков тяжелых кожных реакций терапию алпелисибом следует прервать до выявления причины их возникновения, рекомендуется консультация дерматолога. При подтверждении наличия синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или многоформной экссудативной эритемы терапию алпелисибом следует окончательно прекратить. У пациентов с тяжелыми кожными реакциями в анамнезе не следует возобновлять терапию алпелисибом. Если вышеуказанные заболевания подтверждены не были, возможно прерывание терапии, снижение дозы или прекращение терапии.
Гипергликемия.
У пациентов, получавших алпелисиб, отмечались случаи развития тяжелой гипергликемии, включая кетоацидоз. Гипергликемия отмечалась у 64,8% пациентов, получавших алпелисиб. Имеются данные о развитии гипергликемии 3-й степени (глюкоза плазмы натощак (ГПН) >250-500 мг/дл) или 4-й степени (ГПН >500 мг/дл) у 33 и 3,4% пациентов соответственно в клиническом исследовании III фазы. Кетоацидоз отмечался у 0,7% пациентов. Среди пациентов с гипергликемией >2-й степени (ГПН 160-250 мг/дл) медиана времени до первого выявления составила 15 дней (диапазон 5-517 дней), по данным лабораторных исследований.
Из 187 участников с гипергликемией 163 (87%) пациента получали гипогликемическую терапию, 142 из 187 (76%) пациентов получали метформин в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими ЛС. Для пациентов с гипергликемией >2-й степени, у которых степень выраженности симптомов уменьшилась по крайней мере на 1, медиана времени до улучшения, считая от даты первого эпизода, составила 8 дней (диапазон от 2 до 65 дней).
У 96% (52 из 54) пациентов с повышенным уровнем ГПН, которые продолжали получать фулвестрант после отмены алпелисиба, значение ГПН вернулось к исходному уровню.
До начала применения алпелисиба следует определить значения ГПН и уровень HbAlc, а также оптимизировать уровень глюкозы в сыворотке крови. После начала применения алпелисиба уровень глюкозы и/или ГПН следует контролировать по крайней мере один раз в неделю на протяжении первых 2 нед, а затем не реже одного раза в 4 нед и по клиническим показаниям. Уровень HbAlc следует контролировать каждые 3 мес и по клиническим показаниям.
Если у пациента после начала терапии алпелисибом возникла гипергликемия, уровень глюкозы сыворотки крови и/или ГПН следует контролировать по клиническим показаниям и не реже 2 раз в неделю до тех пор, пока уровень глюкозы в крови или ГПН не нормализуются. На фоне применения гипогликемических ЛС уровень глюкозы в сыворотке крови или ГПН следует продолжать определять не реже 1 раза в неделю на протяжении 8 нед, а затем 1 раз в 2 нед и по клиническим показаниям. Необходима консультация специалиста, имеющего опыт лечения гипергликемии, относительно изменения образа жизни пациента.
Безопасность алпелисиба у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или неконтролируемым сахарным диабетом типа 2 не установлена, поскольку такие пациенты не включались в исследование. Пациенты, в анамнезе у которых имелся сахарный диабет типа 2, включались в исследование. Таким пациентам может потребоваться более интенсивная гипогликемическая терапия. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с сахарным диабетом. В зависимости от выраженности гипергликемии может потребоваться временная отмена алпелисиба, уменьшение его дозы или его окончательная отмена. Необходимо сообщить пациентам о характерных проявлениях гипергликемии (например, выраженная жажда, учащенное мочеиспускание или увеличенный объем мочи, а также повышение аппетита с потерей веса).
Пневмонит.
У пациентов, получавших алпелисиб, было описано развитие пневмонита, в тч случаев тяжелого пневмонита/острой интерстициальной болезни легких. Пневмонит отмечался у 1,8% пациентов, получавших алпелисиб. Пациентам рекомендуется незамедлительно сообщать о возникновении новых или нарастании имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, в случае их возникновения необходимо немедленно прервать лечение и провести обследование на наличие пневмонита. У пациентов с неспецифическими проявлениями со стороны дыхательной системы, в частности с гипоксией, кашлем, одышкой или появлением интерстициальных инфильтратов по данным рентгенологических исследований, а также у пациентов, у которых были исключены инфекционные, опухолевые и другие причины в ходе обследования, следует рассмотреть возможность наличия неинфекционного пневмонита. У всех пациентов с подтвержденным пневмонитом следует прекратить терапию алпелисибом.
Диарея.
У пациентов, получавших алпелисиб, отмечались случаи развития тяжелой диареи, включая обезвоживание и острое поражение почек. На фоне применения алпелисиба диарея возникала у большей части пациентов (58%). Диарея 3-й степени возникла у 7% пациентов. Для пациентов с диареей 2-й или 3-й степени медиана времени до ее начала составила 46 дней (диапазон от 1 до 442 дней).
Уменьшение дозы алпелисиба потребовалось у 6% пациентов, а у 2,8% пациентов он по причине диареи был окончательно отменен. У 63% (104 из 164) пациентов для купирования симптомов потребовалось применить противодиарейные ЛС (например, лоперамид).
В зависимости от выраженности диареи может потребоваться временная отмена алпелисиба, уменьшение его дозы или окончательная отмена.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Не проводилось исследований для определения влияния алпелисиба на способность управлять транспортными средствами, механизмами. При необходимости выполнения подобных действий необходимо соблюдать осторожность, алпелисиб способен вызывать тошноту, рвоту и головную боль.
У пациентов, получавших алпелисиб в клинических исследованиях, отмечались выраженные реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и анафилактический шок), которые проявляются, в тч одышкой, чувством приливов, сыпью, лихорадкой или тахикардией ( см «Побочные действия»). Частота возникновения реакций гиперчувствительности 3-й и 4-й степени составляла 0,7%. У пациентов с выраженными реакциями гиперчувствительности терапия алпелисибом должна быть прекращена окончательно. Необходимо немедленно начать соответствующую терапию.
Тяжелые кожные реакции.
У пациентов, получавших алпелисиб в клинических исследованиях, описаны тяжелые кожные реакции, в тч синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема ( см «Побочные действия»). Синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема отмечались в 0,4 и 1,1% случаев соответственно. У пациентов с синдромом Стивенса-Джонсона, многоформной экссудативной эритемой или токсическим эпидермальным некролизом в анамнезе не следует начинать терапию алпелисибом.
Пациентам необходимо сообщить о характерных проявлениях тяжелых кожных реакций (например, продромальные проявления, включающие лихорадку, гриппоподобные симптомы, появление язвочек на слизистых оболочках или прогрессирующие кожные высыпания). При возникновении признаков тяжелых кожных реакций терапию алпелисибом следует прервать до выявления причины их возникновения, рекомендуется консультация дерматолога. При подтверждении наличия синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или многоформной экссудативной эритемы терапию алпелисибом следует окончательно прекратить. У пациентов с тяжелыми кожными реакциями в анамнезе не следует возобновлять терапию алпелисибом. Если вышеуказанные заболевания подтверждены не были, возможно прерывание терапии, снижение дозы или прекращение терапии.
Гипергликемия.
У пациентов, получавших алпелисиб, отмечались случаи развития тяжелой гипергликемии, включая кетоацидоз. Гипергликемия отмечалась у 64,8% пациентов, получавших алпелисиб. Имеются данные о развитии гипергликемии 3-й степени (глюкоза плазмы натощак (ГПН) >250-500 мг/дл) или 4-й степени (ГПН >500 мг/дл) у 33 и 3,4% пациентов соответственно в клиническом исследовании III фазы. Кетоацидоз отмечался у 0,7% пациентов. Среди пациентов с гипергликемией >2-й степени (ГПН 160-250 мг/дл) медиана времени до первого выявления составила 15 дней (диапазон 5-517 дней), по данным лабораторных исследований.
Из 187 участников с гипергликемией 163 (87%) пациента получали гипогликемическую терапию, 142 из 187 (76%) пациентов получали метформин в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими ЛС. Для пациентов с гипергликемией >2-й степени, у которых степень выраженности симптомов уменьшилась по крайней мере на 1, медиана времени до улучшения, считая от даты первого эпизода, составила 8 дней (диапазон от 2 до 65 дней).
У 96% (52 из 54) пациентов с повышенным уровнем ГПН, которые продолжали получать фулвестрант после отмены алпелисиба, значение ГПН вернулось к исходному уровню.
До начала применения алпелисиба следует определить значения ГПН и уровень HbAlc, а также оптимизировать уровень глюкозы в сыворотке крови. После начала применения алпелисиба уровень глюкозы и/или ГПН следует контролировать по крайней мере один раз в неделю на протяжении первых 2 нед, а затем не реже одного раза в 4 нед и по клиническим показаниям. Уровень HbAlc следует контролировать каждые 3 мес и по клиническим показаниям.
Если у пациента после начала терапии алпелисибом возникла гипергликемия, уровень глюкозы сыворотки крови и/или ГПН следует контролировать по клиническим показаниям и не реже 2 раз в неделю до тех пор, пока уровень глюкозы в крови или ГПН не нормализуются. На фоне применения гипогликемических ЛС уровень глюкозы в сыворотке крови или ГПН следует продолжать определять не реже 1 раза в неделю на протяжении 8 нед, а затем 1 раз в 2 нед и по клиническим показаниям. Необходима консультация специалиста, имеющего опыт лечения гипергликемии, относительно изменения образа жизни пациента.
Безопасность алпелисиба у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или неконтролируемым сахарным диабетом типа 2 не установлена, поскольку такие пациенты не включались в исследование. Пациенты, в анамнезе у которых имелся сахарный диабет типа 2, включались в исследование. Таким пациентам может потребоваться более интенсивная гипогликемическая терапия. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с сахарным диабетом. В зависимости от выраженности гипергликемии может потребоваться временная отмена алпелисиба, уменьшение его дозы или его окончательная отмена. Необходимо сообщить пациентам о характерных проявлениях гипергликемии (например, выраженная жажда, учащенное мочеиспускание или увеличенный объем мочи, а также повышение аппетита с потерей веса).
Пневмонит.
У пациентов, получавших алпелисиб, было описано развитие пневмонита, в тч случаев тяжелого пневмонита/острой интерстициальной болезни легких. Пневмонит отмечался у 1,8% пациентов, получавших алпелисиб. Пациентам рекомендуется незамедлительно сообщать о возникновении новых или нарастании имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, в случае их возникновения необходимо немедленно прервать лечение и провести обследование на наличие пневмонита. У пациентов с неспецифическими проявлениями со стороны дыхательной системы, в частности с гипоксией, кашлем, одышкой или появлением интерстициальных инфильтратов по данным рентгенологических исследований, а также у пациентов, у которых были исключены инфекционные, опухолевые и другие причины в ходе обследования, следует рассмотреть возможность наличия неинфекционного пневмонита. У всех пациентов с подтвержденным пневмонитом следует прекратить терапию алпелисибом.
Диарея.
У пациентов, получавших алпелисиб, отмечались случаи развития тяжелой диареи, включая обезвоживание и острое поражение почек. На фоне применения алпелисиба диарея возникала у большей части пациентов (58%). Диарея 3-й степени возникла у 7% пациентов. Для пациентов с диареей 2-й или 3-й степени медиана времени до ее начала составила 46 дней (диапазон от 1 до 442 дней).
Уменьшение дозы алпелисиба потребовалось у 6% пациентов, а у 2,8% пациентов он по причине диареи был окончательно отменен. У 63% (104 из 164) пациентов для купирования симптомов потребовалось применить противодиарейные ЛС (например, лоперамид).
В зависимости от выраженности диареи может потребоваться временная отмена алпелисиба, уменьшение его дозы или окончательная отмена.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Не проводилось исследований для определения влияния алпелисиба на способность управлять транспортными средствами, механизмами. При необходимости выполнения подобных действий необходимо соблюдать осторожность, алпелисиб способен вызывать тошноту, рвоту и головную боль.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Alpelisib.
Повышенная чувствительность к алпелисибу; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Alpelisib.
Общая оценка профиля безопасности алпелисиба основана на данных клинического исследования III фазы с участием 571 пациента с HR-положительным. HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией PIK3CA или без нее.Пациенты получали либо алпелисиб в комбинации с фулвестрантом (n=284), либо плацебо в комбинации с фулвестрантом (n=287). Фулвестрант в дозе 500 мг вводили в/м в 1-й и 15-й дни 1-го цикла, а затем в 1-й день каждого 28-дневного цикла.
Два пациента (0,7%) умерли на фоне применения алпелисиба в комбинации с фулвестрантом по причинам, отличным от основного злокачественного новообразования. Причины смерти включали остановку дыхания и кровообращения у одного пациента и второе первичное злокачественное новообразование у другого пациента. Ни в одном случае связь с исследуемой терапией не подозревалась.
Серьезные нежелательные реакции возникли у 35% пациентов, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом. К серьезным нежелательным реакциям. возникшим у >2% пациентов. получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом. относились гипергликемия (10%). сыпь (3,5%). диарея (2,8%). острое поражение почек (2,5%). боль в животе (2,1%) и анемия (2,1%).
У 4,2% пациентов (12/284), получавших алпелисиб и фулвестрант, и у 1,4% пациентов (4/287), получавших плацебо и фулвестрант, был отмечен остеонекроз челюсти (ОНЧ). Все пациенты, у которых возник ОНЧ, в качестве предшествующих или сопутствующих ЛС получали бисфосфонаты или ингибиторы RANKL (лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа В).
У 4,6% от общего числа пациентов. получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом. по причине нежелательных реакций были окончательно отменены и алпелисиб. и фулвестрант. а у 21% пациентов был окончательно отменен только алпелисиб. Наиболее частыми нежелательными реакциями. требовавшими окончательной отмены терапии алпелисибом (>2% пациентов. получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом). являлись гипергликемия (6%). сыпь (4,2%). диарея (2,8%) и повышенная утомляемость (2,5%).
Уменьшение дозы по причине нежелательных реакций имело место у 55% пациентов, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом. Наиболее частыми нежелательными реакциями. требовавшими уменьшения дозы алпелисиба (>2% пациентов. получавших алпелисиб и фулвестрант). являлись гипергликемия (29%). сыпь (9%). диарея (6%). стоматит (3,5%) и воспаление слизистых (2,1%).
К наиболее частым нежелательным реакциям. включая нарушения лабораторных показателей (любой степени. частота >20%). относились повышение уровня глюкозы сыворотки крови. повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. диарея. сыпь. лимфопения. повышение концентрации ГГТ. тошнота. повышение активности АЛТ. повышенная утомляемость. снижение уровня Hb. повышение активности липазы. пониженный аппетит. стоматит. рвота. снижение массы тела. гипокальцемия. гипогликемия. увеличенное АЧТВ и алопеция.
Нежелательные реакции и отклонения данных лабораторных показателей перечислены в табл. 1 и 2.
Нежелательные реакции в клинических исследованиях III фазы (табл. 1) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA >MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Частота встречаемости оценивалась следующим образом: очень часто (≥10%). часто (≥1. <10%). нечасто (≥0,1. <1%). редко (≥0,01. <0,1%). очень редко (<0,01%. включая отдельные сообщения). частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой категории нежелательные реакции распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Степень выраженности приведена согласно критериям сommon Terminology сriteria for Adverse Events (СТСАЕ) версии 4,03.
Таблица 1.
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у ≥10% пациентов, частота которых в группе получавших алпелисиб была на ≥2% выше, чем в группе плацебо (все степени).
| Нежелательные реакции | Алпелисиб плюс фулвестрант (n=284) | Плацебо плюс фулвестрант (n=287) | ||
| Все степени, % | 3-4-й степени, % | Все степени, % | 3-4-й степени, % | |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 58 | 71 | 16 | 0,31 |
| Тошнота | 45 | 2,51 | 22 | 0,31 |
| Стоматит2 | 30 | 2,51 | 6 | 0 |
| Рвота | 27 | 0,71 | 10 | 0,31 |
| Боль в животе3 | 17 | 1,41 | 11 | 11 |
| Диспепсия | 11 | 0 | 6 | 0 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||
| Повышенная утомляемость4 | 42 | 51 | 29 | 11 |
| Воспаление слизистых | 19 | 2,11 | 1 | 0 |
| Периферические отеки | 15 | 0 | 5 | 0,31 |
| Лихорадка | 14 | 0,7 | 4,9 | 0,31 |
| Сухость слизистых5 | 12 | 0,41 | 4,2 | 0 |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | ||||
| Инфекция мочевыводящих путей6 | 10 | 0,71 | 5 | 11 |
| Данные лабораторных и инструментальных исследований | ||||
| Снижение массы тела | 27 | 3,91 | 2,1 | 0 |
| Нарушения обмена веществ и питания | ||||
| Снижение аппетита | 36 | 0,71 | 10 | 0,31 |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Дисгевзия7 | 18 | 0,41 | 3,5 | 0 |
| Головная боль | 18 | 0,71 | 13 | 0 |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | ||||
| Сыпь8 | 52 | 201 | 7 | 0,31 |
| Алопеция | 20 | 0 | 2,4 | 0 |
| Кожный зуд | 18 | 0,71 | 6 | 0 |
| Сухость кожи9 | 18 | 0,41 | 3,8 | 0 |
1 Нежелательные реакции 4-й степени отмечены не были.
2 Включает стоматит, афтозные язвы, язвы в полости рта.
3 Включает боль в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота.
4 Включает повышенную утомляемость, астению.
5 Включает сухость во рту, сухость слизистых, сухость вульвы и влагалища.
6 Также включают единичный случай уросепсиса.
7 Включает дисгевзию, агевзию, гипогевзию.
8 Включает сыпь. макулопапулезную сыпь. макулезную сыпь. генерализованную сыпь. папулезную сыпь. зудящую сыпь.
9 Включает сухость кожи, кожные трещины, ксероз, ксеродермию.
Для пациентов с сыпью 2-й или 3-й степени медиана времени до возникновения сыпи этих степеней тяжести составила 12 дней. Часть пациентов (n=86) до появления сыпи получала профилактические средства, в тч терапию блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов. У этих пациентов сыпь отмечалась реже, чем в общей популяции, причем это касается сыпи любой степени выраженности (27 против 54%) - 3-й степени (12 против 20%) и требовавшей окончательной отмены алпелисиба (3,5 против 4,2%). У 141 из 153 пациентов, у которых возникла сыпь, она впоследствии разрешилась.
Таблица 2.
Нарушения лабораторных показателей, отмеченные в исследовании III фазы у ≥10% пациентов.
| Нарушения лабораторных показателей | Алпелисиб плюс фулвестрант (n=284) | Плацебо плюс фулвестрант (n=287) | ||
| Все степени, % | 3-4-й степени, % | Все степени, % | 3-4-й степени, % | |
| Гематологические показатели | ||||
| Лимфопения | 52 | 8 | 40 | 4,51 |
| Пониженный уровень Hb | 42 | 4,21 | 29 | 11 |
| Удлинение АЧТВ | 21 | 0,71 | 16 | 0,31 |
| Тромбоцитопения | 14 | 1,1 | 6 | 0 |
| Биохимические показатели | ||||
| Гипергликемия2 | 79 | 39 | 34 | 1 |
| Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови | 67 | 2,81 | 25 | 0,71 |
| Повышение концентрации ГГТ | 52 | 11 | 44 | 10 |
| Повышение активности АЛТ | 44 | 3,5 | 34 | 2,41 |
| Повышение концентрации липазы | 42 | 7 | 25 | 6 |
| Гипокальциемия (с поправкой на альбумин) | 27 | 2,1 | 20 | 1,4 |
| Гипогликемия | 26 | 0,4 | 14 | 0 |
| Гипокалиемия | 14 | 6 | 2,8 | 0,71 |
| Снижение уровня альбумина | 14 | 0 | 8 | 0 |
| Гипомагниемия | 11 | 0,41 | 4,2 | 0 |
1 Нарушений лабораторных показателей 4-й степени отмечено не было.
2 Гипергликемия является ожидаемым лабораторным нарушением на фоне подавления PI3K.