Другие названия и синонимы
RosulipPlus.
Действующие вещества
Фармакологическая группа
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- 746-1070₽ ≈100% Роксера Плюс
- 1043-1391₽ ≈100% Зенон
- 88% 510-744₽ Акорта [Розувастатин]
- 88% 239-405₽ Розувастатин Медисорб [Розувастатин]
- 88% — Розувастатин авексима [Розувастатин]
- 88% — Розувастатин-ТАД [Розувастатин]
- Показать все
Аналоги по действию
ATX код
C10BA06 Розувастатин и эзетимиб.
Используется в лечении
Состав
| Капсулы | 5+10/10+10/20+10 мг |
| таблетка, содержащая розувастатин | |
| действующее вещество: | |
| розувастатин цинка | 5,34/10,68/21,36 мг |
| (что соответствует 5,00/10,00/20,00 мг розувастатина) | |
| вспомогательные вещества: целлюлоза кремниевая микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат | |
| таблетка, содержащая эзетимиб | |
| эзетимиб | 10,00 мг |
| вспомогательные вещества: повидон К25; натрия кроскармеллоза; МКЦ; маннитол; натрия лаурилсульфат; гипролоза; магния стеарат | |
| твердая желатиновая капсула (CONI-SNAP 0) | |
| состав капсулы 5+10 мг, основание капсулы/крышка капсулы: краситель железа оксид желтый (Е172); титана диоксид (Е171); желатин | |
| состав капсулы 10+10 мг, основание капсулы/крышка капсулы: краситель железа оксид красный (Е172); краситель железа оксид желтый (Е172); титана диоксид (Е171); желатин | |
| состав капсулы 20+10 мг, основание капсулы/крышка капсулы: краситель железа оксид красный (Е172);краситель железа оксид желтый (Е172); титана диоксид (Е171); желатин |
Описание лекарственной формы
Капсулы, 5+10 мг. Твердые желатиновые капсулы сONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием белого цвета и крышкой желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.
Таблетка, содержащая 5 мг розувастатина. Белая или почти белая продолговатая таблетка с гравировкой стилизованной буквы «Е» и номера «595» на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.
Таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба. Белая или почти белая круглая плоская таблетка с фаской, гравировкой стилизованной буквы «Е» на одной стороне таблетки и номера «612» на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.
Капсулы, 10+10 мг. Твердые желатиновые капсулы сONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.
Таблетка, содержащая 10 мг розувастатина. Белая или почти белая продолговатая таблетка с гравировкой стилизованной буквы «Е» и номера «596» на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.
Таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба. Белая или почти белая круглая плоская таблетка с фаской, гравировкой стилизованной буквы «Е» на одной стороне таблетки и номера «612» на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.
Капсулы, 20+10 мг. Твердые желатиновые капсулы сONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой светло-коричневого с розоватым оттенком цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.
Таблетка, содержащая 20 мг розувастатина. Белая или почти белая продолговатая таблетка с гравировкой стилизованной буквы «Е» и номера «597» на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.
Таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба. Белая или почти белая круглая плоская таблетка с фаской, гравировкой стилизованной буквы «Е» на одной стороне таблетки и номера «612» на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.
Капсулы, 5+10 мг, 10+10 мг, 20+10 мг. По 10 капс. в блистере из комбинированной пленки cold (полиамид/алюминиевая фольга/ПВХ)/алюминиевая фольга. 3, 6 или 9 бл. в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.
Таблетка, содержащая 5 мг розувастатина. Белая или почти белая продолговатая таблетка с гравировкой стилизованной буквы «Е» и номера «595» на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.
Таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба. Белая или почти белая круглая плоская таблетка с фаской, гравировкой стилизованной буквы «Е» на одной стороне таблетки и номера «612» на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.
Капсулы, 10+10 мг. Твердые желатиновые капсулы сONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.
Таблетка, содержащая 10 мг розувастатина. Белая или почти белая продолговатая таблетка с гравировкой стилизованной буквы «Е» и номера «596» на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.
Таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба. Белая или почти белая круглая плоская таблетка с фаской, гравировкой стилизованной буквы «Е» на одной стороне таблетки и номера «612» на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.
Капсулы, 20+10 мг. Твердые желатиновые капсулы сONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой светло-коричневого с розоватым оттенком цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.
Таблетка, содержащая 20 мг розувастатина. Белая или почти белая продолговатая таблетка с гравировкой стилизованной буквы «Е» и номера «597» на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.
Таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба. Белая или почти белая круглая плоская таблетка с фаской, гравировкой стилизованной буквы «Е» на одной стороне таблетки и номера «612» на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.
Капсулы, 5+10 мг, 10+10 мг, 20+10 мг. По 10 капс. в блистере из комбинированной пленки cold (полиамид/алюминиевая фольга/ПВХ)/алюминиевая фольга. 3, 6 или 9 бл. в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Гиполипидемическое.
Гиполипидемическое.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Розувастатин.
Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы , фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник Хс. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм ЛПНП. Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Эзетимиб.
Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию Хс и некоторых растительных стеролов в кишечнике.
Фармакодинамические свойства.
Розувастатин.
Розувастатин снижает повышенные концентрации Хс-ЛПНП, общего Хс и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию Хс-ЛПВП, а также снижает концентрации аполипопротеина В (апо В), Хс липопротеинов невысокой плотности (Хс-неЛПВП), Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (апо A-I) ( см таблицы 1 и 2), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и апо В/апо A-I. Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала лечения. За 2 нед терапии эффективность достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й нед терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.
Таблица 1.
Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типы IIа и IIb по классификации Фредриксона) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением).
Таблица 2.
Дозозависимый эффект у пациентов с гипертриглицеридемией (типы IIb и IV по классификации Фредриксона) (среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением).
Клиническая эффективность и безопасность.
Розувастатин.
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в тч у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация Хс-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация Хс-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации Хс-ЛПНП составляет 22%.
У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 до 40 мг/сут в течение 6 нед, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови ( см таблицу 2).
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении концентрации Хс-ЛПВП ( см также «Особые указания»).
Эзетимиб.
Эзетимиб эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок Niemann-Pick сl-Like 1 (NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике Хс и фитостеролов.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию Хс, что приводит к снижению поступления Хс из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы Хс в печени и усиливается выведение Хс из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез Хс в печени (в отличие от статинов).
Статины снижают синтез Хс в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации Хс.
Эзетимиб, применяемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего Хс, Хс-ЛПНП, апо В, Хс-неЛПВП и ТГ, а также повышает концентрацию Хс-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемые в монотерапии.
Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает концентрации общего Хс, Хс-ЛПНП, апо В, ТГ и Хс-неЛПВП (рассчитывается как разность между концентрациями общего Хс и Хс-ЛПВП), а также повышает концентрацию Хс-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемые в монотерапии.
Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает концентрации общего Хс, Хс-ЛПНП, апо В, ТГ и Хс-неЛПВП, а также повышает концентрацию Хс-ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.
Клинические исследования показали, что повышенные концентрации общего Хс, Хс-ЛПНП и апо В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация Хс-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации Хс-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые Хс и ТГ, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза. Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания Хс была проведена серия доклинических исследований.
Эзетимиб ингибировал всасывание [14С]-Хс и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
Совместное применение розувастатина и эзетимиба.
Добавление эзетимиба к стабильной дозе розувастатина 5 или 10 мг приводило к более выраженному понижению концентрации Хс-ЛПНП по сравнению с удвоением дозы розувастатина до 10 или до 20 мг. Эзетимиб + розувастатин в дозе 5 мг понижали концентрацию Хс-ЛПНП в большей мере, чем розувастатин в дозе 10 мг.
Изучалась эффективность и безопасность применения розувастатина в дозе 40 мг в монотерапии и при комбинации с эзетимибом в дозе 10 мг у пациентов с высоким риском развития ИБС. Значительно больше пациентов, получавших комбинацию розувастатин + эзетимиб, по сравнению с монотерапией розувастатином 40 мг, достигли целевого уровня концентрации Хс-ЛПНП. Розувастатин в дозе 40 мг эффективно улучшал атерогенный липидный профиль в этой группе пациентов высокого риска.
Дети и подростки. Европейское агентство лекарственных средств выдало разрешение не представлять результаты клинических исследований комбинации розувастатин + эзетимиб по всем возрастным подгруппам детей и подростков в лечении повышенной концентрации Хс ( см «Способ применения и дозы»).
Розувастатин.
Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы , фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник Хс. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм ЛПНП. Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Эзетимиб.
Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию Хс и некоторых растительных стеролов в кишечнике.
Фармакодинамические свойства.
Розувастатин.
Розувастатин снижает повышенные концентрации Хс-ЛПНП, общего Хс и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию Хс-ЛПВП, а также снижает концентрации аполипопротеина В (апо В), Хс липопротеинов невысокой плотности (Хс-неЛПВП), Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (апо A-I) ( см таблицы 1 и 2), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и апо В/апо A-I. Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала лечения. За 2 нед терапии эффективность достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й нед терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.
Таблица 1.
Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типы IIа и IIb по классификации Фредриксона) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением).
| Доза | Количество пациентов | Хс-ЛПНП | Общий Хс | Хс-ЛПВП | ТГ | Хс-неЛПВП | Апо в | Апо А-I |
| Плацебо | 13 | −7 | −5 | 3 | −3 | −7 | −3 | 0 |
| 10 мг | 17 | −52 | −36 | 14 | −10 | −48 | −42 | 4 |
| 20 мг | 17 | −55 | −40 | 8 | −23 | −51 | −46 | 5 |
Таблица 2.
Дозозависимый эффект у пациентов с гипертриглицеридемией (типы IIb и IV по классификации Фредриксона) (среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением).
| Доза | ТГ | Хс-ЛПОНП | ТГ-ЛПОНП | |||||
| 26 | 1 | 5 | 1 | −3 | 2 | 2 | 6 | |
| 10 мг | 23 | −37 | −45 | −40 | 8 | −49 | −48 | −39 |
| 20 мг | 27 | −37 | −31 | −34 | 22 | −43 | −49 | −40 |
Клиническая эффективность и безопасность.
Розувастатин.
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в тч у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация Хс-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация Хс-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации Хс-ЛПНП составляет 22%.
У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 до 40 мг/сут в течение 6 нед, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови ( см таблицу 2).
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении концентрации Хс-ЛПВП ( см также «Особые указания»).
Эзетимиб.
Эзетимиб эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок Niemann-Pick сl-Like 1 (NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике Хс и фитостеролов.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию Хс, что приводит к снижению поступления Хс из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы Хс в печени и усиливается выведение Хс из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез Хс в печени (в отличие от статинов).
Статины снижают синтез Хс в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации Хс.
Эзетимиб, применяемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего Хс, Хс-ЛПНП, апо В, Хс-неЛПВП и ТГ, а также повышает концентрацию Хс-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемые в монотерапии.
Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает концентрации общего Хс, Хс-ЛПНП, апо В, ТГ и Хс-неЛПВП (рассчитывается как разность между концентрациями общего Хс и Хс-ЛПВП), а также повышает концентрацию Хс-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемые в монотерапии.
Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает концентрации общего Хс, Хс-ЛПНП, апо В, ТГ и Хс-неЛПВП, а также повышает концентрацию Хс-ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.
Клинические исследования показали, что повышенные концентрации общего Хс, Хс-ЛПНП и апо В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация Хс-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации Хс-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые Хс и ТГ, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза. Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания Хс была проведена серия доклинических исследований.
Эзетимиб ингибировал всасывание [14С]-Хс и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
Совместное применение розувастатина и эзетимиба.
Добавление эзетимиба к стабильной дозе розувастатина 5 или 10 мг приводило к более выраженному понижению концентрации Хс-ЛПНП по сравнению с удвоением дозы розувастатина до 10 или до 20 мг. Эзетимиб + розувастатин в дозе 5 мг понижали концентрацию Хс-ЛПНП в большей мере, чем розувастатин в дозе 10 мг.
Изучалась эффективность и безопасность применения розувастатина в дозе 40 мг в монотерапии и при комбинации с эзетимибом в дозе 10 мг у пациентов с высоким риском развития ИБС. Значительно больше пациентов, получавших комбинацию розувастатин + эзетимиб, по сравнению с монотерапией розувастатином 40 мг, достигли целевого уровня концентрации Хс-ЛПНП. Розувастатин в дозе 40 мг эффективно улучшал атерогенный липидный профиль в этой группе пациентов высокого риска.
Дети и подростки. Европейское агентство лекарственных средств выдало разрешение не представлять результаты клинических исследований комбинации розувастатин + эзетимиб по всем возрастным подгруппам детей и подростков в лечении повышенной концентрации Хс ( см «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика
Абсорбция.
Розувастатин. maxCmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.
Эзетимиб. После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкоронид (эзетимиб-глюкуронид). Сmах эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1-2 эзетимиба - через 4-12 Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций.
Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг. Эзетимиб можно применять независимо от времени приема пищи.
Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией ( см таблицу 4).
Распределение.
Розувастатин. dVd розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Эзетемиб. Эзетемиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 и 88-92% соответственно.
Биотрансформация.
Розувастатин. Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хc и метаболизма Хc-ЛПНП. Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент сYP2C9. Изоферменты сYP2C19, сYP3A4 и сYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил- и лактоновые метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Эзетимиб. Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20 и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. 1/2T1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22.
Элиминация.
Розувастатин. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный Т1/2 составляет примерно 19 Т1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Эзетимиб. После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11% - через почки. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.
Особые группы пациентов.
Возраст и пол. Препарат Розулип Плюс противопоказан детям и подросткам до 18 лет.
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют.
У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации Хс-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, получавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.
Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации Хс-ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов мужского или женского пола подбор дозы препарата не требуется.
Этнические группы. Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Сmах розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.
Почечная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n=8; сl креатинина не более 30 мл/мин/1,73 м2), значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется.
У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз.
Печеночная недостаточность. У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности (с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью) не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2 по крайней мере в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг/сут с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й дни по сравнению со здоровыми добровольцами.
Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности ( см С осторожностью).
Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , в тч розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипетид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и вCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521TT и ABCG2 c.421СС.
Розувастатин. maxCmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.
Эзетимиб. После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкоронид (эзетимиб-глюкуронид). Сmах эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1-2 эзетимиба - через 4-12 Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций.
Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг. Эзетимиб можно применять независимо от времени приема пищи.
Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией ( см таблицу 4).
Распределение.
Розувастатин. dVd розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Эзетемиб. Эзетемиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 и 88-92% соответственно.
Биотрансформация.
Розувастатин. Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хc и метаболизма Хc-ЛПНП. Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент сYP2C9. Изоферменты сYP2C19, сYP3A4 и сYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил- и лактоновые метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Эзетимиб. Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20 и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. 1/2T1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22.
Элиминация.
Розувастатин. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный Т1/2 составляет примерно 19 Т1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Эзетимиб. После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11% - через почки. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.
Особые группы пациентов.
Возраст и пол. Препарат Розулип Плюс противопоказан детям и подросткам до 18 лет.
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют.
У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации Хс-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, получавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.
Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации Хс-ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов мужского или женского пола подбор дозы препарата не требуется.
Этнические группы. Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Сmах розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.
Почечная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n=8; сl креатинина не более 30 мл/мин/1,73 м2), значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется.
У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз.
Печеночная недостаточность. У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности (с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью) не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2 по крайней мере в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг/сут с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й дни по сравнению со здоровыми добровольцами.
Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности ( см С осторожностью).
Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , в тч розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипетид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и вCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521TT и ABCG2 c.421СС.
Показания к применению
Первичная гиперхолестеринемия. Препарат Розулип Плюс показан в дополнение к диете пациентам с первичной гиперхолестеринемией (за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии). Розулип Плюс назначается в качестве заместительной терапии пациентам. Липидный профиль которых адекватно контролировался одновременным применением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах. Эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной комбинации.
Противопоказания
Гиперчувствительность к розувастатину, эзетимибу или любому из компонентов/вспомогательных веществ в составе препарата;
Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (>3×ВГН);
Умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
Одновременный прием циклоспорина;
Тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин);
Миопатия;
Предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
Беременность, период грудного вскармливания, отсутствие надежных методов контрацепции у женщин с сохранной репродуктивной функцией;
Дети и подростки до 18 лет.
С осторожностью. Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность. Гипотиреоз. Личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов. Чрезмерное употребление алкоголя. Состояния. При которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина. Расовая принадлежность (азиатская раса). Одновременное назначение с фибратами ( см «Фармакокинетика»). Заболевания печени в анамнезе. Сепсис. Артериальная гипотензия. Обширные хирургические вмешательства. Травмы. Тяжелые метаболические. Эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки. Одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион). Возраст старше 65 лет.
Пациенты, принимающие одновременно эзетимиб и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Данные и опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствуют ( см «Фармакодинамика» и «Особые указания»).
Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (>3×ВГН);
Умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
Одновременный прием циклоспорина;
Тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин);
Миопатия;
Предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
Беременность, период грудного вскармливания, отсутствие надежных методов контрацепции у женщин с сохранной репродуктивной функцией;
Дети и подростки до 18 лет.
С осторожностью. Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность. Гипотиреоз. Личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов. Чрезмерное употребление алкоголя. Состояния. При которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина. Расовая принадлежность (азиатская раса). Одновременное назначение с фибратами ( см «Фармакокинетика»). Заболевания печени в анамнезе. Сепсис. Артериальная гипотензия. Обширные хирургические вмешательства. Травмы. Тяжелые метаболические. Эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки. Одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион). Возраст старше 65 лет.
Пациенты, принимающие одновременно эзетимиб и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Данные и опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствуют ( см «Фармакодинамика» и «Особые указания»).
При беременности и кормлении грудью
Препарат Розулип Плюс противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.
Беременность. Поскольку Хс и продукты биосинтеза Хс важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.
В случае диагностирования беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.
Отсутствуют клинические данные о применении эзетимиба во время беременности.
Исследования эзетимиба на животных не выявили прямых или опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода.
Клинических данных по применению эзетимиба при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам. В случае наступления беременности прием препарата должен быть прекращен.
Период грудного вскармливания. В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с молоком. Данных о выделении розувастатина и эзетимиба с грудным молоком у женщин нет, поэтому в период грудного вскармливания прием препарата необходимо прекратить ( см «Противопоказания»).
Фертильность. Отсутствуют клинические данные об эффекте эзетимиба на фертильность человека. Эзетимиб не влияет на фертильность самцов и самок крыс.
Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.
Беременность. Поскольку Хс и продукты биосинтеза Хс важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.
В случае диагностирования беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.
Отсутствуют клинические данные о применении эзетимиба во время беременности.
Исследования эзетимиба на животных не выявили прямых или опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода.
Клинических данных по применению эзетимиба при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам. В случае наступления беременности прием препарата должен быть прекращен.
Период грудного вскармливания. В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с молоком. Данных о выделении розувастатина и эзетимиба с грудным молоком у женщин нет, поэтому в период грудного вскармливания прием препарата необходимо прекратить ( см «Противопоказания»).
Фертильность. Отсутствуют клинические данные об эффекте эзетимиба на фертильность человека. Эзетимиб не влияет на фертильность самцов и самок крыс.
Способ применения и дозы
Внутрь, рекомендуемая суточная доза - 1 капс. Розулип Плюс.
Капсулы Розулип Плюс, 5+10 мг, 10+10 мг и 20+10 мг не пригодны для лечения пациентов, которым необходима доза розувастатина 40 мг.
Препарат Розулип Плюс не предназначается для начального курса терапии.
Пациенты должны находиться на соответствующей диете, понижающей концентрацию липидов в крови (гипохолестеринемическая диета). Во время лечения препаратом Розулип Плюс пациенты должны продолжать эту диету.
Препарат Розулип Плюс назначается пациентам, липидный профиль которых адекватно контролировался одновременным применением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной комбинации.
Лечение комбинированным препаратом можно начать только после установления необходимых доз монокомпонентов. При изменении дозы также необходима титрация с помощью монокомпонентов. После титрации дозы можно переходить на лечение соответствующим препаратом с фиксированными дозами.
Розулип Плюс следует принимать 1 раз в день в одно и то же время суток, независимо от времени приема пищи.
Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой.
Розулип Плюс следует принимать за 2 ч и более до или через 4 ч и более после приема препаратов, способствующих выведению желчных кислот.
Особые группы пациентов.
Дети и подростки до 18 лет. Эффективность и безопасность препарата Розулип Плюс у детей и подростков до 18 лет еще не установлены. Существующие в настоящий момент данные представлены в разделах «Побочные действия», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако на основании этих данных нельзя сформулировать рекомендаций по режиму дозирования. Препарат противопоказан к применению у детей и подростков до 18 лет ( см «Противопоказания»).
Пожилые пациенты. У пожилых пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Комбинированный препарат Розулип Плюс не подходит для начального курса терапии. Перед началом лечения комбинированным препаратом или изменением его дозы необходим предварительный подбор доз обоих монокомпонентов.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (Cl креатинина менее 60 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Комбинированный препарат Розулип Плюс не подходит для начального курса терапии. Перед началом лечения комбинированным препаратом или изменением его дозы необходим предварительный подбор доз обоих монокомпонентов.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) применение любых доз розувастатина противопоказано.
Пациенты с нарушением функции печени. Препарат Розулип Плюс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе ( см «Противопоказания»). Нет необходимости изменения дозы у пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по Чайлд-Пью). Лечение препаратом Розулип Плюс не рекомендуется у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (7-9 баллов по Чайлд-Пью) и с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по Чайлд-Пью).
Этнические группы. У пациентов азиатского происхождения отмечали повышенное системное воздействие розувастатина ( см «Фармакокинетика» и «Особые указания»). У пациентов азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать или изменять дозу препарата только после подбора подходящих доз обоих монокомпонентов.
Генетический полиморфизм. Известно, что некоторые типы генетического полиморфизма повышают системное воздействие розувастатина ( см «Фармакокинетика»). У пациентов с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы препарата Розулип Плюс.
Пациенты, предрасположенные к миопатии. Рекомендуемая начальная доза розувастатина для данной группы пациентов составляет 5 мг ( см «Особые указания»). Комбинированный препарат можно назначать или изменять его дозу только после соответствующей подборки доз обоих монокомпонентов.
Сопутствующая терапия. Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (в частности ОАТР1В1 и вCRP). При совместном применении препарата Розулип Плюс с некоторыми лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) ( см «Особые указания» и «Взаимодействие»). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Розулип Плюс. Если же применение указанных выше препаратов и Розулип Плюс необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и розувастатина и рассмотреть возможность снижения его дозы ( см «Взаимодействие»).
Капсулы Розулип Плюс, 5+10 мг, 10+10 мг и 20+10 мг не пригодны для лечения пациентов, которым необходима доза розувастатина 40 мг.
Препарат Розулип Плюс не предназначается для начального курса терапии.
Пациенты должны находиться на соответствующей диете, понижающей концентрацию липидов в крови (гипохолестеринемическая диета). Во время лечения препаратом Розулип Плюс пациенты должны продолжать эту диету.
Препарат Розулип Плюс назначается пациентам, липидный профиль которых адекватно контролировался одновременным применением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной комбинации.
Лечение комбинированным препаратом можно начать только после установления необходимых доз монокомпонентов. При изменении дозы также необходима титрация с помощью монокомпонентов. После титрации дозы можно переходить на лечение соответствующим препаратом с фиксированными дозами.
Розулип Плюс следует принимать 1 раз в день в одно и то же время суток, независимо от времени приема пищи.
Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой.
Розулип Плюс следует принимать за 2 ч и более до или через 4 ч и более после приема препаратов, способствующих выведению желчных кислот.
Особые группы пациентов.
Дети и подростки до 18 лет. Эффективность и безопасность препарата Розулип Плюс у детей и подростков до 18 лет еще не установлены. Существующие в настоящий момент данные представлены в разделах «Побочные действия», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако на основании этих данных нельзя сформулировать рекомендаций по режиму дозирования. Препарат противопоказан к применению у детей и подростков до 18 лет ( см «Противопоказания»).
Пожилые пациенты. У пожилых пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Комбинированный препарат Розулип Плюс не подходит для начального курса терапии. Перед началом лечения комбинированным препаратом или изменением его дозы необходим предварительный подбор доз обоих монокомпонентов.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (Cl креатинина менее 60 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Комбинированный препарат Розулип Плюс не подходит для начального курса терапии. Перед началом лечения комбинированным препаратом или изменением его дозы необходим предварительный подбор доз обоих монокомпонентов.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) применение любых доз розувастатина противопоказано.
Пациенты с нарушением функции печени. Препарат Розулип Плюс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе ( см «Противопоказания»). Нет необходимости изменения дозы у пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по Чайлд-Пью). Лечение препаратом Розулип Плюс не рекомендуется у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (7-9 баллов по Чайлд-Пью) и с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по Чайлд-Пью).
Этнические группы. У пациентов азиатского происхождения отмечали повышенное системное воздействие розувастатина ( см «Фармакокинетика» и «Особые указания»). У пациентов азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать или изменять дозу препарата только после подбора подходящих доз обоих монокомпонентов.
Генетический полиморфизм. Известно, что некоторые типы генетического полиморфизма повышают системное воздействие розувастатина ( см «Фармакокинетика»). У пациентов с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы препарата Розулип Плюс.
Пациенты, предрасположенные к миопатии. Рекомендуемая начальная доза розувастатина для данной группы пациентов составляет 5 мг ( см «Особые указания»). Комбинированный препарат можно назначать или изменять его дозу только после соответствующей подборки доз обоих монокомпонентов.
Сопутствующая терапия. Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (в частности ОАТР1В1 и вCRP). При совместном применении препарата Розулип Плюс с некоторыми лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) ( см «Особые указания» и «Взаимодействие»). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Розулип Плюс. Если же применение указанных выше препаратов и Розулип Плюс необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и розувастатина и рассмотреть возможность снижения его дозы ( см «Взаимодействие»).
Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности.
Нежелательные реакции, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. По данным контролированных клинических исследований, менее 4% пациентов, получавших розувастатин, выбыли из исследований вследствие развития нежелательных реакций.
В клинических исследованиях продолжительностью до 112 нед 2396 пациентов получали эзетимиб в дозе 10 мг/сут в качестве монотерапии, 11308 пациентов - в комбинации со статином и 185 пациентов - в комбинации с фенофибратом. Нежелательные реакции были умеренными и обратимыми. Общая частота возникновения побочных эффектов, а также процент пациентов, выбывших из исследования вследствие развития нежелательтных реакций, в группах, получавших эзетимиб и плацебо, были сходными.
По имеющимся данным, в клинических исследованиях 1200 пациентов получали комбинированное лечение розувастатином и эзетимибом. По литературным данным, у пациентов с гиперхолестеринемией наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с комбинацией розувастатин + эзетимиб, было повышение активности печеночных трансаминаз, желудочно-кишечные расстройства и боль в мышцах. Это известные побочные эффекты для данных действующих веществ. Однако с точки зрения побочных эффектов нельзя полностью исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом.
Табличное резюме нежелательных реакций.
Частота возникновения нежелательных явлений (таблица 3) представлена следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя определить на основании имеющихся данных).
В каждой из групп по частоте нежелательные эффекты приводятся в порядке снижения степени тяжести.
Таблица 3.
1 Для розувастатина, частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы натощак >5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение концентрации ТГ, артериальная гипертензия (АГ) в анамнезе).
2 Профиль нежелательных реакций для розувастатина, основанный на данных клинических исследований и широкого пострегистрационного применения.
3 Нежелательные реакции при монотерапии эзетимибом (n=2396) отмечались с большей частотой, чем при приеме плацебо (n=1159).
4 Нежелательные реакции при совместном приеме эзетимиба со статином (n=11308), отмечались с большей частотой, чем при приеме одного только статина (n=9361).
5 Дополнительные нежелательные реакции при приеме эзетимиба в пострегистрационном периоде. Поскольку эти нежелательные явления выявлены на основании спонтанных сообщений, частота этих явлений неизвестна и не может быть рассчитана.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота нежелательных лекарственных реакций имеет тенденцию к дозозависимости.
Действие на почки. У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появление протеинурии, определявшейся экспресс-методом и преимущественно имевшей канальцевую природу. Изменение протеинурии с «-/следы» исходно до «++» и более отмечали у <1% пациентов в какой-либо момент времени при приеме доз 10 и 20 мг и приблизительно у 3% пациентов при приеме дозы 40 мг. При приеме дозы 20 мг отмечали некоторое увеличение протеинурии степени «+» при фоновом уровне протеинурии «-/следы». В большинстве случаев протеинурия самостоятельно проходила или снижалась на фоне продолжения терапии. Анализ данных из клинических исследований и пострегистрационного применения препарата к настоящему времени не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появление гематурии. Данные клинических исследований показывают низкую частоту данного явления.
Действие на скелетную мускулатуру. У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, особенно дозами >20 мг/сут, отмечали действие на скелетную мускулатуру, например миалгии, миопатию (в тч миозит) и в редких случаях рабдомиолиз с развитием острой почечной недостаточности или без таковой. У пациентов, принимавших розувастатин, также отмечали дозозависимое повышение активности КФК. Большинство этих случаев были небольшой тяжести - бессимптомными и преходящими. В случае повышения активности КФК (>5×ВГН) следует прервать лечение.
Действие на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение активности трансаминаз. Большинство этих случаев были небольшой тяжести - бессимптомными и преходящими.
При применении некоторых статинов отмечали следующие нежелательные явления:
- нарушение половой функции;
- в исключительных случаях - интерстициальные заболевания легких (особенно при длительной терапии).
Сообщалось о развитии рабдомиолиза, серьезных нарушениях со стороны печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) и почек при приеме 40 мг розувастатина в сутки.
Также сообщалось о гипергликемии и повышении концентрации HbA1c.
Лабораторные показатели.
В контролируемых клинических исследованиях монотерапии частота клинически значимого повышения активности трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или ACT ≥3×ВГН) была сходной в группах эзетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинации препаратов частота повышения составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб + статин, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Эти эпизоды повышения обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения активности трансаминаз возвращались к исходным после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения ( см «Особые указания»).
В клинических исследованиях повышение активности КФК >10×ВГН отмечалось у 4 из 1674 (0,2%) пациентов, принимавших только эзетимиб, у 1 из 786 (0,1%) пациентов, получавших плацебо, у 1 из 917 пациентов (0,1%), принимавших эзетимиб + статин, и у 4 из 929 пациентов (0,4%), принимавших только статин. По сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) прием эзетимиба не был ассоциирован с повышением частоты развития миопатии или рабдомиолиза.
Дети.
Безопасность и эффективность препарата Розулип Плюс у лиц младше 18 лет не установлены ( см «Фармакодинамика»).
Розувастатин.
В 52-недельном клиническом исследовании розувастатина эпизоды повышения активности КФК >10×ВГН и симптомы со стороны мышечной ткани после физической нагрузки чаще отмечали у детей и подростков по сравнению с частотой у взрослых пациентов. В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых.
Эзетимиб.
Дети и подростки от 6 до 17 лет. В исследовании с участием детей в возрасте 6-10 лет с наследственной гетерозиготной или ненаследственной гиперхолестеринемией (n=138) наблюдалось повышение активности ACT и/или АЛТ (≥3×ВГН) у 1,1% пациентов (1 пациент), получавших эзетимиб, и у 0%, получавших плацебо. Не наблюдалось повышения активности КФК (≥10×ВГН) или случаев миопатии.
В отдельном исследовании с участием подростков (10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=248) эпизоды повышения АЛТ и/или ACT (>3×ВГН) отмечали у 3% пациентов (4 человека), принимавших эзетимиб и симвастатин, по сравнению с 2% (2 человека) в группе монотерапии симвастатином. Повышение КФК ≥10×ВГН отмечали соответственно у 2% (2 человека) и 0%. Случаев миопатии не отмечали.
Данные исследования не подходили для сравнения редких нежелательных лекарственных реакций.
Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях.
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза-риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Российской Федерации. 109074, Москва, Славянская площадь, 4, стр. 1.
Тел. (495) 698-45-38, (499) 578-02-30.
E-mail. Pharm@roszdravnadzor.ru.
TEGb http://www.roszdravnadzor.ru.
Республика Казахстан. РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы ЛС и медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан. 010000, г. Нур-Султан, пр. Мэнгілік Ел, 20.
Тел. (7172) 78-98-28.
E-mail. Farm@dari.kz.
TEGb http://www.ndda.kz.
Республика Беларусь. Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении». 220037, Минск, Товарищеский пер., 2a.
Тел. +375-17-299-55-14; факс: +375-17-299-53-58.
E-mail. Rcpl@rceth.by.
Www.rceth.by/.
Республика Армения. Научный Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э. Габриеляна» АОЗТ. 0051, Ереван, пр. Комитаса 49/4.
Тел. (+374 10) 23-08-96; факс: (+374 10) 23-21-18, 23-29-42.
E-mail. Vigilance@pharm.am.
TEGb http://www.pharm.am.
Нежелательные реакции, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. По данным контролированных клинических исследований, менее 4% пациентов, получавших розувастатин, выбыли из исследований вследствие развития нежелательных реакций.
В клинических исследованиях продолжительностью до 112 нед 2396 пациентов получали эзетимиб в дозе 10 мг/сут в качестве монотерапии, 11308 пациентов - в комбинации со статином и 185 пациентов - в комбинации с фенофибратом. Нежелательные реакции были умеренными и обратимыми. Общая частота возникновения побочных эффектов, а также процент пациентов, выбывших из исследования вследствие развития нежелательтных реакций, в группах, получавших эзетимиб и плацебо, были сходными.
По имеющимся данным, в клинических исследованиях 1200 пациентов получали комбинированное лечение розувастатином и эзетимибом. По литературным данным, у пациентов с гиперхолестеринемией наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с комбинацией розувастатин + эзетимиб, было повышение активности печеночных трансаминаз, желудочно-кишечные расстройства и боль в мышцах. Это известные побочные эффекты для данных действующих веществ. Однако с точки зрения побочных эффектов нельзя полностью исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом.
Табличное резюме нежелательных реакций.
Частота возникновения нежелательных явлений (таблица 3) представлена следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя определить на основании имеющихся данных).
В каждой из групп по частоте нежелательные эффекты приводятся в порядке снижения степени тяжести.
Таблица 3.
| Классы системы органов, MedDRA | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Частота неизвестна |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Тромбоцитопения2 | Тромбоцитопения5 | |||
| Со стороны иммунной системы | Реакции повышенной чувствительности, в тч отек Квинке2 | Повышенная чувствительность (в тч кожная сыпь, крапивница, анафилаксия и отек Квинке)5 | |||
| Со стороны эндокринной системы | Сахарный диабет1,2 | ||||
| Со стороны обмена веществ и питания | Снижение аппетита3 | ||||
| Нарушения психики | Депрессия2,5 | ||||
| Со стороны нервной системы | Головная боль2,4, головокружение2 | Парестезия4 | Полинейропатия2, потеря памяти2 | Периферическая нейропатия2 нарушения сна (в тч бессонница и ночные кошмары)2, головокружение5; парестезия5 | |
| Со стороны сосудов | Приливы3, повышение АД3 | ||||
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель3 | Кашель2, одышка2,5 | |||
| Со стороны ЖКТ | Запор2, тошнота2, боль в животе2,3, диарея3, метеоризм3 | Диспепсия3; ГЭРБ3; тошнота3 сухость во рту4; гастрит4 | Панкреатит2 | Диарея2, панкреатит5, запор5 | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение активности печеночных трансаминаз2 | Желтуха2, гепатит2 | Гепатит5, холелитиаз5, холецистит5 | ||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Кожный зуд2,4, кожная сыпь2,4, крапивница2,4 | Синдром Стивенса-Джонсона2, многоформная эритема5 | |||
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Миалгия2,4 | Артралгия3, мышечные спазмы3, боль в шее3, боль в спине4, мышечная слабость4, боль в конечностях4 | Миопатия (включая миозит)2, рабдомиолиз2 | Артралгия2 | Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия2, поражения сухожилий, иногда с их разрывом2, миалгия5, миопатия и рабдомиолиз5 |
| Со стороны почек и мочевых путей | Гематурия2 | ||||
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Гинекомастия2 | ||||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Астения2, утомляемость3 | Боль в грудной клетке3, боль3, астения4, периферические отеки4 | Периферические отеки2, астения5 | ||
| Лабораторные и инструментальные данные | Повышение активности АЛТ и/или ACT4 | Повышение активности АЛТ и/или ACT3; КФК3; ГГТ)3; отклонения биохимических показателей функции печени3 |
1 Для розувастатина, частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы натощак >5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение концентрации ТГ, артериальная гипертензия (АГ) в анамнезе).
2 Профиль нежелательных реакций для розувастатина, основанный на данных клинических исследований и широкого пострегистрационного применения.
3 Нежелательные реакции при монотерапии эзетимибом (n=2396) отмечались с большей частотой, чем при приеме плацебо (n=1159).
4 Нежелательные реакции при совместном приеме эзетимиба со статином (n=11308), отмечались с большей частотой, чем при приеме одного только статина (n=9361).
5 Дополнительные нежелательные реакции при приеме эзетимиба в пострегистрационном периоде. Поскольку эти нежелательные явления выявлены на основании спонтанных сообщений, частота этих явлений неизвестна и не может быть рассчитана.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота нежелательных лекарственных реакций имеет тенденцию к дозозависимости.
Действие на почки. У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появление протеинурии, определявшейся экспресс-методом и преимущественно имевшей канальцевую природу. Изменение протеинурии с «-/следы» исходно до «++» и более отмечали у <1% пациентов в какой-либо момент времени при приеме доз 10 и 20 мг и приблизительно у 3% пациентов при приеме дозы 40 мг. При приеме дозы 20 мг отмечали некоторое увеличение протеинурии степени «+» при фоновом уровне протеинурии «-/следы». В большинстве случаев протеинурия самостоятельно проходила или снижалась на фоне продолжения терапии. Анализ данных из клинических исследований и пострегистрационного применения препарата к настоящему времени не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появление гематурии. Данные клинических исследований показывают низкую частоту данного явления.
Действие на скелетную мускулатуру. У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, особенно дозами >20 мг/сут, отмечали действие на скелетную мускулатуру, например миалгии, миопатию (в тч миозит) и в редких случаях рабдомиолиз с развитием острой почечной недостаточности или без таковой. У пациентов, принимавших розувастатин, также отмечали дозозависимое повышение активности КФК. Большинство этих случаев были небольшой тяжести - бессимптомными и преходящими. В случае повышения активности КФК (>5×ВГН) следует прервать лечение.
Действие на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение активности трансаминаз. Большинство этих случаев были небольшой тяжести - бессимптомными и преходящими.
При применении некоторых статинов отмечали следующие нежелательные явления:
- нарушение половой функции;
- в исключительных случаях - интерстициальные заболевания легких (особенно при длительной терапии).
Сообщалось о развитии рабдомиолиза, серьезных нарушениях со стороны печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) и почек при приеме 40 мг розувастатина в сутки.
Также сообщалось о гипергликемии и повышении концентрации HbA1c.
Лабораторные показатели.
В контролируемых клинических исследованиях монотерапии частота клинически значимого повышения активности трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или ACT ≥3×ВГН) была сходной в группах эзетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинации препаратов частота повышения составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб + статин, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Эти эпизоды повышения обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения активности трансаминаз возвращались к исходным после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения ( см «Особые указания»).
В клинических исследованиях повышение активности КФК >10×ВГН отмечалось у 4 из 1674 (0,2%) пациентов, принимавших только эзетимиб, у 1 из 786 (0,1%) пациентов, получавших плацебо, у 1 из 917 пациентов (0,1%), принимавших эзетимиб + статин, и у 4 из 929 пациентов (0,4%), принимавших только статин. По сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) прием эзетимиба не был ассоциирован с повышением частоты развития миопатии или рабдомиолиза.
Дети.
Безопасность и эффективность препарата Розулип Плюс у лиц младше 18 лет не установлены ( см «Фармакодинамика»).
Розувастатин.
В 52-недельном клиническом исследовании розувастатина эпизоды повышения активности КФК >10×ВГН и симптомы со стороны мышечной ткани после физической нагрузки чаще отмечали у детей и подростков по сравнению с частотой у взрослых пациентов. В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых.
Эзетимиб.
Дети и подростки от 6 до 17 лет. В исследовании с участием детей в возрасте 6-10 лет с наследственной гетерозиготной или ненаследственной гиперхолестеринемией (n=138) наблюдалось повышение активности ACT и/или АЛТ (≥3×ВГН) у 1,1% пациентов (1 пациент), получавших эзетимиб, и у 0%, получавших плацебо. Не наблюдалось повышения активности КФК (≥10×ВГН) или случаев миопатии.
В отдельном исследовании с участием подростков (10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=248) эпизоды повышения АЛТ и/или ACT (>3×ВГН) отмечали у 3% пациентов (4 человека), принимавших эзетимиб и симвастатин, по сравнению с 2% (2 человека) в группе монотерапии симвастатином. Повышение КФК ≥10×ВГН отмечали соответственно у 2% (2 человека) и 0%. Случаев миопатии не отмечали.
Данные исследования не подходили для сравнения редких нежелательных лекарственных реакций.
Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях.
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза-риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Российской Федерации. 109074, Москва, Славянская площадь, 4, стр. 1.
Тел. (495) 698-45-38, (499) 578-02-30.
E-mail. Pharm@roszdravnadzor.ru.
TEGb http://www.roszdravnadzor.ru.
Республика Казахстан. РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы ЛС и медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан. 010000, г. Нур-Султан, пр. Мэнгілік Ел, 20.
Тел. (7172) 78-98-28.
E-mail. Farm@dari.kz.
TEGb http://www.ndda.kz.
Республика Беларусь. Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении». 220037, Минск, Товарищеский пер., 2a.
Тел. +375-17-299-55-14; факс: +375-17-299-53-58.
E-mail. Rcpl@rceth.by.
Www.rceth.by/.
Республика Армения. Научный Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э. Габриеляна» АОЗТ. 0051, Ереван, пр. Комитаса 49/4.
Тел. (+374 10) 23-08-96; факс: (+374 10) 23-21-18, 23-29-42.
E-mail. Vigilance@pharm.am.
TEGb http://www.pharm.am.
Взаимодействие
Противопоказанные комбинации.
Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. Такая комбинация не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме.
Совместное применение препарата Розулип Плюс и циклоспорина противопоказано.
В исследовании, проводившемся у восьми пациентов, перенесших трансплантацию почки, с сl креатинина >50 мл/мин при приеме постоянной дозы циклоспорина однократный прием 10 мг эзетимиба приводил к повышению среднего значения AUC эзетимиба в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раза) по сравнению с AUC в здоровой популяции из другого исследования (контроль), получавшей только эзетимиб (n=17). В другом исследовании пациент после трансплантации почки с тяжелой почечной недостаточностью получал циклоспорин и много других ЛС. У этого пациента отмечали повышение системного воздействия эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными участниками, принимавшими только эзетимиб. В двухэтапном перекрестном исследовании, проводившемся у двенадцати здоровых участников, ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней + однократный прием 100 мг циклоспорина в день приводил к повышению AUC циклоспорина в среднем на 15% (диапазон значений - от снижения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с однократным приемом только 100 мг циклоспорина. Контролируемых исследований влияния совместного приема эзетимиба и циклоспорина на воздействие последнего у пациентов после трансплантации почки не проводили.
Нерекомендуемые комбинации.
Ингибиторы протеаз. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеаз может приводить к значительному повышению системного воздействия розувастатина ( см таблицу 4). Например в исследовании фармакокинетики совместный прием 10 мг розувастатина и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг) здоровыми добровольцами был ассоциирован с повышением AUC розувастатина приблизительно в три раза, а Сmах - примерно в семь раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз возможно только после тщательной оценки доз розувастатина, скорректированных на основании ожидаемого увеличения воздействия розувастатина. Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.
Ингибиторы белков-транспортеров. Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, в тч транспортера захвата клетками печени ОАТР1В1 и транспортера выведения вCRP. Одновременное применение Розулип Плюс и ЛС, ингибирующих данные белки-транспортеры, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме и повышению риска развития миопатии.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к 2-кратному увеличению Сmах и AUC розувастатина ( см «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы ниацина (никотиновая кислота 1 г/сут и выше) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , возможно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при использовании в монотерапии.
Врачи должны знать, что у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, подозревается развитие холестаза, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. Одновременный прием фенофибрата и гемфиброзила повышал суммарные концентрации эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно). Совместное применение эзетимиба с другими фибратами не изучали. Фибраты могут повышать экскрецию Хс с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В исследованиях у животных эзетимиб иногда (не у всех видов животных) приводил к повышению концентрации Хс в желчи желчного пузыря. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба ассоциировано с риском развития желчнокаменной болезни.
Фузидовая кислота. При системном применении фузидовой кислоты совместно со статинами может повыситься риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим и/или фармакокинетическим) еще не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов, получавших такие комбинации. Если лечение фузидовой кислотой необходимо, то на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой следует отменить статины ( см «Особые указания»).
Прочие взаимодействия.
Антациды. Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Сmах розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.
Изоферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vivo >in vivo и in vitro >in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими ЛС на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450.
Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитор изоферментов сYP2C9 и сYP3A4) и кетоконазолом (ингибитор изоферментов сYP2A6 и сYP3A4).
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие ЛС. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий эзетимиба и ЛС, метаболизируемых изоферментами сYP1А2, сYP2D6, сYP2С8, сYP2С9, сYP3А4 или N-ацетилтрансферазой.
Антагонисты витамина К. Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , начало приема или повышение дозы розувастатина у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (гепарин или кумариновые антикоагулянты) могут приводить к повышению МНО. Прекращение приема или снижение дозы розувастатина может приводить к снижению МНО. В таких ситуациях желателен соответствующий мониторинг МНО.
Прием эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не влиял на биодоступность варфарина или на ПВ, как это было показано в исследовании, проведенном у двенадцати здоровых взрослых мужчин. Имеются, однако, сообщения о повышении МНО у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона. Если Розулип Плюс добавляют к приему варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует соответствующим образом проводить мониторинг МНО ( см «Особые указания»).
Пероральные контрацептивы и ЗГТ. Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела соответственно на 26 и 34%. Это повышение уровней ЛС в плазме следует учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Отсутствуют данные фармакокинетики при одновременном приеме розувастатина и ЗГТ, и поэтому нельзя исключить аналогичного взаимодействия. Тем не менее эта комбинация хорошо изучена в клинических исследованиях у женщин, и она хорошо переносилась.
В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел.
Холестирамин. Одновременное применение холестирамина уменьшало среднюю AUC суммы эзетимиба и его глюкуронида приблизительно на 55%. Это взаимодействие может препятствовать последовательному снижению Хс-ЛПНП при добавлении эзетимиба к терапии холестирамином ( см «Способ применения и дозы»).
Статины. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.
Другие лекарственные средства. На основании данных, полученных в исследованиях лекарственных взаимодействий, не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина и дигоксина.
В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при приеме совместно с эзетимибом не влиял на биодоступность последнего.
Взаимодействие с ЛС, которое требует коррекции дозы розувастатина ( см таблицу 4). Когда требуется совместный прием розувастатина и других ЛС, которые повышают системное воздействие розувастатина, необходима коррекция дозы последнего. Если ожидаемое увеличение воздействия (AUC) составляет 2 раза или выше, начинают прием розувастатина с дозы 5 мг/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина таким образом, чтобы ожидаемое системное воздействие розувастатина не превышала таковое для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения ЛС, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).
Таблица 4.
Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований.
1Данные, приведенные как изменение в x раз, - это соотношение AUC при приеме комбинации препаратов и одного только розувастатина. Данные, приведенные как % - это процентное различие относительно приема одного только розувастатина. ↑ повышение, ↔ без изменений, ↓ снижение.
2При совместном применении с элбасвиром или гразопревиром суточная доза розувастатина не должна превышать 10 мг.
3Несколько исследований взаимодействия проводили и с другими дозировками розувастатина, в таблице показано наиболее значимое изменение AUC.
Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. Такая комбинация не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме.
Совместное применение препарата Розулип Плюс и циклоспорина противопоказано.
В исследовании, проводившемся у восьми пациентов, перенесших трансплантацию почки, с сl креатинина >50 мл/мин при приеме постоянной дозы циклоспорина однократный прием 10 мг эзетимиба приводил к повышению среднего значения AUC эзетимиба в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раза) по сравнению с AUC в здоровой популяции из другого исследования (контроль), получавшей только эзетимиб (n=17). В другом исследовании пациент после трансплантации почки с тяжелой почечной недостаточностью получал циклоспорин и много других ЛС. У этого пациента отмечали повышение системного воздействия эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными участниками, принимавшими только эзетимиб. В двухэтапном перекрестном исследовании, проводившемся у двенадцати здоровых участников, ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней + однократный прием 100 мг циклоспорина в день приводил к повышению AUC циклоспорина в среднем на 15% (диапазон значений - от снижения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с однократным приемом только 100 мг циклоспорина. Контролируемых исследований влияния совместного приема эзетимиба и циклоспорина на воздействие последнего у пациентов после трансплантации почки не проводили.
Нерекомендуемые комбинации.
Ингибиторы протеаз. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеаз может приводить к значительному повышению системного воздействия розувастатина ( см таблицу 4). Например в исследовании фармакокинетики совместный прием 10 мг розувастатина и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг) здоровыми добровольцами был ассоциирован с повышением AUC розувастатина приблизительно в три раза, а Сmах - примерно в семь раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз возможно только после тщательной оценки доз розувастатина, скорректированных на основании ожидаемого увеличения воздействия розувастатина. Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.
Ингибиторы белков-транспортеров. Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, в тч транспортера захвата клетками печени ОАТР1В1 и транспортера выведения вCRP. Одновременное применение Розулип Плюс и ЛС, ингибирующих данные белки-транспортеры, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме и повышению риска развития миопатии.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к 2-кратному увеличению Сmах и AUC розувастатина ( см «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы ниацина (никотиновая кислота 1 г/сут и выше) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , возможно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при использовании в монотерапии.
Врачи должны знать, что у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, подозревается развитие холестаза, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. Одновременный прием фенофибрата и гемфиброзила повышал суммарные концентрации эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно). Совместное применение эзетимиба с другими фибратами не изучали. Фибраты могут повышать экскрецию Хс с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В исследованиях у животных эзетимиб иногда (не у всех видов животных) приводил к повышению концентрации Хс в желчи желчного пузыря. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба ассоциировано с риском развития желчнокаменной болезни.
Фузидовая кислота. При системном применении фузидовой кислоты совместно со статинами может повыситься риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим и/или фармакокинетическим) еще не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов, получавших такие комбинации. Если лечение фузидовой кислотой необходимо, то на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой следует отменить статины ( см «Особые указания»).
Прочие взаимодействия.
Антациды. Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Сmах розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.
Изоферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vivo >in vivo и in vitro >in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими ЛС на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450.
Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитор изоферментов сYP2C9 и сYP3A4) и кетоконазолом (ингибитор изоферментов сYP2A6 и сYP3A4).
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие ЛС. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий эзетимиба и ЛС, метаболизируемых изоферментами сYP1А2, сYP2D6, сYP2С8, сYP2С9, сYP3А4 или N-ацетилтрансферазой.
Антагонисты витамина К. Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , начало приема или повышение дозы розувастатина у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (гепарин или кумариновые антикоагулянты) могут приводить к повышению МНО. Прекращение приема или снижение дозы розувастатина может приводить к снижению МНО. В таких ситуациях желателен соответствующий мониторинг МНО.
Прием эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не влиял на биодоступность варфарина или на ПВ, как это было показано в исследовании, проведенном у двенадцати здоровых взрослых мужчин. Имеются, однако, сообщения о повышении МНО у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона. Если Розулип Плюс добавляют к приему варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует соответствующим образом проводить мониторинг МНО ( см «Особые указания»).
Пероральные контрацептивы и ЗГТ. Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела соответственно на 26 и 34%. Это повышение уровней ЛС в плазме следует учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Отсутствуют данные фармакокинетики при одновременном приеме розувастатина и ЗГТ, и поэтому нельзя исключить аналогичного взаимодействия. Тем не менее эта комбинация хорошо изучена в клинических исследованиях у женщин, и она хорошо переносилась.
В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел.
Холестирамин. Одновременное применение холестирамина уменьшало среднюю AUC суммы эзетимиба и его глюкуронида приблизительно на 55%. Это взаимодействие может препятствовать последовательному снижению Хс-ЛПНП при добавлении эзетимиба к терапии холестирамином ( см «Способ применения и дозы»).
Статины. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.
Другие лекарственные средства. На основании данных, полученных в исследованиях лекарственных взаимодействий, не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина и дигоксина.
В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при приеме совместно с эзетимибом не влиял на биодоступность последнего.
Взаимодействие с ЛС, которое требует коррекции дозы розувастатина ( см таблицу 4). Когда требуется совместный прием розувастатина и других ЛС, которые повышают системное воздействие розувастатина, необходима коррекция дозы последнего. Если ожидаемое увеличение воздействия (AUC) составляет 2 раза или выше, начинают прием розувастатина с дозы 5 мг/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина таким образом, чтобы ожидаемое системное воздействие розувастатина не превышала таковое для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения ЛС, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).
Таблица 4.
Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований.
| Режим дозирования ЛС, с которым взаимодействует розувастатин | Режим дозирования розувастатина | Изменение AUC розувастатина1 |
| Циклоспорин 75-200 мг 2 раза в сутки, 6 мес | 10 мг/сут, 10 сут | 7,1 раза ↑ |
| Регорафениб 160 мг, 1 раз в сутки, 14 сут | 5 мг однократно | 3,8 раза ↑ |
| Атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 сут | 10 мг однократно | 3,1 раза ↑ |
| Лопинавир 400 мг + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 сут | 20 мг/сут, 7 сут | 2,1 раза ↑ |
| Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 7 сут | 2,8 раза ↑ | |
| Элбасвир 50 мг + гразопревир 200 мг 1 раз в сутки | 2,26 раза ↑2 | |
| Гразопревир 200 мг 1 раз в сутки | 1,59 раза ↑2 | |
| Клопидогрел 300 мг однократно и 75 мг через 24 ч | 20 мг однократно | 2 раза ↑ |
| Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 сут | 80 мг однократно | 1,9 раза ↑ |
| Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 10 сут | 1,6 раза ↑ | |
| Дарунавир 600 мг + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 сут | 10 мг/сут, 7 сут | 1,5 раза ↑ |
| Типранавир 500 мг + ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 сут | 1,4 раза ↑ | |
| Дронендарон 400 мг 2 раза в сутки | Нет данных | |
| Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 сут | 1,4 раза ↑3 | |
| Фосампренавир 700 мг + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 сут | ↔ | |
| Алеглитазавир 0,3 мг, 7 сут | 40 мг, 7 сут | ↔ |
| Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 сут | ↔ | |
| Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 сут | 10 мг, 7 сут | ↔ |
| Рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 сут | ↔ | |
| Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 сут | ↔ | |
| Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 сут | ↔ | |
| Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 сут | 28% ↓ | |
| Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 сут | 47% ↓ |
1Данные, приведенные как изменение в x раз, - это соотношение AUC при приеме комбинации препаратов и одного только розувастатина. Данные, приведенные как % - это процентное различие относительно приема одного только розувастатина. ↑ повышение, ↔ без изменений, ↓ снижение.
2При совместном применении с элбасвиром или гразопревиром суточная доза розувастатина не должна превышать 10 мг.
3Несколько исследований взаимодействия проводили и с другими дозировками розувастатина, в таблице показано наиболее значимое изменение AUC.
Передозировка
Симптомы. В литературе нет данных о передозировке розувастатина. В клинических исследованиях прием эзетимиба в дозе 50 мг/сут 15 здоровыми участниками в течение до 14 дней или в дозе 40 мг/сут 18 пациентами с первичной гиперхолестеринемией в течение до 56 дней обычно переносился хорошо. У животных не отмечали токсичности после однократного перорального приема эзетимиба (5000 мг/кг у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак).
Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба, они обычно не были ассоциированы с развитием неблагоприятных явлений. Сообщенные неблагоприятные явления не были серьезными.
Лечение. Симптоматическое и поддерживающее. Следует мониторировать функцию печени и активность КФК. Польза гемодиализа маловероятна. Специфическая терапия в случае передозировки розувастатина отсутствует.
Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба, они обычно не были ассоциированы с развитием неблагоприятных явлений. Сообщенные неблагоприятные явления не были серьезными.
Лечение. Симптоматическое и поддерживающее. Следует мониторировать функцию печени и активность КФК. Польза гемодиализа маловероятна. Специфическая терапия в случае передозировки розувастатина отсутствует.
Особые указания
Действие на скелетную мускулатуру.
У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, и особенно при приеме доз >20 мг, отмечали действие препарата на скелетную мускулатуру, например развитие миалгии, миопатии и (редко) рабдомиолиза. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота рабдомиолиза при пострегистрационном применении розувастатина выше при приеме дозы, равной 40 мг.
В пострегистрационном периоде при применении эзетимиба отмечали случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Рабдомиолиз в очень редких случаях отмечался как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим ЛС, ассоциированным с повышенным риском развития рабдомиолиза. Если есть подозрение на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенной активности КФК), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо ЛС, для которых установлена связь с повышенным риском развития рабдомиолиза. В начале лечения всех пациентов следует предупреждать о риске миопатии и о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости ( см «Побочные действия»).
Действие на печень.
В контролируемых исследованиях совместного приема эзетимиба и статина отмечали последовательное повышение активности трансаминаз (>3×ВГН). Рекомендуется определять функцию печени до начала лечения и через 3 мес после начала терапии розувастатином. Розувастатин следует отменить или снизить его дозу, если активность трансаминаз сыворотки будет >3×ВГН. Частота серьезных явлений со стороны печени (преимущественно - повышение активности трансаминаз) при пострегистрационном применении чаще отмечается при приеме дозы розувастатина, равной 40 мг.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, до начала терапии препаратом Розулип Плюс необходимо лечение исходного заболевания.
Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, применение препарата Розулип Плюс у них не рекомендуется ( см «Фармакокинетика»).
Действие на почки.
Протеинурию, обнаруживаемую при экспресс-тестировании, преимущественно канальцевой природы, отмечали у пациентов, получающих лечение повышенными дозами розувастатина, в частности дозой 40 мг. В большинстве случаев протеинурия была преходящей или непостоянной. Не было установлено, что протеинурия сигнализирует о развитии острого или прогрессирующего заболевания почек ( см «Побочные действия»). В пострегистрационном периоде серьезные побочные реакции со стороны почек чаще наблюдались при приеме дозы 40 мг. При наблюдении за пациентами, принимающие дозу 40 мг, следует рассмотреть необходимость контроля функции почек (по крайней мере каждые 3 мес).
Определение активности КФК.
Не следует определять активность КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения активности КФК, которые могут затруднить интерпретацию результатов. Если исходно отмечается значительное повышение активности КФК (>5×ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Если при повторном измерении будет подтверждено, что активность КФК составляет >5×ВГН, лечение начинать не следует.
Фузидовая кислота.
Капсулы Розулип Плюс нельзя применять совместно с фузидовой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым необходимо лечение фузидовой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидовую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) ( см «Взаимодействие»). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах.
Через 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты можно вновь начать лечение розувастатином.
В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидовой кислотой, например при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидовой кислоты и препарата Розулип Плюс должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле состояния пациента.
Перед началом лечения.
Розулип Плюс, как и другие препараты, в состав которых входят ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии или рабдомиолиза, таких как почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе, токсическое действие на мышцы при применении другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата, злоупотребление алкоголем, возраст >70 лет, ситуации, при которых возможно повышение уровней активных веществ в плазме ( см «Фармакокинетика»), одновременное применение фибратов.
У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу лечения, и у них рекомендуется проводить клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении активности КФК (>5×ВГН).
Во время лечения.
Пациентов следует попросить немедленно сообщать о случаях необъяснимой мышечной боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если такие случаи сопровождаются общей слабостью или лихорадкой. У этих пациентов следует измерять активность КФК. Следует прекратить лечение при заметном повышении активности КФК (>5×ВГН) или при наличии тяжелых симптомов, ежедневно вызывающих дискомфорт (даже при активности КФК <5×ВГН). Стандартный мониторинг активности КФК у пациентов с отсутствием каких-либо симптомов не требуется.
Имеются очень редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в тч розувастатином. Клинически это заболевание характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением активности КФК в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на отмену статинов.
В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидемические средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и производные фиброевой кислоты (в тч гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз или антибиотики-макролиды, отмечали повышенную частоту развития миозита и миопатии. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы . Поэтому комбинация препарата Розулип Плюс и гемфиброзила не рекомендуется. Выгоды дальнейшего снижения уровней липидов при комбинированном приеме препарата Розулип Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно сопоставлять с возможными рисками при применении такой комбинации ЛС.
Розулип Плюс не следует применять у пациентов с серьезными острыми состояниями, при которых вероятно наличие миопатии или которые предрасполагают к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые нарушения обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, неконтролируемые судороги).
Этническая принадлежность пациентов.
Исследования фармакокинетики розувастатина показали повышенное воздействие ЛС у пациентов азиатского происхождения по сравнению с европейцами ( см «Способ применении и дозы» и «Фармакокинетика»).
Ингибиторы протеаз.
У пациентов, одновременно принимавших розувастатин и различные ингибиторы протеаз в комбинации с ритонавиром, отмечали повышение системного воздействия розувастатина. Следует учитывать как пользу от снижения липидов при применении препарата Розулип Плюс у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме при начале приема и при титрации дозы розувастатина. Совместное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеаз рекомендуется только с коррекцией дозы препарата Розулип Плюс ( см «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Интерстициальные заболевания легких.
В исключительных случаях при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких. К симптомам таких заболеваний относятся непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.
Сахарный диабет.
Некоторые данные позволяют предполагать, что препараты класса статинов повышают концентрацию глюкозы в крови и у некоторых пациентов, с высоким риском развития сахарного диабета, могут приводить к гипергликемии, уровень которой соответствует формальному определению сахарного диабета и требует начала противодиабетической терапии. Этот риск, однако, перекрывается снижением сосудистого риска при применении статинов, и потому он не должен является причиной для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (концентрация глюкозы натощак 5,6-6,9 мкмоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение концентрации ТГ, АГ) следует проводить клинический и биохимический мониторинг сахарного диабета в соответствии с национальными руководствами. В исследовании JUPITER общая частота развития сахарного диабета определялась как равная 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% в группе приема плацебо (преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы натощак, равной 5,6-6,9 ммоль/л).
Фибраты.
Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, принимающего Розулип Плюс и фенофибрат, подозревается развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию ( см «Взаимодействие» и «Побочные действия»).
Антикоагулянты.
Если Розулип Плюс добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянтом или флуиндионом, необходим соответствующий мониторинг МНО ( см «Взаимодействие»).
Циклоспорин.
«Противопоказания» и «Взаимодействие».
Заболевания печени и употребление алкоголя.
Розулип Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.
Дети.
Безопасность и эффективность препарата Розулип Плюс у лиц младше 18 лет еще не установлены, и потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.
Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. Не проводилось исследований для оценки влияния препарата Розулип Плюс на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.
У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, и особенно при приеме доз >20 мг, отмечали действие препарата на скелетную мускулатуру, например развитие миалгии, миопатии и (редко) рабдомиолиза. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота рабдомиолиза при пострегистрационном применении розувастатина выше при приеме дозы, равной 40 мг.
В пострегистрационном периоде при применении эзетимиба отмечали случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Рабдомиолиз в очень редких случаях отмечался как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим ЛС, ассоциированным с повышенным риском развития рабдомиолиза. Если есть подозрение на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенной активности КФК), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо ЛС, для которых установлена связь с повышенным риском развития рабдомиолиза. В начале лечения всех пациентов следует предупреждать о риске миопатии и о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости ( см «Побочные действия»).
Действие на печень.
В контролируемых исследованиях совместного приема эзетимиба и статина отмечали последовательное повышение активности трансаминаз (>3×ВГН). Рекомендуется определять функцию печени до начала лечения и через 3 мес после начала терапии розувастатином. Розувастатин следует отменить или снизить его дозу, если активность трансаминаз сыворотки будет >3×ВГН. Частота серьезных явлений со стороны печени (преимущественно - повышение активности трансаминаз) при пострегистрационном применении чаще отмечается при приеме дозы розувастатина, равной 40 мг.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, до начала терапии препаратом Розулип Плюс необходимо лечение исходного заболевания.
Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, применение препарата Розулип Плюс у них не рекомендуется ( см «Фармакокинетика»).
Действие на почки.
Протеинурию, обнаруживаемую при экспресс-тестировании, преимущественно канальцевой природы, отмечали у пациентов, получающих лечение повышенными дозами розувастатина, в частности дозой 40 мг. В большинстве случаев протеинурия была преходящей или непостоянной. Не было установлено, что протеинурия сигнализирует о развитии острого или прогрессирующего заболевания почек ( см «Побочные действия»). В пострегистрационном периоде серьезные побочные реакции со стороны почек чаще наблюдались при приеме дозы 40 мг. При наблюдении за пациентами, принимающие дозу 40 мг, следует рассмотреть необходимость контроля функции почек (по крайней мере каждые 3 мес).
Определение активности КФК.
Не следует определять активность КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения активности КФК, которые могут затруднить интерпретацию результатов. Если исходно отмечается значительное повышение активности КФК (>5×ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Если при повторном измерении будет подтверждено, что активность КФК составляет >5×ВГН, лечение начинать не следует.
Фузидовая кислота.
Капсулы Розулип Плюс нельзя применять совместно с фузидовой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым необходимо лечение фузидовой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидовую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) ( см «Взаимодействие»). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах.
Через 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты можно вновь начать лечение розувастатином.
В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидовой кислотой, например при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидовой кислоты и препарата Розулип Плюс должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле состояния пациента.
Перед началом лечения.
Розулип Плюс, как и другие препараты, в состав которых входят ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии или рабдомиолиза, таких как почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе, токсическое действие на мышцы при применении другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата, злоупотребление алкоголем, возраст >70 лет, ситуации, при которых возможно повышение уровней активных веществ в плазме ( см «Фармакокинетика»), одновременное применение фибратов.
У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу лечения, и у них рекомендуется проводить клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении активности КФК (>5×ВГН).
Во время лечения.
Пациентов следует попросить немедленно сообщать о случаях необъяснимой мышечной боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если такие случаи сопровождаются общей слабостью или лихорадкой. У этих пациентов следует измерять активность КФК. Следует прекратить лечение при заметном повышении активности КФК (>5×ВГН) или при наличии тяжелых симптомов, ежедневно вызывающих дискомфорт (даже при активности КФК <5×ВГН). Стандартный мониторинг активности КФК у пациентов с отсутствием каких-либо симптомов не требуется.
Имеются очень редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в тч розувастатином. Клинически это заболевание характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением активности КФК в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на отмену статинов.
В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидемические средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и производные фиброевой кислоты (в тч гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз или антибиотики-макролиды, отмечали повышенную частоту развития миозита и миопатии. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы . Поэтому комбинация препарата Розулип Плюс и гемфиброзила не рекомендуется. Выгоды дальнейшего снижения уровней липидов при комбинированном приеме препарата Розулип Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно сопоставлять с возможными рисками при применении такой комбинации ЛС.
Розулип Плюс не следует применять у пациентов с серьезными острыми состояниями, при которых вероятно наличие миопатии или которые предрасполагают к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые нарушения обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, неконтролируемые судороги).
Этническая принадлежность пациентов.
Исследования фармакокинетики розувастатина показали повышенное воздействие ЛС у пациентов азиатского происхождения по сравнению с европейцами ( см «Способ применении и дозы» и «Фармакокинетика»).
Ингибиторы протеаз.
У пациентов, одновременно принимавших розувастатин и различные ингибиторы протеаз в комбинации с ритонавиром, отмечали повышение системного воздействия розувастатина. Следует учитывать как пользу от снижения липидов при применении препарата Розулип Плюс у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме при начале приема и при титрации дозы розувастатина. Совместное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеаз рекомендуется только с коррекцией дозы препарата Розулип Плюс ( см «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Интерстициальные заболевания легких.
В исключительных случаях при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких. К симптомам таких заболеваний относятся непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.
Сахарный диабет.
Некоторые данные позволяют предполагать, что препараты класса статинов повышают концентрацию глюкозы в крови и у некоторых пациентов, с высоким риском развития сахарного диабета, могут приводить к гипергликемии, уровень которой соответствует формальному определению сахарного диабета и требует начала противодиабетической терапии. Этот риск, однако, перекрывается снижением сосудистого риска при применении статинов, и потому он не должен является причиной для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (концентрация глюкозы натощак 5,6-6,9 мкмоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение концентрации ТГ, АГ) следует проводить клинический и биохимический мониторинг сахарного диабета в соответствии с национальными руководствами. В исследовании JUPITER общая частота развития сахарного диабета определялась как равная 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% в группе приема плацебо (преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы натощак, равной 5,6-6,9 ммоль/л).
Фибраты.
Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, принимающего Розулип Плюс и фенофибрат, подозревается развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию ( см «Взаимодействие» и «Побочные действия»).
Антикоагулянты.
Если Розулип Плюс добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянтом или флуиндионом, необходим соответствующий мониторинг МНО ( см «Взаимодействие»).
Циклоспорин.
«Противопоказания» и «Взаимодействие».
Заболевания печени и употребление алкоголя.
Розулип Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.
Дети.
Безопасность и эффективность препарата Розулип Плюс у лиц младше 18 лет еще не установлены, и потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.
Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. Не проводилось исследований для оценки влияния препарата Розулип Плюс на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Rosuvastatin+Ezetimibe.
Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных компонентов препарата;Пациенты женского пола с детородным потенциалом, не использующие эффективные методы контрацепции;
Заболевания печени в активной фазе или устойчивое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы [ВГН]);
Нарушение функции печени средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени;
Тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин);
Миопатия;
Одновременное применение с циклоспорином;
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Дети и подростки младше 18 лет (ввиду недостаточности данных о безопасности и эффективности).
Для дозировки 40 + 10 мг (дополнительно).
Наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза:
- почечная недостаточность средней степени тяжести (Cl креатинина <60 мл/мин);
- гипотиреоз;
- миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
- чрезмерное употребление алкоголя;
- состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
- одновременный прием фибратов;
Пациенты монголоидной расы;
Анамнез наследственных мышечных заболеваний, в тч семейный.
С осторожностью.
Состояния. свидетельствующие о развитии миопатии или предрасполагающие к развитию почечной недостаточности. вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис. артериальная гипотензия. обширное хирургическое вмешательство. травма. тяжелые метаболические. эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги);
Гипотиреоз;
Возраст старше 70 лет;
Состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови;
Одновременное применение с фибратами, антикоагулянтами непрямого действия (варфарин или флуиндион);
Миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
Чрезмерное употребление алкоголя;
Заболевания печени в анамнезе или печеночная недостаточность;
Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина >30 мл/мин);
Почечная недостаточность легкой степени тяжести (Cl креатинина >60 мл/мин) (для дозировки 40 + 10 мг).
Противопоказания Rosuvastatin.
Гиперчувствительность. активное заболевание печени или стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови по необъяснимым причинам. превышающее 3×ВГН ( см «Меры предосторожности»). одновременное применение циклоспорина и комбинации софосбувир + велпатасвир + воксилапревир ( см «Взаимодействие»). беременность. кормление грудью.Розувастатин в дозе 40 мг дополнительно противопоказан пациентам монголоидной расы и пациентам с предрасполагающими факторами развития миопатии/рабдомиолиза. такими как наследственные мышечные заболевания в личном или семейном анамнезе. история мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы . одновременное применение фибрата или ниацина. тяжелая печеночная недостаточность. тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2). гипотиреоз. злоупотребление алкоголем. ситуации. при которых может произойти повышение уровня розувастатина в плазме ( см «Меры предосторожности». Взаимодействие»).
Противопоказания Ezetimibe.
Гиперчувствительность. применение эзетимиба в комбинации со статином у пациентов с активным заболеванием печени или невыясненным стойким повышением уровня печеночных трансаминаз. применение у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью - см «Фармакокинетика»). назначение одновременно с фибратами (безопасность и эффективность применения эзетимиба в комбинации с фибратами не установлена - см «Взаимодействие»).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Rosuvastatin+Ezetimibe.
Для оценки частоты развития нежелательных реакций используют следующие критерии Совета международных организаций по медицинским наукам (CIOMS), если применимо: очень часто (≥10%); часто (≥1 и <10%); нечасто (≥0,1 и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).Нежелательные реакции, зарегистрированные ранее при применении отдельных компонентов лекарственного препарата (эзетимиба или розувастатина), могут отмечаться и при терапии препаратом.
В клинических исследованиях продолжительностью 112 недель эзетимиб в дозировке 10 мг в сутки применялся в качестве монотерапии у 2396 пациентов, в сочетании со статином у 11308 пациентов и в сочетании с фенофибратом у 185 пациентов.
Обычно нежелательные реакции были слабовыраженными и временными. Общая частота развития нежелательных реакций при использовании эзетимиба и плацебо была одинаковой. Аналогичным образом частота прекращения терапии вследствие развития нежелательных реакций при применении эзетимиба и плацебо была сопоставимой.
Нежелательные реакции наблюдаемые при терапии розувастатином, как правило, являются слабовыраженными и временными. Менее 4% пациентов, получавших розувастатин в контролируемых клинических исследованиях, досрочно прекратили участие вследствие развития нежелательных реакций.
Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения2; частота неизвестна - тромбоцитопения5.
Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек2; частота неизвестна - реакции гиперчувствительности (включая кожную сыпь, крапивницу, анафилактические реакции и ангионевротический отек)5.
Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет1,2.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита3.
Нарушения психики: частота неизвестна - депрессия2,5.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль2,4, головокружение2; нечасто - парестезия4; очень редко - полинейропатия2, амнезия2; частота неизвестна - периферическая нейропатия2, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения)2, головокружение5, парестезия5.
Со стороны сосудов: частота неизвестна - приливы3, артериальная гипертензия3.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель3; частота неизвестна - кашель2, одышка2,5.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - запор2, тошнота2, боль в животе2,3, диарея3, метеоризм3; нечасто - диспепсия3, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь3, тошнота3, сухость во рту4, гастрит4; редко - панкреатит2; частота неизвестна - диарея2, панкреатит5, запор5.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности печеночных трансаминаз2; очень редко - желтуха2, гепатит2; частота неизвестна - гепатит5, желчекаменная болезнь5/холецистит5.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд2,4, кожная сыпь2,4, крапивница2,4; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона2, мультиформная эритема5, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)2.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия2,4; нечасто - артралгия3, мышечные спазмы3, боль в шее3, боль в спине4, мышечная слабость4, боль в конечностях4; редко - миопатия (включая миозит)2, рабдомиолиз2, волчаночноподобный синдром, разрыв мышцы; очень редко - артралгия2; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия2, поражения сухожилий, иногда осложненные разрывом2, миалгия5, миопатия/рабдомиолиз5.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - гематурия2.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко - гинекомастия2.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT)4; нечасто - повышение активности АЛТ и/или ACT3, повышение активности КФК в плазме крови3, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы3; отклонение от нормы показателей функциональных проб печени3.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения2, утомляемость3; нечасто - боль в груди3, боль3, астения4, периферические отеки4; частота неизвестна - отеки2, астения5.
1Частота зависит от наличия факторов риска (концентрация глюкозы в крови ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) 30 кг/м2, гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) - для розувастатина.
2Профиль нежелательных реакций, наблюдаемых при терапии розувастатином, основан на данных клинических исследований и (или) обширном опыте пострегистрационного применения.
3Монотерапия эзетимибом. Нежелательные реакции наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб (n=2396), чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (n=1159).
4Эзетимиб, принимаемый в сочетании со статинами. Нежелательные реакции наблюдались у пациентов, принимавших эзетимиб в сочетании со статинами (n=11308), чаще, чем у пациентов, получавших монотерапию статинами (n=9361).
5Дополнительные нежелательные реакции на эзетимиб, указаные в отчете о пострегистрационном применении. В связи с тем, что данные нежелательные реакции были выявлены с помощью полученных спонтанных сообщений, истинная частота их развития неизвестна и не поддается оценке.
Как и в случае применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота нежелательных реакций носит в основном дозозависимый характер.
Влияние на функцию почек. У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалась преимущественно канальцевая протеинурия, выявляемая при помощи индикаторных полосок. Изменение содержания белка в моче (от полного отсутствия или следов до показателя ++ и более) отмечалось в любой период лечения менее чем у 1% пациентов, получавших дозы 10 и 20 мг, и примерно у 3% пациентов, получавших дозу 40 мг. При применении дозы 20 мг отмечалось незначительное увеличение концентрации белка в моче (от полного отсутствия или следов до показателя +).
В большинстве случаев протеинурия становится менее выраженной или разрешается спонтанно при продолжении терапии. Анализ данных клинических исследований и опыт пострегистрационного применения препарата до настоящего времени не выявил наличие причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
У пациентов, получавших розувастатин, отмечались случаи развития гематурии, и, согласно данным клинических исследований, она развивалась редко.
Влияние на мышечную ткань. Влияние на скелетные мышцы, например развитие миалгии, миопатии (в тч миозита) и в редких случаях рабдомиолиза, отмечалось у пациентов, получавших розувастатин в любых дозах и особенно в дозах более 20 мг.
У пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение активности КФК, которое в большинстве случаев было слабовыраженным, бессимптомным и временным. При увеличении концентрации КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) прием препарата следует прекратить ( см «Особые указания»).
Влияние на функцию печени. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение активности трансаминаз, которое в большинстве случаев было слабовыраженным, бессимптомным и временным.
Зарегистрированная частота развития рабдомиолиза, серьезных почечных и печеночных нарушений (включающих преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) была более высокой при дозировке 40 мг.
При применении некоторых статинов наблюдаются следующие нежелательные реакции:
- нарушения сна, в тч бессонница и кошмарные сновидения;
- амнезия;
- эректильная дисфункция;
- депрессия;
- редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии ( см «Особые указания»).
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований. В контролируемых клинических исследованиях по оценке монотерапии частота клинически значимого повышения активности трансаминаз в сыворотке крови (АЛТ и/или АСТ) не менее чем в 3 раза по сравнению с ВГН при последовательных измерениях была аналогичной при применении эзетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинированной терапии частота указанного явления составляла 1,3% у пациентов, получавших эзетимиб в сочетании со статином, и 0,4% у пациентов, получавших монотерапию статином. Такое повышение, как правило, носило бессимптомный характер, не сопровождалось холестазом и нормализовалось после прекращения терапии или при продолжении лечения ( см «Особые указания»).
В клинических исследованиях повышение активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН было зарегистрировано у 4 из 1674 пациентов (0,2%), получавших монотерапию эзетимибом, и у 1 из 786 пациентов (0,1%), получавших плацебо, а также у 1 из 917 пациентов (0,1%), получавших эзетимиб со статином, и у 4 из 929 пациентов (0,4%), получавших монотерапию статином.
Частота развития миопатии или рабдомиолиза, связанных с приемом эзетимиба, не превышала таковую в соответствующей контрольной группе, получавшей плацебо или монотерапию статином ( см «Особые указания»).
Побочные эффекты Rosuvastatin.
Опыт клинических исследований.Розувастатин обычно хорошо переносится. Побочные эффекты, наблюдаемые при его применении, обычно слабо выражены и носят преходящий характер.
Опыт клинических исследований розувастатина обширный, включая 9800 пациентов, получавших его в плацебо-контролируемых исследованиях, и 9855 пациентов - в активных контролируемых клинических исследованиях. По причине побочных действий терапия была отменена у 2,6% пациентов, получавших розувастатин, и 1,8% пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, возникавших с частотой ≥1% и чаще, чем при применении плацебо, как: артралгия, боль в верхней части живота и повышение АЛТ. Побочные реакции, наблюдавшиеся или зарегистрированные в краткосрочных и долгосрочных исследованиях, приведены ниже.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдавшаяся в одном исследовании. может не отражать частоту. наблюдаемую на практике. и не должна сравниваться с частотой. полученной в другом клиническом исследовании. Информация о побочных действиях, полученная по данным клинических исследований, полезна для идентификации случаев, связанных с применением ЛС, и для приблизительной оценки.
Взрослые.
Краткосрочные контролируемые исследования. В краткосрочных контролируемых исследованиях участвовало 1290 пациентов в рамках плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 6 до 16 нед (768 пациентов получали розувастатин) и 11641 пациент в рамках исследований с плацебо и активным контролем продолжительностью от 6 до 52 нед (5319 пациентов получали розувастатин). Во всех контролируемых клинических исследованиях у 3,2% пациентов было отменено применение розувастатина из-за побочных эффектов. Этот показатель был сопоставим с таковым, полученным в ходе плацебо-контролируемых исследований.
Ассоциированные с применением розувастатина побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥1% у пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Побочные реакции, ассоциированные с применением розувастатина, отмечавшиеся с частотой ≥1% в любой группе лечения, по обобщенным данным плацебо-контролируемых исследований.
| Система организма/побочная реакция | Частота побочных реакций, % | |
| Плацебо (n=367) | Розувастатин (n=768) | |
| Со стороны организма в целом | ||
| Боль в животе | 2,2 | 1,7 |
| Астения | 0,5 | 1,3 |
| Головная боль | 2,2 | 1,4 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Запор | 1,4 | 1 |
| Понос | 1,6 | 1,3 |
| Диспепсия | 1,9 | 0,7 |
| Метеоризм | 2,7 | 1,8 |
| Тошнота | 1,6 | 2,2 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||
| Миалгия | 0,5 | 1,6 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головокружение | 1,6 | 0,5 |
| Бессонница | 1,9 | 0,4 |
Долгосрочные контролируемые исследования заболеваемости и смертности. В исследовании JUPITER по оценке применения статинов для первичной профилактики участвовало 17802 пациента. получавшие розувастатин в дозе 20 мг 1 раз в день (n=8901) или плацебо (n=8901). розувастатин в дозе 20 мг обычно хорошо переносился. Последующее наблюдение проводилось со средней продолжительностью до 2 лет.
Применение розувастатина было отменено из-за побочных реакций у 5,6% пациентов, по сравнению с 5,5% в группе пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто к отмене терапии приводили миалгия, артралгия, боль в животе и запор. Ассоциированная с применением розувастатина побочная реакция, отмеченная с частотой ≥1% и чаще или с равной частотой, чем в группе плацебо, приведшая к отмене лечения, - миалгия (2,4 против 2%).
Побочные реакции, возникавшие в ходе исследования JUPITER независимо от причинной связи с лечением, наблюдавшиеся с частотой ≥1% и чаще, чем в группе плацебо, приведены в таблице 4.
Таблица 4.
Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании JUPITER независимо от причинно-следственной связи с лечением с частотой ≥1% и чаще, чем в группе плацебо.
| Система организма/побочная реакция | Частота побочных реакций, % | |
| Плацебо (n=8901) | Розувастатин 20 мг (n=8901) | |
| Со стороны крови | ||
| Анемия | 2,1 | 2,2 |
| Со стороны сердца | ||
| Ощущение сердцебиения | 0,9 | 1 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Диарея | 4,6 | 4,7 |
| Запор | 3 | 3,3 |
| Тошнота | 2,3 | 2,4 |
| Общие нарушения | ||
| Периферический отек | 3 | 3,7 |
| Повышенная утомляемость | 3,5 | 3,7 |
| Гепатобилиарные нарушения | ||
| Желчнокаменная болезнь | 0,9 | 1 |
| Инфекции | ||
| Инфекции мочевыводящих путей | 8,6 | 8,7 |
| Назофарингит | 7,2 | 7,6 |
| Бронхит | 7,1 | 7,2 |
| Синусит | 3,7 | 4 |
| Грипп | 3,6 | 4 |
| Инфекции нижних дыхательных путей | 2, | 2,9 |
| Гастроэнтерит | 1,7 | 1,9 |
| Опоясывающий герпес | 1,4 | 1,6 |
| Травмы | ||
| Ушиб | 1,4 | 1,7 |
| Отклонения лабораторных показателей от нормы | ||
| Повышение уровня АЛТ | 1 | 1,4 |
| Увеличение уровня глюкозы в крови | 0,7 | 1 |
| Со стороны обмена веществ | ||
| Сахарный диабет | 2,5 | 3 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||
| Боль в спине | 6, | 7,6 |
| Миалгия | 6,6 | 7,6 |
| Артрит | 5,6 | 5,8 |
| Артралгия | 3,2 | 3,8 |
| Спазмы мышц | 3,2 | 3,6 |
| Остеоартроз | 1,4 | 1,8 |
| Бурсит | 1,3 | 1,5 |
| Боль в шее | 1 | 1,1 |
| Остеопороз | 0,8 | 1 |
| Новообразования | ||
| Базально-клеточная карцинома | 0,9 | 1 |
| Со стороны психики | ||
| Бессонница | 2,3 | 2,5 |
| Со стороны почек | ||
| Гематурия | 2 | 2,4 |
| Протеинурия | 1,3 | 1,4 |
| Со стороны органов дыхания | ||
| Носовое кровотечение | 0,8 | 1 |
Менее распространенные побочные реакции в клинических исследованиях. Частота побочных реакций во всех клинических исследованиях, которые рассматривались как возможные, вероятные или определенно связанные с применением розувастатина, приведена ниже.
Нечасто (≥0,1. <1%): кожный зуд. сыпь. крапивница. артралгия. мышечная слабость. артрит. запор. тошнота. диспепсия. ГЭРБ. повышение уровня АЛТ. КФК. печеночных ферментов. креатинина. парестезия. тремор. общая боль. протеинурия. синусит. бессонница. нарушение функции печени. головокружение. сахарный диабет.
Редко (≥0,01, <0,1%). Миопатия (включая миозит), рабдомиолиз и реакции гиперчувствительности, включая отек Квинке.
Следующие дополнительные побочные реакции были отмечены в контролируемых клинических исследованиях. независимо от их причинно-следственной связи: случайная травма. боль в спине и груди. гриппоподобный синдром. инфекция мочевыводящих путей. диарея. метеоризм. гастроэнтерит. гипертонус. бронхит. усиленный кашель. ринит и фарингит.
Отклонения результатов гематологического и биохимического анализа от нормы. У небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , наблюдалось дозозависимое увеличение уровня печеночных трансаминаз и КФК ( см «Меры предосторожности»).
Аномальные результаты анализа мочи (протеинурия, положительная при определении с помощью тест-полосок) наблюдались у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы . В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает спонтанно при продолжении лечения и не дает оснований прогнозировать острое или прогрессирующее заболевание почек ( см «Меры предосторожности»).
В исследовании JUPITER случаи сахарного диабета как предварительно заданного вторичного исхода наблюдались чаще у пациентов. получавших розувастатин (2,8%). чем плацебо (2,3%). и отмечалось небольшое увеличение числа пациентов. получавших розувастатин. с повышением уровня глюкозы натощак до ≥7 ммоль/л (126 мг/дл). в первую очередь среди пациентов с высоким риском развития диабета. Среднее значение HbA1c увеличивалось на 0,1% при применении розувастатина по сравнению с плацебо. Причинно-следственная связь между применением статинов и развитием сахарного диабета точно не установлена.
В долгосрочных контролируемых клинических исследованиях розувастатин не оказывал неблагоприятного воздействия на окулярные линзы.
Дети.
Профиль безопасности розувастатина у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (10-17 лет. мальчики и девочки как минимум через 1 год после менархе) был аналогичным таковому у взрослых. хотя повышение уровня КФК >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них) наблюдалось чаще в клинических исследованиях с участием детей.
Применение розувастатина у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивалось в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Во время 12-недельной двойной слепой фазы (n=176) пациенты были рандомизированы в группы для получения розувастатина в дозе 5, 10 или 20 мг или плацебо. У 4 из 130 (3%) пациентов, получавших розувастатин (2 получали дозу 10 мг и 2 - 20 мг), наблюдалось увеличение уровня КФК >10×ВГН по сравнению с 0 из 46 пациентов, получавших плацебо. О развитии миопатии сообщалось у 2 пациентов, получавших розувастатин (один - в дозе 10, а другой - 20 мг). В ходе 40-недельной открытой фазы исследования с титрованием дозы до целевого значения 122 из 173 пациентов достигли дозы 20 мг. у 4 из 173 (2,3%) пациентов. получавших розувастатин в дозе 20 мг. уровень КФК увеличился до >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них). Все пациенты с повышенным уровнем КФК либо продолжили лечение, либо возобновили его после перерыва.
В 12-недельной двойной слепой фазе миалгия отмечалась у 4 из 130 (3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин (1 в дозе 5 мг, 1 в дозе 10 мг и 2 в дозе 20 мг) по сравнению с 0 из 46 пациентов, получавших плацебо. В ходе 40-недельной открытой фазы с титрованием дозы до целевого значения миалгия была зарегистрирована у 5 из 173 (2,9%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин.
Среднее изменение значений АЛТ и АСТ по сравнению с исходным уровнем было немного выше у получавших розувастатин, чем в группе плацебо, однако не определялось как клинически значимое. У одного пациента уровень АЛТ повышался до >3×ВГН и возвратился к норме после перерыва в лечении.
Сообщалось о двух случаях депрессии у педиатрических пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг, один из которых, по оценке исследователя, имел причинно-следственную связь с лечением.
Не все побочные реакции, выявленные у взрослых пациентов, наблюдались в клинических исследованиях с участием детей. Однако у педиатрических пациентов и взрослых должны быть предусмотрены одинаковые меры предосторожности.
Пострегистрационный опыт.
Поскольку пострегистрационные сообщения о побочных реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера. не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением розувастатина. В дополнение к перечисленным выше были отмечены следующие побочные реакции, независимо от их причинно-следственной связи.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Очень редко - артралгия, иммуноопосредованная некротическая миопатия. Было замечено, что, как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , частота сообщений о случаях рабдомиолиза в пострегистрационном периоде выше при приеме максимально рекомендуемой дозы.
Со стороны крови. Тромбоцитопения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - желтуха, гепатит.
Со стороны нервной системы. Очень редко - потеря памяти; частота неизвестна - периферическая невропатия.
Со стороны эндокринной системы: повышение уровня глюкозы натощак и HbA1c.
Прочие. Редко - панкреатит; очень редко - гинекомастия.
Сообщалось о следующих побочных реакциях при приеме некоторых статинов.
Нарушения сна, включая бессонницу и кошмары.
Расстройства настроения, включая депрессию.
Фатальная и нефатальная печеночная недостаточность.
Сообщалось о случаях эректильной дисфункции, асоциированных с применением статинов.
Очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии. При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких лечение статинами следует прекратить.
Имеются редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных нарушениях (например. потеря памяти. забывчивость. амнезия. нарушение памяти. спутанность сознания). связанных с применением статинов. Данные когнитивные проблемы были отмечены для всех статинов. Эти сообщения, как правило, содержали информацию о несерьезных и обратимых после отмены статинов случаях, с разным периодом времени до появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и их разрешения (в среднем 3 нед).
Побочные эффекты Ezetimibe.
Неблагоприятными эффектами, на которые необходимо обратить особое внимание при терапии эзетимибом, является изменение уровня ферментов печени, а также рабдомиолиз и миопатия ( см «Меры предосторожности»).Монотерапия эзетимибом.
В 10 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований средней длительностью 12 нед было включено 2396 пациентов с первичной гиперхолестеринемией (возраст - 9-86 лет. 50% женщин). которые получали эзетимиб в дозе 10 мг/сут. Прервали лечение в связи с возникновением побочных эффектов 3,3% пациентов, получавших эзетимиб, и 2,9% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами, которые привели к отказу от терапии эзетимибом и наблюдались с большей частотой, чем в группе плацебо были: артралгия (0,3%), головокружение (0,2%), повышение уровня ГГТ (0,2%).
Наиболее частыми неблагоприятными эффектами (с частотой ?2% и отмечавшиеся чаще. чем в группе плацебо) в клинических исследованиях у 2396 пациентов при монотерапии эзетимибом были: инфекции верхних дыхательных путей (4,3%). диарея (4,1%). артралгия (3,0%). синусит (2,8%). боль в конечностях (2,7%).
В таблице 1 представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой ?2% у пациентов, получавших эзетимиб.
Таблица 1.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии эзетимибом с частотой ?2% и превышавшие по частоте плацебо (результаты плацебо-контролируемых испытаний).
| Системы организма/Побочные эффекты | Эзетимиб 10 мг (%) n=2396 | Плацебо (%) n=1159 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Диарея | 4,1 | 3,7 |
| Общие реакции | ||
| Усталость | 2,4 | 1,5 |
| Инфекции | ||
| Грипп | 2,0 | 1,5 |
| Синусит | 2,8 | 2,2 |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 4,3 | 2,5 |
| Скелетная мускулатура | ||
| Артралгия | 3,0 | 2,2 |
| Боль в конечностях | 2,7 | 2,5 |
Комбинированная терапия со статином.
В 28 двойных слепых контролируемых (плацебо- или актив-контролируемых) клинических испытаниях средней продолжительностью 8 нед. участвовали 11308 пациентов с первичной гиперхолестеринемией (возраст - 10-93 года. 48% женщин). которым был назначен эзетимиб в дозе 10 мг/сут одновременно со статином или на фоне терапии статином. 4% пациентов, получавших эзетимиб + статин, и 3,3% пациентов, получавших только статин, прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами. которые привели к отказу от терапии комбинацией эзетимиб + статин и наблюдались с большей частотой. чем при лечении только статином были: повышение уровня АЛТ (0,6%). миалгия (0,5%). усталость. повышение уровня АСТ. головная боль. боль в конечностях (0,2%).
Наиболее частыми неблагоприятными эффектами (с частотой ?2% и отмечавшиеся чаще. чем в группе плацебо) в клинических исследованиях у 11308 пациентов при терапии комбинацией эзетимиб + статин были: назофарингит (3,7%). миалгия (3,2%). инфекции верхних дыхательных путей (2,9%). артралгия (2,6%). диарея (2,5%).
Лабораторные показатели. Частота клинически значимого повышения уровня АЛТ и/или ACT в сыворотке крови, в 3 или более раз превышающего ВГН, была сходна при назначении эзетимиба в монотерапии (0,5%) и приеме плацебо (0,3%).
При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения уровня в сыворотке крови АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающего ВГН составила 1,3% у пациентов. принимавших эзетимиб в комбинации со статином и 0,4% у пациентов. принимавших статин в монотерапии ( см «Меры предосторожности»).
Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови обычно было бессимптомным, не сопровождалось возникновением холестаза и проходило как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.
Частота возникновения клинически значимого повышения активности креатинфосфокиназы (КФК - ?10. ВГН) у пациентов. получавших эзетимиб в монотерапии. была схожей с данным показателем у больных. получавших плацебо или статин в монотерапии. Однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидоснижающих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК. более чем в 10 раз превышающая ВГН. составила 0,2% в группе эзетимиба в сравнении с 0,1% в группе плацебо. и 0,1% в группе лечения комбинацией эзетимиб + статин в сравнении с 0,4% в группе монотерапии статином ( см «Меры предосторожности»).
Следует иметь в виду. что данные о побочных эффектах. полученные в плацебо-контролируемых исследованиях. не могут быть использованы для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике. состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех. которые превалировали в клинических испытаниях. Таким образом. приведенная в таблицах частота встречаемости побочных эффектов (в процентах) может отличаться от полученной другими клиническими исследователями. каждое испытание ЛС может проводиться с различным набором условий. Однако приведенные цифры дают врачу представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов (не связанных с ЛС) в развитие побочных эффектов при применении ЛС в популяции.
Клинический опыт применения.
При применении эзетимиба в клинической практике сообщалось о следующих нежелательных реакциях: реакции повышенной чувствительности. включая анафилаксию. ангионевротический отек. кожную сыпь. крапивницу. артралгия. миалгия. повышение уровня КФК. миопатия/рабдомиолиз ( см «Меры предосторожности»). повышение уровня печеночных трансаминаз. гепатит. тромбоцитопения. панкреатит. тошнота. головокружение. парестезия. депрессия. желчнокаменная болезнь. холецистит.